Спосіб одержання солі кальцію (е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-іл](3r,5s)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти (варіанти), проміжні сполуки та застосування

1. Спосіб одержання солі кальцію (Е)-7-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти формули (1) N ,7 де А - захисна ацетальна або кетальна група, a R (1-6С)алкіл, O S O N N O O OR N 7а 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, в якому R - метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або гексил. 3 83076 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, в якому R - етил, ізопропіл або трет-бутил. 7. Спосіб одержання солі кальцію (Е)-7-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, який полягає у гідролізі естерної групи в кристалічній сполуці формули (8) з одержанням сполуки формули (1). 8. Спосіб за п. 7, в якому здійснюють гідроліз естерної групи в сполуці (8) з одержанням похідного дигідроксикарбоксилату формули (9) та наступним перетворенням сполуки формули (9) у сполуку формули (1). 9. Спосіб за п. 7 або 8, в якому R - метил, етил, ізопропіл, трет-бутил або гексил. 10. Спосіб за п. 9, в якому R - етил, ізопропіл або трет-бутил. 11. Сполука формули 7 F A O O S O N N O O OR N ,7 де А - захисна ацетальна або кетальна група, a R вибраний з групи, яка включає метил, етил, ізопропіл або н-гексил, в кристалічній формі. 12. Кристалічна сполука формули 7 за п. 11, в якій, коли R означає метил, сполукою є метил (Е)-(6-{2[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)ацетат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2-тета = 9,5, 13,6 та 17,5. 13. Кристалічна сполука формули 7 за п. 11, в якій, коли R означає етил, сполукою є етил (Е)-(6-{2-[4(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]-піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)ацетат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2-тета = 15,9, 18,4 та 19,5. 14. Кристалічна сполука формули 7 за п. 11, в якій, коли R означає ізопропіл, сполукою є ізопропіл (Е)(6-{2-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)ацетат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2-тета = 7,8, 11,6 та 15,5. 15. Кристалічна сполука формули 7 за п. 11, в якій, коли R означає н-гексил, сполукою є н-гексил (Е)(6-{2-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)ацетат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2-тета = 5,3, 7,1 та 18,9. 16. Сполука формули 8 4 F O OH O O OH O N S O OR N N ,8 в якій R вибраний з групи, яка включає етил, ізопропіл або трет-бутил, в кристалічній формі. 17. Кристалічна сполука формули 8 за п. 16, в якій, коли R означає етил, сполукою є етил-(Е)-7-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2тета = 8,1, 11,3 та 19,9. 18. Кристалічна сполука формули 8 за п. 16, в якій, коли R означає ізопропіл, сполукою є ізопропіл-(Е)7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)-аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2тета = 9,8, 17,3 та 21,1. 19. Кристалічна сполука формули 8 за п. 16, в якій, коли R означає трет-бутил, сполукою є трет-бутил(Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[мeтил(мeтилcyльфoнiл)aмiнo]пipимiдин-5iл](3R,5S)-3,5-дигiдpoкcигeпт-6-eнoaт, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2тета = 18,2, 19,9 та 20,8. 20. Спосіб одержання солі кальцію (Е)-7-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти формули (1) F OH O S O OH N Ca2+ COO N N 2 ,1 який полягає у: a) кислотному гідролізі захисної ацетальної групи сполуки формули (7) F A O O S O O OR N N O N ,7 де А - захисна ацетальна або кетальна група, a R (1-6С)алкіл, та виділенні утвореної кристалічної сполуки формули (10) 5 83076 F 6 (10) з одержанням похідного дигідроксикарбоксилату формули (9) O F O O OH N S N O OH O N F O OH O S O O OH O N N OM N ,9 де М - протиіон металу, відмінного від кальцію, та наступним перетворенням сполуки формули (9) у сполуку формули (1). 22. Спосіб за п. 20 або 21, в якому перекристалізацію сполуки формули (10) здійснюють після її виділення. 23. Спосіб за п. 20, де сполука формули (7) є сполукою формули (7а) F O O S O N N N O , 10 b) гідролізі естерної групи в сполуці формули (10) з одержанням сполуки формули (1). 21. Спосіб за п. 20, в якому здійснюють гідроліз естерної групи в сполуці формули (10) з одержанням похідного дигідроксикарбоксилату формули (9) O O OR N 7а. 24. Спосіб одержання солі кальцію (Е)-7-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, який полягає у гідролізі естерної групи в кристалічній сполуці формули (10) з одержанням сполуки формули (1). 25. Спосіб за п. 24, в якому здійснюють гідроліз естерної групи в кристалічній сполуці формули Цей винахід стосується вдосконалень хімічного способу, конкретно хімічного способу отримання солі кальцію (Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти (1) (ілюстровано нижче), котра є корисною для отримання фармацевтичного препарату, корисного в лікуванні, між іншим, гіперхолестеринемії, гіперліпопротеїнімії та атеросклерозу. Цей винахід також стосується кристалічних інтермедіатів, корисних у хімічному способі. S O N O OH O OM N ,9 де М - протиіон металу, відмінного від кальцію, та наступним перетворенням сполуки формули (9) у сполуку формули (1). 