Композиція контрольованого вивільнення оксикодону для перорального призначення людині

1 Композиція контрольованого вивільнення оксикодону для перорального призначення людині, яка містить (а) сіль оксикодону у КІЛЬКОСТІ, еквівалентній 10 мг160 мг пдрохлориду оксикодону, і (б) дозовану композицію контрольованого вивільнення, відмінну від матриці з акрилової смоли, підібрану таким чином, щоб композиція забезпечувала незалежні від рівня рН характеристики розчинення, причому така композиція після повторного призначення з 12-годинним інтервалом в стаціонарних умовах забезпечує досягнення максимальної концентрації оксикодону у плазмі в середньому від 6 до 240 нг/мл через 2-4,5 годин після введення і мінімальної концентрації у плазмі в середньому від 3 до ЗО нг/мл через 10-14 годин після введення 2 Композиція за П 1, яка містить ефективну КІЛЬКІСТЬ матеріалу контрольованого вивільнення, вибраного з групи, що включає гідрофільні полімери, гідрофобні полімери, перетравлювані заміщені або незаміщені вуглеводні з 8-50 атомами вуглецю, поліалкіленгліколі, акрилові смоли і суміші будьяких з вищезгаданих компонентів 3 Композиція за п 1 або 2, яка містить від 10 мг до 40 мг солі оксикодону і після повторного призначення з 12-годинним інтервалом в стаціонарних умовах забезпечує досягнення максимальної концентрації оксикодону у плазмі в середньому від 6 до 60 нг/мл через 2-4,5 годин після введення і мінімальної концентрації у плазмі в середньому від З до ЗО нг/мл через 10-14 годин після введення 4 Композиція за будь-яким з пп 1-3, яка додатково містить фармацевтичний розріджувач 5 Композиція за будь-яким з пп 1, 2 або 4, у формі таблетки, яка містить від 10 до 160 мг солі оксикодону, диспергованої у матриці контрольованого вивільнення 6 Композиція за будь-яким з пунктів 1-5, яка забезпечує розчинення лікарської форми in vitro, визначене за допомогою методу лопаткового перемішування ВІДПОВІДНО до Фармакопеї США (USP Paddle Method) на швидкості 100 об/хв у 900 мл водного буферу (рН від 1,6 до 7,2) при температурі 37°С, від 12,5% до 42,5% (від маси) оксикодону, вивільненого через 1 годину, від 25% до 55% (від маси) оксикодону, вивільненого через 2 години, від 45% до 75% (від маси) оксикодону, вивільненого через 4 години, і від 55% до 85% (від маси) оксикодону, вивільненого через 6 годин, причому вивільнення in vitro незалежне від рівня рН, і після повторного призначення з 12-годинним інтервалом в стаціонарних умовах максимальна концентрація оксикодону у плазмі в середньому від 6 до 240 нг/мл досягається in vivo через 2-4,5 годин після введення, а мінімальна концентрація у плазмі в середньому від 3 до ЗО нг/мл досягається через 10-14 годин 7 Композиція за будь-яким з пп 1-6, в якій оксикодон використаний у формі пдрохлоридної солі 8 Композиція контрольованого вивільнення оксикодону для призначення людині, яка містить (а) анальгетично ефективну КІЛЬКІСТЬ сферичних частинок, які містять оксикодон або його сіль і сферонізуючий агент, (б) при цьому кожна сферична частинка покрита плівковим покриттям, яке регулює вивільнення оксикодону або солі оксикодону у водному середовищі із сталою швидкістю 9 Композиція за п 8, яка містить анальгетично ефективну КІЛЬКІСТЬ сферичних частинок, які містять оксикодон або його сіль і сферонізуючий агент, завдяки чому загальна доза солі оксикодону в дозованій лікарській формі становить від 10 до 160 мг 10 Композиція за п 8 або 9, де плівкове покриття складається з нерозчинного у воді матеріалу, вибраного з групи, яка включає шелак, цеш, нерозчинну у воді целюлозу або поліметакрилат 11 Композиція за будь-яким з пунктів 8-10, яка забезпечує розчинення лікарської форми in vitro, визначене за допомогою методу лопаткового перемішування ВІДПОВІДНО до Фармакопеї США (USP Paddle Method) на швидкості 100 об/хв у 900 мл водного буферу (рН від 1,6 до 7,2) при температурі 37°С, від 12,5% до 42,5% (від маси) оксикодону, вивільненого через 1 годину, від 25% до 55% (О 46212 (від маси) оксикодону, вивільненого через 2 години, від 45% до 75% (від маси) оксикодону, вивільненого через 4 години, і від 55% до 85% (від маси) оксикодону, вивільненого через 6 годин, причому вивільнення in vitro незалежне від рівня рН, і після повторного призначення з 12-годинним інтервалом в стаціонарних умовах максимальна концентрація оксикодону у плазмі в середньому від 6 до 240 нг/мл досягається in vivo через 2-4,5 годин після введення, а мінімальна концентрація у плазмі в середньому від 3 до ЗО нг/мл досягається через 10-14 годин 12 Композиція за будь-яким з пп 8-11, в якій оксикодон використаний у формі пдрохлоридної солі 13 Застосування композиції контрольованого вивільнення оксикодону, яка містить сіль оксикодону у КІЛЬКОСТІ, еквівалентній 10-160 мг пдрохлоридної солі, як лікарського засобу, який при багатократному його застосуванні на людях з 12-годинним інтервалом в стаціонарних умовах забезпечує (а) максимальну концентрацію оксикодону в плазмі в середньому від 6 до 240 нг/мл через 2-4,5 години після введення, (б) мінімальну концентрацію оксикодону в плазмі в середньому від 3 до 120 нг/мл через 10-14 годин після введення і (в) усунення болю, по суті, у всіх пацієнтів при наймні через 12 годин 14 Застосування за п 13, в якому композиція містить від 10 до 40 мг солі оксикодону, і лікарський засіб в стаціонарних умовах забезпечує (а) максимальну концентрацію оксикодону в плазмі в середньому від 6 до 60 нг/мл через 2-4,5 години після введення, (б) мінімальну концентрацію оксикодону в плазмі в середньому від 3 до ЗО нг/мл через 10-14 годин після введення і (в) усунення болю щонайменше у 90% пацієнтів принаймні через 12 годин 15 Застосування композиції за п 13 або 14, в якій сіллю оксикодону є пдрохлорид оксикодону 16 Застосування композиції за будь-яким з пп 1315, в якому сіль оксикодону входить до матриці 17 Застосування композиції за будь-яким з пп 1316, в якому лікарський засіб призначений для застосування у пацієнтів, які страждають від помірного або сильного болю, зумовленого хронічними захворюваннями 18 Застосування композиції за будь-яким з пп 1316, в якому лікарський засіб призначений для застосування у пацієнтів, які страждають від післяопераційного болю Дослідження денних доз опюїдних анальгетиків, необхідних для усунення болю, показує, що у випадку приблизно 90% пацієнтів для усунення болю необхідний восьмикратний діапазон денної дози Такий надзвичайно широкий діапазон дози робить процес титрування таким, що вимагає багато часу та затрат засобів, а також залишає пацієнта без ВІДПОВІДНОГО знеболення протягом неприйнятне довгого проміжку часу При усуненні болю з використанням опюїдних анальгетиків, як правило, спостерігалися ПОМІТНІ ВІДМІННОСТІ в реакції окремих пацієнтів на задану дозу певної лікарської речовини, і, ВІДПОВІДНО, помітна різноманітність доз опюїдних анальгетиків, необхідних для усунення болю без небажаних побічних ефектів у різних пацієнтів Внаслідок цього, встановлюючи придатну дозу для окремого пацієнта, КЛІНІЧНІ лікарі змушені докладати значних зусиль для проведення титрування, що займає багато часу і вимагає точної оцінки як терапевтичних, так і побічних ефектів, а також підбору дози, на визначення якої потрібно декілька днів, а ІНОДІ Й довший час У третьому виданні "Принципів застосування анальгетиків для лікування гострого болю та болю при онкологічних захворюваннях" Американського товариства, що займається