Аренсульфогідразиди малонової кислоти, які проявляють діуретичну активність

Изобретение относится к синтезу химических соединений, конкретно к аренсульфогидразидам малоновой кислоты общей формулы I где R - К, СН3 , которые обладают выраженной диуретической активностью и могут быть использованы в медицине в качестве диуретических препаратов. Цель изобретения является изыскания новых производных сульфогидразидов, обладающих повышенной диуретической активностью в воде. Соединения получают при омылении соответствующи х этиловых эфиров аренсульфогидразидов малоновой кислоты 5%-ным водным раствором гидроксида натрия и последующей нейтрализации раствора по схеме. где I a) R - СН3 , I б) R - Н. Выход целевых продуктов составляет: 1а 74%, 16 85%. Соединения 1а и 16 - бесцветные кристаллические вещества, растворимые в диоксане, ДМФА, при нагревании - в воде, нерастворимые в спирте, эфире. Строение полученных соединений подтверждено данными ИК-спектров и элементного анализа, а индивидуальность контролировалась методом тонкослойной хроматографии. Пример. Моно-4-метилбензол-сульфогидразид малоновой кислоты (1а). К 3,00г (0,01моль) этилового эфира 4-метилбензолеульфогидразида малоновой кислоты прибавляют 16мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия (1:2). Слегка нагревают и оставляют стоять до полного охлаждения. Затем реакционную смесь нейтрализуют раствором (1:1) до рН 7,0. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают холодной водой. Выход 1,66г (74%). Кристаллизуют из воды. Соединение 16 - монобензолсульфогидразид малоновой кислоты получают по аналогичной методике. Выход 2,22г (85%). Кристаллизуют из воды. Данные о соединениях 1а и 16 приведены в табл. 1. Диуретическую активность исследуемых соединений определяют на 24 белых мышах массой 18-20г, которым внутрижелудочно вводят исследуемые вещества в эффективной дозе: 1а - 47мг/кг, 16-42мг/кг на фоне нагрузки 1мл. Одновременно с этим животные другой группы получают гипотиазид в дозе 50мг/кг при этой же водной нагрузке. Объем мочи, выделенной животными за 5ч, служит показателем мочегонной активностивеществ и стандарта. Полученное количество мочи как за каждый час, так и за весь опыт, пересчитывают на 100г массы животного. Результаты исследования диуретической активности веществ представлены в табл. 2. Остр ую токсичность синтезированных соединений и эталонного препарата изучают на белых мышах массой 18-20г. Исследуемое вещество вводят в дозе 100, 300, 500, 1000, 1500, 1750 и 2000мг/кг. На каждую дозу берут 6 животных. Всего ставят 42 опыта. Данные по активности представлены, в табл. 2. Как видно из табл. 2, предлагаемые соединения примерно в два раза превосходят по диуретической активности структурный аналог, при этом они растворимы в воде, что дает возможность использовать их в различных лекарственных формах - о т таблеток до инъекционных растворов. Таблица 1 Аренсульфогидразиды малоновой кислоты 1а и 16 Соединение R Ia** CH3 Iб*** H Выход, Т.пл., Найдено, % БруттоВычислено, % % °С С N S Η формула C N S H 172- 44,03 10,32 11,82 4,47 C H N O S 44,11 10,29 11,77 4,44 0,68 74 10 12 2 5 173 170- 41,94 10,76 12,49 3,82 C H N O S 41,86 10,85 12,41 3,90 0,65 85 9 10 2 5 171 x R1 *-В системе хлороформ-дискеан·(7:3) **- ИК-спектр, см -1; n со 1708, 16,90 12,08; n NH 3305, 3088; n as SO ***-ИК-спектр, см -1, n со 1706, 1684, 1200; n NH 3292, 3075; n as SO 2 2 1130, ns SO 1332, ns SO 2 2 1156, n СН2 2835. 1153, n СН2 2822. Таблица 2 Диуретическая активность и острая токсичность аренеульфогидразидов малоновой кислоты Іа и 1б в сравнении с препаратом и структурным аналогом формулы II Соединение Диуретическая активность, % Относительная активность LDSO .для мышей, Терапевтический индекс мг/кг ТИ 1а 1б II Гипотиазид* Гипотиазид Контроль 515,0±3,9 450,5±3,8 270 234 225,0±3,6 100±1,1 2,3 2,0 1,16 1 1 0 1520 1680 >5000 1175 1175 47 50