26. Кристалічний (Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти(3,6)-лактон, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2-тета = 7,9,11,9, 15,9, 20,3, 21,7 та 22,5. 27. Спосіб утворення аморфної солі кальцію біс[(Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти], який включає виділення кристалічної сполуки за п. 26 із розчину та наступну конверсію аморфної форми солі кальцію біс[(Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти]. 28. Застосування сполуки за п. 26 як технологічної добавки для виділення аморфної солі кальцію біс[(Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти]. 29. Застосування сполуки за п. 26 як технологічної добавки для добування аморфної солі кальцію біс[(Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти] із розчинів відходів. 30. Застосування сполуки за п. 26 як інтермедіату при одержанні аморфної солі кальцію біс[(Е)-7-[4(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти]. Сіль натрію (3) та сіль кальцію (1) (Е)-7-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2 7 83076 8 [метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти (подалі - 'Засіб') розкрито [в Європейському Патенті 0521471]. Цей патент також описує спосіб синтезу солі кальцію (1) через дигідроксіестер (2) та сіль натрію (3), як показано нижче в Схемі 1. Таким чином, утворену сіль кальцію потім збирають та висушують, а потім її можна застосовувати за потребою. Наша [Міжнародна патентна заявка WO 00/49014] також описує альтернативний шлях у сіль кальцію (1) через сіль натрію (3), зі сполуки трет-бутил (Е)-(6-{2-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл 2-[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4-іл)ацетат (BEM) (4), що показано в Схемі 2 нижче: Згідно описаному в [WO 00/49014] перетворення з BEM (4) у сіль кальцію (1) можна здійснювати через сіль метиламіну (5), як показано в Схемі 2. Виділення цієї проміжної кристалічної солі метиламіну дозволяє очищення перекристалізацією перед кінцевим утворенням солі кальцію (аморфної). Однак, утворення солі метиламіну вводить у спосіб додатковий етап, котрий взагалі є небажаним для отримання (наприклад, внаслідок додаткової вартості та уведення додаткових домішок). Перетворення з BEM (4) у сіль натрію (3) в Схемі 2 відбувається у два етапи, як показано нижче в Схемі 3 9 Гідроліз хлоридною кислотою ацеталю до діолу (6) (позначено тут як BED), потім обробка натрій гідроксидом естеру дають сіль натрію (3) вихідної карбонової кислоти. Інтермедіат BED (6) не виділяли у способі, описаному в [WO 00/49014]. Аналогічний метиловий естер (2) описано в Європейському Патенті 0521471 як сироп, і тому за аналогією не можна очікувати, що виділення BED (6) надасть будь-які переваги способу. Однак, ми знайшли, що BED та інші аналогічні (1-6С)алкілестери взагалі є кристалічними сполуками, котрі переважно можна виділяти та перекристалізовувати, вилучаючи, таким чином, потребу виділення та очищення проміжної солі, як-то солі метиламіну, для проведення її очистки. Тому згідно із заявленим винаходом запропоновано спосіб отримання солі кальцію (Е)-7-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, який полягає у: а) кислотному гідролізі захисної ацетальної групи сполуки формули (7) де А - захисна ацетальна або кетальна група, a R - (1-6С)алкіл, та виділення утвореної кристалічної сполуки формули (8); b) як варіант, перекристалізації сполуки формули (8); 83076 10 c) гідролізі естерної групи в сполуці (8), що дає дигідроксикарбоксилатну похідну (9) (де M - протиіон гідрогену або металу, відмінного від кальцію) або сполуку формули (1); та d) де потрібно, конверсію сполуки формули (9) у сполуку формули (1). Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано кристалічні сполуки формули (8). Крім того, ми знайшли, що деякі сполуки формули (7), котрі є подібними BEM (4), також є кристалічними та є корисними інтермедіатами, котрі, якщо потрібно, можна перекристалізовувати, що поліпшує якість речовини. Ці кристалічні сполуки є новими, та кожна незалежно забезпечує подальший аспект винаходу. Таким чином, у подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний метил (Е)-(6-{2-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)ацетат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2-тета =9,5, 13,6 та 17,5. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний метил (Е)-(6-{2-[4-(4-флуорфеніл)6нзопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)ацетат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2-тета =5,7, 9,5,13,6, 17,5, 19,9 та 22,4. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний метил (Е)-(6-{2-[4-(4-флуорфеніл)6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)ацетат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2-тета =5,7, 8,7, 9,5, 13,6, 17,5,19,0,19,9, 20,8, 21,8 та 22,4. 11 У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний метил (Е)-(6-{2-[4-(4-флуорфеніл)6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)ацетат, який по суті має рентгенодифрактограму порошку, як показано на Фіг.1. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний етил (Е)-(6-{2-[4-(4-флуорфеніл)6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)ацетат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2-тета =15,9, 18,4 та 19,5. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний етил (Е)-(6-{2-[4-(4-флуорфеніл)6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)ацетат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2-тета =15,9, 18,4, 19,5, 23,0, 24,3 та 25,0. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний етил (Е)-(6-{2-[4-(4-флуорфеніл)6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)ацетат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2-тета =5,9, 8,0, 12,2, 15,9,18,4,19,5, 19,7, 23,0, 24,3 та 25,0. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний етил (Е)-(6-{2-[4-(4-флуорфеніл)6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)ацетат, який має по суті рентгенодифрактограму порошку, як показано на Фіг.2. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний ізо-пропіл (Е)-(6-{2-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)ацетат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2-тета =7,8,11,6 та 15,5. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний ізо-пропіл (Е)-(6-{2-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)ацетат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2-тета =6,9, 7,0, 7,8, 8,7,11,6 та 15,5. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний ізо-пропіл (Е)-(6-{2-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)ацетат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2-тета =6,9, 7,0, 7,8, 8,7, 10,4, 11,6,13,0,14,7,15,5 та 20,2. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний ізо-пропіл (Е)-(6-{2-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4 83076 12 іл)ацетат, який має по суті рентгенодифрактограму порошку, як показано на Фіг.3. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний н-гексил (Е)-(6-{2-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)ацетат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2-тета =5,3, 7,1 та 18,9. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний н-гексил (Е)-(6-{2-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)ацетат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2-тета =5,3, 7,1, 14,2, 14,8,18,9 та 21,4. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний н-гексил (Е)-(6-{2-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)ацетат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2-тета =5,3, 7,1, 11,4, 14,2, 14,8,18,9, 20,1, 20,4 та 21,4. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний н-гексил (Е)-(6-{2-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)ацетат, який має по суті рентгенодифрактограму порошку, як показано на Фіг.4. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний етил-(Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2тета =8,1, 11,3 та 19,9. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний етил-(Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2тета =8,1,11,3, 12,4, 19,9, 21,0 та 22,1. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний етил-(Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2тета =4,3, 8,1, 11,3, 12,4,15,1, 19,9, 21,0, 21,7, 22,1 та 23,5. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний етил-(Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат, який має по суті рентгенодифрактограму порошку, як показано на Фіг.5. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний ізо-пропіл-(Е)-7-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5 13 іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2тета =9,8,17,3 та 21,1. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний ізо-пропіл-(Е)-7-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-б-еноат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2тета =9,8,12,2, 17,3, 19,6, 20,1 та 21,1. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний ізо-пропіл-(Е)-7-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2тета =9,8,12,2, 13,6, 17,3,18,5,19,6, 20,1, 21,1, 22,4 та 23,3. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний ізо-пропіл-(Е)-7-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат, який має по суті рентгенодифрактограму порошку, як показано на Фіг.6. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний трет-бутил-(Е)-7-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2Іметил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2тета =18,2, 19,9 та 20,8. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний трет-бутил-(Е)-7-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2тета =9,8, 18,2, 19,9, 20,6, 20,8 та 26,3. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний трет-бутил-(Е)-7-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2тета =9,8, 17,4, 18,2, 19,4,19,9, 20,6, 20,8, 22,1, 25,1 та 26,3. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний трет-бутил-(Е)-7-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноат, який має по суті рентгенодифрактограму порошку, як показано на Фіг.7. Кристалічний поліморф BEM (4) запропоновано як подальший аспект винаходу. Спектр рентгенодифракції порошку визначали нанесенням зразку кристалічної форми на підкладку з монокристалу силіцію від Сименса та розподіленням зразку тонким шаром за допомогою предметного скла мікроскопу. Зразок обертався при 30 обертах за хвилину (що поліпшує статистику підрахунку) та опромінювався рентгенівськими променями, генерованими мідним довготонокофокусним тубусом при 40кВ та 40мА з дов 83076 14 жиною хвилі 1,5406 ангстремів. Колімоване джерело рентгенівських променів пропускали через набір автоматично змінюваних дивергентних щілин при V20 (довжина шляху - 20мм) та відбиту радіацію спрямовували через щілину 2мм проти розсіяння, та щілину детектору 0,2мм. Зразок опромінювали 4 секунди на 0,02 градуси приросту 2-тета (безперервний режим сканування) у діапазоні 2 градуси - 40 градусів 2-тета в способі тетатета. Перебіг часу дорівнював 2 годинам 6 хвилинам та 40 секундам. Прилад оснащено сцинтиляційним лічильником як детектором. Підрахунок та збір даних виконували за допомогою персонального комп'ютера DECpc LPv 433sx із комп'ютерною програмою Diffrac AT (Socabim). Зрозуміло, що величини 2-тета рентгенодифрактограми порошку можуть злегка змінюватися від одного пристрою до іншого або від одного зразку до іншого, і таким чином, приведені величини не можна витлумачувати як абсолютні. Також зрозуміло, що відносні інтенсивності піків можуть змінюватися відповідно орієнтації досліджуваного зразка таким чином, що інтенсивності приведених тут рентгенодифрактограм (XRD) є ілюстративними та не призначені для абсолютного співставлення. Кристалічні форми, отримані відповідно заявленому винаходу, по суті позбавлені інших кристалічних та некристалічних форм кожної сполуки формули 7 або 8. Термін "по суті позбавлені інших кристалічних та некристалічних форм" слід розуміти так, що бажана кристалічна форма містить менше 50%, переважно менше 10%, більш переважно - менше 5% будь-якої іншої форми сполуки. Придатні значення захисних ацетальних груп А відповідають описаним в [ЕР0319847]. Кращою А є ізо-пропіліден за умови, що сполука формули (7) є сполукою формули (7а). Зручно, якщо в сполуках формули 7, 7а та 8R (2-6С)алкіл. Більш зручно, R - (2-5С)алкіл. Придатні R вибрано із групи: метил, етил, пропіл, ізо-пропіл, бутил, трет-бутил, пентил та нгексил. Переважно R вибрано із групи: метил, етил, ізо-пропіл, трет-бутил та н-гексил. Більш переважно R вибрано із групи: етил, ізо-пропіл та третбутил. Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано спосіб отримання солі кальцію (Е)7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигент-6-енової кислоти, який полягає у: а) кислотному гідролізі захисної ацетальної групи сполуки формули (7а) 15 де R - етил, ізо-пропіл або трет-бутил, та виділенні утвореної кристалічної сполуки формули (8); b) як варіант, перекристалізації сполуки формули (8); c) гідролізі естерної групи в сполуці (8), що дає похідне дигідроксикарбоксилату (9) (де M - протиіон гідрогену або металу, відмінного від кальцію) або сполуку формули (1); та d) де потрібно, конверсії сполуки формули (9) у сполуку формули (1). Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано спосіб отримання солі кальцію (Е)-7-[4(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, який полягає у: a) гідролізі естерної групи до кристалічної сполуки формули (8) (де R визначено вище), що дає похідне дигідроксикарбоксилату (9) (де M - протиіон гідрогену або металу, відмінного від кальцію) або сполуку формули (1); та 83076 16 b) де потрібно, конверсії сполуки формули (9) у сполуку формули (1). У цьому аспекті винаходу сполуку формули (8) можна отримати будь-яким зручним способом, якто описаним раніше. У подальшому аспекті винаходу запропоновано застосування кристалічної сполуки формули (7а) як інтермедіату в отриманні аморфної солі кальцію біс[(Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти]. У подальшому аспекті винаходу запропоновано застосування кристалічної сполуки формули (8) як інтермедіату в отриманні аморфної солі кальцію біс[(Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти]. У деяких умовах при гідролізі захисної ацетальної групи А в сполуці формули (7) групу R також можна сумісно гідролізу вати, що призводить до утворення кристалічного лактону (10) [(Е)-7-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[мeтил(мeтилcyльфoнiл)aмiнo]пipимiдин-5iл](3R,5S)-3,5-дигiдpoкcигeпт-6-eнoвoї кислоти(3,6)-лактону; також описаного як N-(4-(4флуорфент)-5-{(Е)-2-[{2S,4R)-4-гідрокси-6оксотетрагідро-2Н-піран-2-іл]етеніл}-бізопропілпіримідин-2-іл)-Nметилметансульфонамід]. Цю сполуку подалі описано як "лактон". Придатними умовами для конверсії сполуки формули (7), наприклад, (7а), у сполуку формули (10) є, наприклад, обробка водною кислотою (як-то хлоридною кислотою) та видалення води азеотропною перегонкою з толуолом або МТБЕ (метил трет-бутиловим етером). Кристалічний лактон (10) можна виділяти замість сполуки (8), а потім конвертувати у сполуку формули (9) або формули (1) гідролізом водною основою. Тому згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано спосіб отримання солі кальцію (Е)7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, який полягає у: 17 83076 18 а) кислотному гідролізі захисної ацетальної групи сполуки формули (7), боксилату (9) (де M - протиіон металу, відмінного від кальцію) або сполуку формули (1); та де А - захисна ацетальна або кетальна група, a R - (1-6С)алкіл, та виділення утвореної кристалічної сполуки формули (10); b) де потрібно, конверсії сполуки формули (9) у сполуку формули (1). У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний (Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти(3,6)-лактон, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2-тета =7,9,15,9 та 20,3. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний (Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти(3,6)-лактон, який має рентгенодифрактограму порошку з піками при 2-тета =7,9,11,9,15,9, 20,3, 21,7 та 22,5. У подальшому аспекті винаходу запропоновано кристалічний (Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти(3,6)-лактон, який має рентгенодифрактограму порошку по суті, як показано на Фіг.8. Треба приймати до уваги, що спосіб виділення аморфної солі кальцію Засобу, описаний в [WO 00/49014], або спосіб осадження аморфної форми солі кальцію Засобу, описаний в [WO2004/014872], із (по суті) водного розчину різних форм солі, взагалі призводитиме до втрати частки солі кальцію Засобу в розчинах відходів, як-то маточних розчинах, що залишаються після відфільтровування осадженої солі. Навіть дуже мала частка такої втрати може становити важливі фінансові утрати, якщо спосіб виконувати багаторазово в комерційному промисловому масштабі. Будь-яке зменшення таких залишків також потенційно передбачає корисність для навколишнього середовища, зменшуючи кількість обробок, які потребує відходи для можливості позбавлення від них. Ми знайшли, що цих втрат можна уникнути обробкою названих розчинів відходів (як-то маточних розчинів) за умови, що залишок солі кальцію Засобу можна виділяти як кристалічний лактон, як варіант, перекристалізацією, а потім знов обробкою для утворення бажаної солі кальцію Засобу. Таким чином, лактон має значення як технологічна добавка для виділення аморфної форми Засобу. Тому в подальшому аспекті винаходу передбачено спосіб утворення аморфної солі кальцію біс[(Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти], b) як варіант, перекристалізації сполуки формули (10); с) гідролізі сполуки формули (10), що дає похідне дигідроксикарбоксилату (9) (де M - протиіон металу, відмінного від кальцію) або сполуку формули (1); та d) де потрібно, конверсії сполуки формули (9) у сполуку формули (1). Переважно етап с) виконували гідролізом у водній основі, як-то основі лужного металу, наприклад, натрій гідроксиду (M - Na), або калій гідроксиду (M - K). Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано спосіб отримання солі кальцію (Е)-7-[4(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти, який полягає у: a) гідролізі естерної групи до кристалічної сполуки формули (10), що дає похідне дигідроксикар 19 який містить виділення з розчину кристалічного (Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти(3,6)-лактону та наступну конверсію аморфної форми солі кальцію біс[(Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти]. У подальшому аспекті винаходу запропоновано застосування лактону (як визначено вище) як технологічної добавки для виділення аморфної солі кальцію біс[(Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6ізопроліл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти]. У подальшому аспекті винаходу запропоновано застосування лактону (як визначено раніше) як технологічної добавки для добування аморфної солі кальцію біс[(Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти] із розчинів відходів. У подальшому аспекті винаходу запропоновано застосування лактону (як визначено раніше) як інтермедіату в отриманні аморфної солі кальцію біс[(Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти]. МТБЕ можна застосовувати для виділення кристалічного лактону з розчинів відходів, як-то маточних розчинів. МТБЕ також є придатним розчинником для перекристалізації лактону. Корисність сполуки