вирішенням проблем усунення болю ("Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain", 3rd Edition, The American Pain Society) говориться про те, що "слід мати на увазі той факт, що оптимальна доза анальгетика змінюється в межах широкого діапазону залежно від пацієнта Дослідження показали, що в усіх вікових групах пацієнтів спостерігається надзвичайне коливання зна чень доз опюїдних засобів, необхідних для усунення болю, навіть у випадку пацієнтів, яким раніше не призначали опюїдних засобів, з однаковою складністю наслідків хірургічного втручання Таке коливання в межах широкого діапазону значень передбачає потребу включати у прописи анальгетиків додаткові дози та застосовувати внутрішньовенні болюси та інфузм з метою забезпечення швидкого усунення сильного болю До того, як перейти до іншого лікарського засобу, кожен анальгетик має бути адекватно апробований шляхом титрування дози " Таким чином, лікування з використанням опіоїдних анальгетиків, які здатні контролювати біль при значно вужчому діапазоні денних доз, суттєво підвищило б ефективність і якість знеболення З рівня техніки відомо, що композиції контрольованого вивільнення речовини, які містять опюідні анальгетики, такі як морфін, пдроморфон або їх солі, можуть бути одержані у вигляді придатних матриць Наприклад, у патенті США № 4,990,341 (Goldie), права на який були також передані особі, до якої перейшли права на даний винахід, описані композиції пдроморфону, ступінь розчинення in vitro яких, визначений з допомогою методу лопаткового перемішування згідно з Фармакопеєю США (USP Paddle Method) із швидкістю 100 об/хв в 900 мл водного буферного розчину (рН від 1 6 до 7 2) при температурі 37°С, становить від 12 5 до 42 5% (мас) пдроморфону, що вивільнився через 1 годину, від 25 до 55% (мас), вивільненого через 2 години, від 45 до 75% (мас), вивільненого через 4 години і від 55 до 85% (мас) пдроморфону, вивільненого через 6 годин В основу винаходу поставлена задача розробки способу для суттєвого покращення ефективності і якості знеболення Також в основу винаходу поставлена задача одержання нової композиції, що містить опюїдний анальгетик і яка суттєво покращує ефективність та якість знеболення Також в основу винаходу поставлена задача створення способу та композиції (-й), які суттєво скорочують майже восьмикратний діапазон денних доз, необхідних для усунення болю приблизно у 90% пацієнтів Також в основу винаходу поставлена задача створення способу та композиції (-й), які суттєво скорочують коливання значень денних доз та знижують вимоги до композицій, дотримання яких необхідне для забезпечення усунення болю майже у всіх пацієнтів В основу винаходу також поставлена задача створення способу, який би давав змогу суттєво скоротити час та потреби в засобах, необхідних для здійснення титрування у випадку пацієнтів, в яких знеболення здійснюють із застосуванням опіоїдних анальгетиків Також в основу винаходу поставлена задача одержання копозицій контрольованого вивільнення, що містять ОПІОІДНІ анальгетики, в яких коливання дози опюїдного анальгетика, необхідної для усунення болю без недопустимих побічних ефектів, залежно від індивіда значно менше Вищевказані задачі вирішуються шляхом розробки твердої пероральної лікарської форми контрольованого вивільнення, яка містить приблизно від 10 до 40 мг оксикодону або його солі у матриці, ступінь розчинення in vitro якої, визначений з допомогою методу лопаткового перемішування згідно з Фармакопеєю США (USP Paddle Method) із швидкістю 100 об/хв в 900 мл водного буферного розчину (рН від 1 6 до 7 2) при температурі 37°С, становить від 12 5 до 42 5% (мас) оксикодону, що вивільнився через 1 годину, від 25 до 56% (мас) вивільненого через 2 години, від 45 до 75% (мас), вивільненого через 4 години і від 55 до 85% (мас) оксикодону, вивільненого через 6 годин, при цьому вивільнення речовини in vitro повністю незалежне від рівня рН, внаслідок чого пікове значення рівня оксикодону у плазмі in vivo досягається в інтервалі часу від 2 до 4 5 годин після введення лікарської форми В якості методу лопаткового перемішування застосовують метод згідно з Фармакопеєю США (USP Paddle Method), наприклад, описаний у Фармакопеї США (U S Pharmacopoeia XXII (1990)) Використовуваний в описі вираз "по суті незалежний від рівня рН" означає, що в будь-який момент часу різниця між КІЛЬКІСТЮ вивільненого оксикодону, наприклад, при рН 1 6, та КІЛЬКІСТЮ оксикодону, вивільненого прибудь-якому іншому значенні рН, наприклад, рН 7 2 (визначеною in vitro з допомогою методу лопаткового перемішування (USP Paddle Method) в 900 мл водного буфера із швидкістю 100 об/хв), становить 10% (від маси) або й менше У всіх випадках КІЛЬКОСТІ вивільненої речовини дорівнюють середньому арифметичному від значень, одержаних у трьох експериментах Даний винахід також стосується способу сут 46212 тєвого скорочення діапазону денних доз, необхідного для усунення болю приблизно у 90% пацієнтів, який включає пероральне призначення твердої лікарської форми контрольованого вивільнення, яка містить приблизно від 10 до 40 мг оксикодону або його солі, при цьому середнє максимальне значення концентрації оксикодону у плазмі приблизно від 6 до 60 нг/мл досягається приблизно через 2 - 4 5 години після введення, а середнє мінімальне значення концентрації оксикодону в плазмі приблизно від 3 до, ЗО нг/мл досягається приблизно через 10-14 годин після повторного введення "q12h" (тобто через кожні 12 годин) в стаціонарних умовах Також винахід стосується способу суттєвого скорочення діапазону денних доз, необхідного для усунення болю по суті у всіх пацієнтів, який включає пероральне введення твердої лікарської форми контрольованого вивільнення, яка містить приблизно до 160 мг оксикодону або його солі, при цьому середнє максимальне значення концентрації оксикодону у плазмі приблизно до 240 нг/мл досягається в середньому через 2 - 4 5 години після введення, а середнє мінімальне значення концентрації оксикодону в плазмі до 120 нг/мл досягається в середньому через 10-14 годин після повторного введення "q12h" (тобто через кожні 12 годин) в стаціонарних умовах Винахід також стосується композицій оксикодону контрольованого вивільненняу, які містять приблизно від 10 до 40 мг оксикодону або його солі і забезпечують досягнення середнього максимального значення концентрації оксикодону у плазмі приблизно від 6 до 60 нг/мл приблизно через 2 - 4 5 години після введення, а середнє мінімальне значення концентрації оксикодону в плазмі приблизно від 3 до ЗО нг/мл - приблизно через 1014 годин після повторного q12h введенняв стаціонарних умовах Крім того, винахід також стосується композицій оксикодону контрольованого вивільнення, які містять приблизно до 160 мг оксикодону або його солі і забезпечують досягнення середнього максимального значення концентрації оксикодону у плазмі приблизно до 240 нг/мл в середньому через 2 - 4 5 години після введення, а середнє мінімальне значення концентрації оксикодону в плазмі до 120 нг/мл - приблизно через 10-14 годин після повторного q12h введення в стаціонарних умовах Короткий опис креслень Наведені далі креслення ілюструють приклади реалізації даного винаходу і не вважаються такими, що обмежують об'єм правової охорони, яка визначається формулою винаходу На Фіг 1-4 наведені графіки, на яких представлені криві, що описують залежність відмінностей в інтенсивності болю та його