Фармацевтична композиція у формі сухого порошку для інгаляції, спосіб її одержання, частинки носія для сухих порошків для інгаляцій та інгалятор

Реферат: Винахід належить до фармацевтики і стосується фармацевтичної композиції в формі сухого порошку для інгаляції, що містить один або більше активних інгредієнтів та частинки носія, які складаються з частинок лактози, що мають масовий діаметр в діапазоні 50-500 мікрон, покриті 0,1-1,0 % стеарату магнію за вагою носія, з таким ступенем, що покриті частинки мають ступінь покриття поверхні більше ніж 60 %, причому зазначені частинки носія одержують способом, за яким сухе покриття здійснюють в грануляторі-змішувачі з великим зсувним зусиллям, UA 110106 C2 (12) UA 110106 C2 ґрунтуючись на поведінці тертя, при швидкості обертання, що становить від 500 до 2000 обертів на хвилину. Винахід також стосується способу одержання такої композиції, частинок носія та інгалятору із сухою порошковою композицією. UA 110106 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Представлений винахід стосується способу одержання частинок носія для застосування в сухих порошкових лікарських формах для інгаляцій та їх частинок носія. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Терапію сухими порошковими інгаляційними (DPI) лікарськими засобами застосовували протягом багатьох років для лікування респіраторних захворювань, таких як астма, хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ), а також алергічний риніт. У порівнянні з пероральним прийомом лікарського засобу лише відносно невеликі дози є необхідними для ефективної терапії, так як перше проходження метаболізму значно знижується. Такі невеликі дози зменшують вплив лікарського засобу на організм та мінімізують побічні ефекти. Системні несприятливі ефекти також знижуються, так як при місцевій доставці в легені лікарський засіб безпосередньо потрапляє до місця дії. Більш низькі режими дозування можуть також надавати значне заощадження коштів, особливо там, де це пов'язане із застосуванням дорогих терапевтичних агентів. Сухі порошкові форми, як правило, формулюють шляхом змішування лікарського засобу в мікронізованій формі з грубими частками носія, що призводить до впорядкованої суміші, де мікронізовані активні частинки прилипають до поверхні частинок носія доки в інгаляторі. Носій робить мікронізований порошок менш когезивним та покращує його плинність, що полегшує обробку порошку в процесі виробництва (насипання, наповнення, тощо). Під час інгаляції, частинки лікарського засобу відокремлюються від поверхні частинок носія та проникають в нижчі відділи легень, в той час як більш великі частинки носія в основному осаджуються в орофарингеальній порожнини. Повторне диспергування частинок лікарського засобу з поверхні носія розглядають як найбільш важливий фактор, який обумовлює доступність лікарського засобу до легень. Це буде залежати від механічної стабільності порошкової суміші та стану, що в пливає на характеристики адгезії між лікарським засобом τа носієм, та зовнішніми силами, необхідними для розщеплення не ковалентних зв'язків, що утворюються між частинками, що злиплися. Занадто сильний зв'язок між частинками, що злиплися, більш того, може запобігти відокремленню мікронізованих частинок лікарського засобу від поверхні частинок носія. Різні підходи, спрямовані на модуляцію адгезії були запропоновані в даній області, щоб сприяти вивільненню частинок лікарського засобу від частинок носія та, внаслідок цього, збільшити фракцію, що вдихається. Наприклад, як вирішення технічної проблеми було запропоновано використання добавок зі змащувальною речовиною або з властивостями, що запобігають злипанню. Знайдено, що особливо корисною добавкою є стеарат магнію. Перевагу застосування стеарату магнію в сухих порошках викладено в патенті США № 6,528,096. Зокрема, в ньому повідомляється, що згадана добавка може бути використана для зміни властивостей поверхні частинок носія та тим самим для покращення властивостей сухих порошкових препаратів. Це посилання повідомляє про "переважну взаємозалежність" між поверхнею, що покриває частинки носія, зі стеаратом магнію та фракцією дрібних частинок (фракцією, що вдихується) дози, що випускається. Вирішальним у застосуванні даного винаходу є необхідність забезпечити покриття стеаратом магнію більш ніж 15 % поверхні частинок носія. В прикладах, отримано, що відсоток покриття досягає до 38 %. Однак, було б украй вигідно забезпечити процес, що дає змогу підвищити покриття поверхні до більш високого відсотку, оскільки це дозволило б покращити виконання формуляції з використанням меншої кількості добавки. Проблему вирішують за допомогою способу представленого винаходу. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У першому аспекті, представлений винахід стосується способу одержання носія для порошкових фармацевтичних композицій для інгаляції, способу, за яким частинки зроблені з лактози, що мають масовий діаметром в діапазоні 30-1000 мікрон, піддають сухому покриттю 0,1-1,3 % стеаратом магнію за масою носія, щоб забезпечити покриття поверхні частинок лактози згаданим стеаратом магнію до такого ступеню, що покриті частинки мають більше ніж 60 % покриття поверхні, де стадію сухого покриття здійснюють в грануляторі-змішувачі з великим зсувним зусиллям, ґрунтуючись на поведінці тертя, при швидкості обертання, що дорівнює або більше ніж 500 обертів на хвилину, переважно дорівнює або більше ніж 1000 обертів на хвилину, але дорівнює або менше ніж 2500 обертів на хвилину, переважно менше ніж 2000 обертів в хвилину. Переважно, гранулятором-змішувачем з великим зсувним зусиллям є апарат CYCLOMIX™. 