p-заміщені бензолсульфогідразиди карбонової кислоти, які проявляють гемостатичну активність

Изобретение относится к синтезу биологически активных химических соединений, конкретно к nзамещенным бензолсульфогидразидам карбоновой кислоты общей формулы где при R-Br A - СН2СООН(а) при R - H2NO2S А - -СН=СНСООН (б), которые проявляют гемостатическую активность. Целью изобретения является изыскание новых производных бензолсульфогидразидов, проявляющих повышенную гемостатическую активность к обладающих низкой токсичностью. Соединение формулы 1а - бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в этаноле, диоксане, ДМФА, при нагревании в воде, не растворимое в спирте, эфире. Соединение формулы 1б - бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде, спиртах, диоксане, ДМФА, водных щелочах. Строение полученных соединений подтверждено данными элементного анализа и ИК-спектров, индивидуальность контролировали методом тонкослойной хроматографии. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. 4-Бромбензолсуль-фогидразид малоновой кислоты (1а), К 3,65г (0,01моль) этилового эфира 4бромбензолсульфогидразида малоновой кислоты прибавляют 16мл 5%-но-го водного раствора гидроксида натрия (1:2). Слегка нагревают и оставляют стоять до полного охлаждения» Затем реакционную смесь нейтрализуют раствором НСl (1:1) до рН 7,0. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают холодной водой. Выход 2,76г (82%), Кристаллизуют из воды. Температура плавления 199-201°С. Найдено,%: N 8,27; S 9,45. С9Н9N2O5SBr. Вычислено, %: N 8,31; S 9,51, ИК-спектр, см -1: 3290, 3043, 2823, 1700, 1662, 1352, 1222, 1162. Rf 0,63 (в системе хлороформ -диоксан, 7:3), Пример 2. 4-Сульфамилбензол-сульфо гидразид малеиновой кислоты. К раствору 0,98г (0,01моль) малеинового ангидрида в 10мл ледяной уксусной кислоты добавляют по частям при постоянном перемешивании 2,50г (0,01моль) 4-сульфамилбензол-сульфогидразида. Полученную смесь нагревают до 40°С и оставляют на 2-3ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой, сушат. Вы ход 2,65 г (76,3%). Кристаллизуют из воды. Температура плавления 151-153°С. Найдено,%: N 11,87, S 17,96. C10H11N2 O7S 2. Вычислено,%: N 12,03, S 18,25. VS V aS ИК-спектр, см -1: см -1: Vc=0 1698, 1706, SO2 1171, SO2 1352, VNH 3098, 3298, gск=сн 737. Rf=0,68 (в системе - гексан -этанол - хлороформ, 1:1:1) на пластинах "Силуфол UV-254". Гемостатическое действие синтезированных соединений определяют in vivo на белых беспородных крысах, массой 200-220г при паренхиматозном кровотечении (на резаной ране печени) и in vitro (тромбоэластография). Адроксон и соединения 1 изучают в эффективной дозе в виде водно-масляной суспензии, которую наносят на рану печени сразу после операции. О выраженности гемостатического эффекта in vivo судят по продолжительности кровотечения при использовании изучаемых соединений в сравнении с контролем (интактные животные) и эталонным препаратом - адроксоном. Всего ставят 78 опытов. Результаты исследования показывают (см, таблицу), что соединение 1а сокращает время кровотечения in vivo в 1,3 раза в сравнении с эталонным препаратом, при этом оно в 3,3 раза менее токсично (относится к относительно безвредным веществам), по широте терапевтического действия превосходит в 5,31 раза адроксон и сокращает общую длительность гемокоагуляции (in vitro) в 2 раза по сравнению с контролем. Соединение 1б сокращает время кровотечения in vivo a 1,1 раза по сравнению с адроксоном, обладая при этом в 3,2 раза меньшей токсичностью (относится к относительно безвредным веществам). По широте терапевтического действия превосходит адроксон в 4,47 сокращает общую длительность гемокоагуляции (in vitro) в 2 раза по сравнению с контролем. Данные статистически достоверны (Р