усунення залежно від часу для Прикладу 17, На Фіг 5 наведений графік, на якому нанесені дані середнього значення концентрації оксикодону у плазмі для композиції оксикодону контрольованого вивільнення масою 10 мг, одержаної згідно з даним винаходом, та еталоном, що використовувався у дослідженнях Детальний опис винаходу Несподівано було виявлено, що заявлені ком 8 46212 льного вивільнення речовини В результаті подібпозиції оксикодону контрольованого вивільнення ного аналізу повторюваних доз з використанням усувають біль при застосуванні значно вужчого таблеток MS Contm® порівняно з морфіном миттєдіапазону доз, приблизно чотирикратного (від 10 вого вивільнення одержують порівнянні СПІВВІДНОдо 40 мг кожні 12 годин - цілодобове дозування), СНІ результати, так само як і у випадку з композиприблизно у 90% пацієнтів Це становить різкий ціями оксикодону контрольованого вивільнення контраст з приблизно восьмикратним діапазоном, згідно з винаходом необхідним при застосуванні опюїдних анальгетиків, у випадку приблизно 90% пацієнтів Порівняно з опюїдними пероральними і парентеральними КОМПОЗИЦІЯМИ, З ЯКИМИМ ОКСИКОДОН Прикладом однієї з особливих ВІДМІННИХ ознак даного винаходу є застосування приблизно від 10 порівнювався з точки зору аналізу реакції на дозу до 40 мг 12-годинних доз оксикодону контрольовата аналізу на дію анальгетика, суттєві відхилення в ного вивільнення з метою усунення болю приблипаралелізмі кривих, що відображають реакцію на зно у 90% пацієнтів, на противагу застосуванню дозу, для оксикодону незажено від того, чи він виширшого діапазону доз інших анальгетиків, що є користовується у формі композицій контрольоваmu-агоністами, при якому відмічався помірний або ного вивільнення згідно з винаходом, у вигляді сильний біль Також бажано було б, щоб решта пероральних чи парентеральних композицій мит10% пацієнтів також проходила лікування оксикотєвого вивільнення, не спостерігаються У публідоном контрольованого вивільнення, що ввокації Beaver та ш "Дослідження дії анальгетиків диться кожні 12 годин, із застосуванням вужчого, кодеїну та оксикодону на пацієнтів з онкологічними порівняно з іншими подібними анальгетиками, діазахворюваннями II Порівняння оксикодону внутпазону доз По суті всім пацієнтам з решти 10%, рішньо м'язового призначення з морфіном і кодеїяким не вводили оксикодон контрольованого вивіном внутрішньо м'язового призначення" (Beaver, et льнення в дозі від 10 до 40 мг кожні 12 годин, моal , "Analgesic Studies of Codeine and Oxycodone in жна вводити дози, що перевищують 40 мг, кожні Patients with Cancer II Comparisons of Intramus12 годин, до 160 мг кожні 12 годин, використовуcular Oxycodone with Intramuscular Morphine and ючи будь-які лікарські форми з ряду, що включає Codeine", J Pharmacol і Exp Ther, Vol 207, No 1, лікарські форми різної дози, такі як 10, 20, 40, 80 і pp 101 -108) наведені співставлювані криві, що 160 мг, або їх поєднання На противагу цьому, завідображають реакцію на дозу для оксикодону стосування інших подібних анальгетиків, таких як парентерального призначення у співставленні з морфін, потребує ширшого діапазону доз для того, морфіном парентерального призначення, а також щоб забезпечити усунення болю у згаданих решти порівнянні криві, що відображають реакцію на 10% пацієнтів Наприклад, встановлено, що денні дозу, для оксикодону перорального призначення у дози морфінового еквіваленту у вигляді пероральспівставленні з оксикодоном парентерального ної лікарської форми входять в діапазон від 1 призначення грама до більше 20 грамів Подібним чином, необВІДПОВІДНО ДО огляду аналізу реакцій на дозу хідним буде застосування широкого діапазону доз та ВІДПОВІДНИХ аналізів т и - агоністичних опюїдних гідроморфіну у вигляді пероральної лікарської фоанальгетиків, які включають оксикодон, морфін, рми пдроморфон, леворфанол, метадон, меперидин, героїн, у всіх випадках суттєве відхилення у параМорфін, який вважається прототипом опюїдлелізмі кривих, що відображають реакцію на дозу, них анальгетиків, одержували у вигляді лікарських не спостерігається Такі дані заслуговують довіри, форм контрольованого вивільнення, яке відбуватому це вони стали основоположним принципом ється протягом 12 годин (а саме, таблетки MS для встановлення відносних факторів ефективноContm®, які випускаються компанією Purdue сті анальгетиків та співвідношень доз, які широко Pharma, L P ) Незважаючи на той факт, що як окзастосовуються при переведенні пацієнта з лікусикодон, так і морфін контрольованого вивільвання одним mu-агоністичним анальгетиком на нення, які вводились кожні 12 годин протягом лікування іншим анальгетиком незалежно від дози, доби, мають якісно подібні КЛІНІКО - фармакокшев якій застосовувався попередній анальгетик тичні показники, композиції оксикодону згідно з Якщо криві реакції на дозу непаралельні, фактори даним винаходом можуть застосовуватися в діаконверсії не будуть дійсними в межах широкого пазоні доз, приблизно ВДВІЧІ меншому, ніж діападіапазону доз, які використовуються при заміні зон доз композицій контрольованого вивільнення одного лікарського засобу іншим Значимість КЛІНІморфіну, які наявні на ринку (такі як MS Contm®), з ЧНОГО застосування композицій оксикодону контметою усунення болю у 90% пацієнтів, які стражрольованого вивільнення згідно з винаходом в дають сильними болями діапазоні доз приблизно від 10 до 40 мг кожні 12 В результаті дослідження повторюваних доз годин з належним регулюванням больових відчуткомпозицій оксикодону контрольованого вивільтів у приблизно 90% пацієнтів, які страждають від нення, які вводили кожні 12 годин, у співставленні помірного до сильного болю, порівняно з іншими з пероральними композиціями миттєвого вивільопюїдними анальгетиками, які вимагають застосунення оксикодону, які вводились кожні 6 годин у вання майже ВДВІЧІ ширшого діапазону доз, полятій самій денній дозі, одержують порівнянний стугає у тому, що застосування таких композицій згіпінь абсорбції, а також порівнянні максимальну і дно з винаходом представляє собою найефективмінімальну концентрації Максимальна концентраніший та наигуманнішии спосіб усунення болю, яке ція досягається приблизно через 2-4 5 години піпотребує повторного дозування Час, необхідний сля перорального введення продукту контрольодля висновку терапевта та медсестер, а також ваного виділення активної речовини порівняно з тривалість болю, який переносять пацієнти під час приблизно 1 годиною у випадку продукту мимові 46212 процесу титрування опюїдних анальгетиків, суттєво скорочується за рахунок ефективності дії композицій оксикодону контрольованого вивільнення згідно з даним винаходом Також клінічне значення таких композицій полягає у тому, що призначення дози приблизно 80 мг оксикодону контрольованого вивільнення, який вводиться кожні 12 годин, забезпечує усунення болю, наприклад, приблизно у 95% пацієнтів, які страждають від помірного та сильного болю, а призначення 160 мг оксикодону контрольованого вивільнення, який вводиться кожні 12 годин, забезпечує усунення болю, наприклад, майже у всіх пацієнтів, які страждають від помірного та сильного болю Для того, щоб одержати лікарську форму контрольованого вивільнення речовини, яка має 12годинну терапевтичну дію, у фармацевтиці прийнято виготовляти композиції, при використанні яких ПІКОВІ значення концентрації лікарської речовини у плазмі досягаються приблизно через 4-8 годин після введення (однієї дози) Винахідниками було несподівано виявлено, що у випадку застосування оксикодону досягнення пікового значення концентрації лікарської речовини через 2-4 5 години після введення забезпечує усунення болю щонайменше протягом 12 годин, і ще більш несподіваним стало те, що усунення болю при використанні таких композицій було більш ефективним, ніж при використанні композицій, які, як правило, забезпечують досягнення пікових значень концентрації (оксикодону) у плазмі через проміжок часу, який становить до 2 годин після введення Ще однією перевагою композиції згідно з винаходом, з якої оксикодон вивільняється із незалежною від рівня рН швидкістю, є те, що вона робить можливим уникнення демпінгу дози при пероральному призначенні Інакше кажучи, оксикодон вивільняється у шлунково-кишковому тракті рівномірно Така лікарська форма перорального призначення може використовуватись у вигляді, наприклад, гранул, сферичних частинок або кульок у капсулах або в будь-якій ІНШІЙ придатній твердій лікарській формі Однак, переважною пероральною лікарською формою є таблетка Така пероральна лікарська форма переважно містить від 1 до 500 мг, найбільш переважно від 10 до 160 мг пдрохлориду оксикодону Альтернативно, лікарська форма може містити еквівалентні молярні КІЛЬКОСТІ інших солей оксикодону або іншої основи оксикодону В якості матриці може застосовуватись будьяка матриця, яка робить можливим досягнення необхідних ступенів розчинення оксикодону in vitro при його застосуванні в дозах, що входять до вузького діапазону, і з якої оксикодон вивільняється незалежно від рівня рН За винятком матриць з акрилових пластмас, які вибираються таким чином, щоб забезпечити незалежні від рН характеристики розчинності композицій, переважною є матриця контрольованого вивільнення, хоча може використовуватись звичайна матриця із покриттям, яке регулює вивільнення лікарської речовини Придатними матеріалами, які можуть використовуватись у матрицях контрольованого вивільнення 10 речовини, є (a) Гідрофільні полімери, такі як смоли, прості ефіри целюлози, акрилові пластмаси та матеріали білкового походження Серед таких полімерів перевага надається простим ефірам целюлози, зокрема гід роксиал кіл целюлозі та карбоксиал кіл целюлозі Пероральні лікарські форми можуть містити від 1% до 80% (від маси) принаймні одного гідрофільного або гідрофобного полімера (b) Перетравлювані довго ланцюгові (Cs-Cso, особливо С12-С40), заміщені або незаміщені вуглеводні, такі як жирні кислоти, жирні спирти, складні гліцеринові ефіри жирних кислот, мінеральні та рослинні олії, а також воски Перевага надається вуглеводням з точкою плавлення від 25° до 90°С Серед вказаних довго ланцюгових вуглеводневих матеріалів перевага надається жирним (аліфатичним) спиртам Пероральна лікарська форма може містити до 60% (від маси) принаймні одного перетравлюваного довго ланцюгового вуглеводню (c) Поліалкіленгліколі Пероральна лікарська форма може містити до 60% (від маси) принаймні одного поліалкіленгліколю Одна з найбільш придатних матриць містить принаймні одну водорозчинну пдроксиалкілцелюлозу, принаймні один С12-С36, переважно С14-С22 аліфатичний спирт і, необов'язково, принаймні один поліалкіленгліколь Такою пдроксиалкілцелюлозою переважно є гідрокси (Сі-Сє) алкілцелюлоза, така як пдроксипропіл целюлоза, гід роксипропіл метил целюлоза і, зокрема, гідроксиетилцелюлоза КІЛЬКІСТЬ такої щонайменше одної пдроксиалкілцелюлози в даній пероральній лікарській формі визначається inter aha необхідною точною швидкістю вивільнення оксикодону Проте, переважно пероральна лікарська форма містить від 5% до 25%, зокрема від 6 25% до 15% (від маси) щонайменше однієї пдроксиалкілцелюлози Таким аліфатичним спиртом може бути, наприклад, лауриловий спирт, міристиловий спирт або стеариловий спирт Проте, у найбільш переважних варшатах реалізаціях такої пероральної лікарської форми в якості аліфатичного спирту використовується цетиловий спирт або цетостеариловий спирт КІЛЬКІСТЬ такого аліфатичного спирту в даній пероральній лікарській формі визначається, як вказувалося вище, на основі точних значень необхідної швидкості вивільнення оксикодону Ця КІЛЬКІСТЬ також залежатиме від присутності чи відсутності принаймні одного поліалкіленгліколю у пероральній лікарській формі За відсутності принаймні одного поліалкіленгліколю пероральна лікарська форма переважно містить від 20% і 50% (від маси) щонайменше однієї аліфатичний спирт При наявності принаймні одного поліалкіленгліколю в пероральній лікарській формі сумарна маса щонайменше одного аліфатичного спирту і принаймні одного поліалкіленгліколю переважно становить від 20% до 50% (від маси) загальної дози У лікарській формі згідно з винаходом відношення, наприклад, принаймні однієї пдроксиалкілцелюлози до принаймні одного аліфатичного спирту/поліалкіленгліколю значною мірою визначає швидкість вивільнення оксикодону з компози 11 46212 12 ції Перевага надається відношенню щонайменше чинний у воді матеріал, такий як однієї пдроксиалкілцелюлози до принаймні одного (a) віск, або окремо, або у суміші з жирним аліфатичного спирту/поліалкіленгліколю, яке стаспиртом, новить від 1 2 до 1 4, найбільш переважним є від(b) шелак або цеш, ношення від 1 3 до 1 4 (c) нерозчинна у воді целюлоза, зокрема етилцелюлоза, В якості такого принаймні одного поліалкіленгліколю може застосовуватись, наприклад, полі(d) поліметакрилат, зокрема Eudragit® пропіленгліколь або, що переважно, поліетиленгПереважно, плівкове покриття містить суміш ліколь Середня молекулярна маса щонайменше нерозчинного у воді матеріалу і розчинного у воді одного поліалкіленгліколю переважно становить матеріалу Відношення нерозчинного у воді до від 1000 до 15000, зокрема від 1500 до 12000 розчинного у воді матеріалу, окрім інших факторів, визначається необхідною швидкістю вивільнення Ще одна придатна матриця контрольованого та характеристиками розчинності вибраних матевивільнення речовини містить алкілцелюлозу (зокріалів рема, етилцелюлозу), С12-С36 аліфатичний спирт і, необов'язково, поліалкіленгліколь Розчинним у воді матеріалом може бути, наОкрім вищезгаданих інгредієнтів, матриця приклад, полівшілпіролідон або, що є бажаним, контрольованого вивільнення також може містити розчинна у воді целюлоза, зокрема пдроксипропіІНШІ ВІДОМІ у фармацевтиці матеріали у придатних л метил целюлоза кількостях, наприклад розбавники, змащувачі, Придатні комбінації нерозчинного у воді і роззв'язувальні речовини, гранулюючи домішки, барчинного у воді матеріалів для плівкового покриття вники, смакові добавки і гліданти включають шелак і полівшілпіролідон або, що є бажаним, етилцелюлозу і пдроксипропілметилцеЯк альтернатива до матриці контрольованого люлозу вивільнення, може застосовуватись звичайна матриця з покриттям, що контролює вивільнення ліЗ метою спрощення виготовлення твердої пекарської речовини У найбільш переважному варіроральної лікарської форми контрольованого вианті цього об'єкта винаходу така лікарська форма вільнення згідно з винаходом ще одним аспектом складається із покритих плівкою сферичних частиданого винаходу передбачений спосіб одержання нок, які містять активний інгредієнт та нерозчинний твердої пероральної лікарської форми контрольоу воді сферонізуючий агент Термін сферична часваного вивільнення згідно з винаходом, який петинка відомий у фармацевтиці і означає гранулу редбачає включення пдроморфону або його