3-метил-7-b-гідрокси-g-(n-хлорофенокси)пропіл-8-метилтіоксантин, який виявляє діуретичну дію

3-метил-7- b -гідрокси- g -(nхлорофенокси)пропіл-8-метилтіоксантин, формули: (19) (21) u200901194 (22) 13.02.2009 (24) 25.06.2009 (46) 25.06.2009, Бюл.№ 12, 2009 р. (72) РОМАНЕНКО МИКОЛА ІВАНОВИЧ, ЧЕРЧЕСОВА ОЛЕКСАНДРА ЮРІЇВНА, ЄВСЄЄВА ЛЮДМИЛА ВОЛОДИМИРІВНА, САМУРА БОРИС АНДРІЙОВИЧ, ТАРАН АНДРІЙ ВІКТОРОВИЧ (73) ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ, РОМАНЕНКО МИКОЛА ІВАНОВИЧ, ЧЕРЧЕСОВА ОЛЕКСАНДРА ЮРІЇВНА, ЄВСЄЄВА ЛЮДМИЛА ВОЛОДИМИРІВНА, САМУРА БОРИС АНДРІЙОВИЧ, ТАРАН АНДРІЙ ВІКТОРОВИЧ 2 3 42262 Поставлена задача вирішується синтезом 3метил-7-b-гідрокси-g-(n-хлорофенокси)пропіл-8метилтіоксантин, формули: Cl O O HN O N N CH3 N OH S CH3 На відміну від еталону порівняння (гіпотіазид) сполука, що заявляється, виявляє значно сильнішу діуретичну дію. Одержують сполуку, що заявляється, взаємодією 8-бромо-3-метил-7-b-гідрокси-g-(nхлорофенокси)-пропілксантину (І) з Na2S з подальшим нагріванням 3-метил-7-b-гідрокси-g-(nхлорофенокси)пропіл-8-тіоксантину (II) з метилйодидом у водному розчині ізопропілового спирту. Приклад 1. Етап 1. Синтез 3-метил-7-bгідрокси-g-(n-хлорофенокси)-пропіл-8-тіоксантину (II). Суміш 8,6г (0,02моль) 8-бромо-3-метил-7-bгідрокси-g-(n-хлорофенокси)пропілксантину (І), 9,6г Na2S×9H2O (0,04моль), 80мл диметилформаміду кип'ятять 2 години, охолоджують, розводять водою. Через 24 години фільтрують та фільтрат підкислюють хлоридною кислотою до рН=2. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають водою та кристалізують із водного диметилформамиду. Вихід 7,0г (91,6%), Tтопл. 272-274°С. C15H15ClN4O4S. Знайдено, %: С - 47,00; Н - 3,76; N - 14,51, S - 8,27. 4 Розраховано, %: С - 47,06; Н - 3,95; N - 14,64, S 8,38. ПМР- спектр (d-шкала, м.д., розчинник ДМСО): 13,62 (с, 1Н) - SH; 11,27 (с, 1H)-N1H; 7,236,82 (кв, 4Н) - СНаром; 5,17 (д, 1Н)-ОН; 4,35 (м, 3Н) СН-СН2; 3,92 (м, 2Н) -N7- СН2; 3,34 (с, 3Н)-N3-CH3. Етап 2. Синтез, 3-метил-7-b-гідрокси-g-(nхлорофенокси)пропіл-8-метилтіоксантину, сполуки, що заявляється. Суміш 3,82г (0,01моль) 8-тіоксантину, 0,7г гідроксиду калію розчиняють при нагріванні в 20мл води і 20мл ізопропілового спирту та додають 2мл метилйодиду. Випав щільний білий осад. Добавляють ще 20мл ізопропилового спирту. Кип'ятять 30 хвилин, добавляють диметилформамид до розчинення осаду і в киплячому вигляді фільтрують. Фільтрат розводять водою, осад, що утворився, відфільтровують, промивають гарячою водою і перекристалізовують із водного діоксану. Вихід 2,9г (73,00%), Ттопл. 232-234°С. C16H17ClN4O4S. Знайдено, %: С - 48,30; Н - 4,28; N - 14,07, S - 8,00. Розраховано, %: С - 48,42; Н - 4,32; N - 14,12, S 8,08. ПМР- спектр (d-шкала, м.д., розчинник ДМСО): 11,09 (с, 1Н)–N1H; 7,35-6,9 (кв, 4Н) СНаром; 5,5 (д, 1Н) - ОН; 4,48 - 3,89 (м, 5Н) - СН2СН-СН2; 3,35 (с, 3Н)-N3-CH3; 3,31 (с, 3Н)-S-CH3. Приклад 2. Вивчення діуретичної дії сполуки, що заявляється, та еталонів порівняння проводили на білих щурах за методом Берхіна Є.Б. (Берхин Е.Б. Методы изучения действия новых химических соединений на функцию почек // Хим.фарм. журн. - 1977. - Т.11. - №5. - С. 3-11). В якості еталону порівняння використовували гіпотіазид в дозі 25мг/кг. Таблиця 1 Діуретична дія сполуки, що заявляється, прототипу та еталонів порівняння № п/п 1. 2. 4. Сполука 3-метил-7-b-гідрокси-g-(n-хлорофенокси)пропіл-8метилтіоксантин, сполука, що заявляється Гіпотіазид Контроль Як видно із наведених в таблиці 1 даних, сполука, що заявляється, виявляє сильнішу діуретичну дію ніж еталон порівняння. За показником діуретичної дії сполука, що заявляється, активніша на 28,1% за гіпотіазид. Комп’ютерна верстка М. Ломалова Доза, мг/кг Діурез, % за контроль 30,0 198,90 25,0 170,80 100,00 Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після поглиблених фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути використана в якості діуретичного засобу в медичній практиці. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601