Спосіб одержання заміщених ізокумаринів

Корисна модель стосується органічної хімії, а саме корисних органічних сполук, таких як заміщені ізокумарини, які можуть бути використані як реагенти для органічного і комбінаторного синтезу біологічно активних сполук. Ізокумарини є важливим класом природних спо.іук [Hill R.A. Naturally occurring isocoumarins // Forschr. Chem. Naturst. - 1986. - Vol. 49. -P. 1-78]. Вони виявляють широкий спектр біологічної дії, зокрема протипухлинну, протилейкемічну, антимікробну та антивірусну, активність [Hill R.A. Naturally occurring isocoumarins //Forschr. Chem. Naturst. - 1986. - Vol. 49. -P. 1-78; Barry R.D. Isocoumarins. Development since 1950 // Chem. Rev. - 1964. Vol. 64, № 3 - P. 229 - 260; Haulihan W.J., Nadelson J. Aminoalkylisochromans and isocoumarins // Англ. патент кл. C2C (C07d7/40 A61K 27/00) №1674337; цит. за РЖ Хим 1975, 210136П; Haulihan W.J., Nadelson J. Tertiary aminoethylisochromans and isocoumarins //Патент США кл. 260-343.2R (C07d7/24) № 3880885; цит. за РЖ Хим 1976, 70164Щ. Вони мають здатність пригнічувати негативні для організму людини серинпротеази, такі як HLE (Human Leukocyte Elastase - лейкоцителастаза людини, надлишок якої в організмі призводить до руйнації еластину та інши х тканино-зв'язуючих протеїнів, спричинюючи такі важкі хвороби як артеріосклероз, псоріаз, емфізема); ензимів коагуляції крові [Kerrigan J.E., Oleksyszyn J., Кат С.-М., Selzler J., Powers J.C. Mechanism-based isocoumarin inhibitors for human leukocyte elastase. Effect of the 7-amino substituent and 3-alkoxy group т 3-alkoxy-7amino-4-chloroisocoumarins on inhibitor potency // J. Med. Chem. - 1995. - Vol. 38, № 3. - P. 544-552; Кат С.-М., Kerrigan J.E., Plaskon R.R„ Duffy E.J., Lollar P., Suddath F.L., Powers J.C. Mechanism-based isocoumarin inhibitors for blood coagulation serine proteases. Effect of the 7-substituent in 7-amino-4-chloro-3-(isothioureidoalkoxy)isocoumarins on inhibitory and anticoagulant potency // J. Med. Chem. - 1994. - Vol. 37, № 9. - P. 1298-1306;] У зв'язку з цим інтенсивно досліджуються ізокумарини природного походження та методи синтезу нових сполук цього класу [Kerrigan J.E., Oleksyszyn J., Кат С.-М., Sel zler J., Powers J.C. Mechanism-based isocoumarin inhibitors for human leukocyte elastase. Effect of the 7-amino substituent and 3-alkoxy group in 3-alkoxy-7-amino-4-chloroisocoumarins on inhibitory potency // J. Med. Chem. - 1995. - Vol. 38, nq 3. - P. 544-552; Yuan H., Junker В., Helquist D., Tailor R.E. Synthesis of anti-angiogenis isocoumarins // Curr. Org. Synth. - 2004. - Vol. 1, № 1. -P. 1-9]. Відомий спосіб отримання похідних ізокумарину з використанням оксинення 1,2-нафтохінону [Вавзонек С. Изокумарины // Гетероциклические соединения (под. ред. Р. Элдерфилда). М., 1954. - Т. 2. - С. 169 - 176]. Отримана qpwo-карбоксифенілгліцинова кислота переводиться в ізокумарин-3-карбонову кислоту при нагріванні до високої температури (250-300°С), або нагріванням у присутності хлоридної кислоти у запаяній ампулі: O О О COOH OH O COOH COOH OH Недоліком способу, який ґрунтується на використанні 1,2-нафтохінону є важкодоступність реагентів, багатостадійність і невисокі виходи кінцевих сполук. Найбільш близьким до запропонованого - прототипом - є спосіб одержання 3-заміщених ізокумаринів внутрішньомолекулярною циклізацією продуктів паладій-каталітичних реакцій opwo-галогенобензойних кислот з функціоналізованими олефінами або алкінами за одну чи дві стадії [LarockR.C., Doty M.J., Han X. Synthesis of isocoumarins and a-pyrones via palladium-catalyzed annulation of internal alkynes // J. Org. Chem. - 1999. - Vol. 64, № 24. - P. 8770-8779; Yao Т., LarockR.C. Synthesis of isocoumarins and a-pyrones via electrophilic cyclization//J. Org. Chem.