4-метилбензолсульфогідразид малеїнової кислоти, який має антикоагулянтну активність

Изобретение относится к синтезу биологически активных метилбензолсульфогидраз ид у малеиновой кислоты формулы I соединений, конкретно к 4 который обладает антикоагулянтной активностью. В силу этого он может быть использован в медицине в качестве препарата, ингибирующего свертывание крови. Целью изобретения является изыскание новых производных сульфогидразидов, обладающих более высокой анти-коагулирующей активностью и низкой токсичностью. 4-Метилбензолсульфогидразид малеиновой кислоты формулы I получают взаимодействием 4метилбензолсульфогидразида с малеиновым ангидридом по схеме Выход целевого продукта 81,6%. Соединение I - бесцветное кристаллическое вещество, тр удно растворимое в воде, растворимое в спиртах, диоксане, диметилформамиде (ДМФА), водных щелочах. Строение полученного соединения подтверждено данными элементного анализа и ИК-спектров, индивидуальность контролировалась методом тонкослойной хроматографии. Пример. К раствору 0,98г (0,01моль) малеинового ингидрида в 10мл ледяной уксусной кислоты добавляют по частям при постоянном перемешивании 1,86г (0,01моль) 4-ме-тилбензолсульфогидразида. Получаемую смесь оставляют на 1-2ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой, сушат. Выход 2,33г (81,6%). Кристаллизуют из водного этанола, т.пл. 174-176°С. Найдено, %: N 10,14; S 10,99. С11H12N2 O5S 1 Вычислено. %: N 9,85; S 11,28. ИК-спектр, V, см-1: 1689, 1708, 1158, 1341, 3042, 3275, 744. Rf 0,71 (в системе гексан-этанолфлороформ - 1:1:1) на пластинах - Силуфол U V-254. Антикоагулянтную активность исследуемого вещества изучают на -крысах обоего пола массой 180-220г. О выраженности антикоагулирующего эффекта судят по продолжительности кровотечения в сравнении с контролем (интактное животное) и эталонным препаратом - неодикумарином. Предлагаемое соединение изучают в дозе, эквивалентной эффективной дозе неодикумарина (ЕД50 неодикумарина для крыс равна 107мг/кг) (см. таблицу). Всего ставят 72 опыта. Для характеристики относительной безопасности предлагаемого вещества определяют терапевтический индекс неодикумарина и соединения I (см.таблицу). Как видно из таблицы, предлагаемое соединение превышает по антикоагулянтной активности неодикумарин в 2,3 раза, обладая при этом в 7,0 раза меньшей токсичностью (по классификации К.К. Сидорова относится к относительно безвредным веществам). По широте терапевтического действия превосходит неодикумарин в 9,81 раза. Остр ую токсичность синтезирование го соединения (LD5o) изучают на белых мышах обоего пола массой 1820г. Исследуемое вещество вводят в дозах 100, 300, 500, 750, 950, 1200, 1500мг/кг. На каждую дозу бер ут 6 животных. Остр ую токсичность (LD50) рассчитывают по методу пробит-анализа В.Б. Прозоровского. Статистическую обработку полученных результатов проводят общепринятым методом вариационной статистики. Таким образом из приведенного следует: Предлагаемый 4-метилбензолсульфогидразид малеиновой кислоты обладает выраженной антикоагулянтной активностью, что позволяет рекомендовать его использования в практической медицине в качестве препарата, ингибирующего свертывание крови. Предлагаемое соединение по антикоагулянтной активности в 2,3 раза превышает действие неодикумарина, в 7,0 раз менее токсично, по широте те рапевтического действий превосходит неодикумарин в 9,81 раза. Высокая эффективность предлагает мого вещества как антикоагулянтного средства, большая широта терапевтического действия и сравнительно невысокая токсичность делают перспективным создание на его основе безвредных и высокоэффективных антикоагулянтов непрямого действия. Антикоагулянтная активность и острая токсичность 4-метилбензолсульфогидразида малеиновой кислоты (I) Соединение Количество Доза,ПродолжительностьКоэффициент опытов 60 мг/кг кровотечения, с Стьюдента I Неодикумарин Контроль 6 6 6 77 107 1003±17 439±15 174±17 201,1 13,4 Ρ LD50 для ТИ ОТИ мышей при (терапевтический (относительный внутри индекс) терапевтический брюшиннином индекс) введении, мг/кг