Композиція контрольованого вивільнення для перорального введення та спосіб її виготовлення

Реферат: Даний винахід стосується фармацевтичної або харчової композиції контрольованого вивільнення, яка включає принаймні один активний фармацевтичний або харчовий інгредієнт, диспергований у суміші глікогену з полісахаридом, та способу її одержання. Винахід також стосується системи повільного вивільнення, представленої сумішшю глікогену з полісахаридом, та її застосування для виготовлення фармацевтичних або харчових композицій повільного вивільнення. UA 104159 C2 (12) UA 104159 C2 UA 104159 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Цей винахід стосується фармацевтичної або харчової композиції контрольованого вивільнення та способу її одержання. Зокрема, винахід стосується фармацевтичної або харчової композиції контрольованого вивільнення, яка включає принаймні один фармацевтичний або харчовий активний інгредієнт, диспергований у суміші глікогену з полісахаридом, та способу її одержання. Більш конкретно винахід також стосується системи контрольованого вивільнення, представленої сумішшю глікогену з полісахаридом. Рівень техніки Фармацевтичні форми та композиції для введення медикаментів містять допоміжні речовини, відомі як формоутворювачі, додатково до активного фармацевтичного інгредієнта. Ці формоутворювачі також містяться у харчових добавках, які складають харчову композицію, що містить функціональну речовину (вітамін, енергетичну речовину, білок і т. ін.), яка нижче називається харчовим активним інгредієнтом. У цьому описі термін "активний інгредієнт", якщо не вказується іншого, означає фармацевтичний та/або харчовий активний інгредієнт без розрізнення. Подібним чином термін "форма або композиція", якщо немає більш конкретного вказування, означає фармацевтичну та/або харчову форму або композицію без розрізнення. Формоутворювачі виконують різні важливі ролі у процесі виробництва, збереження та застосування фармацевтичних або харчових композицій. Залежно від їхньої ролі, формоутворювачі розділяються на класи наповнювачів, технологічних формоутворювачів, консервуючих формоутворювачів, презентаційних формоутворювачів та вивільнюючих формоутворювачів. До формоутворювачів, які виконують роль наповнювача, належать розріджувачі, які застосовують для збільшення об'єму композицій, абсорбенти, які застосовують для поглинання та утримання вологи, та адсорбенти, які застосовують для адсорбування газів, токсинів та бактерій. Формоутворювачами, які виконують технологічну роль, є мастила, які застосовуються для виготовлення таблеток і перешкоджають прилипанню порошків до штампів або пуансонів таблетувальних машин, зв'язувальні речовини, які надають композиціям компактності, регулятори сипкості, які поліпшують сипкість порошків, пластифікатори та модифікатори в'язкості. Формоутворювачі, які виконують консервуючу роль, застосовують для забезпечення стійкості композицій щодо хімічних, фізичних, мікробіологічних, токсикологічних та терапевтичних характеристик. До цих формоутворювачів належать антибіотики для запобігання розвиткові мікроорганізмів, антиоксиданти для зниження окиснювальної деградації активних інгредієнтів та комплексоутворювальних агентів для утворення комплексів металів, які здатні каталізувати реакції, що руйнують активні інгредієнти. Формоутворювачі, які виконують презентаційну роль, застосовують для надання композиціям більшої привабливості для користувачів, і до них належать ароматизатори, підсолоджувачі та барвники. Серед формоутворювачів, які виконують роль у вивільненні активних інгредієнтів, розрізняють дезагрегуючі агенти, які після контакту з біологічними рідинами сприяють дезагрегації композицій, та полімери, які застосовують як речовини для покриття або матрикси для забезпечення модульованого за часом вивільнення активних інгредієнтів. Хімічно модифіковані полісахариди рослинного походження, такі, як, наприклад, крохмаль та його компоненти (амілоза та амілопектин) в останні роки мають надзвичайний успіх завдяки таким їхнім властивостям, як нетоксичність та біологічний розклад. У Патенті США 5,456,921 описується фармацевтична форма повільного вивільнення, яка включає суміш активного інгредієнта та зшитого полімеру, одержаного з амілози, зшитої з епіхлорогідрином або 2,3-дибромопропанолом. У патентній заявці WO98/35992 описується спосіб одержання формоутворювача повільного вивільнення на основі крохмалю з високим вмістом амілози, який включає етап желатинізації, етап зшивання, етап знесолювання, етап теплової обробки і, нарешті, етап висушування формоутворювача повільного вивільнення. У Патенті США 6,607,748 описується спосіб, подібний до вищеописаного, згідно з яким етап зшивання здійснюють перед етапом желатинізації, і описується, яким чином при цьому застосовують меншу кількість реагента з одержанням матеріалу з поліпшеними властивостями повільного вивільнення. Іншими прикладами формоутворювачів, які можуть застосовуватися для одержання