солі в сферичної форми діаметром від 0 5 мм до 2 5 мм, матрицю контрольованого вивільнення Вклюзокрема від 0 5 мм до 2 мм чення в матрицю може бути здійснене, наприклад, шляхом Сферонізуючим агентом може бути будь-який фармацевтичне прийнятний матеріал, який разом а) формування гранул, що містять принаймні з активним інгредієнтом може сферонізуватися з одну розчинну у воді пдроксиалкілцелюлозу і окутворенням сферичних частинок Перевага віддасикодон або сіль оксикодону, ється мікрокристалічній целюлозі (b) перемішування пдроксиалкілцелюлози, що містить гранули з принаймні одним С12-С36 аліфаПридатною мікрокристалічною целюлозою є, тичним спиртом, і наприклад, матеріал, що продається під товарним знаком Avicel PH 101 (товарний знак, FMC Corpo(c) необов'язкове пресування і формування ration) ВІДПОВІДНО ДО переважного аспекту даного гранул Переважно, гранули формують вологим винаходу покриті плівкою сферичні частинки місгранулюванням суміші пдроксиалкілцелютять від 70% до 99% (від маси), зокрема від 80% лоза/оксикодон з водою У найбільш переважному до 95% (від маси), сферонізуючого агента, зокваріанті реалізації цього способу КІЛЬКІСТЬ ВОДИ, рема мікрокристалічної целюлози що додається на стадії вологого гранулювання, переважно в 1 5-5 раз, зокрема в 1 75 - 3 5 рази Окрім активного інгредієнта та сферонізуючого перевищує масу сухого оксикодону агента, сферичні частинки також можуть містити зв'язувальну речовину Придатні зв'язувальні агеТака тверда лікарська форма контрольованого нти, такі як низько в'язкі водорозчинні полімери, вивільнення також може бути одержана у вигляді добре ВІДОМІ фахівцям у галузі фармацевтики покритих плівкою сферичних частинок, шляхом Проте, перевага надається водорозчинній гідрокси (a) приготування суміші, що містить оксикодон нижчій алкіл целюлозі, такій як пдроксипропілцеабо сіль оксикодону і нерозчинний у воді сферонілюлоза Окрім того (або альтернативно) сферичні зуючий агент, частинки можуть містити нерозчинний у воді полі(b) екструдування суміші з одержанням екстмер, зокрема акриловий полімер, акриловий співрудату, полімер, такий як співполімер метакрилова кис(c) сферонізацм екструдату до утворення сфелота-етилакрилат або етилцелюлоза ричних частинок, і Сферичні частинки переважно покриті плівкою (d) покриття сферичних частинок плівковим з матеріалу, який робить можливим вивільнення покриттям Така тверда лікарська форма контрооксикодону (або його солі) на контрольованій льованого вивільнення і спосіб II виготовлення швидкості у водному середовищі Плівкове побудуть далі описані на прикладах криття вибирають таким чином, щоб у поєднанні з Детальний опис переважних варіантів реалііншими інгредієнтами досягти вищевказаної швидзації винаходу кості вивільнення (від 12 5% до 42 5% (від Наведені далі приклади ілюструють різні аспемаси)вивільнення через 1 годину, і т д) кти даного винаходу Вони не вважаються такими, що обмежують об'єм правової охорони, визначеЯк правило, плівкове покриття включає нероз 13 46212 ного у формулі винаходу Пріклад 1 Таблетки контрольованого вивільнення оксикодону НСІ масою ЗО мг-Виготовлення із застосуванням води Гідрохлорид оксикодону, висушену розпиленням лактозу і Eudragit® RS РМ у необхідних кількостях завантажуються у міксер ВІДПОВІДНОГО розміру і перемішують протягом приблизно 5 хвилин Під час перемішування порошків суміш гранулюють з достатньою КІЛЬКІСТЮ ВОДИ З одержанням вологої гранульованої маси Після цього гранули сушать у сушарці із псевдозрідженим шаром при температурі 60°С, після чого пропускають через сито 8-меш Після ЦЬОГО гранули повторно сушать і пропускають через сито 12-меш Необхідну КІЛЬКІСТЬ стеарилового спирту розчиняють при температурі приблизно 60-70°С, і при перемішуванні гранул додають розчинений стеариловий спирт Нагріті гранули знову засипають у міксер Покриті гранули видаляють з міксера і охолоджують Після ЦЬОГО гранули пропускають через сито 12-меш Після ЦЬОГО гранулят змащують, змішуючи необхідні КІЛЬКОСТІ тальку і стеарату магнію у придатному меланжері Таблетки пресують до досягнення маси 375 мг на придатній таблетувальній машині Рецепт таблеток Прикладу 1 наведений у Таблиці 1 Таблиця 1 Склад таблеток оксикодону НСІ ЗО мг Компонент мг/Таблетка % (від маси) Гідрохлорид 30 0 8 оксикодону Лактоза (осушена 213 75 57 розбризкуванням) Eudragit® RS PM 45 0 12 Очищена вода q s* — Стеариловий спирт 75 0 20 Тальк 75 2 Стеарат магнію 3 75 1 Всього 375 0 100 *Використовується у виготовленні і залишається в готовому продукті лише в залишковій КІЛЬКОСТІ Таблетки Прикладу 1 після цього випробовують на розчинність з допомогою методу Баскета згідно з Фармакопеєю США (USP Basket Method), 37°С, 100 об/хв, протягом першої години 700 мл шлункового соку з рН 1 2, після чого умови змінювали на 900 мл з рН 7 5 Результати наведені в Таблиці 2 Таблиця 2 Розчинення таблеток оксикодону контрольованого вивільнення масою ЗО мг Час % розчинення оксикодону 1 33 1 2 43 5 4 58 2 8 73 2 12 818 18 85,8 24 89,2 14 Приклад 2 Таблетки контрольованого вивільнення Оксикодону НСІ масою 10 мг- органічний спосіб виготовлення Гідрохлорид оксикодону і осушену розбризкуванням лактозу завантажують у міксер ВІДПОВІДНОГО розміру і перемішують протягом приблизно б хвилин Приблизно 40 ВІДСОТКІВ необхідної КІЛЬКОСТІ порошку Eudragit® RS PM диспергують в етанолі Під час перемішування порошки гранулюють разом з дисперсією, і перемішування продовжують до утворення вологої гранульованої маси 3 метою досягнення кінцевої точки гранулювання при необхідності додають додаткову КІЛЬКІСТЬ етанолу Гранулят переносять у сушарку із псевдозрідженим шаром і сушать при температурі 30°С, після чого пропускають через сито 12-меш Решту Eudragit® RS PM диспергують у розчиннику, що складається з 90 частин етанолу і 10 частин очищеної води, і розприскують на гранули у грануляторі/сушарці із псевдозрідженим шаром при температурі 30°С Після ЦЬОГО гранулят пропускають через сито 12меш Необхідну КІЛЬКІСТЬ стеарилового спирту розчиняють при температурі приблизно 60-70°С Нагріті гранули знову засипають у міксер При перемішуванні додають розчинений стеариловий спирт Гранули із покриттям виймають з міксера і охолоджують Після ЦЬОГО їх пропускають через сито 12-меш Після ЦЬОГО у гранулят вводять змащувач, змішуючи у необхідних кількостях тальк і стеарат магнію у придатному меланжері Гранулят після цього пресують на придатній таблетувальній машині з одержанням таблеток масою 125 мг Склад таблеток з Прикладу 2 (10 мг оксикодону контрольованого вивільнення) наведений у Таблиці З Таблиця З Склад таблеток контрольованого вивільнення о ксикодону НСІ масою 10 мг Компонент Мг/Таблетка ВІДСОТКІВ (ВІД маси) Гідрохлорид 10 00 8 оксикодону Лактоза (осушена 71 25 57 розбризкуванням) Eudragit® RS PM 15 00 12 Етанол q s* — — Очищена вода q s* Стеариловий спирт 25 00 20 Тальк 2 50 2 Стеарат магнію 1 25 1 Всього 125 00 мг 100 *Використовується лише при виготовленні і присутня у готовому продукті лише в залишковій КІЛЬКОСТІ Таблетки Прикладу 2 після цього випробовують на розчинність з допомогою методу Баскета згідно з Фармакопеєю США (USP Basket Method) при температурі 37°С, 100 об/хв, протягом першої години 700 мл штучного шлункового соку (рН 1 2), який після цього замінювали об'ємом 900 мл при рН 7 5 Результати наведені в Таблиці 4 15 46212 Таблиця 4 Розчинення таблеток контрольованого вивільнення оксикодону масою 10 мг Година % розчинення 1 35 9 2 47 7 4 58 5 8 67 7 12 74 5 18 76 9 24 81 2 Приклади 3-4 Таблетки оксикодону контрольованого вивільнення Масою 10 і 20 мг (Виготовлення із застосуванням води) Eudragit® RS 30D і Triacetm® об'єднують, пропускаючи через сито 60-меш, і перемішують з незначним зсувом протягом приблизно 5 хвилин або до утворення однорідної дисперсії Після ЦЬОГО ОКСИКОДОН НСІ, лактозу, і повідон у придатних кількостях завантажують в чашу гранулятора/сушарки із псевдозрідженим шаром (ФЕД), і суспензію розприскують на порошок у псевдозрідженому шарі Після розприскування гранулят за необхідності пропускають через сито 12-меш для зменшення комкування Сухий гранулят завантажують у міксер Тим часом, стеариловий спирт у необхідній КІЛЬКОСТІ розчиняють при температурі приблизно 70°С Розчинений стеариловий спирт вводять до грануляту при перемішуванні Воскований гранулят переносять до гранулятора/сушарки із псевдозрідженим шаром або на лотки і охолоджують до кімнатної температури або нижче Охолоджений гранулят після цього пропускають через сито 12меш Після ЦЬОГО воскований гранулят завантажують у міксер/меланжер і змащують тальком і стеаратом магнію в необхідних кількостях протягом приблизно 3 хвилин, після чого гранулят пресують в таблетки масою 125 мг на придатній таблетувальній машині Склад таблеток Прикладу 3 наведений у Таблиці 5 Таблиця 5 Склад таблеток оксикодону контрольованого вивільнення масою 10 мг Компонент Гідрохлорид оксикодону Лактоза (осушена розприскуванням) Повідон Eudragit® RS 30D (тверд) Triacetm® Стеариловий спирт Тальк Стеарат магнію Всього "Приблизно М г/Таблетка 100 %(від маси) 80 69 25 55 4 50 10 0* 40 80 20 25 0 25 1 25 125 0 16 20 0 20 10 100 0 33 33 мг водної дисперсії 16 Eudragit® RS 30D еквівалентні 10 мг Eudragit® RS 30D у вигляді сухої речовини Таблетки Прикладу 3 після цього випробовують на розчинність з допомогою методу Баскета згідно з Фармакопеєю США (USP Basket Method) при температурі 37°С, 100 об/хв, протягом першої години 700 мл штучного шлункового соку з рН 1 2, який після цього замінювали об'ємом 900 мл при рН 7 5 Результати наведені в Таблиці 6 Таблиця 6 Розчинення таблеток оксикодону контрольованого вивільнення масою 10 мг Година % розчинення оксикодону 1 38 0 2 47 5 4 62 0 8 79 8 12 91 1 18 94 9 24 98 7 Рецепт таблеток Прикладу 4 наведений у Таблиці 7 Таблиця 7 Склад таблеток контрольованого вивільнення оксикодону масою 20 мг Компонент М г/Таблетка Пдрохлорид оксикодону 20 0 Лактоза (осушена роз59 25 прискуванням) Повідон 50 Eudragit® RS 30D 10 0* (тверд) Triacetm® 20 Стеариловий спирт 25 0 Тальк 25 Стеарат магнію 1 25 Всього 125 0 Після ЦЬОГО таблетки Прикладу 4 випробовують на розчинність з допомогою методу Баскета згідно з Фармакопеєю США (USP Basket Method) при температурі 37°С, 100 об/хв, протягом першої години 700 мл штучного шлункового соку з рН 1 2, який після цього замінювали об'ємом 900 мл при рН 7 5 Результати наведені в Таблиці 8 Таблиця 8 Розчинення таблеток контрольованого вивільнення оксикодону масою 20 мг Година % розчинення оксикодону 1 31 2 44 4 57 8 71 12 79 18 86 24 89 Приклади 5-6 У прикладі 5 таблетки пдрохлориду оксикодону контрольованого вивільнення по ЗО мг одержують з допомогою способу, описаного у прикладі 17 46212 18 Таблиця 12 1 У прикладі б таблетки пдрохлориду оксикодону контрольованого вивільнення по 10 мг одержують з допомогою способу, описаного у прикладі 2 Після ЦЬОГО проводять вивчення розчинності таблеток Прикладів 5 і 6 при різних значеннях рівня рН, а саме рН 1 3, 4 56, 6 88 і 7 5 Результати наведені в Таблицях 9 і 10 Таблиця 9 - Приклад 5 Відсоток розчинення таблеток оксикодону НСІ масою ЗО мг в часі РН 1 2 4 8 12 18 24 1 3 29 5 43 7 61 8 78 9 91 0 97 0 97 1 4 56 34 4 49 1 66 4 82 0 95 6 99 4 101 1 6 88 33 8 47 1 64 4 81 9 92 8 ЮС 5 105 0 7 5 27 0 38 6 53 5 70 0 81 8 89 7 96 6 Таблиця 10 - Приклад 6 Відсоток розчинення таблеток оксикодону НСІ масою 10 мгв часі РН 1 2 4 8 12 18 24 1 3 25 9 41 5 58 5 73 5 85 3 90 7 94 2 4 56 37 8 44 2 59 4 78 6 88 2 91 2 93 7 6 88 34 7 45 2 60 0 75 5 81 4 90 3 93 9 7 5 33 2 40 1 51 5 66 3 75 2 81 7 86 8 Приклади 7-12 У прикладах 7-12 таблетки оксикодону НСІ по 4 і 10 мг одержували ВІДПОВІДНО ДО КОМПОЗИЦІЙ І способів, описаних у патенті США № 4,990,341, який належить правонаступнику У прикладі 7 пдрохлорид оксикодону (10 00 г) піддавали мокрому гранулюванню з моногідратом лактози (417 5 г) і пдроксиетилцелюлозою (100 00 г), і гранули просіювали через сито 12-меш Після цього гранули сушили у сушарці із псевдозрідженим шаром при температурі 50°С і просіювали через сито 16-меш Розплавлений цетостеариловий спирт (300 0 г) додавали до нагрітих гранул, що містять оксикодон, івсю масу ретельно перемішували Суміш охолоджували на повітрі, повторно гранулювали і просіювали через сито 16-меш Після ЦЬОГО додавали очищений тальк (15 0 г) і стеарат магнію (7 5 г) та перемішували з гранулами Гранули після цього пресували в таблетки Композицію Прикладу 8 одержують таким самим способом, як і в Прикладі 7, проте, композиція містить 10 мг оксикодону НСІ на таблетку Склад таблеток для прикладів 7 і 8 ВІДПОВІДНО наведений в Таблицях 11 і 12 Таблиця 11 Композиція Прикладу 7 Інгредієнт мг^аблетка Пдрохлорид оксико40 дону Моногідрат лактози 167 0 Гід роксиетил целюлоза 40 0 Цетостеариловий спирт 120 0 Очищений тальк 60 Стеарат магнію ЗО г/доза 100 417 5 100 0 300 0 150 75 Композиція Прикладу 8 Інгредієнт мг^аблетка Пдрохлорид оксико100 дону Моногідрат лактози 167 0 Гід роксиетил целюлоза 40 0 Цетостеариловий спирт 120 0 Тальк 60 Стеарат магнію ЗО г/доза 25 0 417 5 100 0 300 0 150 75 У прикладі 9 таблетки контрольованого вивільнення оксикодону НС І по 4 мг одержують ВІДПОВІДНО до складу наповнювача, описаного у прикладі 2 патенту США № 4,990,341 Спосіб виготовлення подібний до описаного у наведених вище прикладах 7 і 8 Композицію Прикладу 10 одержують ВІДПОВІДНО до Прикладу 9, за винятком того, що таблетка містить 10 мг оксикодону НСІ Склад таблеток для прикладів 9 і 10 ВІДПОВІДНО наведений в Таблицях 13 і 14 Таблиця 13 Композиція Прикладу 9 Інгредієнт мг^аблетка Пдрохлорид оксикодону 40 Безводна лактоза 167 0 Гід роксиетил целюлоза 30 0 Цетостеариловий спирт 90 0 Тальк 60 Стеарат магнію ЗО г/доза 100 417 5 75 0 225 0 150 75 Таблиця 14 Композиція Прикладу 14 Інгредієнт мг^аблетка г/доза Пдрохлорид оксикодону 100 25 0 Водна лактоза 167 0 417 5 Гід роксиетил целюлоза 30 0 75 0 Цетостеариловий спирт 90 0 225 0 Тальк 60 150 Стеарат магнію ЗО 75 У прикладі 11,4 мг таблетки контрольованого вивільнення одержують ВІДПОВІДНО до складу наповнювача, описаного у прикладі 3 патенту США № 4,990,341 Пдрохлорид оксикодону (32 0 г) піддавали мокрому гранулюванню з моногідратом лактози (240 0 г), пдроксиетилцелюлозою (80 0 г) і співполімером метакрилової кислоти (240 0 г, Eudragit® L-100-55), і гранули просіювали через сито 12меш Після ЦЬОГО гранули сушили у сушарці із псевдозрідженим шаром при температурі 50 С і пропускали через сито 16-меш До нагрітих гранул, що містять оксикодон, додавали розплавлений цетостеариловий спирт (240 0 г), і всю масу ретельно перемішували Суміш охолоджували на повітрі, повторно гранулювали і просіювали через сито 16-меш Гранули після цього пресували в таблетки Композицію Прикладу 12 одержують вказаним у Прикладі 11 способом, за винятком того, що таблетка містить 10 мг оксикодону НСІ Склад таблеток для прикладів 11 