1 UA 110106 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У другому аспекті, винахід стосується частинок носія для сухих порошкових препаратів для інгаляцій, де згадані частинки носія містять частинки лактози з масовим діаметром в діапазоні 30-1000 мікрон, покриті 0,1-1,3 % стеаратом магнію за масою носія, до такого ступеню, що покриті частинки мають більше ніж 60 % покриття поверхні, згадані частинки носія, будучі одержані за допомогою способу, який включає стадію сухого покриття грануляторі-змішувачі з великим зсувним зусиллям, ґрунтуючись на поведінці тертя між вищезгаданими частинками лактози та стеаратом магнію, при швидкості обертання, що дорівнює або більше ніж 500 обертів на хвилину, переважно дорівнює або більше ніж 1000 обертів на хвилину, але дорівнює або менше ніж 2500 обертів на хвилину, переважно менше ніж 2000 обертів в хвилину. У третьому аспекті винахід стосується частинок носія для сухих порошкових препаратів для інгаляцій, де згадані частинки носія містять частинки лактози з масовим діаметром в діапазоні 30-1000 мікрон, покриті 0,1-1,3 % стеаратом магнію за масою носія, до такого ступеню, що покриті частинки мають більше ніж 60 % покриття поверхні. У четвертому аспекті винахід стосується фармацевтичної композиції у формі сухого порошку для інгаляцій, що містить частинки носія за винаходом та один або більше активних інгредієнтів. У п'ятому аспекті винахід стосується сухого порошкового інгалятора, заповненого вищезазначеною сухою порошковою фармацевтичною композицією. У шостому аспекті винахід стосується способу одержання вищезазначеної фармацевтичної композиції, що включає стадію змішування частинок носія за винаходом з одним або більше активними інгредієнтами. В наступному аспекті винахід, крім того, стосується упаковки, що включає сухий порошковий фармацевтичний препарат відповідно до винаходу та інгалятор для сухого порошку. ВИЗНАЧЕННЯ Якщо не зазначене інше, терміни "активний лікарський засіб", "активний інгредієнт", "активне" та "активна речовина", "активна сполука" та "терапевтичний агент" використовують як синоніми. Вираз "гранулятор-змішувач з великим зсувним зусиллям, ґрунтуючись на поведінці тертя" стосується апарату, на якому встановлені змішуючі елементи у вигляді лопатей, в яких частинки прискорюються за допомогою лопатей та інтенсивно перемішуються за рахунок тертя об стінки ємності. Термін "сухе покриття" стосується механічного способу, в якому перший матеріал (наприклад, стеарат магнію) утворює фізичну взаємодію (покриття) з другим матеріалом (тобто носієм) за сухих умов, наприклад, без розчинників, зв'язуючих речовин або води. Термін "покриття поверхні" стосується покриття поверхні частинок носія, утворюючи плівку стеарату магнію навколо згаданих частинок як представлено на схемі фігури І. Товщину плівки встановлюють методом рентгенівської фотоелектронної спектроскопії (РФЕС), вона становить приблизно менше ніж 10 нм. Відсоток покриття поверхні вказує на ступінь, з яким стеарат магнію покриває поверхню всіх частинок носія. З усього вищесказаного кваліфікованому фахівцю зрозуміло, що плівкове покриття відповідно до представленого винаходу, щонайменш, охоплює 60 % від всієї поверхні частинок носія. Термін "гігроскопічний" стосується активної сполуки, яка коли-небудь повністю висихає при контакті з повітрям, що має вміст вологи > 0 % відносної вологості, але завжди містить певну кількість абсорбційно зв'язаної води (Н. Sucker, P. Fuchs and P. Speiser: Pharmaceutical Technology, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 2nd edition 1991, page 85). Термін "гідрофільні" стосується активної сполуки, яка легко може змочуватися водою. Наприклад формотерол є типовим гідрофільним активним інгредієнтом. Загалом, гранулометричний склад частинок кількісно визначають шляхом вимірювання характерного еквівалентного сферичного діаметру, відомого як об'ємний діаметрі, використовуючи лазерну дифракцію. Розмір часток також можуть кількісно визначати шляхом вимірювання масового діаметру, використовуючи прийнятні відомі інструменти та способи, такі як просіювання. Об'ємний діаметр (ОД) встановлює співвідношення між масовим діаметром (МД) та густиною частинок (приймаючи до уваги той факт, що розмір не залежить від густини частинок). В представленій заявці, інтервал розміру частинок виражають виходячи з масового діаметру. В іншому випадку, розподіл часток за розмірами виражають виходячи з: а) об'ємного середнього діаметру (ОСД), який відповідає діаметру 50 відсотків за вагою або об'ємом, 2 UA 110106 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 відповідно, часток, наприклад, d(vO, 5) та іі) об'ємного діаметр (ОД) в мікронах від 10 % і 90 % частинок, відповідно, наприклад, d(vO, 1) та d(vO, 9). Термін "гарні властивості