Спосіб одержання 1-(тіометил)циклопропаноцтової кислоти та проміжних сполук для її одержання

1 Спосіб одержання циклічного сульфіту 1,1циклопропандиметанолу формули який передбачає a) взаємодію 1,1-циклопропандиметанолу з діалкілсульфітом в присутності кислоти або основи та b) вилучення з реакційної суміші спиртового побічного продукту реакції 2 Спосіб за п 1, за яким реакцію проводять в присутності основи 3 Спосіб за п 2, за яким діалкілсульфітом є дмзо пропілсульфіт 4 Спосіб за п 2, за яким основою є трет-бутоксид натрію 5 Спосіб за п 2, за яким діалкілсульфітом є дмзопропілсульфіт, основою - трет-бутоксид натрію, побічний продукт реакції вилучають перегонкою 6 Спосіб за п 1, що додатково передбачає проведення реакції в диметилформаміді 7 Спосіб одержання 1(пдроксиметил)циклопропанацетонітрилу, який передбачає a) взаємодію 1,1-циклопропандиметанолу з діалкілсульфітом в інертному полярному органічному розчиннику та в присутності основи, b) вилучення з реакційної суміші спиртового побічного продукту реакції та c) добавлення безпосередньо до продукту зі стадії Ь) ціаніду натрію та йодиду натрію для одержання бажаного продукту 8 Спосіб за п 7, за яким діалкілсульфітом є дмзопропілсульфіт 9 Спосіб за п 7, за яким розчинником є диметилформамід 10 Спосіб за п 7, за яким основою є трет-бутоксид натрію 11 Спосіб за п 7, за яким діалкілсульфітом є дмзопропілсульфіт, розчинником - диметилформамід, основою - трет-бутоксид натрію, побічний продукт реакції вилучають перегонкою 12 Спосіб одержання 1(тюметил)циклопропаноцтовоі кислоти, що передбачає a) взаємодію 1,1-циклопропандиметанолу з діалкілсульфітом в інертному полярному органічному розчиннику та в присутності основи, b) вилучення з реакційної суміші спиртового побічного продукту реакції, c) добавлення безпосередньо до продукту зі стадії Ь) ціаніду натрію та йодиду натрію з одержанням 1-(пдроксиметил)циклопропанацетонітрилу, d) перетворення пдроксигрупи продукту зі стадії с) в сульфонатну відхідну групу, є) взаємодія продукту зі стадії d) з тюлоцтовою кислотою та аміновою основою з одержанням 1(ацетилтюметил)циклопропанацетонітрилута f) гідроліз продукту зі стадії є) в двофазовій системі розчинників О о со 1^ о ю 50730 13 Спосіб за п 12, за яким діалкілсульфітом є дмзопропілсульфіт 14 Спосіб за п 12, за яким розчинником на стадії а) є диметилформамід 15 Спосіб за п 12, за яким основою на стадії а) є трет-бутоксид натрію 16 Спосіб за п 12, за яким діалкілсульфітом є дмзопропілсульфіт, розчинником на стадії а) - диметилформамід, основою - трет-бутоксид натрію, побічний продукт реакції зі стадії Ь) вилучають перегонкою, аміновою основою на стадії с) є триетиламш Леикотриєни складають групу локально діючих гормонів, які продукуються в живих системах з арахідонової кислоти Основними лейкотриєнами є Лейкотриєн В4 (скорочено LTB4), LTC4, LTD4 та LTE4 Біосинтез цих леикотриєнів починається з дії ферменту 5-ліпоксигенази на арахідонову кислоту з утворенням епоксиду, відомого як Лейкотриєн А4 (LTA4), який перетворюється в ІНШІ леикотриєни за допомогою наступних ферментативних стадій Подальші деталі цього біосинтезу, а також метаболізму леикотриєнів можна знайти в книзі Leukotnenes and Lipoxygenases, ed J Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989) Дія леикотриєнів в живих системах та їх вклад в різні патологічні стани також обговорюються в книзі Rokach /ацетилтюметил/циклопропанацетонітрилу