5-метил-n2-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл]-піримідин-2,4-діамін та його застосування в способі одержання сполуки

Реферат: Винаходом запропоновані біарилметапіримідинові сполуки, які мають загальну структуру (А) і є здатними інгібувати кінази, що є членами Jak-кіназного сімейства, а також інші специфічні рецепторні та нерецепторні кінази. UA 109412 C2 (12) UA 109412 C2 UA 109412 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід стосується інгібіторів протеїнтирозинкіназ, фармацевтично прийнятних складів, що містять такі інгібітори, а також способів застосування цих складів у лікуванні різноманітних розладів. Зокрема, винахід стосується інгібіторів JAK-сімейства протеїнтирозинкіназ. Протеїнкіназами є сімейства ферментів, що каталізують фосфорилування специфічних залишків у білках. Взагалі вони поділяються на тирозин- і серин/треонінкінази. Невідповідна кіназна активність, що виникає внаслідок мутації, надекспресії або невідповідної регуляції, розрегуляції чи припинення регуляції, а також внаслідок надмірного або недостатнього продукування факторів росту або цитокінів, залучалася до пояснення механізмів багатьох хвороб, включаючи рак, серцево-судинні хвороби, алергії, астму та інші респіраторні хвороби, автоімунні хвороби, запальні хвороби, хвороби кісток, розлади обміну речовин і неврологічні та нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Альцгеймера. Невідповідна кіназна активність ініціює найрізноманітніші біологічні клітинні реакції, що стосуються росту клітин, їх диференціації, виживання, апоптозу, мітогенезу, регулювання клітинного циклу та рухомості клітин, залучених до вищезгаданих і споріднених з ними хвороб. Таким чином, протеїнкінази утворюють собою важливий клас ферментів-мішеней для терапевтичного втручання. Зокрема, JAK-сімейство клітинних протеїнтирозинкіназ (Jak1, Jak2, Jak3 і Tyk2) відіграє центральну роль у передачі сигналів цитокінів (Kisseleva et al., Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al., Genome Biology 2004, 5, 253)). Після зв'язування з їхніми рецепторами цитокіни активують JAK-кінази, які внаслідок цього фосфорилюють цитокіновий рецептор, створюючи таким чином сайти причалювання для сигнальних молекул, а саме для членів сімейства сигнальних трансдукторів та активаторів транскрипції (STAT: signal transducer and activator of transcription), які кінець кінцем ведуть до експресії генів. Є відомими численні цитокіни, що активують кінази JAK-сімейства. До цих цитокінів належать IFN-сімейство (IFNαs/β/ω/лімітин (Limitin), IPN-γ, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), сімейство gp130 (IL-6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1, лептин, IL-12, IL-23), γС-сімейство (IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, IL15, IL-21, IL-4, IL-13), сімейство IL-3 (IL-3, IL-5, GM-CSF), сімейство сигнальних ланцюгів (ЕРО, GH, PRL, TPO), рецепторні тирозинкінази (EGF, PDGF, CSF-1, HGF) і G-протеїн-зв'язані рецептори (АТ1). До недавніх пір терапевтичний потенціал інгібіторів JAK-кіназ фокусувався на хворобах, що зачіплюють різноманітні патології імунної системи. Це були атопія (алергічна астма, атопічний дерматит, алергічний риніт), клітинно-опосередкована гіперчутливість (алергічний контактний дерматит, алергічний пневмоніт), ревматичні хвороби (системний червоний вовчак (SLE: systemic lupus erythematosus), ревматоїдний артрит, ювенільний артрит, синдром Шегрена, склеродермія, поліміозит, анкілозивний спондилоартрит, псоріатичний артрит), трансплантація (відторгнення трансплантата, реакція "трансплантат проти носія"), вірусні хвороби (вірус Епштейна-Бара, гепатит В, гепатит С, ВІЛ, вірус людського Т-клітинного лейкозу HTLV1, вірус Вайцела-Зостера (Vaicella-Zoster), вірус людської папіломи), рак (лейкемія, лімфома), серцевосудинні хвороби (серцева