сипучості" стосується складу, який легко обробляється в процесі виробництва та є здатним забезпечити точність та відтворюваність випуску терапевтично ефективної дози. Характеристики сипучості можуть бути оцінені шляхом вимірювання індексу Карра, прийнято, що індекс Карра менший, ніж зазвичай, вказує на гарні характеристики сипучості. Вираз "гарна однорідність" стосується складу, в якому при перемішуванні, однорідність вмісту активного інгредієнту, виражена як відносне стандартне відхилення (RSD), становить менше 5 %, переважно рівне або менше ніж 2,5 %. Вираз "фізично стабільний в пристрої перед використанням" стосується складу, в якому активні частинки суттєво не розподіляються та/або відокремлюються від поверхні частинок носія, як в процесі виготовлення сухого порошку, так і в пристрої доставки перед використанням. Тенденцію розділення можуть оцінювати у відповідності до Staniforth et al. J. Pharm. Pharmacol. 34,700-706, 1982, та вважається прийнятним, якщо розподіл активного інгредієнта в порошковому препараті після випробування, виражений, як відносне стандартне відхилення (RSD), суттєво не змінюється по відношенню до того, який препарат був перед дослідженням. Вираз "фракція, що вдихається" стосується індексу відсотка частинок активного інгредієнта, який міг би проникнути глибоко в легені пацієнта. Фракцію, що вдихається, також названу фракцією дрібних частинок (FPF), зазвичай оцінюють, використовуючи прийнятні in vitro апараті, зазвичай багатоступінчастий каскадний імпактор або багатоступінчастий рідинний імпінджер (MLSI) відповідно до методик, наведених в загальну фармакопеєю. Він розраховується як співвідношення між дозою, що вдихається, та дозою, що доставляється (випущеною). Дозу, що доставляється, розраховують виходячи з сукупного осадження в апараті, в той час як дозу, що вдихається (дозу дрібнодисперсних частинок) розраховують виходячи з осадження на стадії З (S3), що проникли через фільтр (AF), частинок, що відповідають < 4,7 мкм. Фракція, що вдихається, більша ніж 30 % є індексом гарних інгаляційних характеристик. Термін "терапевтична кількість" означає кількість активного інгредієнта, яка, коли доставляється в легені за допомогою сухого порошкового складу, як описано в даному документі, забезпечує бажаний біологічний ефект. Під "одноразовою дозою" мають на увазі кількість активного інгредієнта, що вводять одноразово шляхом інгаляції при приведенні в дію інгалятора. Під приведенням в дію мають на увазі вивільнення активного інгредієнта з пристрою шляхом одноразової активації (наприклад, механічної або вдих). ФІГУРИ Фігура 1 - Схема способу формування плівки навколо однієї частинки носія. Фігура 2 - СЕМ зображення на різних збільшеннях: частинок лактози + 0,5 % стеарату магнію при 1500 оборотах на хвилину протягом 5 хвилин (ліворуч); частинок лактози + 0,5 % стеарату магнію при 1500 оборотах на хвилину протягом 10 хвилин (посередині); частинок лактози + 0,5 % стеарату магнію при 1500 обертів в хвилину протягом 15 хвилин (праворуч). Фігура 3 - Адсорбція води при збільшенні відсотка відносної вологості. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Винахід стосується способу одержання носія для порошкових фармацевтичних композицій для інгаляції, способу, за яким частинки, зроблені з лактози, піддають сухому покриттю стеаратом магнію, щоб забезпечити покриття поверхні частинок лактози, де згадане сухе покриття здійснюють в грануляторі-змішувачі з великим зсувним зусиллям, ґрунтуючись на поведінці тертя. Встановлено, що використовуючи такого виду апарат, де частинки піддаються дії сил тертя, виникнення руйнування частинок носія є менш ймовірним, ніж в іншому апараті, такому, як ті, що ґрунтуються на ударних силах. Стеарат магнію є добавкою зі змащувальними властивостями, які переважно застосовують для підвищення фракції активного інгредієнту, що вдихається. Комерційно доступний Ant тип стеарату магнію фармацевтичної якості може бути використаний, незважаючи на його походження. Кількість стеарату магнію повинна становити між 0,1 та 1,3 % від маси носія таким чином, що відповідний склад зберігає свою однорідність в умовах, що можуть бути порівняні з тими, які можуть виникнути під час промислової переробки. Переважно, зазначена кількість може становити між 0,15 та 1,0 % за масою (мас/мас.). 3 UA 110106 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У цих межах кількість стеарату магнію буде залежати як від сухого порошкового інгалятору, так і від активного інгредієнту, застосованого в порошковому препараті. Кваліфікований спеціаліст буде приймати до уваги фізичні та хімічні властивості активного інгредієнта та тип інгалятора, наприклад, одноразова доза або багаторазові дози, для того, щоб вибрати відповідну кількість. В одному з втілень винаходу, кількість стеарату магнію може становити від 0,15 до 0,5 %, більш переважно від 0,2 до 0,4 % мас/мас, або від 0,1 до 0,3 %. В інших втіленнях він може становити від 0,3 до 0,5 % мас./мас. або від 0,4 до 1,0 % мас/мас., більш переважно від 0,5 до 0,8 % від ваги носія. В наступних втіленнях він може становити від 0,65 до 1,25 %, переважно від 0,7 до 1,1 % мас/мас. У конкретному втіленні кількість стеарату магнію