композицій повільного вивільнення для перорального введення, є целюлози, такі, як, 1 UA 104159 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 наприклад, мікрокристалічна целюлоза, алкілцелюлоза, гідроксіалкілцелюлоза, гідроксіалкілметилцелюлоза, карбоксіалкілцелюлоза та інші гідрофільні полісахариди, такі, як ксантанова камедь, різні сорти карагенанів і т. ін. У ЕР 662,322 описується композиція контрольованого вивільнення, яка включає активний інгредієнт, який має розчинність не більше, ніж 80 мг/мл, похідну гідроксипропілметилцелюлози, та агент, здатний модифікувати ерозію, такий, як лактоза та поліоксилалкіленові похідні пропіленгліколю, додатково до інших інертних матеріалів, таких, як зв'язувальні речовини та мастила. У WO00/59477 описується композиція контрольованого вивільнення, яка включає один або кілька активних інгредієнтів, пептизований крохмаль та один або кілька гідрофільних полімерів, здебільшого вибраних з-поміж похідних целюлози, в оптимальному варіанті представлених гідроксипропілметилцелюлозою та гідропропілцелюлозою. У WO2009/083561 описується фармацевтична композиція контрольованого вивільнення, яка включає принаймні один активний інгредієнт, диспергований у матриксі, який включає принаймні один глікоген та принаймні один альгінат з солями лужноземельних металів. Винахід також стосується формоутворювача повільного вивільнення, способу його одержання та його застосування для виготовлення фармацевтичних композицій повільного вивільнення. У цій заявці описується утворення гідрогелю шляхом застосування конкретного виробничого процесу, в якому використовують солі альгінатів з солями лужноземельних металів. У WO2006/061142 описується спосіб виготовлення диспергованої у ротовій порожнині твердої фармацевтичної форми, який включає етап вкривання активного інгредієнта принаймні одним гідрофільним карбоксилатним полімером, гранулювання одержаного таким чином активного інгредієнта з ліпідною сполукою та змішування одержаного таким чином грануляту з принаймні одним гідрофільним природним полімером. Отже, ця заявка стосується не композиції контрольованого вивільнення, яка вивільнює активний інгредієнт протягом подовженого періоду часу, зазвичай протягом щонайменше 6 годин, з кінетикою практично нульового порядку, а диспергованої у ротовій порожнині композиції, з доброю смаковою привабливістю, яка вивільнює медикаменту ротовій порожнині протягом періоду часу, меншого за 1,5 хвилини. Глікоген є полісахаридом переважно тваринного походження, який здебільшого включає молекули D-глюкози, з'єднані через глюкозидні α-1-4-зв'язки, з відгалуженнями, утвореними глюкозидними α-1-6-зв'язками на кожні п'ять-десять глюкозних залишків. Кількість відгалужень та ступінь галуження у глікогені можуть бути різними, залежно від виду тварини, з якої його 6 7 отримують. Молекулярна маса природного глікогену становить порядку 10 -10 дальтон. У природі глікоген завжди є зв'язаним з білком, глікогеніном - ферментом, пов'язаним з процесом синтезу клітинного глікогену. Якість комерційного глікогену залежить від більшої чи меншої кількості присутніх залишкових білків (виміряної за кількістю азоту, вираженої у мільйонних частках) та відновних цукрів. У ЕР 654,048 описується високоякісна глікогенна похідна зі зниженим вмістом азоту та відновних цукрів. Глікоген застосовують як пом'якшувач (як описано у JP-A-87-178 505) та гідратуючий агент (як описано у JP-A-88-290 809) у косметичній галузі, як домішка у харчовій галузі і як зволожувач та мастило в офтальмологічних розчинах (як описано у WO99/47120). Короткий опис винаходу Заявником було помічено, що композиції повільного вивільнення відомого рівня техніки мають багато недоліків. Перший недолік полягає у тому, що профіль вивільнення часто відрізняється від ідеального профілю нульової кінетики (тобто, вивільнення з незмінною швидкістю), коли спочатку спостерігається дуже висока швидкість вивільнення, яка згодом знижується, або спочатку спостерігається дуже низька швидкість вивільнення, яка згодом зростає, або ж швидкість, яка змінюється непередбачувано. Другий недолік полягає у тому, що для досягнення потрібних характеристик твердості та ламкості для композицій промислового виробництва часто вимагається застосування додаткових формоутворювачів, які додатково непередбачувано змінюють кінетику вивільнення. Третій недолік полягає у тому, що активний інгредієнт повністю не вивільнюється і не поглинається, і у фармацевтичній або харчовій формі часто залишається більше, ніж 20 % (маса/маса) присутнього в ній активного інгредієнта, що, таким чином, спричинює втрату ефективності фармацевтичної або харчової форми та збільшення витрат. Несподівано заявником було виявлено, що суміш глікогену з полісахаридом, в оптимальному варіанті - целюлозою або смолою, у присутності активного інгредієнта дозволяє 2 UA 104159 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 одержувати фармацевтичні або харчові композиції контрольованого