і 12 ВІДПОВІДНО наведений в Таблицях 15 і 16 20 46212 Таблиця 15 дону Композиція Прикладу 11 Моногідрат лактози 30 0 240 5 Інгредієнт мг^аблетка г/доза Гід роксиетил целюлоза 100 80 0 Співполімер метакриГідрохлорид оксико30 0 240 0 40 32 0 дону ЛОВОІ КИСЛОТИ Моногідрат лактози Цетостеариловий спирт 30 0 240 0 30 0 240 5 Гід роксиетил целюлоза 100 80 0 Співполімер метакриПісля ЦЬОГО проводили вивчення розчинності 30 0 240 0 ЛОВОІ КИСЛОТИ таблеток з Прикладів 7-12 з використанням методу Баскета згідно з Фармакопеєю США XXII (1990) Цетостеариловий спирт 30 0 240 0 Швидкість становила 100 об/хв, в якості середовища використовували штучний шлунковий сік Таблиця 16 протягом першої години, після чого використовуКомпозиція Прикладу 12 вали штучне кишкове рідке середовище при темІнгредієнт мг^аблетка г/доза пературі 37°С Результати наведені в Таблиці 17 Гідрохлорид оксико 100 80 0 19 Таблиця 17 Вивчення розчинності композицій прикладів 7-12 Час (год) 1 2 4 8 12 Прикл 7 23 3 35 6 52 9 75 3 90 7 % розчинення оксикодону Прикл 9 Прикл 10 28 1 29 3 41 5 43 2 61 2 63 6 83 7 88 0 95 2 100 0 Прикл 8 25 5 37 5 56 4 79 2 94 5 Приклади 13-16 КЛІНІЧНІ дослідження У прикладі 13-16, ^вибіркові дослідження перехресного бюакумулювання проводили з використанням композицій Прикладів 2 (виготовлення органічними способами) і 3 (виготовлення із застосуванням води) У прикладі 13 проводили експрес/фед дослідження з використанням однієї дози на 24 суб'єктах, а саме таблеток оксикодону, одержаних ВІДПОВІДНО до Прикладу З У прикладі 14 проводили однодозове дослідження в стаціонарному режимі на 23 суб'єктах, вводячи кожні 12 годин таблетки оксикодону, одержані ВІДПОВІДНО до Прикладу 2, і співставляли з даними для 5 мг розчину оксикодону миттєвого вивільнення У прикладі 15 однодозове дослідження проводили на 22 суб'єктах, використовуючи таблетки оксикодону, одержані у Прикладі 3, і співставляли з даними для 20 мг розчину оксикодону миттєвого вивільнення У прикладі 16 однодозове дослідження проводили на 12 суб'єктах з використанням 3 таблеток оксикодонупо 10 мг, одержаних ВІДПОВІДНО ДО Прикладу 3, і співставляли з даними для ЗО мг розчину оксикодону миттєвого вивільнення Результати Прикладів 13-16 наведені в Таблиці 18 СО CD Приклад 13 AUC Дозування нг/мл/год 10 MfCR Експрес ЮмгСКФед Таблиця 18 Стах Ттах Нг/мл год 61 38 СО CD 71 36 14 15 16 Прикл 11 31 3 44 9 62 1 82 0 91 4 5 MMRq6h 10MrCRq12 20 MrlR 2x10MrCR 30 MrlR 3x10MrCR 30 MrCR 121 130 188 197 306 350 352 Прикл 12 40 9 55 6 74 2 93 9 100 0 17 17 40 18 53 35 36 12 32 14 26 12 26 29 IR позначає розчин оксикодону МИТТЄВОГО вивільнення CR позначає таблетки контрольованого вивільнення Приклад 17 Клінічне дослідження У прикладі 17 в результаті однодозового двохкратного "сліпого" вибіркового тесту визначали відносну анальгетичну дію, прийнятність і відносну тривалість дії пероральних таблеток оксикодону контрольованого вивільнення (CR OXY) масою 10, 20 і ЗО мг, одержаних згідно з винаходом, і співставляли з даними для таблеток оксикодону миттєвого вивільнення (IR OXY) масою 15 мг, оксикодону миттєвого вивільнення масою 10 мг у поєднанні з ацетамшофеном масою 650 мг (IR OXY/APAP) і плацебо у 180 пацієнтів, які страждають від помірного або сильного болю внаслідок черевинної або гінекологічної хірурги Пацієнти визначали інтенсивність болю та його усунення щогодини до закінчення 12 годин після введення дози Результати лікування порівнювали, використовуючи стандартну шкалу інтенсивності та усунення болю, нападів болю та проміжку часу, протягом якого усувається біль У всіх випадках введення активних композицій даного винаходу мало значні переваги порівняно з плацебо у випадку більшості щогодинних вимірювань, як щодо сумарних різниць інтенсивності 22 21 46212 болю (SPID), так і щодо загального послаблення В групах пацієнтів, яким вводили IR OXY і IR болю (TOTPAR) Реакція на дозу спостерігалась OXY/APAP, тривалість нападу болю була значно при трикратних рівнях доз CR OXY для ослабкоротшою порівняно з 3-кратним введенням CR лення болю і різниці в інтенсивності ПІКІВ болю OXY РОЗПОДІЛЬНІ функції для тривалості послаб(PID), при цьому доза CR OXY 20 мг і ЗО мг є зналення болю засвідчили значно довшу тривалість чно більш ефективною, ніж доза 10 мг На першій і полегшення у випадку трьох доз CR OXY, ніж для другій годині IR OXY мав значні переваги над CR IR OXY і IR OXY/APAP Серйозні небажані ефекти OXY в дозі 10 мг На першій годині комбінація IR не спостерігались Більш детально результати OXY/APAP мала значні переваги над 3 дозами CR представлені в Таблиці 19 OXY і над CR OXY в дозі 10 мг протягом 2-5 годин Таблиця 19 Зареєстровані і рандомізовані у експериментальному лікуванні Взяли участь в експерименті Стадія лікування Закінчили експеримент Вийшли з експерименту Виключені з аналізу ефективності -блювання до закінчення 1 год після дозування Несподівано вилікувались під час експерименту Аналіз Пацієнти - Піддаються ОЦІНЦІ на безпеку і ефективність Піддаються ОЦІНЦІ на безпеку Розподіл пацієнтів дослідна група IROXY 15мгПЛАЦЕБО Юмг 20мг 31 31 ЗО ЗО CROXY ЗОмг 2 PERC* ЗО ЗО TOTAL 182 31 31 ЗО ЗО ЗО ЗО 182 31 0 0 ЗО 1 1 ЗО 0 0 ЗО 0 0 зо 0 0 ЗО 0 0 181 1 1 1 0 0 0 0 0 1 ЗО ЗО ЗО ЗО зо зо 180 31 31 ЗО зо зо зо 182 * 2 таблетки Percocet® На Фіг 1-4 показані криві часової залежності для інтенсивності болю, різниць інтенсивності болю та полегшення болю CR OXY в дозі 10 мг на 3-11 годинах мав значно нижчі (р < 05) бали щодо інтенсивності болю, ніж у випадку пацієнтів, яким вводили плацебо, а також нижчі бали щодо болю, ніж IR OXY в дозі 15 мг і Percocet® на 10-й годині CR OXY в дозі 20 мг має значно нижчі (р < 05) бали щодо інтенсивності болю у співставленні з даними для плацебо на 2-11 годинах і значно нижчі (р < 05) бали щодо болю, ніж CR OXY в дозі 10 мг, IR OXY в дозі 15 мг і Percocet на 9-11 годинах CR OXY в дозі ЗО мг мав значно нижчі (р < 05) бали щодо болю, ніж плацебо на 2-11 годинах, і нижчі бали щодо болю, ніж CR OXY в дозі 10 мг на 2, 3 і 5 годинах і нижчі бали, ніж Percocet® на 10 годині ВІДПОВІДНО ДО категоричної і візуальної шкал (CAT і VAS) балів послаблення болю за годину, CR OXY в дозі 10 мг мав значно вищі (р < 05) бали послаблення болю, ніж плацебо на 3-11 годинах, і вищі бали послаблення болю, ніж IR OXY і Percocet® на 10 годині (і Percocet® на 11 годині) CR OXY в дозі 20 мг мав значно вищі бали (р < 05) послаблення болю, ніж плацебо на 2-12 годинах, і вищі бали послаблення болю, нід Percocet® на 9-12 годинах Крім того, CR OXY мав значно вище (р < 05) послаблення болю, ніж IR OXY на 10-12 годинах CR OXY ЗО мг мав значно вищі (р < 05) бали послаблення болю, нід плацебо на 2-12 годинах, і вищі бали, ніж Percocet® на 9-12 годинах і IR OXY в дозі 15 мг на 10 годині Кожна група демонструвала значно кращі результати (р < 05), ніж група, якій вводили плацебо, щодо сумарної різниці в інтенсивності болю (SPID) і загального послаблення болю (TOTPAR) Тривалість послаблення болю, виміряна секундоміром, засвідчила, що CR OXY в дозах 10 мг, 20 мг і ЗО мг мав значно довшу (р < 05) тривалість дії, ніж IR OXY в дозі 15 мг і 2 таблетки Percocet Крім того, три композиції контрольованого вивільнення мали значно довшу (р < 05) тривалість повторного лікування у співставленні з даними для Percocet® Перед повторним лікуванням у 104 пацієнтів (57%) було виявлено 120 небажаних побічних ефектів Найпоширенішими з них були