становить 0,1 %. В інших втіленнях кількість стеарату магнію буде залежати від розміру частинок і, звідси, від площі поверхні частинок носія. Наприклад, з частинками носія, що мають велику площу поверхні, такими як ті, що мають малий розмір частинок, наприклад, 60-90 мкм, кількість стеарату магнію становитиме переважно від 0,65 до 1,25 %, в той час як з частинками носія, що мають меншу площу поверхні такими як ті, що мають більший розмір часток, наприклад, 90-150 мікрон, кількість стеарату магнію переважно становитиме від 0,1 до 0,3 %. Частинки лактози можуть бути будь-якого типу кристалічної лактози або їх суміші. Переважно, частинки лактоза зроблені з альфа-лактози або бета-лактоза або їх сольватів. Переважно, частинки носія є частинками альфа-лактози моногідрату. Всі частинки лактози мають масовий діаметр в діапазоні 30-1000 мікрон. Частинки, що мають масовий діаметр, який становить від 50 до 500, можуть успішно використовувати. В переважному втіленні, масовий діаметр становить від 60 до 200 мікрон. В конкретних втіленнях можуть використовувати частинки, що мають масовий діаметр, який становить від 60 до 90 мікрон або від 90 до 150 мікрон. В інших втіленнях масовий діаметр становить від 150 до 400 мікрон або від 210 до 355 мкм. Розмір частинок носія є важливим фактором в ефективності інгалятору. Бажаний розмір часток може бути одержаний шляхом просіювання. В особливо переважному втіленні розподіл частинок за розміром задовольняє наступним параметрам: d(v0.1), що становить від 85 до 100 мікрон, d(v0.5), що становить від 125 до 135 мікрон, та d(v0.9), що становить від 180 до 190 мікрон. Частинки лактози піддають сухому покриттю частинками стеарату магнію до ступеня покриття поверхні, що є вищим за 60 %, переважно рівним або вищим за 70 %, більш переважно щонайменше 80 %, переважно рівним або вищим за 85 %, більш переважно рівним або вищим за 90 %, ще більш переважно рівним або вищим за 95 %. За конкретних умов можна було б досягти покриття поверхні 100 %. Ступінь, до якого стеарат магнію покриває поверхню частинок лактози, можуть визначати за першим вимірюванням кута контакту з водою, а потім застосовуючи рівняння, відоме в літературі як Кассі та Бакстера, наведене на сторінці 338 Colombo I et al. II Farmaco 1984, 39(10), 328-341 та зазначене нижче. COSUсуміш = fMgSt COSUMgSt + fлактоза COSUлактоза, де fMgSt та fлактоза є фракцією площі поверхні стеарату магнію та лактози; COSUMgSt є кутом контакту з водою стеарату магнію; COSUлактоза є кутом контакту з водою лактози; COSUсуміш є експериментальними значеннями куту контакту. Вимірювання куту контакту між рідиною та твердою поверхнею звичайно використовують в рівні техніки для визначення змочуваності твердих речовин. Даний підхід ґрунтується на здатності рідини вкривати безпосередньо поверхню твердої речовини, досягаючи термодинамічної рівноваги. Задля мети винаходу, кут контакту можуть визначати, використовуючи способи, які в основному ґрунтуються на гоніометричних вимірюваннях. Це передбачає безпосереднє спостереження за кутом, що утворюється між твердою речовиною та рідиною при дослідженнях. Тому його досить просто виконати, бо існує єдине обмеження, пов'язане з можливою систематичною похибкою, що ґрунтується на варіабельності внутрішнього оператора. Слід, однак, підкреслити, що даний недолік можна подолати шляхом впровадження повністю автоматизованої процедури, такої як аналіз зображення за допомогою комп'ютера. Особливо прийнятним підходом є спосіб фіксованої або статичної краплі як зазначено на сторінці 332 Colombo et al. (там же), який здійснюють шляхом нанесення краплі рідини на 4 UA 110106 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 поверхню порошку у формі диска, отриманого пресуванням (спосіб пресованого порошкового диску). Як правило, процедуру проводять наступним чином: Пресований диск одержують шляхом додавання зразка в заготовку преса та пресуванням із силою 5 кН, що застосовують протягом 3 хвилин. Потім пресований диск поміщають на пластину приладу для випробування змочуваності поверхні, та на поверхні диска формують краплю води близько 10 мкл. Прийнятним приладом для випробування змочуваності поверхні є, наприклад, такий що доступний від Lorentzen & Wettre GmbH. Зображення беруть з відеокамери та значення кутів контакту з водою наводять, використовуючи аналіз зображення за допомогою комп'ютера. Якщо повністю автоматизована процедура недоступна, то основу (b) та висоту (h) краплі вимірюють на дисплеї за допомогою мобільної шкали зчитування, потім кути контакту з водою (WCA) розраховують за наступною формулою: WCA = [arctg 2h/b]  2  180/π Як правило, значення розраховують як середнє значення з трьох різних вимірів, проведених при кімнатній температурі. Точність, як правило, становить близько ± 5°. Ступінь, з яким стеарат магнію покриває поверхню частинок лактози, також можуть визначати методом рентгенівської фотоелектронної спектроскопії (РФЕС), добре відомого інструменту для визначення ступеня, а також однорідності розподілу певних елементів на поверхні інших речовин. В приладі РФЕС фотони певної енергії використовують для збудження електронних станів атомів нижче поверхні зразка. Електрони, вибиті з