вивільнення, які дозволяють долати вищеописані недоліки. Відповідно, даний винахід стосується фармацевтичної або харчової композиції контрольованого вивільнення, яка включає принаймні один активний інгредієнт, диспергований у суміші глікогену з полісахаридом. Термін "фармацевтична або харчова композиція контрольованого вивільнення" означає тверду композицію для перорального введення, яка дозволяє досягати повільного вивільнення активного інгредієнта у шлунково-кишковому тракті протягом подовженого періоду часу, як правило, протягом принаймні 1 години, в оптимальному варіанті - протягом принаймні 3 годин, у ще кращому варіанті - протягом принаймні 6 годин. Заявником було виявлено, що фармацевтична або харчова композиція згідно з цим винаходом здатна вивільнювати активний інгредієнт з кінетикою вивільнення практично нульового порядку, тобто, є незмінною у часі і не залежить від концентрації. Крім того, заявник також помітив, що фармацевтична композиція згідно з даним винаходом демонструє характеристики твердості та ламкості, які є прийнятними для промислового виробництва, не вимагаючи додавання формоутворювачів, які традиційно застосовуються з цією метою, таких, як, наприклад розріджувачі, зв'язувальні речовини та/або пластифікатори. Заявник також помітив, що протягом періоду введення, який розглядається, фармацевтична композиція згідно з цим винаходом здатна вивільнювати присутній у ній активний інгредієнт майже повністю, тобто, майже на 100 % (маса/маса). І нарешті, заявником було помічено, що вивільнення активного інгредієнта відбувається протягом періоду часу до дванадцяти, двадцяти чотирьох або більше годин, що, таким чином, дозволяє одноразове денне введення. В оптимальному варіанті композиція згідно з даним винаходом зберігає рівень активного інгредієнта у крові або заданій тканині у межах терапевтичного діапазону протягом 2-х або більше годин, у ще кращому варіанті - протягом 4-х або більше годин, у найкращому варіанті протягом 8-ми або більше годин. В іншому аспекті даний винахід також стосується формоутворювача для виготовлення фармацевтичних або харчових композицій контрольованого вивільнення, які містять суміш глікогену з полісахаридом. У ще одному аспекті даний винахід стосується способу виготовлення фармацевтичної або харчової форми, яка включає принаймні один активний інгредієнт, диспергований у суміші глікогену з полісахаридом, який включає етапи: • змішування вищезгаданого глікогену та вищезгаданого полісахариду з вищезгаданим активним інгредієнтом та • виготовлення потрібної фармацевтичної або харчової форми. В оптимальному варіанті вищезгаданий спосіб виготовлення фармацевтичної або харчової форми включає етапи: (і) змішування вищезгаданого глікогену та вищезгаданого полісахариду з вищезгаданим активним інгредієнтом, (іі) гранулювання композиції, одержаної на етапі (і), та висушування утвореного в результаті грануляту, (ііі) змішування грануляту, одержаного на етапі (іі), з регулятором сипкості, (iv) змішування композиції, одержаної на етапі (ііі), з мастилом та (v) виготовлення потрібної фармацевтичної або харчової форми. В оптимальному варіанті вищезгаданий спосіб виготовлення фармацевтичної або харчової форми включає етапи: (a) змішування вищезгаданого глікогену з регулятором сипкості, (b) змішування композиції з етапу (а) з вищезгаданим активним інгредієнтом та вищезгаданим полісахаридом, (c) змішування композиції з етапу (b) з мастилом та (d) виготовлення потрібної фармацевтичної або харчової форми. Заявником було помічено, що спосіб виготовлення згідно з даним винаходом є економічно вигідним, легко може бути пристосований до промислових умов, забезпечує високу відтворюваність і дозволяє виготовляти фармацевтичні форми, такі, як, наприклад, таблетки, або харчові форми, такі, як, наприклад, добавки, з поліпшеним профілем вивільнення. Короткий опис фігур Фігура 1 показує профіль вивільнення для таблеток 1, 2 та 3 у Прикладі 1 порівняно з показником таблетки С1. 3 UA 104159 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фігура 2 показує профіль вивільнення для таблеток 4, 5 та 6 у Прикладі 2 порівняно з показником таблетки С1. Фігура 3 показує профіль вивільнення для таблеток 7, 8 та 9 у Прикладі 3 порівняно з показником таблетки С1. Фігура 4 показує профіль вивільнення для таблеток 10 та 11 у Прикладі 4 порівняно з показником таблетки С1. Фігура 5 показує профіль вивільнення для таблеток з 12 по 15 у Прикладі 5 порівняно з показником таблетки С2. Фігура 6 показує профіль вивільнення для таблетки 16 у Прикладі 6 порівняно з показником таблетки С3. Фігура 7 показує профіль вивільнення для таблеток 17 та 18 у Прикладі 8. Детальний опис винаходу Даний винахід, зокрема, стосується фармацевтичної або харчової композиції контрольованого вивільнення, яка включає принаймні один активний інгредієнт, диспергований у суміші глікогену з полісахаридом. Глікоген, який застосовують згідно з даним винаходом, одержують з природного