сонливість, жар, запаморочення і головний біль На основі результатів цього експерименту зроблено висновок, що композиції контрольованого вивільнення оксикодону згідно з винаходом усувають помірний і сильний післяопераційний біль, наприклад, внаслідок черевинного або гінекологічного операційного втручання у жінок Виявлена наступна реакція на однократну дозу плацебо < 10 мг < 20 мг < ЗО мг CR OXY Початок дії припадав на першу годину, при цьому ПІКОВІ ефекти мали місце на 2 - 5 годинах, а тривалість дії становила від 10 до 12 годин У випадку болю, зумовленого хронічними захворюваннями, усталене дозування може продовжити таку дію 23 46212 24 Побічні ефекти можливі, але вони легко усуваЛікування (Ь) було прийняте за зразкову міру у ються Головний біль може бути пов'язаним з довипробуванні Середній вік становив 34 роки, зріст зою Мали місце випадки запаморочення і сонли-176 см і маса 75 кг Представники групи не мали вості ніяких незвичайних ознак На Фігурі 5 показані середні значення концентрації оксикодону в плазмі У співставленні з даними для оксикодону кондля двох композицій по закінченні 12-годинного трольованого вивільнення IR OXY в дозі 15 мг має інтервалу Результати узагальнені в Таблиці 18 в проміжну пікову дію Тривалість його дії коротша середніх значеннях, співвідношеннях середніх (6-8 годин) Percocet® є досить ефективним, якщо значень і довірчому інтервалі, що становить 90% брати до уваги початок дії, пікову дію та безпеку Тривалість дії становить 6-8 годин Як показує вивчення даних Таблиці 18, з одним лише винятком, суттєвої ВІДМІННОСТІ між Підводячи підсумок, CR OXY чітко проявив двома композиціями не було виявлено Єдиним себе як ефективний анальгетик перорального привинятком є середнє значення t m a x для CR OXY, яке значення, який повільніше вступає в дію, проте становить 3 18 години, що, як і передбачалося для відзначається довшою тривалістю дії, ніж IR OXY композиції контрольованого вивільнення, суттєво або IR OXY/APAP перевищує середнє значення для ROX, яке станоПриклад 18 вить 1 38 години Середнє бюакумулювання на КЛІНІЧНІ дослідження основі AUC (ROX = 100%) становило 104 4% з 90% У прикладі 18 стаціонарне перехресне випродовірчим інтервалом від 90 9 до 117 9% Таким бування проводили на 21 нормальному суб'єкті чином, вимоги, встановлені Управлінням з контчоловічої статі, порівнюючи ролю за продуктами і ліками США (PDA) дотримані a CR OXY у дозі 10 мг, який вводиться кожні повністю ±20%, так що результати випробувань 12 годин, (q12h), і Ь Розчин Roxicodone® для предають змогу стверджувати про відповідну ефектиорального призначення в дозі 5 мг (ROX), який вність оксикодону вводиться кожні 6 годин (q6h), Таблиця 20 Підсумкові дані щодо фармакокінетичних параметрів оксикодону при призначенні однієї дози CR OXY (1 OMrqi 2H) І розчину ROXICODONE® для перорального призначення (5мг q6h) Параметр Стах(НГ/МЛ) СЕРЕД АРИФ (SD) СЕРЕД ГЕОМЕТР C min (нг/мл) СЕРЕД АРИФ (SD) СЕРЕД ГЕОМЕТР tmax (ГОД) СЕРЕД АРИФ (SD) АІІС(0-12годин) СЕРЕД АРИФ (SD) СЕРЕД ГЕОМЕТР %Відхилення СЕРЕД АРИФ (SD) %Коливання СЕРЕД АРИФ (SD) Кінцева точка СЕРЕД АРИФ (SD) CROXY OXY/ ROXICODONE ROXI SOLUTION (%) 90% СІ* 15 11 (4 69) 15 57(4 41) 97 08 85 59 14 43 15 01 95 14 108 50 6 24 (2 64) 6 47 (3 07) 96 41 80 15 5 62 5 83 11274 3 18(2 21) 1 38(0 71)* 96 48 160 71 230 17 103 50(40 03) 99 10(35 04) 97 06 93 97 103 29 176 36(139 0) 298 71 90 92-104 44 11794 179 0(124 25) 62 06-98 53 134 93 108 69(38 77) 117 75(52 47) 92 22 76 81-107 57 -1 86(2 78) -1 86(2 19) 117 77-99 97 22 23 * 90% Довірчий Інтервал - Суттєва ВІДМІННІСТЬ р < 0 05 Приклад 19 Клінічне дослідження У прикладі 19 двадцять чотири нормальних здорових особи чоловічої статі брали участь у довільному однодозовому поперемінному випробуванні у двох напрямах з метою співставлення концентрацій оксикодону у плазмі, які досягаються після призначення двох таблеток контрольованого вивільнення оксикодону по 10 мг, з концентраціями, які досягаються в результаті призначення 20 мг (20 мл 5 мг/5 мл) розчину пдрохлориду оксикодону миттєвого вивільнення (IR) Двадцять три суб'єкти завершили випробування, і могли проходити аналіз Концентрації оксикодону в плазмі визначались з допомогою високоефективної рідинної хроматографії Середнє арифметичне Cmax, t m a x , AUC і періоди напіврозпаду, визначені на основі значень індивідуальних концентрацій оксикодону у плазмі у співставленні з часовими даними, наведене вТаблиці 21 Таблиця 21 25 Фармакокшетичний параметр Стах (НГ/МЛ) t m ax (ГОДИНЭЭ) AUC (0-36) (мгхгод/мл) AUC (0-°°) (нгхгод/мл) ti/2 (еІіт)(ГОД) ti/2 (abs)(rOfl) 46212 Еталонний продукт IR Оксикодон 20 мг 41 60 1 ЗО 194 35 194 38 3 21 0 35 F % = бюакумулювання в пероральній формі (CR оксикодон 2x10 мг/IR Оксикодон 20 мг) * Статистичне суттєвий (р = 0 0001) Для значень C max , W , ti/2(eiim) і ti/2(abs) спостерігались суттєві ВІДМІННОСТІ між CR OXY і IR OXY Суттєвих відмінностей у ступені абсорбції [AUC (0,36), AUC (0,°°)] у випадках застосування співставлюваних лікарських форм не спостерігалося 90% довірчий інтервал для CR OXY у співставленні з IR OXY становив 89 5% - 115 9% для AUC (0,36) і 92 9%-121 9% для AUC (0,°°) Виходячи з аналізу 90% довірчого інтервалу, таблетки контрольованого вивільнення оксикодону мали ступінь абсорбції (AUC 0,36), еквівалентний ступеню абсорбції розчину оксикодону миттєвого вивільнення Абсорбція оксикодону контрольованого вивільнення була ПОВІЛЬНІШОЮ приблизно на 1 З години Суттєвих відмінностей в небажаних побічних реакціях при застосуванні двох типів лікарських форм не відмічалось, у випадку жодної з таких реакцій потреби у застосуванні седативних засобів у тесті такого типу не виникало Наведені вище дослідження демонструють суттєву залежність реакції від дози при використанні композицій оксикодону контрольованого вивільнення у дозуванні по 10, 20 і ЗО мг, що не відхиляється від паралелізму з кривими залежності 26 Досліджуваний продукт CR Оксикодон 2x1 Омг F (%) 18 62 44 75 2 62 200 83 199 62 102 71 208 93 107 49 7 98* 249 15 0 92* 264 17 90% Довірчий інтервал 32 5-57 0 169 8-232 6 89 5-115 9 92 9-121 9 219 0-278 8 216 0-310 7 реакції від дози для MS Contm у подібним чином проведених дослідженнях анальгетичної ефективності MS Contm, описаних Kaiko R S , Van Wagoner D , Brown J Та IH , "Controlled-Release Oral Morphine (MS Contm® Tablets, MSC) in Postoperative Pain ", Pain Suppl , 5S149 1990 (Застосування пероральних форм морфіну контрольованого вивільнення (Таблетки MS Contm®, MSC) для усунення післяопераційного болю), які порівнювали ЗО, 60, 90 і 120 мг MS Contm з 10 мг внутрішньо м'язового морфіну і плацебо, а також у Bloomfield та ш , "Analgesic Efficacy and Potency of Two Oral Controlled-Release Morphine Preparations", Clinical Pharmacology & Therapeutics, (готується до друку) ("Анальгетична ефективність двох пероральних лікарських форм морфіну контрольованого вивільнення"), які порівнювали ЗО і 90 мг MS Contm з даними для ЗО і 90 мг іншої пероральної лікарської форми контрольованого вивільнення морфіну, таблеток Oramorph SR, ЗО мг Наведені приклади не носять обмежуючого характеру Для фахівців у цій галузі очевидним буде ряд інших модифікацій заявленого винаходу, які охоплюються об'ємом правової охорони, що визначається наведеною далі формулою винаходу її II Фіг. 1 27 46212 Фіг. 2 28 29 46212 Фіг. 4 Фіг. 5 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 ЗО