поверхні, є відфільтрованим енергетичним спектром через напівсферичний аналізатор (HSA) перед інтенсивністю визначеної енергії, та записаними за допомогою детектора. Оскільки базовий рівень електронів в атомах у твердому стані є квантованим, одержані в результаті енергетичні спектри демонструють резонансні піки характеристики електронної структури атомів на поверхні зразка. Зазвичай РФЕС вимірювання проводять на інструменті Axis-Ultra доступному від Kratos Analytical (Manchester, UK), використовуючи монохроматизоване ΑΙ Κα випромінювання (1486,6 еВ), який працює при струмі емісії 15 мА та потенціалі аноду 10 кВ (150 Вт). Низько енергетичний зчитуючий електронний прожектор використовують для компенсації зарядки ізолятору. Дослідження сканувань, з квантування якого одержують виявлені елементи, охоплюються аналізатором проходження енергії 160 еВ та розміром кроку 1 еВ. Висока роздільна здатність сканування С 1s, О 1s, Mg 2s, N 1s та СІ 2р областей охоплюється проходженням енергії 40 еВ та розміром кроку 0,1 еВ. Перевірена площа становить близько 700 мкм  300 мкм для дослідження сканувань та діаметр плями - 110 мкм для сканування з високою роздільною здатністю. У контексті представленого винаходу, за даними РФЕС є можливість розрахувати як ступінь покриття, так і товщину плівки стеарату магнію навколо частинок лактози. Ступінь покриття стеаратом магнію (MgSt) оцінюють, використовуючи наступне рівняння: % MgSt покриття = (% Мgзразка /% Mgстанд.)  100, де Мgзразка є кількістю Mg в суміші, що аналізують; Mgстанд. є кількістю Mg в стандартному зразку комерційно доступного MgSt. Зазвичай значення розраховують як середнє значення з двох різних вимірювань. Як правило, точність 10 % оцінюють для на експериментів РФЕС, що виконують регулярно. РФЕС вимірювання можуть виконувати на комерційно доступних приладах, таких як прилад Axis-Ultra від Kratos Analytical (Manchester UK), зазвичай використовуючи монохроматизоване ΑΙ Κα випромінювання у відповідності з відомими процедурами. У межах похибки експерименту, виявлено гарну відповідність між ступенем покриття, як це визначено шляхом РФЕС вимірювань, та тими теоретичними розрахунками, які ґрунтуються на рівнянні Кассі та Бакстера. Інший аналітичний метод, який можуть успішно використовувати для визначення ступеня покриття є скануюча електронна мікроскопія (СЕМ). Така мікроскопія може бути обладнана аналізатором EDX (аналізатором рентгенівського розсіювання електронами), який може створювати зображення селективне до певних типів атомів, наприклад, атомів магнію. Таким чином, існує можливість отримати чіткий набір даних про розподіл стеарату магнію на поверхні частинок носія. 5 UA 110106 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Альтернативно, СЕМ можуть поєднувати з ІЧ спектроскопією або спектроскопією комбінаційного розсіювання для визначення ступеня покриття, у відповідності з відомими методиками. Прилад, в якому здійснюють спосіб за винаходом, повинен бути гранулятором-змішувачем з великим зсувним зусиллям, що ґрунтується на терті, який працює при швидкості обертання, що дорівнює або перевищує 500 обертів на хвилину, але дорівнює або нижче, ніж 2500 обертів на хвилину, переважно від 500 до 2000 обертів на хвилину, більш переважно від 1000 до 1500 обертів на хвилину. Більш того, виявлено, що, якщо частинки носія мають масовий діаметр рівний або більший, ніж 90 мікрон, то при швидкості обертання 2000 обертів на хвилину частинки лактози починають руйнуватися, та, тому спостерігається значне зменшення розмірів частинок. Типовим гранулятором-змішувачем з великим зсувним зусиллям, який може бути використаний для здійснення способу за винаходом, є прилад CYCLOMIX™ (Hosokawa Micron Group Ltd). Згаданий прилад містить стаціонарну конічну ємність, обладнану змішуючими елементами у формі лопатей, які обертаються близько до внутрішньої стінки ємності. Ступінь заповнення порошком, завантаженим в конічну ємність для змішування зверху, може варіювати від 30 до 100 %. Разом, обертання лопатей та конічна форма ємності, змушують порошок підійматися з дна у верхню зону ємності. При досягненні верхньої зони, порошок спускається донизу в центрі ємності. Дана структура перетікання призводить до швидкого макроперемішування. Під час руху вгору, частинки порошку прискорюються лопатями та інтенсивно перемішуються тертям з ємністю. Такі ефекти є достатніми, щоб пом'якшити, зруйнувати, викривити, вирівняти та огорнути частинки стеарату магнію навколо частинок носія з утворенням покриття. Температура продукту залишалася постійною протягом всіх експериментів. Однак, температуру можуть регулювати певним та надійним способом. Коли спосіб здійснюють в заявлених межах, ґрунтуючись на швидкості обертання, розмір частинок лактози залишається в значній мірі таким же самим, та досягається висока ступінь покриття. Однак, якщо частинки лактози, що в значній мірі позбулися дрібних частинок лактози, є бажаними, то швидкість обертання переважно підтримуватиметься рівною або нижче, ніж 1500, тобто від 1000 до 1500 обертів на хвилину, тоді як при більш високій швидкості обертання було б можливим одержати in situ невеликий відсоток дрібних частинок носія, як повідомлялось, наприклад, в