гіпертрофія, атеросклероз та артеріосклероз), нейродегенеративні хвороби (мотонейронна хвороба), харчова алергія, запальна хвороба кишечнику, хвороба Крона, запалення шкіри та імунна супресія, викликана твердими пухлинами. До сьогоднішнього дня найбільші зусилля спрямовувалися на інгібування JAK3 з метою імуносупресії, наприклад, для трансплантації органів і приживлюваності алотрансплантатів, див. огляд (Bone et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 2003, 4(11), 1297). І ось зовсім недавно було виявлено два значних свідчення про роль сигнального шляху EPO-JAK2 у мієлопроліферативних розладах і проліферативній діабетичній ретинопатії. Поперше, набуття функції, з'явилося повідомлення про те, що соматична (набута) мутація МК2кінази (V617F) є причинним фактором у низці "типових" мієлопроліферативних розладів, включаючи еритремію, есенціальну тромбоцитемію та мелофіброз з мієлоїдною метаплазією, і що ця мутація спостерігалася у пацієнтів з "атиповими" мієлопроліферативними розладами або з мієлодиспластичним синдромом, див. огляд (Tefferi and Gilliland, Cell Cycle 2005, 4(8), e61; Pesu et. al. Molecular Interventions 2005, 5(4), 211). Крім того, було знайдено, що (а) мутація V617F JAK2 асоціювалася з конститутивною фосфориляцією JAK2-кінази та її правосторонніх ефекторів, а також з індукцією гіперчутливості до еритропоетину в експериментах на клітинах, (b) V617F JAK2-індуковані сигнали проліферації клітин інгібувалися низькомолекулярними інгібіторами JAK2-кінази, і (с) мишачий кістковий мозок, трансдукований ретровірусом, що містив V617F JAK2, індукував еритроцитоз у трансплантованих мишей. Крім того, нещодавно було знайдено, що мутації в EPO-R також підтримують JAK-шлях конститутивно активованим, призводячи до мієлопроліферативних розладів. 1 UA 109412 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 По-друге, було виявлено, що ЕРО є потужним ангіогенним фактором у проліферативній діабетичній ретинопатії, головній причині втрат зору у хворих на діабет людей працездатного віку, див., наприклад, (Aiello, New England Journal of Medicine, 2005, 353 (8), 839; Watanabe et al. New England Journal of Medicine 2005 353 (8), 782). Крім того, Ватанабе (Watanabe, див. вище) у своїх дослідженнях показав, що: (а) рівні внутрішньоочного ЕРО і VEGF (фактор росту судинного ендотелію - інший добре відомий ангіогенний фактор у проліферативній діабетичній ретинопатії) були значно вищими у людей, що мали проліферативну діабетичну ретинопатію, ніж у тих, що мали неактивний стан хвороби, та у контрольних осіб, які не мали діабету; (b) рівні ЕРО і VEGF близько не корелювали; (с) рівні ЕРО корелювали більше з наявністю проліферативної діабетичної ретинопатії, ніж рівні VEGF; (d) ЕРО стимулював ріст та внутрішньоклітинну передачу сигналів у клітинах ретинального ендотелію; і (e) інгібітори як ЕРО, так і VEGF, знижували викликану гіпоксією ретинальну неоваскуляризацію у піддослідних гризунів. Нещодавно було показано, що мутації в ЕРО рецепторі також можуть впливати на передачу сигналів, що стосуються JAK-шляху, і що це може залучатися до лікування хворих станів, при яких JAK-сигнальна трансдукція відіграє в клітинному циклі важливу роль. Можна згадати про ще одну особливість інгібіторів JAK-шляху. Було показано, що JAK-шлях може залучатися до виживання і проліферації клітин. Наприклад, існує свідчення того, що у клітин, які мають позитивну пробу на філадельфійську хромосому, що призводить до хронічної мієлогенної лейкемії (CML), Jak-шлях є залученим до конститутивної активації. Таким чином, застосування інгібітора JAK-кінази може бути корисним у випадках CML, у котрих філадельфійська хромосома продемонструвала свою здатність продукувати гібрид Bcr-Abl і отже підтримувати клітини конститутивно активними. Більш виразним є те, що у випадках мутацій стійкості, які виникають за рахунок