глікогену, який може бути видобутий з тварин або грибків. Молюски, зокрема, мідії (Mytilus edulis та Mytilus gallus provincialis) є особливо придатним джерелом глікогену, оскільки вони є доступними у великій кількості за низьку ціну і містять певну кількість глікогену (у середньому від 2,5 % до 3,9 мас. %). Іншими природними джерелами глікогену є інші двостулкові молюски, такі, як клеми, устриці, деякі види черевоногих або ліпарових, а також крепідуліди (Crepidula fornicata), а також органи хребетних тварин, які є багатими на глікоген, такі, як печінка та м'язи. Глікоген, який застосовують згідно з даним винаходом, може використовуватись у тому вигляді, в якому його отримують у процесі видобування, або ж може бути підданий обробці у наступних процесах очищення. Як уже було згадано вище, якість комерційного глікогену залежить від присутності більшої або меншої кількості білкових залишків (виміряної за кількістю азоту, вираженої у мільйонних частках) та відновних цукрів. З точки зору даного винаходу перевагу віддають застосуванню глікогену, який має низький вміст відновних цукрів та азоту. Прикладами комерційних продуктів, які в оптимальному варіанті застосовують згідно з даним винаходом, є глікогени, які виробляються й реалізуються компанією Sigma-Aldrich. В оптимальному варіанті глікоген, який застосовують згідно з даним винаходом, включає менше, ніж 1 мас. %, у ще кращому варіанті - менше, ніж 0,25 мас. % відновних цукрів, виміряних способом, описаним у публікації F.D. Snell and Snell, "Colorimetric Methods of Analysis", New York, 1954, vol. Ill, p. 204). В оптимальному варіанті глікоген, який застосовують згідно з даним винаходом, включає менше, ніж 3 000 мільйонних часток азоту, у ще кращому варіанті - менше, ніж 1000, у ще кращому варіанті - менше, ніж 100 мільйонних часток азоту, виміряних способом згідно з Kjeldahl. В оптимальному варіанті глікогеном, який застосовують згідно з даним винаходом, є глікоген Polglumyt™ - торгова назва депротеїнізованого глікогену, який виробляється й реалізується компанією A.C.R.A.F. S.p.A., Рим, Італія, і одержується з застосуванням процедури очищення, описаної у патенті ЕР 654048В1. Полісахарид, який застосовують згідно з даним винаходом, представлено целюлозами, такими, як, наприклад, мікрокристалічна целюлоза; алкілцелюлозами, такими, як метилцелюлоза, етилцелюлоза та пропілцелюлоза; гідроксіалкілцелюлозами, такими, як гідроксиметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксибутилцелюлоза та гідроксипентилцелюлоза; гідроксіалкілметилцелюлозами, такими, як гідроксіетилметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіізопропілметилцелюлоза, гідроксибутилметилцелюлоза та гідроксифенілметилцелюлоза; гідроксіалкілалкілцелюлозами, такими, як гідроксипропілетилцелюлоза, гідроксипропілбутилцелюлоза та гідроксипропілпентилцелюлоза; карбоксіалкілцелюлозами, такими, як карбоксиметилцелюлоза, карбоксиетилцелюлоза та карбоксипропілцелюлоза; смолами, такими, як ксантанова камедь, гуміарабік, трагакантова камедь, геланова камедь, камедь гхатті; карагенанами, такими, як Каппа-карагенан, Лямбда-карагенан та лота-карагенан; метанами, такими, як смола ріжкового дерева, камедь тари, гуарова камедь; та іншими гідрофільними полісахаридами, такими, як агар, пектин, інулін, хітозан та хітин. В оптимальному варіанті полісахарид, який застосовують згідно з даним винаходом, є вибраним з групи, до якої належать целюлози, такі, як гідроксиметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксибутилцелюлоза, 4 UA 104159 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 гідроксипентилцелюлоза та гідроксипропілметилцелюлоза; та смоли, такі, як ксантанова камедь, гуміарабік, трагакантова камедь, геланова камедь, камедь гхатті. В оптимальному варіанті полісахарид, який застосовують згідно з даним винаходом, є вибраним з групи, до якої належать гідроксиметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза та ксантанова камедь. В оптимальному варіанті полісахарид, який застосовують згідно з даним винаходом включає целюлозу, у ще кращому варіанті - гідроксипропілметилцелюлозу, що має в'язкість від 100 до 100 000 мПа·с, в оптимальному варіанті - від 10 000 до 100 000 мПа·с, яку вимірюють у 2 % (маса/об'єм) водному розчині при 20 °C. При одержанні композиції згідно з даним винаходом масове співвідношення між глікогеном та полісахаридом в оптимальному варіанті становить від 10:1 до 1:5, у ще кращому варіанті - від 5:1 до 1:2, і у ще кращому варіанті - від 3:1 до 1:1. Фармацевтичний або харчовий активний інгредієнт, який застосовують згідно з даним винаходом, є вибраним з групи активних інгредієнтів, які можуть вводитися перорально. Даний винахід є особливо придатним для активних інгредієнтів, які вимагають контрольованого введення протягом періоду часу понад дванадцять годин, в оптимальному варіанті - двадцять чотири години або більше. Відповідними прикладами фармацевтичних активних інгредієнтів є вибрані з групи, до якої