WO 00/53158. Зазвичай фракція не більше, ніж 10 % дрібних частинок може бути одержана з СМД меншим, ніж 20 мікрон, переважно меншим, ніж 10 мікрон. В будь-якому випадку було б переважним забезпечити частинки носія, виготовлені з лактози, покриті стеаратом магнію, які позбавлені дрібних частинок лактози. Час обробки залежить від типу частинок носія та від розміру партії, та повинна бути скоригована кваліфікованим фахівцем. Прилад з продуктивністю до 500 літрів є на даний час доступним на ринку. Як правило, час обробки становить від 1 до 30 хвилин, переважно підтримують від 2 до 20 хвилин, більш переважно від 5 до 15 хвилин. У деяких втіленнях час обробки становить 10 хвилин. Час обробки також впливатиме на ступінь покриття та буде регулюватися кваліфікованим фахівцем в залежності від кількості стеарату магнію, що застосовують, та бажаного ступеня покриття. Носії, що одержують способом за винаходом, демонструють гарну плинність, оскільки вони мають індекс Карра набагато нижчий, ніж значення 25, яке зазвичай приймають як розпізнавальне значення для вільно сипучих порошків. Індекс Карра розраховують, застосовуючи наступну формулу: ds  dv  100 ds Індекс Карра = , де: dv є насипною густиною; та ds є насипною густиною після струшування. Густину розраховували відповідно до способу, зазначеному далі. Порошкові суміші (близько 70 г) засипають в скляний мірний циліндр та зчитували невідстояний видимий об'єм Vo, видиму густину перед відстоюванням (насипна густина, dv) розраховують діленням маси зразка на об'єм Vo. Після 1250 струшувань на описаному приладі 6 UA 110106 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зчитували видимий об’єм після відстоювання (V1250) та розраховували видиму густину після відстоювання (насипною густиною після струшування, ds). З того що гарні властивості сипучості носія є гарними, випливає, що гарними є й властивості сипучості відповідних фармацевтичних препаратів у формі сухих порошків. Фармацевтичні препарати, що містять носій за винаходом, крім того, показують гарні аерозольні характеристики, ґрунтуючись на фракції, що вдихують, та значно вищі, ніж аерозольні характеристики препаратів, що містять носій, отриманий у відповідності з представленим в патенті США № 6,528,096. Крім того, відсоток частинок MgSt, що вдихують, доставлених носієм за винаходом є значно меншою, ніж, що відсоток доставлений носієм з рівня техніки. Це означає, що згадана добавка прилипає більш сильно до поверхні частинок носія, вивільняється набагато менше з носія за винаходом під час вдиху, та, внаслідок цього, є менш доступною для системної абсорбції. Виявилось, що препарати, які містять носій за винаходом, крім того, є фізично стабільними в пристрої перед застосуванням. Нарешті, у зв'язку із збільшенням їх гідрофобних властивостей, частинки носія за винаходом, намагаються адсорбувати менше води, як показано в дослідах щодо динамічної сорбції пару, що робить їх особливо придатними для отримання сухих порошкових препаратів, які містить гідрофобні та/або гідрофільні активні інгредієнти. Таким чином, винахід стосується фармацевтичної композиції у формі сухого порошку для інгаляцій, що містить частинки носія за винаходом та один або більше активних інгредієнтів. Активний інгредієнт може бути практично будь-якою фармацевтично активною сполукою, яка може бути введена шляхом вдихання в сухих порошках. Наприклад, вони можуть бути вибрані з бета-2-агоністів короткої дії та тривалої дії, таких як тербуталін, репротерол, сальбутамол, сальметерол, формотерол, кармотерол, мілветерол, індакатерол, олодатерол, фенотерол, кленбутерол, бамбутерол, броксатерол, адреналін, ізопреналін або гексопреналін або їх солі та/або сольватні форми; антихолінергічних засобів короткої дії і тривалої дії, таких як тіотропій, іпратропій, оксітропій, оксибутинін, аклідіній, троспій, глікопіроній, або сполуки, відомі за кодами GSK 573719 та GSK 1160274, у формі солей і/або їх сольватні форми; біфункціональних сполук мускаринових агоністів антагоністів-бета2 (MABA) для інгаляцій, таких як GSK 961081; кортикостероїдів короткої дії та тривалої дії, таких як бутиксокарт, рофлепонід, флунізолід, будесонід, ціклезонід, мометазон та їх естери, тобто фуроат; флутиказон та його естери, тобто пропіонат та фуроат; беклометазон та його естери, тобто пропіонат; лотепреднол або триамцинолону ацетонід та їх сольватні форми; лейкотрієнантагоністів, таких як андоласт, іралукаст, пранлукаст, імітродаст, сератродаст, зілеутон, зафірлукаст або монтелукаст; інгібіторів фосфодіестерази, таких як філамінаст, пікламіласт або рофлуміласт; PAF-інгібіторів, таких як апафант, рорапафант або ісрапафант, болезаспокійливих, таких як морфін, фентаніл, пентазоцин, бупренорфін, петидин, тілідін, або метадон; активних агентів, таких як силденафіл, алпростадил або фентоламін, або їх фармацевтично прийнятна похідна або сіль будь-якої з вищевказаних сполук чи класів сполук. Оскільки будь-яка з даних сполук має хіральні центри, сполуки можуть використовувати в оптично чистій формі, або може бути представлені як суміші діастереомерів або рацемічної суміші. Сухі порошкові препарати за представленим винаходом можуть також використовувати