проведенням гідролізу в двофазовій системі, продукт можна потім кристалізувати з вуглеводню, такого як гексан або гептан Дилітієву сіль 1 ліометил/циклопропаноцтової кислоти, одержувану in situ використовують при одержанні сполук формули (1) В дотеперішньому способі одержання 1 ліометил/циклопропаноцтової кислоти спосіб одержання циклічного сульфіту призводить до ряду побічних продуктів, що зменшує вихід бажаного циклічного сульфіту, цей спосіб потребує також багаторазових водних екстракцій та порцій розчинника, що робить його важко пристосованим до широкомасштабного виробництва Тому є потреба в ефективному синтезі 1ліометил/циклопропаноцтової кислоти, який легко піддається збільшенню масштабів одержання та дає кращий загальний вихід продукту Цей винахід належить до нового способу одержання циклічного сульфіту 1,1-циклопропандиметанолу, 1/пдроксиметил/циклопропанацетонітрилу та 1ліометил/циклопропаноцтової кислоти Наступні скорочення та терміни мають вказані значення дюл=1,1-циклопропандиметанол, ДМФ=диметилформамід, пдроксинггрил=1/пдроксиметил/циклопропанацетонітрил, тюацетатнггрил=1/ацетилтюметил/циклопропанацетонітрил, Недавно розкриті ряд сполук формули (1), в якій А означає необов'язково заміщений гетероцикл, та їх фармацевтичне прийнятні солі як антагоністи леикотриєнів та інгібітори біосинтезу леикотриєнів со,н /І/ В ЕР 480717 описані сполуки формули (1), в яких А являє собою необов'язково заміщений ХІНОЛІН, більш детально описана сполука, в яких А являє собою 7-хлор-2-хшолшіл В патенті США 5270324 описані дві сполуки формули (1), в яких А являє собою 6-фтор- або 6, 7-дифтор-2-хшолшіл В ЕР 604114 описані сполуки, в яких А є галогензаміщеним тієно [2,3-Ь]-піридином, зокрема, 2,3дихлортієно[2,3-Ь]піридин-5-ілом Сполуки формули (1) корисні при лікуванні астми, а також інших станів, опосередкованих лейкотриєнами, таких як запалення та алергії В згаданих вище посиланнях фрагмент сполук формули (1), який являє собою тюметилциклопропаноцтову кислоту, вводять з використанням метил-і-ліометил/циклопропанацетату Хоч в №480717 метил-і-ліометил/циклопропанацетат одержують з 1,1-циклопропандиметанолу ступінчатим перетворенням двох пдрокси-груп в тюльний та карбоксилатний фрагменти, в США 5270324 та ЕР 604114 використовують вдосконалений синтез, який включає спочатку перетворення 1,1-циклопропандиметанолу у ВІДПОВІДНИЙ циклічний сульфіт з використанням тюнілхлориду Пізніше було знайдено, що 1ліометил/циклопропаноцтову кислоту можна одержати з 1 кислота В одному аспекті цей винахід забезпечує спосіб одержання сполуки циклічного сульфіту 1,1циклопропандиметанолу, що має формулу який передбачає (а) взаємодію 1,1-циклопропандиметанолу з діалкілсульфітом в присутності основи або кислоти, та (б) вилучення з реакційної суміші спирту як побічного продукту реакції Переважно реакцію проводять в лужних умовах Термін "алкіл", який тут використовується, належить до розгалужених або нерозгалужених вуглецевих ланцюгів, які мають від 1 до 6 атомів вуглецю, та до карбоциклів з 3 - 6 атомами вуглецю 50730 Вихідними матеріалами є сполуки, ВІДОМІ В ЦІЙ галузі техніки і можуть бути легко одержані відомими способами Діалкілсульфітом може бути, наприклад, диметил-, діетил- або дмзопропілсульфіт, переважно дмзопропілсульфіт Дюл переважно сушать (наприклад, до KF < 200мкг/мл) перед використанням в реакції, сушіння зручно досягається азеотропним відгоном діолу в ДМФ Реакція може