належать анальгетики, антипіретики, антибіотики, антигістаміни, анксіолітики, протизапальні засоби, антациди, судинорозширювальні засоби, судинозвужувальні засоби, стимулятори, протизастійні засоби, антикоагулянти, протиаритмічні засоби, гіпоглікемічні засоби, діуретики, антидепресанти, протиастматичні засоби, протиблювотні засоби, протигіпертонічні засоби та спазмолітичні засоби, протипухлинні засоби, гормони, міорелаксанти, антисептики, протигрибкові засоби, імуностимулятори, імуномодулятори, засоби проти мігрені, протипаркінсонічні засоби, пептиди, медикаменти біологічного походження та біоаналоги. Вираз "медикамент біологічного походження" означає активні інгредієнти, одержані з рослин або інших біологічних джерел та їх синтетичні похідні. Вираз "біоаналог" означає новий біологічний медикамент, який за твердженнями є подібним до еталонного лікарського продукту і який отримав дозвіл на реалізацію на ринку. Відповідними прикладами харчових активних інгредієнтів є вибрані з групи, до якої належать вітаміни, мінерали та рослинні екстракти, суміші лінійних або розгалужених амінокислот та біотехнологічні продукти. Термін "біотехнологічні продукти" означає продукти, одержані біотехнологічними способами, такими, як, наприклад, технологія рекомбінантних ДНК, PCR (полімеразна ланцюгова реакція) і т. ін. Конкретними прикладами фармацевтичних активних інгредієнтів, які в оптимальному варіанті застосовують згідно з даним винаходом, є ібупрофен, парацетамол, пруліфлоксацин, левоцетиризин дигідрохлорид, лоразепам, напроксен, ранітидин гідрохлорид, ізосорбід, нафазолін нітрат, пірацетам, тиклопідин гідрохлорид, пропафенон гідрохлорид, глімепірид, фуросемід, верапаміл, тразодон гідрохлорид, флунізолід, дименідринат, диклофенак та його солі, ципрофлоксацин, омепразол, флурбіпрофен, біндарит, суматриптан, ризатриптан, золмітриптан, леводопа, трамадол, морфін та кодеїн. Конкретними прикладами харчових активних інгредієнтів, які в оптимальному варіанті застосовують згідно з даним винаходом, є кальцій, фосфор, магній, цинк, залізо, серин, глутамін, аргінін, вітамін С, вітамін А, вітаміни групи В, пантотенова кислота, фолієва кислота, вітамін D, вітамін K, ніацин, пролін, глюгозамін, хондроїтин сульфат, ресвератрол, полікозаноли, такі, як октакозанол, ліпоєва кислота, мелатонін, екстракти гарпагофітуму, босвелії, ехінацеї, гінкго білоба, часнику, звіробою та чорниці. Кількість активного інгредієнта, який застосовують при виготовленні фармацевтичної або харчової композиції згідно з даним винаходом, в оптимальному варіанті становить від 3 мас. % до 60 мас. % відносно загальної маси фармацевтичної форми, у ще кращому варіанті - від 10 % до 50 мас. %, і у ще кращому варіанті – від 20 % до 50 мас. %. Фармацевтична або харчова форма згідно з даним винаходом може бути представлена будь-якою композицією, яка є придатною для контрольованого перорального введення фармацевтичного або харчового активного інгредієнта, такою, як, наприклад, таблетки, гранули, пігулки, капсули, пастилки та пілюлі. Фармацевтична або харчова форма згідно з даним винаходом також може містити інші фармацевтично прийнятні формоутворювачі разом з формоутворювачем контрольованого вивільнення згідно зданим винаходом. 5 UA 104159 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "фармацевтично прийнятний формоутворювач" охоплює, без особливих обмежень, будь-який матеріал, який є придатним для виготовлення фармацевтичної композиції, яку вводять у живий організм. Як уже обговорювалося, залежно від виконуваної ролі, формоутворювачі розділяються на (і) наповнювачі, (іі) технологічні формоутворювачі, (ііі) консервуючі формоутворювачі та (iv) презентаційні формоутворювачі. Цими матеріалами, які є відомими спеціалістам у даній галузі, є, наприклад, (і) розріджувачі, абсорбенти, адсорбенти, наповнювачі та зволожувачі, (іі) мастила, зв'язувальні речовини, регулятори сипкості, пластифікатори та модифікатори в'язкості, (ііі) консерванти, протимікробні засоби, антиоксиданти та комплексоутворювальні агенти і (iv) ароматизатори, підсолоджувачі та барвники. В оптимальному варіанті фармацевтична або харчова форма згідно з даним винаходом є таблетка, яка включає (і) принаймні один активний інгредієнт, (іі) систему контрольованого вивільнення, яка включає суміш глікогену з полісахаридом, та (ііі) принаймні один технологічний формоутворювач, вибраний з групи, до якої належать регулятор сипкості та мастило. Регулятор сипкості додають для поліпшення порошку та надання йому гомогенності та незмінності потоку під час етапу виготовлення фармацевтичної або харчової форми. Мастило додають для сприяння виштовхуванню фармацевтичної або харчової форми з прес-форми, яку застосовують для її виготовлення, наприклад, зі штампів, які застосовують для стискання інгредієнтів. В оптимальному варіанті регулятор сипкості є вибраним з групи, до якої належать колоїдний кремнезем, силікат магнію, трисилікат магнію та тальк. Найкращим регулятором