специфічних інгібіторів до BCR-ABL, як це має місце у сторожової мутації Т3151 або у будь-якій іншій мутації, існує можливість за допомогою Jak-шляху використовувати інгібітор JAK-кінази за рахунок шляху, використовуваного BCR-ABL-мутантом (як у випадку мутації BCR-АВL(Т3151)). Таким чином, інгібітори Jak можуть застосовуватися в лікуванні пацієнтів з резистентністю до відомих методів терапії, де безпосередньою мішенню є BCR-ABL, a стійкість до лікарських засобів виявляється у переважній кількості (50-90 %) пацієнтів, у котрих традиційні терапевтичні засоби не мають успіху. Інгібітори JAK можуть бути ефективними також при застосуванні їх до інших мієлоїдних хворих станів як при розладах крові, так і при інших хворих станах з мієлоїдною співпричетністю, а також до інших хворих станів, до котрих прямо чи непрямо залучається JAKшлях. Відповідно до вищевикладеного існує потреба в розробках сполук, придатних служити інгібіторами кіназ і, зокрема, JAK-кінази, у випадках неадекватності лікування відомими методами вищеперелічених хвороб, при котрих JAK-сигнальний шлях є розрегульованим або до котрих він прямо чи непрямо залучається. В одному із варіантів здійснення винаходу пропонується сполука, яка має структуру (А): Q R H A 5 N N H 50 Y G G N H 45 G R G0 X p R H 3 1 q n R R 4 2 . (А) Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу пропонується спосіб лікування розладу, пов'язаного з розвитком кровоносних судин, який включає у себе введення пацієнту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї сполуки, яка має структуру (А), або її фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів, поліморфів, кристалічних форм, N-оксидів, та індивідуальних енантіомерів і діастереомерів. Відповідно до інших варіантів здійснення винаходу пропонуються фармацевтичні склади і вироби, які містять принаймні одну сполуку, що має структуру (А), або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми чи індивідуальні діастереомери. А Терміни і визначення 2 UA 109412 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Нижче подані визначення використовуваних в даній заявці термінів, які в цілому є узгодженими з термінологією, рекомендованою Міжнародним союзом з теоретичної та Прикладної хімії (IUPAC). Термін "гетероатом" означає будь-який атом, відмінний від вуглецю, наприклад, N, О, S. Термін "ароматичний" означає циклічно сполучену молекулярну субстанцію, стабільність якої завдяки делокалізації є значно більшою, ніж у гіпотетичної локалізованої структури, якою є, наприклад, структура Кекуле (Kekulé). Термін "гетероциклічний" при його використанні як ознаки ароматичного кільця застосовується до ароматичних кілець, які містять принаймні один гетероатом, визначення якому дано вище. Термін "гетероциклічний" при його використанні не як ознаки ароматичного кільця застосовується до циклічних (тобто таких, що містять кільця) груп, відмінних від ароматичних груп, де циклічна група утворюється із атомів вуглецю в кількості від 3 до приблизно 14 і принаймні одного гетероатома, визначення якому дано вище. Термін "заміщений гетероциклічний" у застосуванні як до ароматичних, так і до неароматичних, структур служить ознакою для гетероциклічних груп, які мають, крім того, один чи більше замісників, визначення яким дані нижче. Термін "алкіл" означає одновалентну вуглеводневу групу з прямолінійним або розгалуженим ланцюгом, яка має від одного до приблизно 12 атомів вуглецю, тобто, наприклад: метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, трет-бутил, n-пентил (відомий також під назвою n-аміл), nгексил і т. п. Термін "нижчий алкіл" застосовується до алкільних груп, які мають від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. Термін "заміщений алкіл" застосовується до алкільних груп, які мають один чи більше замісників, таких як