каталізуватись або кислотою або основою Придатними кислотами є, наприклад, сульфокислоти, талі як толуол сульфокислота, метансульфокислота, бензолсульфокислота та ІНШІ ЯК згадувалось раніше, реакція переважно каталізується основою Основа може бути гідроксидом або алкоксидом, в якому протиюном є метал групи ІА, такий як ЛІТІЙ, натрій або калій, або метал групи НА, такий як кальцій або магній, переважно основою є трет-бутоксид натрію Реакцію проводять в інертному органічному розчиннику, такому як ароматичні вуглеводні (наприклад, толуол), ефіри (наприклад, тетрапдрофуран) або аміди (наприклад,, диметилформамід) або їх суміші, переважно розчинником є ДМФ КІЛЬКІСТЬ використовуваного діалкілсульфіту приблизно рівна КІЛЬКОСТІ діолу, але переважно використовують деякий надлишок діалкілсульфіту (наприклад, близько 1,2 еквівалента) Основу звичайно використовують в каталітичній КІЛЬКОСТІ близько 1,5- 5моль % відносно діолу Побічний продукт реакції спирт, такий як ізопропанол, вилучають для прискорення утворення продукту Вилучення спирту може бути досягнуте перегонкою при температурі біля 35 - 75°С та тиску близько ЗО - ЮОтор (мм рт ст) В варіанті способу, якому віддають перевагу, діалкілсульфітом є дмзопропілсульфіт, основою є трет-бутоксид натрію, та реакцію проводять в ДМФ Оскільки трет-бутоксид натрію повільно розкладається під час перегонки з вилученням ізопропанолу, основу переважно додають порціями, наприклад, спершу додають 1,6моль% та, коли точка кипіння реакційної суміші перевищує 70°С, додають додатково порції 0,8моль % та потім 0,4моль % Наш досвід свідчить проте, що можна вилучити 99% ізопропанолу з загальною КІЛЬКІСТЮ основи 2,8моль % на протязі 2 - 5 годин перегонки при 50мм рт ст Хід реакції може спостерігатися звичайними хроматографічними або спектроскопічними способами Перегонку припиняють, коли запишається менше ніж 0,5% діолу (відносно циклічного сульфіту) Присутність основи в реакційній суміші може небажано впливати на вихід продукту пдроксинітрилу в наступній стадії, тому реакційну суміш переважно витримують при 70°С на протязі 1 години для гарантії розкладу основи ВІДПОВІДНО ДО ще одного аспекту цей винахід забезпечує спосіб одержання 1/пдроксиметил/циклопропанацетонітрилу, що передбачає (а) взаємодію 1,1-циклопропандиметанолу з діалкілсульфітом в інертному полярному органічному розчиннику та в присутності основи, (Ь) вилучення з реакційної суміші спиртового побічного продукту реакції, та (с) додання безпосередньо до продукту зі стадії (Ь) ціаніду натрію та йодиду натрію для одержання бажаного продукту Стадії (а) та (Ь) по суті відповідають описаним де тально вище, з додатковим обмеженням, яке полягає в тому, що реакцію проводять в інертному полярному органічному розчиннику, переважно в ДМФ Вихід пдроксинітрилу може зменшуватись в присутності основи або надлишкової КІЛЬКОСТІ діолу або ізопропанолу, та отже, переважно, щоб реакційна суміш після стадії (Ь) мастила менше 0,5моль % діолу та менше 2моль % ізопропанолу відносно циклічного сульфіту, та щоб практично вся основа була розкладена Реакційну суміш, одержану на стадії (Ь), безпосередньо обробляють ціануючими реагентами, тобто циклічний сульфіт стадії (Ь) не виділяють, та розчинник попередніх стадій не замінюють Вихід пдроксинітрилу збільшується при використанні сухого ціаніду натрію та сухого йодиду натрію на стадії (с), так використовують переважно ціанід натрію має вміст води