-2003. - Vol. 68, № 15.-P. 5936-5942]. Наприклад: O C OO H R + I Pd(PPh)4, Et3N , ZnCl2 C OOH O CH R R Недоліком цього способу є застосування дорогих каталізаторів, органічних лігандів для Pd-каталізу (трифенілфосфін, тощо). Також слід зазначити, що у ци х синтезах використовують малі кількості реагентів (до 1 г), а самі продукти виділяють хроматографічне, що зменшує практичну значимість цього способу. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалити спосіб одержання заміщених ізокумаринів шляхом використання взаємодії діазотованих естерів антранілової кислоти з ненасиченими сполуками, що забезпечить спрощення процесу, а саме відмову від дорогих каталізаторів і органічних лігандів для Pd-каталізу, та дасть можливість одержувати більші кількості цільових продуктів. Поставлена задача досягається тим, що у способі одержання заміщених ізокумаринів, який включає внутрішньомолекулярну циклізацію орто-заміщених похідних бензойної кислоти при взаємодії з ненасиченими сполуками, який відрізняється тим, що використовують естери антранілової кислоти, які діазотують натрій нітритом у водному НВr, і вводять одержані броміди 2-алкоксикарбонілбензолдіазонію у реакцію з естерами 2бромопропенової кислоти у водно-ацетоновому середовищі у присутності CuBr, і о тримують заміщені ізокумарини загальної формули: R O O де R = COOH, COOAlk Автори запропонували використати для одержання заміщених ізокумаринів реакцію 2алкоксикарбонілдіазоній броміду, одержаного діазотуванням естеру антранілової кислоти з естерами 2бромопропенової кислоти у водно-ацетоновому середовищі у присутності каталізатора - CuBr при кімнатній температурі. Спосіб одержання заміщених ізокумаринів можна проілюструвати наведеним прикладом: O Br OAlk O + Alk = CH3, C2H5, C 4H9 C OOMe CuBr O Na OH O O OAl k N2 +Br1 O OH 2 O Отримані ізокумарини 1 гідролізували у водно-спиртовому розчині NaOH. Утворювалась ізокумарин-3карбонова кислота 2. Приклад. Змішують 60,4г (52мл) метилового естеру антранілової кислоти, 160мл води і 160мл HBr (40%) і поступово прикапують розчин 33г NaNO2 у 50мл води при температурі -5-0°С. Приготований за цією процедурою діазорозчин прикапують до суміші 400мл ацетону, 42,6мл метил a-бромакрилату і 7г CuBr протягом 0,5-1,0 од при температурі 15-30°С. Після додавання всього діазорозчину суміш перемішують ще 1-2год до закінчення виділення азоту. До реакційної суміші додають 600 мл води. Органічний шар відділяють, осушують, відганяють розчинник і переганяють у вакуумі. Одержують 55,6г (62%) метил ізокумарин-3-карбоксилату 1 з Ткип 195-205°С при 3 мм рт. ст. та Ттопл 161-164°С (етанол). Спектр 1H ЯМР (ДМСO-d6, 300 МГц): 3,91 (с; 3Н, ОСН3), 7,71 (с; 1Н, СН), 7,90-7,74 (м; 3Н, Аr), 8,21 (д; 1Н, 8-Н, J 8,1Гц) м.ч. Знайдено, % С 64,60; Н 4,05. С11Н8O4. Вирахувано, % С 64,71; Н 3,95. Нагрівають 38 г 1 в 60мл етилового спирту протягом 3-5год. з 3-5 кратним надлишком NaOH або КОН у 25мл води. Суміш о холоджують, підкислюють конц. НСl, відфільтровують, перекристалізовують з води, отримують 31,8г (90%) ізокумарин-3-карбонової кислоти 2 з Ттопл 231-232°С (НrО). Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): 7,53 (с; 1Н, СН),7,67 (т; 1Н, 6-Н„ J 8,0Гц), 7,75 (д; 1Н, 5-Н, J 8,0Гц), 7,83 (т; 1Н, 7-Н, J 8,0Гц), 8,22 (д; 1Н, 8-Н, J 8,0Гц) м.ч. Знайдено, % С 63,05; Н 3,30. С10Н6O4. Вирахувано, % С 63,16; Н 3,18. Запропонований спосіб дозволяє за одну стадію одержувати заміщені ізокумарини з комерційне доступних вихідних речовин, що вигідно відрізняє його від відомих способів, що підтверджує передбачуваний технічний результат.