гідрокси, алкокси, меркапто, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероциклічний, заміщений гетероциклічний, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, арилокси, заміщений арилокси, галоген, ціано, нітро, аміно, амідо, альдегід, ацил, оксіацил, карбоксил, сульфоніл, сульфонамід, сульфурил і т. п. Термін "алкеніл" служить назвою для вуглеводневих груп з прямолінійними або розгалуженими ланцюгами, які мають принаймні один подвійний зв'язок типу вуглець-вуглець і приблизно від 2 до 12 атомів вуглецю, а термін "заміщений алкеніл" служить назвою для алкенільних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. Термін "алкініл" служить назвою для вуглеводневих груп з прямолінійними або розгалуженими ланцюгами, які мають принаймні один потрійний зв'язок типу вуглець-вуглець і приблизно від 2 до 12 атомів вуглецю, а термін "заміщений алкініл" служить назвою для алкінільних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. Термін "арил" служить назвою для ароматичних груп, які мають приблизно від 5 до 14 атомів вуглецю, а термін "заміщений арил" служить назвою для арильних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. Термін "гетероарил" служить назвою для ароматичних кілець, у котрих кільцева структура утворена приблизно 3-14 атомами вуглецю і принаймні одним гетероатомом, визначеним вище, а термін "заміщений гетероарил" служить назвою для гетероарильних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. Термін "алкокси" означає компонент, який описується формулою -О-алкіл, де алкіл є таким, як визначено вище, а термін "заміщений алкокси" означає алкоксигрупу, яка містить, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. Термін "циклоалкіл" служить назвою для алкільних груп, які мають від 3 до приблизно 8 атомів вуглецю, що утворюють кільце, а термін "заміщений циклоалкіл" служить назвою для циклоалкільних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. Термін "алкіларил" служить назвою для алкілзаміщених арильних груп, а термін "заміщений алкіларил" служить назвою для алкіларильних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. Термін "арилалкіл" служить назвою для арилзаміщених алкільних груп, а термін "заміщений арилалкіл" служить назвою для арилалкільних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. Термін "арилалкеніл" служить назвою для арилзаміщених алкенільних груп, а термін "заміщений арилалкеніл" служить назвою для арилалкенільних груп, які містять, крім тот, один чи більше перелічених вище замісників. Термін "арилалкініл" служить назвою для арилзаміщених алкінільних груп, а термін "заміщений арилалкініл" служить назвою для арилалкінільних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. 3 UA 109412 C2 5 10 15 20 25 30 Термін "арилен" служить назвою для двовалентних ароматичних груп, які мають від 5 до приблизно 14 атомів вуглецю, а термін "заміщений арилен" служить назвою для ариленових груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. Термін "хімічно зв'язаний" означає хімічну субстанцію, в котрій два компоненти утворюють між собою прямий хімічний зв'язок. Термін "кіназа" означає будь-який фермент, що каталізує приєднання фосфатної групи до білкового залишку; наприклад, серинова і треонінова кінази каталізують приєднання фосфатних груп до серинового і треонінового залишків. Термін "JAK-кіназа" означає фермент, що є в клітинах в імунній системі і бере участь в клітинному процесі передачі сигналів, у результаті чого відбувається розвиток білих кров'яних тілець. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки або фармацевтичного складу, яка викликає біологічну або медичну реакцію тканини, системи, тварини або людини і яку сподіваються отримати дослідник, ветеринар, лікар-куратор або інший клінічний лікар, а саме, наприклад, відновлення або підтримування васкулостазу чи запобігання аномалії чи втрати, чи васкулостазу; зниження пухлинного навантаження; зниження захворюваності і/або смертності. Термін "фармацевтично прийнятний" використовується як ознака для носія, розріджувача або ексципієнта, котрі повинні бути сумісними з іншими інгредієнтами препарату і нешкідливими для їх реципієнта. Термін "введення сполуки" означає лікувальну дію з постачання сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичного складу, що її містить, пацієнту, який потребує такого лікування. Термін "антитіло" означає інтактну молекулу поліклонального або моноклонального антитіла або його фрагмента, наприклад Fab і F(ab') 2 Fv чи SCA, який є здатним зв'язуватися з епітопною детермінантою. Термін "васкулостаз" означає підтримування гомеостатичного судинного функціонування, що веде до нормального фізіологічного функціонування. Термін "васкулостатичні засоби" означає засоби, призначені для створення умов, у котрих васкулостаз урегульовується шляхом запобігання втратам або шляхом відновлення чи підтримування васкулостазу. В. Варіанти здійснення винаходу В одному з варіантів здійснення винаходу для лікування різноманітних хвороб, розладів і патологій пропонуються сполуки, яки мають структуру (А): 35 Q R H A 5 N N H 45 50 R Y G G N H 40 G G0 X p R H 3 1 q n R R 4 2 . (А) У структурі (А) компонентом X може бути зв'язок, О, С=О, SO2 або СН2, a Y може бути 9 зв'язок або NR ; або X та Y, взяті разом, можуть утворювати зв'язок. Далі, у структурі (А) 1 2 компонентами R і R можуть бути Н, С1-С6 заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикл, заміщений або незаміщений 1 2 арил, заміщений або незаміщений гетероарил; або R і R , взяті разом, можуть утворювати зв'язок; або 1 2 R і R , взяті разом, можуть утворювати (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO29 (CH2)m, (CH2)-NR -(CH2)m або (CH2)r-O-(CH2)m, де індекси р, q, r, n, m незалежно один від одного є цілими числами, які приймають значення від 0 до 6. 9 Крім того, у структурі (А) компонентом R може бути Н, С1-С6алкіл, С1-С6циклоалкіл, С1-С6 розгалужений алкіл, С1-С6 заміщений алкіл, С1-С6аміноалкіл або С1-С6гідроксіалкіл; G0 може 3 4 бути N, О, Н або СН за умови, що коли G0 є N, тоді R і R можуть бути Н, С1-С6алкіл, С1-С6 заміщений або незаміщений гідроксіалкіл або аміноалкіл, С 1-С6 заміщений або незаміщений розгалужений алкіл, заміщений або незаміщений арил або заміщений чи незаміщений 4 UA 109412 C2 3 5 10 15 20 25 30 4 гетероарил, або R і R , взяті разом, можуть утворювати (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO9 (CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR -(CH2)m або (CH2)r-O-(CH2)m. 1 9 Існують також інші передумови щодо G0 у структурі (А). Так, коли G0 є N, тоді R і R , взяті разом, можуть утворювати (CH2)m, (CH2)-S-(CH2)m, (CH2)rSO-(CH2)m, CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r9 1 4 NR -(CH2)m або (СН2),-О-(СН2)m; або R і R , взяті разом, можуть утворювати (СН2)m, (CH2)r-S9 9 4 (CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR -(CH2)m чи (СН2)r-О-(СН2)m; або R і R , взяті разом, можуть утворювати (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(СН2)m. 9 3 4 (CH2)r-NR -(CH2)m чи (СН2)r-О-(СН2)m; або R і R , взяті разом, можуть утворювати (CH2)m, (CH2)rS-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR6-(CH2)m чи (СН2)r-О-(CH2)m. 3 Якщо у структурі (А) компонентом G0 є О, то R може бути Н, С1-С6алкіл і С1-С6 заміщений або незаміщений гідроксіалкіл або аміноалкіл, заміщений або незаміщений розгалужений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений гетероцикл, з'єднаний через атом вуглецю або азоту, заміщений або незаміщений арил чи заміщений або незаміщений гетероарил, 4 1 9 з'єднаний через атом вуглецю або азоту, без групи R ; R і R , взяті разом, можуть утворювати 9 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)ra, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR -(CH2)m чи (CH2)r-O1 3 (CH2)m; або R і R , взяті разом, можуть утворювати (СН2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, 9 9 3 (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)-NR -(CH2)m чи (CH2)r-O-(CH2)m; або R і R , взяті разом, можуть 9 утворювати (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)ra, (CH2)r-SO2-(СН2)m, (CH2)r-NR -(CH2)m чи (CH2)r-O-(CH2)m. 3 4 Якщо у структурі (А) компонентом G0 є СН, то R і R можуть бути Н, С1-С6алкіл, С1-С6 заміщений або незаміщений гідроксіалкіл чи аміноалкіл, С 1-С6 заміщений або незаміщений розгалужений алкіл, заміщений або незаміщений арил, С1-С6 заміщений або незаміщений гетероцикл, з'єднаний через атом вуглецю або азоту, або заміщений чи незаміщений 3 4 гетероарил, з'єднаний через атом вуглецю або азоту, або R і R , взяті разом, можуть 9 9 9 9 9 9 9 9 утворювати (CHR )r-(CHR )m-(CHR )p, (CHR )r-S-(CHR )m, (CHR )rSO-(CHR )m, (CHR )r-SO29 9 9 9 9 9 (CHR )m, (CHR )-NR -(CHR )m чи (CHR )r-O-(CHR )m. Крім того, у структурі (А) компонентом G може бути N або CR6, і кожний G є незалежним від іншого G за умови, що не більш, ніж двома групами G може бути N, а також за умови, що в кожному CR6 кожний R6 є незалежним від іншого R6. 5 Крім того, у структурі (А) компонентом R є метил, а компонент Q є таким, як показано нижче: R R 7 8 R 6 Q= G2 G1 . 35 40 45 50 7 8 У компоненті Q кожним із R6, R , R може бути Н, С1-С6 заміщений або незаміщений алкіл, С1-С6 заміщений або незаміщений алкеніл, С 1-С6 заміщений або незаміщений алкініл, С1-С6 заміщений або незаміщений гідроксіалкіл або аміноалкіл, С1-С6 заміщений або незаміщений розгалужений алкіл, С1-С6 заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, з'єднаний через атом вуглецю або гетероатом, заміщений або незаміщений гетероарил, 3 4 3 з'єднаний через атом вуглецю або гетероатом, С1-С6алкокси, галоген, CF3, -OCF3, CHR R , SR , 3 3 3 4 3 3 3 3 4 3 4 3 3 4 SOR , SO2R , SO2NR R , SO3R , POR , PO2R , PO2NR R , PO2CR R , PO3R , NR R , NO2, CN, 3 4 3 3 3 4 3 3 4 3 4 3 4 3 OH, CONR R , COR , COOR , NR COR , NR CONR R , OCONR R , CSNR R , CSR , 3 3 4 3 4 3 4 3 4 7 7 8 NR CSNR R , SCONR R , SCSNR R або SCSNR R ; або R6 і R , взяті разом, чи R і R , взяті 8 разом, чи R6 і R , взяті разом, можуть утворювати компонент, незалежно вибраний серед будьякої із таких груп: -HN-CH=CH-, -HN-N=CH-, -HN-N=N-, -O(CH2)nO-, -S(CH2)nS-, -N=CH-S-, -CH=NO-, -CHNN-S-, -N-CH-O-, -C=N-O-, -C-N-O-, -CH-CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, 3 4 9 9 9 O-CH=CH і -S-CH=CH-; або R і R , взяті разом, можуть утворювати (CHR )r-(CHR )m-(CHR )p, 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 (CHR )r-S-(CHR )m, (CHR )r-SO-(CHR )m, (CHR )r SO2-(CHR )m, (CHR )r-NR -(CHR )m або (CHR )r9 O-(CHR )m. 3 3 4 Крім того, у структурі (А), компонентом А може бути О, NR , CR R , S, SO або SO2; a в 7 компоненті Q, G1 може бути СН, N, NH, S або О, компонентом G2 може CR , N, NH, S або О, 7 7 причому кожна група R є незалежною від кожної іншої групи R ; і коли G1 або G2 є NH, S або О, тоді Q є п'ятичленним гетероароматичним кільцем, необов'язково сконденсованим з шестичленним ароматичним або неароматичним кільцем; і коли d або G 2 є N, тоді Q є 5 UA 109412 C2 5 10 п'ятичленним або шестичленним ароматичним кільцем, необов'язково сконденсованим з шестичленним ароматичним або неароматичним кільцем, за подальшої умови, що X або G 0 включає принаймні один гетероатом включно з X, вибраний серед О, S і N, або G 0 містить 3 4 1 9 1 принаймні чотири атоми, що не є воднями, включаючи гетероатом, a R і R , або R і R , або R і 4 9 4 R , або R і R , взяті разом, можуть утворювати ароматичну, гетероароматичну, циклічну або гетероциклічну кільцеву систему, або в разі наявності нециклічної системи є наявними більше одного гетероатомів, а якщо