формули (І), отриманої способом винаходу, можна показати звичайними тестами та клінічними дослідженнями, охоплюючи описані в [ЕРА 521471]. Подальший аспект винаходу охоплює сполуку формули (І), отриману способом винаходу, як описано вище. Подальший аспект винаходу охоплює сполуку формули (І) доступну за способом винаходу, як вище описано. Подальшою особливістю винаходу є спосіб лікування хворобливого стану, де інгібування HMG СоА-редуктази є корисним і містить застосування до теплокровної тварини ефективної кількості сполуки формули (І), отриманої способом винаходу. Винахід також стосується застосування отриманої способом винаходу сполуки формули (І), в отриманні медикаменту для застосування у хворобливому стані. Сполуку винаходу, у разі її потреби, у формі звичайної композиції фармацевтичного препарату можна застосовувати до теплокровної тварини, конкретно людини, для лікування хвороби, до котрої залучено HMG СоА-редуктазу. Тому згідно іншого аспекту винаходу, тут запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І), отриманої способом винаходу в суміші з фармацевтично прийнятним носієм. Такі композиції можна застосовувати звичайним способом при хворобливому стані, який бажано лікувати, наприклад, пероральним, місцевим, 83076 20 парентеральним, букальним, назальним, вагінальним або ректальним застосуванням або інгалацією. Із цією метою сполуку формули (І) можна рецептувати способами, відомими в рівні техніки у вигляді, наприклад, таблеток, капсул, водних або олійних розчинів, суспензій, емульсій, кремів, мазей, гелей, назальних спреїв, супозиторіїв, тонко розподілених порошків або аерозолів для інгаляції та парентерального застосування (охоплюючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове або інфузією), стерильних водних або олійних розчинів або суспензій або стерильних емульсій. Переважним шляхом застосування є пероральний. Сполуку формули (І) треба застосовувати людям із добовою дозою, наприклад, у діапазонах, викладених в [ЕРА 521471]. Добові дози можна давати як поділені дози, якщо необхідно, у точно отримана кількість та шлях застосування залежать від ваги, віку та статі пацієнта, якого лікують, та від конкретного хворобливого стану, що лікують, відповідно принципам, відомим у рівні техніки. Згідно з подальшою особливістю винаходу запропоновано спосіб отримання композиції фармацевтичного препарату, яка містить як активну складову сполуку формули (І), та яка містить суміш сполуки формули (І) разом із фармацевтично прийнятним носієм. Винахід ілюстровано наступними прикладами. 1 H ЯМР проаналізовано, застосовуючи Брукер DPX400 із напруженістю поля 400МГц, та, якщо не встановлено інакше, у дейтерохлороформі. Хімічні зсуви надано в частках на мільйон відносно тетраметилсилану. Мультиплетності піків позначено як: s= синглет, d= дублет, sept= септет, q= квартет, t= триплет, dd= дублет дублетів, dt= дублет триплетів, m= мультиплет. Треба приймати до уваги, що кристалічні сполуки формул (7) та (8) та кристалічний лактон можна характеризувати додатковими способами, відомими в рівні техніки. Загальний спосіб синтезу сполуки Формули (7): Приклад для R= ізо-пропілу: ізо-Пропіл (Е)-(6{2-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2Гметил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4-іл)ацетат Натрій бис(триметилсиліл)амід (80,47мл, в 1,0M тетрагідрофурані (ТГФ)) додавали краплями до охолодженого розчину дифеніл[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5ілметил] фосфіноксиду (40,43г, 75ммоль) у ТГФ (477,1мл) при -65°C протягом 30 хвилин, підтримуючи температуру при -65°C. До розчину додавали краплями ізопропіл-2-[(4R,6S)-6-форміл-2,2диметил-1,3-діоксан-4-іл}ацетат у толуолі (21,68г) протягом 35 хвилин, підтримуючи температуру при -65°C. Вміст сосуду тримали при -65°C 15 хвилин, потім дозволяли нагрітися рівномірно до 10°C протягом 80 хвилин. Додавали воду (40,4мл), а потім оцтову кислоту (6,87г, 114ммоль), що дає двофазовий блідий жовтий розчин. Потім порцію переганяли при атмосферному тиску, що видаляло приблизно 485мл дистиляту. Цей розчин промивали послідовно водою (84мл), натрій гідрокарбонатом 21 (92,6г) масова частка 7,0%, натрій гідрокарбонатом (91,1г) масова частка 1,8% та водою (63,5мл). Утворену органічну фазу переганяли під вакуумом при 270мбар, залишаючи приблизно 95мл розчину в перегінній колбі (видаляючи приблизно 229мл дистиляту). Метанол (202мл) наливали в колбу при 50°C і розчин переганяли при атмосферному тиску, видаляючи приблизно 134мл дистиляту. До розчину додавали подальшу порцію метанолу (229мл) при 50°C, та порцію охолоджували до 40°C протягом 30 хвилин. Порцію охолоджували до 25°C протягом 30 хвилин, до 0-5°C - протягом 30 хвилин, потім заморожували до -8°C протягом 20 хвилин та тримали при цій температурі 30 хвилин. Тверду речовину збирали фільтруванням під вакуумом, промивали 2 порціями охолодженого (8°C) метанолу (2´80,6мл), потім висушували у вакуумній шафі при 50°C, 