протеїни, пептиди, олігопептиди, поліпептиди, поліамінокислоти, нуклеїнову кислоту, полінуклеотиди, олігонуклеотиди та полісахариди з високою молекулярною масою. Прикладами макромолекул, які знаходять застосування в представленому винаході, є: альбуміни (переважно, людський сироватковий інсулін; альбумін); BSA, IgG, IgM; інсулін; GCSF, GMCSF; LHRH; VEGF; hGH, лізоцим, альфа-лактоглобулін, основний фактор росту фібробластів; (bFGF); аспарагіназа; урокіназа-VEGF, хімотрипсин, трипсин, стрептокіназа; інтерферон; карбоангідраза; овальбумин, глюкагон, ACTH, окситоцин; фосфорілаза b, лужний фосфатаза-секретин; вазопресин; левотироксин; фатаза; бета-галактозидаза, паратироїдний гормон, кальцитонін, фібриноген, поліамінокіслоти (наприклад, ДНК, альфа-l антитрипсин; полілізин, поліаргінін); інгібітори ангіогенезу або про-імуноглобуліни (наприклад, антитіла); соматостатин та його аналоги, казеїн, колаген, желатин, соєвий протеїн; та цитокіни (наприклад, інтерферон, інтерлейкін); імуноглобуліни; фізіологічно активні протеїни, такі як пептидні гормони, цитокіни, фактори росту, фактори, що діють на серцево-судинну систему, фактори, що діють на центральну та периферичну нервову системи; фактори, що діють на гуморальні електроліти та гемальні речовини; фактори, що діють на кістки та скелет; фактори, що діють на шлунково-кишковий тракт; фактори, що діють на імунну систему; фактори, що діють на дихальну систему; факторів, що впливають на статеві органи, та ферменти, гормони і 7 UA 110106 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 модулятори гормонів, включаючи інсулін, проінсулін, C-пептидний інсулін, гормон росту, гормон паращитовидних залоз, лютеїнізуючий гормону-вивільняючий гормон (LH-RH), адренокортикотропний гормон (АСТН), амілін, окситоцин, лютеїнізуючий гормон (D-Tryp6)LHRH, нафареліну ацетат, лейпроліду ацетат, фолікулу стимулюючий гормон, глюкагон, простагландини, естрадіоли, тестостерон та інших фактори, що діють на статеві органи та їх похідні, аналоги та споріднені представники. Як аналоги зазначеного LH-RH, можуть бути згадані відомі речовини описані, наприклад, у патентах США №№ 4,008,209; 4,086,219; 4,124,577; 4,317,815 та 5,110,904; гемопоетичні або тромбопоетичні фактори включають, серед іншого, еритропоетин, гранулоцитарний колонії стимулюючий фактор (G-CSF), гранулоцитмакрофаг стимулюючий фактор (GM-CSF) та макрофаг колонії стимулюючий фактор (M-CSF), лейкоцит проліферативний фактор одержання, тромбопоетін, фактор стимулюючий проліферацію тромбоцитів, фактор (стимулюючий) проліферацію мегакаріоцитів, та фактор VIII; ферменти та кофактори ферментів, включаючи панкреазу, L-аспарагиназу , гіалуронідазу, хімотрипсин, трипсин, стрептокіназу, урокіназу, панкреатин, колагеназу, трипсиноген, хімотрипсиноген, плазміноген, стрептокіназу, аденілциклазу та супероксид дисмутазу (SOD); вакцини включають вакцини гепатит B, MMR (проти кору, епідемічного паротиту та краснухи) та поліомієліту; фактори росту включають фактори росту нервів (NGF, NGF-2/NT-3), епідермальний фактор росту (EGF), фактор росту фібробластів (FGF), інсуліноподібний фактор росту (IGF), трансформуючий фактор росту (TGF), тромбоцитарний фактор росту клітин (PDGF) та фактора росту гепатоцитів (HGF); фактори, що діють на серцево-судинну систему, включаючи фактори, які контролюють кров'яний тиск, атеросклероз, тощо, такі як ендотеліни, інгібітори ендотелінів, антагоністи ендотелінів, ендотелін, що продукує фермент вазопресин, ренін, ангіотензин I, ангіотензин ІІ, ангіотензин III, інгібітор ангіотензину I, антагоніст рецептора ангіотензину II, передсердний натрійуретичний пептид (ANP) та антиаритмічний пептид; фактори, що діють на центральну та периферичну нервові системи, включаючи опіоїдні пептиди (наприклад, енкефаліни, ендорфіни), нейротропні фактори (NTF), пептид пов'язаний з геном кальцитоніну (CGRP), гормон щитовидної залози вивільняючий гормон (ТRН), солі та похідні, та нейротензин; фактори, що діють на шлунково-кишковий тракт, включаючи секретин і гастрин; фактори, що діють на гуморальні електроліти та гемальні речовин, включаючи фактори, які контролюють гемаглютинацію, рівень холестерину в плазмі або концентрації іонів металів, такі як кальцитонін, апопротеїн E та гірудин. Ламінін та молекула міжклітинної адгезії 1 (ICAM 1) являють собою приклад клітинних факторів адгезії, фактори, що діють на нирках та сечовивідних шляхах, включаючи речовини, які регулюють функції нирок, такі як мозковий натрійуретичний пептид (BNP) та уротензін; фактори, які діють на органи чуття, включаючи фактори, які контролюють чутливість різних органів, такі як субстанція Р, хіміотерапевтичні агенти, такі як паклітаксел, мітоміцин C та доксорубіцин; фактори, що впливають на імунну систему, включаючи фактори, які контролюють запалення та злоякісні новоутворення та фактори, які атакують інфекційні мікроорганізми, такі як хемотаксичні пептиди; та пептиди або протеїни, що зустрічаються в природі, хімічно синтезовані або рекомбінантні пептиди або протеїни, які можуть діяти як антигени, такі як кедровий пилок та пилок амброзії, та дані речовини самостійно або пов'язані разом з гаптенами, або разом з ад'ювантом. Препарати, що містять