Піперидинію 1,3,7-триметилімідазо[1,2-f]ксантиніл-8-ацетат, який виявляє діуретичну дію

Піперидинію 1,3,7-триметилімідазо[1,2f]ксантиніл-8-ацетат, формули: O (19) (21) u201003982 (22) 06.04.2010 (24) 25.10.2010 (46) 25.10.2010, Бюл.№ 20, 2010 р. (72) РОМАНЕНКО МИКОЛА ІВАНОВИЧ, САМУРА БОРИС АНДРІЙОВИЧ, РАК ТЕТЯНА МИКОЛАЇВНА, КОРНІЄНКО ВАЛЕНТИНА ІВАНІВНА, ІВАНЧЕНКО ДМИТРО ГРИГОРОВИЧ (73) ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ, РОМАНЕНКО МИКОЛА ІВАНОВИЧ, САМУРА БОРИС АНДРІЙОВИЧ, РАК ТЕТЯНА МИКОЛАЇВНА, КОРНІЄНКО ВАЛЕНТИНА ІВАНІВНА, ІВАНЧЕНКО ДМИТРО ГРИГОРОВИЧ 2 3 53926 Суміш 2,0г (0,0067моль) 1,3,7триметилімідазо[1,2-f]ксантиніл-8-оцтової кислоти, 1,0мл (0,01моль) піперидину, 5мл води та 20мл пропанолу-2 підігрівають до утворення розчину і фільтрують, фільтрат охолоджують, додають 80мл ацетону, осад відфільтровують, промивають ацетоном, ефіром, сушать. Вихід 1,5г (60,0%), Тпл. 288-290°С. C17H24N6O4. Знайдено, %: С - 53,94; Н 6,91; N - 22,23. Розраховано, %: С - 53,96; Н - 6,93; N - 22,21. ПМР-спектр ( -шкала, ТМС, м.д.): 9,25 (пош. с, 1Н); 7,28 (с, 1Н); 4,46 (с, 2Н); 3,4 (с, 3Н); 3,22 (с, 3Н); 2,94 (пош. с, 4Н); 2,21 (с, 3Н); 1,63-1,49 (м, 6Н). Приклад 2. Етап 1. Гостра токсичність (ЛД50) була вивчена за методом Кербера (Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура. - М. : Медицина, 1974. - 144с.) у дослідах на дорослих білих мишах чоловічої статі вагою 1824г. Сполуки вводили інтрагастрально у вигляді тонкої водної суспензії, стабілізованої твіном-80. ЛД50 сполуки, що заявляється, становить 3600мг/кг. Етап 2. Вивчення діуретичної дії сполуки, що заявляється, та еталонів порівняння проводили на білих щурах за методом Берхіна Є.Б. (Берхин Е.Б. Методы изучения действия новых химических соединений на функцию почек // Хим.-фарм. журн. 1977. - Т.П. - №5. - С. 3-11.). В якості еталону порівняння використовували гіпотіазид в дозі 25мг/кг. Як видно із наведених в таблиці 1 даних, сполука, що заявляється, виявляє високу діуретичну дію в дозі 27-45мг/кг з максимумом дії в дозі 36мг/кг. За показником зазначеної дії сполука, що заявляється, активніша за прототип та гіпотіазид на 100,7% і 74,2% відповідно. O H3C O N N N N N CH3 O CH3 4 H N + H На відміну від прототипу та еталону порівняння (гіпотіазид) сполука, що заявляється, виявляє значно сильнішу діуретичну дію. Отримують сполуку, що заявляється, реакцією 1,3,7-триметил-імідазо[1,2-f]ксантиніл-8-оцтової кислоти з піперидином у середовищі водного пропанолу-2. Приклад 1. Етап 1. Синтез 1,3,7триметилімідазо[1,2-f]ксантиніл-8-оцтової кислоти. Суміш 3,15г (0,01моль) 8-бромо-7-(2'оксопропіл-1')теофіліну, 2,25г (0,03моль) гліцину, 2,5г (0,03моль) NaHCO3, 40мл води та 20мл діоксану кип'ятять 2 години, охолоджують, розводять водою, фільтрують, до фільтрату додають конц. НСl до pH=2. Осад відфільтровують, промивають водою, розчиняють у 100мл 1% NH3, фільтрують, фільтрат нейтралізують конц. НСІ. Осад відфільтровують, промивають водою, сушать. Вихід 2,4г (82,7%), Тпл. 304-305°С. С12Н13N5О4 Знайдено, %: С - 49,16; Н - 5,15; N - 23,86. Розраховано, %: С 49,14; Н - 5,16; N - 23,88. ПМР-спектр ( -шкала, ТМС, м.д.): 13,4 (пош. С, 1Н); 7,3 (с, 1Н); 4,83 (с, 2Н); 3,41 (с, 3Н); 3,23 (с, 3Н); 2,25 (с, 3Н). Етап 2. Синтез піперидинію 1,3,7триметилімідазо[1,2-f]ксантиніл-8-ацетату, сполуки, що заявляється. Таблиця 1 Діуретична дія сполуки, що заявляється, прототипу та еталонів порівняння № п/п Сполука 1 Піперидинію 1,3,7-триметил-імідазо[1,2f]ксантиніл-8-ацетат 2. 3. 5. Прототип Гіпотіазид Контроль Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після поглиблених фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути викоКомп’ютерна верстка М. Ломалова Доза, мг/кг 9,0 18,0 27,0 36,0 45,0 54,0 30,0 25,0 Діурез, % за контроль 146,5 193,3 220,4 245,7 227,5 185,9 145,0 171,5 100,0 ристана в якості діуретичного засобу в медичній практиці. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601