200мбар, вихід =28,9г (68,3%). Аналоги естерів із різними групами R можна отримувати так, як наведено вище, застосовуючи придатні вихідні матеріали, з наступними особливостями: Для етил-похідного: після гасіння оцтової кислоти суміш випаровували до сухого стану на силікагелі (Merck, 230-400 отворів сита) та переносили на тонкий шар діоксиду силіцію. Елюювання виконували 25-27,5% етилацетатом в ізо-гексані. Виділений продукт потім кристалізували з метанолу (150мл) описаним вище способом. Для похідного метилу: сирий продукт після першої обробки натрій гідрокарбонатом випаровували до сухого стану на діоксиді силіцію. Очищення виконували на силікагелі, як для етил-похідного (елюючи 14, 16 та 20% етилацетатом в ізогексані). Продукт кристалізували з метанолу. Спосіб для сполуки Формули 7. де R= нгексил: Натрій гідрид (141мг, 60% дисперсія в мінеральній олії, 3,5ммоль) додавали в одній порції до нгексанолу (15мл) при температурі навколишнього середовища. Після зупинення бурхливого виділення газу чистий розчин перемішували 30 хвилин. До розчину додавали в одній порції н-Етил (Е)-(6-{2-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4-іл)ацетат (2г, 3,6ммоль). Через 90 хвилин до реакційної суміші додавали оцтову кислоту (263мг, 3,6ммоль) та розчин залишали при температурі навколишнього середовища 16 годин. Видаляли розчинник на роторному випарнику (масляний насос) та потім розчиняли в етилацетаті. Розчин випаровували до сухого стану на діоксиді силіцію та очищали на діоксиді силіцію, елюючи 20% етилацетатом в ізогексані. Утворену блідо-жовту олію кристалізували з метанолу згідно описаному вище. Аналітичні дані: для R-(Е)-(6-{2-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4іл)ацетату 83076 22 Загальний спосіб для сполуки Формули (8): Приклад для ізо-пропіл-аналогу: Хлоридну кислот (17,24мл, 0.02М) додавали краплями протягом 100 хвилин до теплого розчину ізо-пропіл (Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноату (10г, 17ммоль) в ацетонітрилі (69мл) при 35°C. Суміш перемішували наступні 80 хвилин, потім дозволяли охолонути до 25°C протягом 30 хвилин. Натрій хлорид (9,26г) у воді (23мл) додавали до суміші, котру перемішували протягом 15, хвилин потім дозволяли осаджуватися протягом 16 годин. Органічний шар відокремлювали, і водний шар екстрагували ацетонітрилом (15мл). Комбіновані органічні шари випарювали до сухого стану та осад перекристалізовували з толуолу (40мл). Тверду речовину висушували у вакуумній шафі при 40°C, 620мбар, вихід =7,06г (79,3%). Аналоги різних естерів із групами R можна отримувати так, як наведено вище з наступними особливостями: для етил-похідного, продукт не кристалізували з толуолу: цей розчин випаровували до сухого стану та очищали на діоксиді силіцію, що дало тверду масляну речовину, котру потім обробляли сумішшю 1:1 ізо-гексан:толуол та фільтрували вакуумним фільтруванням. Аналітичні дані: для R-(Е)-7-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-еноату Спосіб отримання лактону (3R,5S) (а) 23 Сіль кальцію (Е)-7-[4-(4-флуорфеніл)-6ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти (30,0г) розчиняли в ацетонітрилі (300мл) та додавали насичений розеол (50мл). Розчин потім заморожували до 0-5°C. The рН регулювали до 4,0 сумішшю 4N HCI (15мл) та насиченим розсолом (35мл). Додавали додаткову порцію води (15мл), щоб розчинити тверду речовину, що призводить до двох чистих фаз. Водний шар відокремлювали (112мл) та органічну фазу висушували магній сульфатом. Розчин переганяли при атмосферному тиску до видалення приблизно 100мл ацетонітрилу, потім поступово додавали толуол (250мл), щоб підтримати об'єм 200мл у перегінній колбі. Це призводило до накопичення приблизно 390мл дистиляту при кінцевій температурі головного погону 106°C. Розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі та потім нагрівали з дефлегматором дві години. Суміш охолоджували до 0 - 5°C та утворену тверду речовину фільтрували, промивали толуолом (2´20мл) та висушували при 35°C під вакуумом. 1 H ЯМР δ: 1,28-1,26 (m, 6H), 1,69-1,62 (m, 1Н), 1,94-1,88 (m, 1Н), 2,66-2,60 (m, 1Н), 2,72 (dd, 1H), 3,33 (септет, 1Н), 3,51 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 4,344,30 (m, 1H), 5,26-5,21 (m, 1Н), 5,49 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,11 (t, 2H), 7,62 (dd, 2H) Спосіб отримання лактону (3R,5S) (b) Трет-бутил (6-{(Е)-2-[4-(4-флуорфеніл)-6ізопропіл-2-[метил(метилсульфоніл)аміно] піримідин-5-іл]етеніл}(4R,6S)-2,2-диметил-1,3-діоксан-4іл)ацетат (20,0г) розчиняли ацетонітрилі (140мл) при 40°C, потім охолоджували до 35°C перед поступовим додаванням хлоридної кислоти (0,02M, 35мл) при 35°С. Утворений розчин перемішували при 35°С поки завершувалася реакція, потім охолоджували до 25°С. Додавали ацетонітрил (8мл) та натрій гідроксид (1,0М, 38мл) при 25°С та утворену суміш перемішували при цій температурі поки завершувалася реакція. Додавали натрій хлорид (18,8г) та суміш охолоджували до 0°C. Потім додавали натрій хлорид, насичений хлоридною кислотою (1M), до перемішуваної реакційної суміші при 0°C поки рН досягало 4-х. Двофазовій системі дозволяли осаджуватися при 0°C та видаляли нижню водну фазу у відходи. До органічної фази додавали толуол (250мл) і суміш переганяли при температурі довкілля, поки температура суміші не досягала 105°C. Розчин потім нагрівали ще 6 годин при 105°C в азеотропних умовах. Суміші дозволяли охолонути до температури навколишнього середовища перед виділенням кристалічного лактону. Речовину промивали метил т-бутиловим етером (100мл) перед висушуванням у вакуумній шафі при 22°С під азотом, що дало 12,8г сухого лактону. 