А є NR3, то будь-який із R6, R7, R8 або будь-яка їх комбінація незалежно включає принаймні два замісники, що не є воднями, або якщо А є NR 3, то Q утворює сконденсоване кільце із R6-R7, або із R7-R8. Нижче показані структури деяких типових сполук І-CLXII, що описуються формулою (А) і можуть використовуватися в даному винаході: O NH O N N N N H ,I O O NH S N O N N N H N H , II 15 HO O NH S N N O O N N H , III O NH S N N N H O N H N H N , IV 6 UA 109412 C2 O NH HO S N O N N N H N H ,V O O NH O N N N N H , VI Cl N O O N N N N H 5 , VII Cl NH O N N N N H , VIII Cl O NH O N N N H OH , IX 10 7 UA 109412 C2 NH O N N N N H ,X Cl NH F O N N N N H , XI Cl NH O N N O N N H 5 , XII S NH O N N N N H , XIII S NH O N N N H N , XIV 10 8 UA 109412 C2 NH Cl O N N N H N N H , XV NH O O N N N N H , XVI Cl O NH O N N N H 5 N N , XVII NH O N N N N H , XVIII Cl O NH O N N N H N , XIX 10 9 UA 109412 C2 Cl NH O NH N N N N H , XX Cl Cl NH O O NC N N N N H , XXI Cl Cl NH O NC N N N H 5 Cl MeO O N H N O , XXII Cl NH N N N MeO , XXIII NH O N N N H N , XXIV 10 10 UA 109412 C2 NH HO O N N N N H , XXV NH O2N O N N N N H , XXVI NC Cl NH O N N N N H , XXVII 5 NH O N N N N H , XXVIII Cl NH O N N N H N , XXIX 11 UA 109412 C2 O N N N N H , XXX HN NH O N N N N H , XXXI NH O N N N H 5 N N , XXXII NH O N N N H N , XXXIII 12 UA 109412 C2 NH F3C O N N N N H , XXXIV F3C NH O N N N N H , XXXV O O NH O N N N N H , XXXVI 5 O O N NH N N N N H , XXXVII Cl MeO NH N N N N H N , XXXVIII 13 UA 109412 C2 Cl N NH MeO N N N N H , XXXIX Cl O NH MeO N N N N H , XL Cl N NH MeO N N N N H 5 , XLI Cl NH MeO N N N N H , XLII Cl MeO NH N N N N N H , XLIII 10 14 UA 109412 C2 Cl NH NH MeO N N N H N N H O N NH S N O N N H N , XLIV N H , XLV O NH S O N N O N 5 O O S N H , XLVI NH NH O + N N O N N H , XLVII 15 UA 109412 C2 O H N NH S N N O N N N H , XLVIII O H N NH NH S N O N H N N N N H , XLIX O NH S O N N N N N H 5 ,L O H N NH S O N O N N H N S O H N , LI O S NH O N N N N N H 10 16 , LII UA 109412 C2 O H N NH S NH CF3 N O N N N H , LIII O O H N NH S N CF3 N O N N N H , LIV O H N NH S O N N O N N S N H O 5 H N , LV O NH S O N N NH N H N O N H , LVI NH S O O N N N H N , LVII 10 17 UA 109412 C2 O H2 N N NH S N O N N N H , LVIII O H N N NH S N O N N N H , LIX O N N NH S N O N N N H 5 H N , LX O N NH S N O N N N H , LXI O S N NH N O N N N H , LXII 10 18 UA 109412 C2 O H N N NH S N O N N N N H O N NH S N O N N O N , LXIII N H , LXIV O N NH S N O N N N H 5 H2 N , LXV N NH N O N N O N H , LXVI OEt N NH N N N N H , LXVII 10 19 UA 109412 C2 NH2 O N NH N N N N H , LXVIII Cl NH F3 C O N NH N H2N N H , LXIX O NH S O O N N N N H 5 , LXX HN NH N N O N N H , LXXI 20 UA 109412 C2 HN NH N N NH N N H , LXXII NH N HN N N N N H , LXXIII NH Cl N HN N N N N H 5 , LXXIV NH HN O N N N H N , LXXV 21 UA 109412 C2 NH Cl HN O N N N N H , LXXVI NH F HN O N N N N H , LXXVII N HN N N N N H 5 , LXXVIII HN O N N NH N H , LXXIX 22 UA 109412 C2 N NH HN O N NH N N H , LXXX Cl O NH NH N N N N H , LXXXI Cl O NH O N NH N N H 5 , LXXXII Cl O NH N N N N H NH , LXXXIII NH HO N N N N N N H 23 , LXXXIV UA 109412 C2 H N HN O S NH N O N N N N H , LXXXV F3C NH N N N N N H , LXXXVI 5 O S NH N O N N N N H , LXXXVII O S NH N O N N N H N N H O S NH N O N N N 10 , LXXXVIII N H 24 , LXXXIX UA 109412 C2 NH O N N NH N H , XC O O NH O N N N NH N H , XCI NH N N N N N H 5 N , XCII NH N N N N N H 25 , XCIII UA 109412 C2 H N NH O N N NH N H , XCIV Cl O NH NH N N N N N H , XCV Cl O O O NH NH N N N N N H 5 , XCVI O O O O NH O N N N N N H , XCVII H N S O NH O O N N N H 10 26 NH , XCVIII UA 109412 C2 O O NH O N N OH N N H , ХСІХ O O NH O O N N N N H ,C H N S O N NH O N N N N H 5 , СІ H N S O NH O N N N N H 27 N , СII UA 109412 C2 H N S O NH O O N N OH N H , CIII Cl O NH N N N NH N H , CIV H N S O N NH O N N N N H 5 , CV H N S O NH O N N N N N H , CVI H N S O NH O N N N H 28 N , CVII