Спосіб одержання метопрололу

Винахід відноситься до удосконаленого способу виробництва основи метропрололу 1-(ізопропіламін)-3-[р(2-метоксиетил)-фенокси]-2-пропанол) реакцією р-(2-метоксиетил)-фенолу (А) і епіхлоргідрину (В), а потім реакцією отриманного 1-(2,3-епоксипропокси)-4-(2-метоксиетил)-бензолу (АВ) з ізопропіламіном (C). Потім очищення отриманої неочищеної основи метопрололу. У рефераті 197820 (Chemical Abstracts.vol. 112(1990)) описана реакція р-(2-метоксиетил)-фенолу і епіхлогідрину у двофазній системі води і органічного розчинника. У шведських патентах 354851 і 368004 описана реакція р-(2-метоксиетил)-фенолу і епіхлоргідрину, де епіхлоргідрин використовують не тільки як будівельний блок у реакції, але і як розчинник. Опис винаходу Було знайдено, що метопролол може бути отриманий способом який є більш швидким, безпечним для навколишнього середовища, дає добрий вихід і високу чистоту, використовуючи відомі реагенти. Різниця між відомими способами і новим в тому, що у новому способі не використовують ніяких інших розчинників окрім води для реакції А і В. З точки зору збереження навколишнього середовища і безпеки персоналу великою перевагою є заміна небезпечного органічного розчинника на нешкідливий розчинник, яким є вода. Спосіб ілюструється наведеною схемою реакції. Загальний приклад р-(2-метоксиетил)фенол (А) і епіхлоргідрин (В, 1,4-2,0екв) вводять в реакцію у воді (принаймні 1,5кг, переважно приблизно 2кг води на кг фенолу) на протязі додавання розчину гідроксиду натрію (калію), (1,31,7екв) до утворення 1-(2,3-епоксипропокси)-4-(2-метоксиетил)бензолу; (р-метоксиетилепоксипропоксибензол). Переважно реакцію проводять при температурі 50-70°С. Дві фази відокремлюють і р-метоксиетилепокси-пропоксибензол виділяють дистилюванням під зниженим тиском. Зокрема, надлишок епіхлоргідрину випарюють, а епоксид дистилюють під зниженим тиском до отримання продукту з чистотою приблизно 96-98%. При бажанні, перед дистилюванням основної фракції епоксиду можуть бути дистильовані його попередні фракції (2-8%, переважно 4-6%). Виділення епоксиду дистилюванням під зниженим тиском є важливою частиною процесу і суттєвою для якості кінцевого продукту. Епоксид вводять у реакцію з ізопропіламіном переважно у ізопропіловому спирті до утворення основи метопрололу. Кількість ізопропіламіну по відношенню до епоксиду складає принаймні 1 еквівалент, переважно 3-6 еквівалентів. Потім реакційну суміш обробляють для вилучення надлишку ізопропіламіну. Альтернативно, амінування ізопропіламіном проводять у системі під тиском без ізопропілового спирту при температурі 70±10°С під тиском 2,8-3,2кг/275-315кПа. Отриманий метопролол розчинюють у толуолі, ізобутилметилкетоні чи бутилацетаті і екстрагують розрідженою гідрохлорною чи сульфатною кислотою, переважно при рН 4-6. Фази відокремлюють і до водної фази додають вибраний розчинник з розчином гідроксиду натрію чи калію для доведення РН до 11-13. Дві фази розділяють, і органічну фазу випарюють у вакуумі до отримання маслянистого осаду основи метропрололу, який розчинюють у ацетоні. Очищену основу метопрололу потім отримують традиційними засобами. Робочий приклад 1-(2.3-епоксипропокси)-4-(2-метоксиетил)бензол р-(2-метоксиетил)фенол (А,~6,6 молів), епіхлоргідрин (В, 1,45екв) і воду (~2кг) комбінували і суміш нагрівали до ~50°С. Розчин гідроксиду натрію (50%, 1,4екв) додавали на протязі 3 годин і температуру піднімали до приблизно 60°С під час додавання. За цей період відбувалося утворення названого у заголовку продукту. Продукт перемішували на протязі наступної години при приблизно 60°С, а потім охолоджували до приблизно 50°С, і фази відокремлювали і продукт промивали водою. Осад дистилювали при