1 H ЯМР (500МГц. ДМСО d6) δ: 1,23 (d+d, 6H), 1,64 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 2,40 (ddd, 1Н), 2,66 (dd, 1H), 3,36 (spt, 1H)*. 3,46 (S, 3H), 3,56 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 5,16 (m, 1Н), 5,26 (d, 1H), 5,57 (dd, 1H), 6,76 (dd, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,70 (dd, 2H). *частково неясний Спосіб конверсії лактону у сіль кальцію (1) 83076 24 Водний натрій гідроксид (масова частка 4%, 38мл) додавали до перемішуваного розчину N-(4(4-флуорфеніл)-5-{(Е)-2-[{(2S,4R)-4-гідрокси-6оксотетрагідро-2Н-піран-2-іл]етеніл}-6ізопропілпіримідин-2-іл)-Nметилметансульфонаміду (16г) в ацетонітрилі (148мл) при 20°C. Реакцію втримували при 25°С протягом 2,5 годин із перемішуванням. Водну хлоридну кислоту (29мл, 0,1M) додавали до досягнення рН розчину приблизно рН10,5. Воду (71мл) додавали таким чином, що комбінована загрузка води та хлоридної кислоти (0,1M) (з попереднього етапу регулювання рН) була 100мл. Потім додавали толуол (125мл) і суміш перемішували при 40°C протягом 30 хвилин перед тим, як дозволяли осаджуватися протягом 1 години при 40°С. Потім при 40°C відокремлювали водну фазу від органічної фази. Потім водну фазу переганяли під зниженим тиском (53мбар, £40°С) до зменшення об'єму до 135мл. Додавали воду (35мл) до загального об'єму 170мл. Розчин нагрівали до 40°C перед додавання розчину дигідрату кальцій хлориду (3,05г) у воді (29,5мл) протягом 20 хвилин, підтримуючи реакційну суміш при 38-41°C. Реакційну суміш перемішували протягом подальших 15 хвилин при 40°C, потім охолоджували до 20°C та перемішували при цій температурі протягом подальших 15 хвилин. Утворені суспензії фільтрували, промивали водою (3´53мл) та висушували, що дало сіль кальцію (Е)-7-[4-(4флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл](3R,5S)-3,5-дигідроксигепт-6-енової кислоти (17,13г). Синтез вихідних матеріалів Iзопропіл2-[(4R,6S)-6-форміл-2,2-димєтил1,3-діоксан-4-іл}ацетат Газуватий хлор (2469,6мл, 118ммоль) уводили до толуолу (373,3мл) при -60°C. Потім до охолодженого розчину додавали краплями диметилсульфід (11,67мл, 121ммоль) протягом 30 хвилин, утримуючи вміст при -60°C. Через 30 хвилин при цій температурі до сосуду протягом 30 хвилин додавали краплями ізо-пропіл 2-[(4R,6S)-6-форміл2,2-диметил-1,3-діоксан-4-іл}ацетат (24,56г, 95ммоль) у толуолі (46,7мл), підтримуючи внутрішню температуру при -60°C. Реакційну суміш перемішували при -60°C протягом 30 хвилин, супроводжуючи додаванням краплями триетиламіну (26,36г, 261ммоль) протягом 30 хвилин, дозволяючи внутрішню температуру підняти до -50°C. Потім реакційній суміші дозволяли рівномірно нагрітися до 25°C протягом 75 хвилин. Утворену суспензію перемішували при 25°C протягом 30 хвилин, потім додавали воду (77мл) та суміш перемішували протягом 30 хвилин. Водний шар відокремлювали та регулювали рН (рН повинен бути між 7,5 та 8,5). Утворену органічну порцію промивали водою (23,3мл) і органічну порцію відокремлювали вакуумною перегонкою при 150мбар. Перегонка тривала до видалення приблизно 350мл толуолу. До колби додавали толуол (350мл) та повторювали вакуумну перегонку при 150мбар, що видаляло приблизно 350мл толуолу. Утворений розчин переміщували до колби, яка містить активовані мо 25 лекулярні сита 4 ангстрема, та залишали при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Цей розчин застосовували безпосередно на етапі сполучення. Аналоги різних естерів із групами R можна отримувати так, як наведено вище з наступними особливостями: для метил-аналогу дистиляцію проводили при значно вищому вакуумі (та тому при нижчих температурах). Iзо-пропіл 2-[(4R,6S)-6-форміл-2,2-диметил1,3-діоксан-4-іл)ацетат 83076 26 Цю сполуку можна отримувати, застосовуючи способи, описані в [ЕР0319847]. Аналоги різних естерів із групами R можна отримувати подібним способом. Дифеніл [4-(4-флуорфеніл)-6-ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5-ілметилі фосфіноксид Цю сполуку можна отримати згідно патентної заявки [WO 00/49014] Фіг.1: Метил (Е)-(6-{2-[4-(4-флуорфеніл)-6ізопропіл-2[метил(метилсульфоніл)аміно]піримідин-5іл]вініл}(4R,6S)-2,2-диметил[1,3]діоксан-4-іл)ацетат 27 83076 28 29 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 83076 Підписне 30 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601