сипкості є колоїдний кремнезем. В оптимальному варіанті мастило є вибраним з групи, до якої належать жирні кислоти та їхні солі, такі, як, наприклад стеаринова кислота, стеарат магнію, стеарат кальцію, пальмітат кальцію та стеарилфумарат натрію, довголанцюгові спирти, такі, як, наприклад, стеариловий спирт, стеариновий спирт та цетиловий спирт, та гліцериди, такі, як, наприклад гліцерилбегенат. Найкращим мастилом є стеарат магнію або стеарилфумарат натрію. Даний винахід також охоплює процедуру виготовлення фармацевтичної або харчової форми, яка включає принаймні один активний інгредієнт, диспергований у суміші глікогену з полісахаридом, як було описано вище. Отже, даний винахід включає спосіб виготовлення фармацевтичної або харчової форми, яка включає принаймні один активний інгредієнт, диспергований у суміші глікогену з полісахаридом, який включає етапи: • змішування вищезгаданого глікогену та вищезгаданого полісахариду з вищезгаданим активним інгредієнтом та • виготовлення потрібної фармацевтичної або харчової форми. В оптимальному варіанті фармацевтична або харчова форма є вибраною з групи, до якої належать таблетки, гранули, пігулки, капсули, пастилки та пілюлі. В оптимальному варіанті вищезгаданий спосіб виготовлення фармацевтичної або харчової форми включає етапи: (і) змішування вищезгаданого глікогену та вищезгаданого полісахариду з вищезгаданим активним інгредієнтом, (іі) гранулювання композиції, одержаної на етапі (і), (ііі) змішування грануляту, одержаного на етапі (іі), з регулятором сипкості, (iv) змішування композиції, одержаної на етапі (ііі) з мастилом та (v) виготовлення потрібної фармацевтичної або харчової форми. Етап (і) змішування глікогену та вищезгаданого полісахариду з вищезгаданим активним інгредієнтом в оптимальному варіанті здійснюють у грануляторі з псевдорозрідженим шаром. Після цього в оптимальному варіанті здійснюють етап (іі) гранулювання у тому самому грануляторі з псевдорозрідженим шаром з демінералізованою водою. Після цього гранулят висушують, а потім просіюють, в оптимальному варіанті - крізь сито 18 меш. Етапи (ііі) та (iv) змішування в оптимальному варіанті здійснюють в одному змішувачі до досягнення гомогенної дисперсії з метою забезпечення незмінного й рівномірного потоку утвореної в результаті композиції. Виготовлення кінцевої фармацевтичної форми на етапі (v) виконують, застосовуючи традиційні способи, які в оптимальному варіанті здійснюються з метою одержання таблеток, гранулятів, пігулок, капсул, пастилок та пілюль і можуть включати етапи гранулювання, висушування, змішування, перемелювання, просіювання, стискання і т. ін. В оптимальному варіанті вищезгаданий спосіб виготовлення фармацевтичної або харчової форми включає етапи: 6 UA 104159 C2 5 10 15 20 25 30 (a) змішування вищезгаданого глікогену з регулятором сипкості, (b) змішування композиції на етапі (а) з вищезгаданим активним інгредієнтом та вищезгаданим полісахаридом, (c) змішування композиції на етапі (b) з мастилом та (d) виготовлення потрібної фармацевтичної або харчової форми. Етап (а) змішування глікогену з регулятором сипкості в оптимальному варіанті здійснюють у першому змішувачі до одержання гомогенної дисперсії з метою забезпечення незмінного й рівномірного потоку утвореної в результаті композиції. Етап (b) змішування в оптимальному варіанті здійснюють спочатку шляхом змішування активного інгредієнта з полісахаридом у другому змішувачі з наступним додаванням та змішуванням композиції на етапі (а), вивантаженої з першого змішувача, з метою одержання гомогенної дисперсії. Етап (с) змішування в оптимальному варіанті здійснюють шляхом додавання та змішування мастила у вищезгаданому другому змішувачі. Виготовлення кінцевої фармацевтичної форми на етапі (d) виконують, застосовуючи традиційні способи, які в оптимальному варіанті здійснюють для одержання таблеток, гранул, пігулок, капсул, пастилок та пілюль і які можуть включати етапи гранулювання, висушування, змішування, перемелювання, просіювання, стискання і т. ін. Представлені нижче приклади пояснюють винахід, не обмежуючи його обсягу. ПРИКЛАД 1 Виготовлення таблеток 1-3 (Винахід) Групу таблеток з 1 по 3, які містили інгредієнти, зазначені у Таблиці 1, виготовляли з застосуванням описаної нижче процедури. Формоутворювач 2 та регулятор сипкості змішували протягом приблизно 2 хвилин і пропускали крізь сито 18 меш. Спочатку у змішувач завантажували формоутворювач 1, потім активний інгредієнт і, нарешті, суміш формоутворювача 2 та регулятора сипкості. Композицію змішували протягом приблизно 10 хвилин. Потім змішування припиняли і додавали мастило. Після змішування протягом додаткових приблизно 3 хвилин композицію вивантажували зі змішувача і пресували у таблетувальній машині. Кількість активного інгредієнта, формоутворювача 1 та формоутворювача 2 зважували таким чином, щоб забезпечувалося масове співвідношення між ними 3:1:1 для таблетки 1, 3:1:2 для таблетки 2 і 3:1:3 для таблетки 3. ТАБЛИЦЯ 1 Активний інгредієнт Формоутворювач 1 Формоутворювач 2 Регулятор сипкості Мастило Парацетамол Methocel K100M Polglumyt Aerosil PRUV 2 300 100 200 3 9 3 257 85,7 257 3 9 Глікоген, який включає менше, ніж 60 мільйонних часток азоту і менше, ніж 0,25 мас. % відновних цукрів, одержаний згідно з процедурою, описаною у ЕР 654.048. MethocelV K100M: Гідроксипропілметилцелюлоза високої в'язкості (100000 мПа·с) виробництва Dow Chemical Co., США. Aerosil®: Колоїдний кремнезем виробництва Degussa AG, Німеччина. PRUV®: Стеарилфумарат натрію, виробництва JRS Pharma GmbH, Німеччина. Таблетки 1-3 піддавали випробуванню на розчинність у лопатевій мішалці (USP Apparatus 2) у таких умовах: Швидкість обертання: 100 об/хв. Середовище: Дикалійфосфатний буфер, рН 6,0 Об'єм вмістища: 1000 мл Температура: 37 °C УФ-аналіз: 286 нм Час аналізу: до 24 годин. Результати випробування на розчинність для таблеток 1-3 показано на Фігурі 1. ПРИКЛАД 2 Виготовлення таблеток 4-6 (Порівняння) Polglumyt®: 35 1 360 120 120 3 9 7 UA 104159 C2 Групу таблеток з 4 по 6, які містили інгредієнти, зазначені у Таблиці 2, виготовляли згідно з такою самою процедурою, що й у Прикладі 1. ТАБЛИЦЯ 2 Активний інгредієнт Формоутворювач 1 Формоутворювач 2 Регулятор сипкості Мастило 5 10 4 360 120 120 3 9 Парацетамол Methocel K100M Avicel PH200 Aerosil PRUV 5 300 100 200 3 9 6 257 85,7 257 3 9 Avicel®PH200: Мікрокристалічна целюлоза, яка має номінальні розміри 180 мкм виробництва FMC BioPolymer, США. Таблетки 4-6 піддавали такому самому випробуванню на розчинність, що й у Прикладі 1, за таких самих умов. Результати випробування на розчинність для таблеток 4-6 показано на Фігурі 2. ПРИКЛАД 3 Виготовлення таблеток 7-9 (Порівняння) Групу таблеток з 7 по 9, які містили інгредієнти, зазначені у Таблиці 3, виготовляли згідно з такою самою процедурою, що й у Прикладі 1. ТАБЛИЦЯ 3 Активний інгредієнт Формоутворювач 1 Формоутворювач 2 Регулятор сипкості Мастило Парацетамол Methocel K100M Лактоза Aerosil PRUV 7 360 120 120 3 9 8 300 100 200 3 9 9 257 85,7 257 3 9 15 20 Таблетки 7-9 піддавали такому самому випробуванню на розчинність, що й у Прикладі 1, за таких самих умов. Результати випробування на розчинність для таблеток 7-9 показано на Фігурі 3. ПРИКЛАД 4 Виготовлення таблеток 10-11 (Порівняння) Групу таблеток з 10 по 11, які містили інгредієнти, зазначені у Таблиці 4, виготовляли згідно з такою самою процедурою, що й у Прикладі 1. ТАБЛИЦЯ 4 Активний інгредієнт Формоутворювач 1 Формоутворювач 2 Регулятор сипкості Мастило 25 30 35 Парацетамол Methocel K100M СаНРО4 Aerosil PRUV 10 360 120 120 3 9 11 257 85,7 257 3 9 Таблетки 10-11 піддавали такому самому випробуванню на розчинність, що й у Прикладі 1, за таких самих умов. Результати випробування на розчинність для таблеток 10-11 показано на Фігурі 4. Кількість компонентів, показана у Таблицях з 1 по 4, виражається у міліграмах. Усі фігури з 1 по 4 також показують перебіг процесу розчинення (за таких самих умов, що й у Прикладі 1) порівняльної таблетки С1, яка включає 450 мг активного інгредієнта (парацетамолу), 150 мг формоутворювача 1 (Methocel K100M), 3 мг регулятора сипкості (Aerosil) та 9 мг мастила (PRUV). Таблетку С1 виготовляли, завантажуючи у змішувач спочатку формоутворювач 1, потім активний інгредієнт і, нарешті, регулятор сипкості. Композицію змішували протягом приблизно 10 хвилин. Потім змішування припиняли і додавали мастило. Після змішування протягом додаткових приблизно 3 хвилин композицію вивантажували зі 8 UA 104159 C2 5 10 15 змішувача і пресували у таблетувальній машині. Кількість активного інгредієнта та формоутворювача 1 у таблетці С1 зважували таким чином, щоб забезпечувалося масове співвідношення між ними 3:1. З порівняння на графіках з Фігур з 1 по 4 стає очевидним, що комбінація формоутворювача 1 (Methocel K100M) з іншим формоутворювачем змінює кінетику вивільнення, яку демонструє таблетка С1, яка містить лише формоутворювач 1. Порівняльні комбінації (таблетки 4-11) чітко продемонстрували збільшення початкового вивільнення активного інгредієнта та погіршення відхилення від лінійності, з кривою вивільнення, яка характеризується кінетикою першого порядку, яка залежить від кількості активного інгредієнта, присутнього у таблетках. Натомість комбінації згідно з винаходом (таблетки 1-3) чітко продемонстрували, що, додатково до збільшеного загального вивільнення активного інгредієнта, яке складає майже 100 % за 24-годинний період, також відбувається зниження відхилення від лінійності, з кривою вивільнення, яка характеризується кінетикою практично нульового порядку, незалежно від кількості активного інгредієнта, присутнього у таблетці. У представленій нижче Таблиці 5 показано коефіцієнти лінійної кореляції для таблеток С1 та 1-11, розраховані при зазначеному часі розчинення. ТАБЛИЦЯ 5 Таблетка С1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 20 25 30 4 години 0,886 0,962 0,990 0,999 0,713 0,687 0,319 0,740 0,755 0,757 0,828 0,816 Коефіцієнт лінійної кореляції при: 6 годин 0,878 0,954 0,990 0,999 0,685 0,648 0,100 0,706 0,700 0,702 0,808 0,788 10 годин 0,864 0,935 0,981 0,988 0,666 0,589 0,398 0,653 0,597 0,388 0,785 0,752 Дані у Таблиці 5 підтвердили, що комбінація згідно з даним винаходом (таблетки 1-3) є єдиною, що здатна поліпшувати лінійну кореляцію, що наближається до значення 1, тоді, як усі порівняльні комбінації дають погіршення лінійної кореляції порівняно з еталоном, представленим таблеткою С1. Порівняння між трьома таблетками згідно з даним винаходом показує, що найкраща лінійна кореляція досягалася з таблеткою 3, яка має масове співвідношення активного інгредієнта з формоутворювачем 1 та формоутворювачем 2 3:1:3. ПРИКЛАД 5 Виготовлення таблеток 12-15 Групу таблеток з 12 по 15, які містили інгредієнти, зазначені у Таблиці 6, виготовляли, застосовуючи таку саму процедуру, що й у Прикладі 1. Таблетку С2 виготовляли, застосовуючи таку саму процедуру, що й для таблетки СІ. Кількість виражається у міліграмах. ТАБЛИЦЯ 6 Активний інгредієнт Формоутворювач 1 Формоутворювач 3 Формоутворювач 2 Регулятор сипкості Мастило C2 450 150 3 9 Парацетамол Methocel K100LV Methocel K100M Polglumyt Aerosil PRUV 9 12 360 120 120 3 9 13 300 100 200 3 9 14 257 85,7 257 3 9 15 257 43 43 257 3 9 UA 104159 C2 5 10 15 Methocel K100LV: Гідроксипропілметилцелюлоза низької в'язкості (100 мПа·с) виробництва Dow Chemical Co., США. Таблетки 12-15 піддавали випробуванню на розчинність у лопатевій мішалці (USP Apparatus 2) у таких умовах: Швидкість обертання: 100 об/хв. Середовище: Дикалійфосфатний буфер, рН 6,0 Об'єм вмістища: 1000 мл Температура: 37 °C УФ-аналіз: 286 нм Час аналізу: до 24 годин. Результати випробування на розчинність для таблеток 12-15 та таблетки С2 показано на Фігурі 5. ПРИКЛАД 6 Виготовлення таблеток 16 та С3 Таблетку 16, яка містила інгредієнти, зазначені у Таблиці 7, виготовляли згідно з процедурою за Прикладом 1. Таблетку С3, яка містила інгредієнти, зазначені у Таблиці 7, виготовляли згідно з процедурою, описаною для таблетки С1. Кількість активного інгредієнта, формоутворювача1 та формоутворювача 2 у таблетці 16 зважували таким чином, щоб забезпечувалося масове співвідношення між ними 3:1:3. Кількість активного інгредієнта та формоутворювача 1 у таблетці С3 зважували таким чином, щоб забезпечувалося масове співвідношення між ними 3:1. Кількість виражається у міліграмах. ТАБЛИЦЯ 7 Активний інгредієнт Формоутворювач 1 Формоутворювач 2 Регулятор сипкості, що запобігає грудкуванню Мастило 20 25 30 Парацетамол Xantural 75 Polglumyt Aerosil PRUV С3 450 150 3 9 16 257 85,7 257 3 9 Xantural®75: Тонкозерниста ксантанова камедь (75 мкм) виробництва СР Kеlсо, Атланта, Джорджія, США. Таблетки 16 та С3 піддавали випробуванню на розчинність у мішалці BioDis (USP Apparatus 3) у таких умовах: Швидкість занурювання: 100 dpm Середовище: Дикалійфосфатний буфер, рН 6,0 Об'єм вмістища: 250 мл Температура: 37 °C УФ-аналіз: 286 нм Час аналізу: до 14 годин. Результати випробування на розчинність для таблеток 16 та С3 показано на Фігурі 6. Графік на Фігурі 6 чітко показує, що і в цьому разі таблетка, яка містить комбінацію формоутворювача 1 (Xantural 75) та формоутворювача 2 (Polglumyt), демонструє кращу кінетику вивільнення, ніж таблетка, яка містить лише формоутворювач 1. Зокрема, порівняльна таблетка С3 демонструє несподівану зміну у кінетиці вивільнення протягом приблизно 240 хвилин та максимальне вивільнення активного інгредієнта, яке досягає 80 % (маса/маса) приблизно за 15 годин. Натомість таблетка 16 згідно з винаходом продемонструвала збільшення відсотка загального вивільнення, який складав майже 100 % за приблизно 15 годин, та значне подовження лінійності. Нижче у Таблиці 8 показано коефіцієнти лінійної кореляції для таблеток С3 та 16, розраховані при зазначеному часі розчинення. ТАБЛИЦЯ 8 Таблетка С3 16 240 хв 0,998 0,998 Коефіцієнт лінійної кореляції при: 330 хв 450 хв 0,994 0,971 0,998 0,999 10 600 хв 0,936 0,990 UA 104159 C2 5 10 Дані у Таблиці 8 підтверджують, що комбінація згідно з даним винаходом поліпшує лінійну кореляцію з досягненням теоретичного значення 1, навіть при застосуванні як формоутворювача 1 гідрофільного полімеру, такого, як ксантанова камедь. ПРИКЛАД 7 При порівнянні таблеток С1 та С3 і таблеток згідно з винаходом 3 та 17 здійснювали випробування зі стисканням та екстрагуванням для того, щоб визначити, чи є їхні технологічні характеристики прийнятними для виробництва у промисловому масштабі. Зокрема, таблетки піддавали оцінці твердості, застосовуючи твердомір Erweka серії ТВН, сили стискання, яка вимагається у таблетувальній машині для їх виготовлення, та сили видобування, необхідної для їх виймання з їх форм. Таблетки також перевіряли на відшаровування частин таблетки ("кепінг") та прилипання. Результати зведено нижче у Таблиці 9. ТАБЛИЦЯ 9 Середня твердість (кПа) Сила стискання (кН) Сила видобування (Н) Кепінг Прилипання 15 20 25 С1 6,34 38-40 250 Ні Ні 3 10,61 28 250 Ні Ні С3 1,20 38