бета2-агоністи, антихолінергетики або кортикостероїди для інгаляцій, окремо або в будь-якій їх комбінації, являють собою конкретні варіанти здійснення винаходу. Дані активні можуть бути присутніми зокрема у формі їх солі та/або сольвату, такі як бета2агоністи, наприклад, фумарат формотеролу дигідрату, сальбутамолу сульфат, сальметеролу ксинафоат, мілветеролу гідрохлорид та індакатеролу малеат; антихолінергетики, наприклад, як глікопіронію бромід в формі (3R,2R’) енантіомеру або рацемічної суміші (3S,2R’) та (3R,2S'), тіотропію бромід, окситропію бромід, іпратропію бромід, оксибутиніну хлорид, аклідінію бромід або троспію хлорид. Кортикостероїди для інгаляцій разом з тим можуть бути присутніми зокрема в формі естеру і/або їх формі сольватів, наприклад, беклометазону дипропіонат або його моногідратна форма, флутиказону пропіонат, флутиказону фуроат або мометазону фуроат. У конкретному втіленні перевага надається препаратам, що містять дигідратну форму формотеролу фумарату та його комбінації з кортикостероїдами для інгаляцій і/або антихолінергетиками. В іншому конкретному втіленні перевага надається солі вілантеролу або індакатеролу та їх комбінації з кортикостероїдами для інгаляцій і/або антихолінергетиками. Для активної речовини, щоб бути інгаляційною, тобто бути здатною проходити глибоко в легеню, таку як термінальні та респіраторні бронхіоли та альвеолярні ходи і мішечки, вона повинна бути у формі частинок, що мають середній діаметр частинки (визначається як середній 8 UA 110106 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 масовий діаметр) не більше 10 мікрон, наприклад, від 1 до 10 мікронів, переважно від 1 до 6 мікронів. Такі мікроскопічні дрібні частинки можуть одержувати за відомим способом, наприклад, шляхом мікронізації, контрольованого осадження з вибраних розчинників, сушіння розпиленням, надкритичних рідин, або відповідно зі способами, описаними в WO 2004/073827, WO 2008/155570, WO 2008/114052 та WO 2010/007447. Терапевтично ефективна кількість активної речовини може варіювати в широких межах залежно від природи активної речовини, типу та важкості стану, що підлягає лікуванню, та стану пацієнта, що потребує лікування. Як правило частинки активної речовини додають до частинок носія за винаходом шляхом змішування. Частинки можуть змішувати, використовуючи перекидаючий блендер (наприклад, змішувач Turbula) відповідно до методик, відомих в даній галузі з рівня техніки. Зокрема, швидкість обертання змішувача та час перемішування повинні регулюватися кваліфікованим фахівцем, щоб одержати гарний однорідний розподіл активного інгредієнта в препараті. Чудову одномірність розподілу активного інгредієнта досягають тоді, коли зазначений активний інгредієнт має розподіл часток за розміром, в якому не більше 10 % частинок мають об'ємний діаметр [d(v,0,1)] менший, ніж 0,8 мікрона, переважно менший, ніж 0,9 мікрона, більш переважно менший, ніж 1 мікрон, та не більше 50 % частинок мають об'ємний діаметр [d(v,0,5)] менший, ніж 1,7 мікрона, переважно менший, ніж 1,9 мікрона, більш переважно менший, ніж 2 мікрона. Сухий порошковий препарат для інгаляцій, що містить частинки носія за даним винаходом, може використовуватися з будь-яким інгалятором для сухого порошку. Інгалятори для сухого порошку в основному можна поділити на: і) інгалятори однієї дози (одиничної дози), для введення однієї підрозділених доз активної сполуки, іі), попередньо прораховані багато-дозовані інгалятори або ємнісні інгалятори з попередньо встановленими кількостями активних складових достатніх для більш тривалих циклів лікування. Сухі порошкові препарати можуть бути представлені в стандартній дозованій лікарській формі. Сухі порошкові композиції для місцевої доставки в легені при вдиханні можуть, наприклад, бути представлені в капсулах та картриджах, наприклад, желатинових, або блістерах, наприклад, ламінованих алюмінієвою фольгою, для застосування в інгаляторі або інсуффляторі. Сухий порошковий препарат для інгаляції у відповідності з винаходом є особливо прийнятним для багато-дозованих інгаляторів сухого порошку, що містить ємність, з якої індивідуальні терапевтичні дози можуть бути вилучені за вимогою шляхом приведення в дію пристрою. Переважним багато-дозованим пристроєм є інгалятор, описаний в WO 2004/012801. Інші багато-дозовані пристрої, які можуть бути використані, є, наприклад, DISKUS™ від GlaxoSmithKline, Turbohaler™ від AstraZeneca, TWISTHALER™ від Schering та CLICKHALER™ від Innovata. Як приклади на ринку пристроїв однієї дози, можуть бути згадані ROTOHALER™ від GlaxoSmithKline та HandiHaler™ від Boehringer Ingelheim. Наступні приклади детально ілюструють винахід. ПРИКЛАДИ Приклад 1 - Одержання носія - вивчення умов процесу Комерційно доступну альфа-лактозу моногідрат просіювали, щоб отримати зразок, який має частинки з діаметром в межах від 90 до 150 мкм. Близько 450 г згаданої альфа-лактози моногідрату, змішаної з 0,5 % мас./мас. стеарату магнію загружали в стаціонарну конічну ємність об’ємом 1 літр лабораторної моделі приладу CYCLOMIX™ (Hosokawa Micron Ltd). Процес проводили, змінюючи різні параметри (швидкість обертання, час процесу). Альфа-лактозу моногідрат та суміш альфа-лактози моногідрату та 0,5 % стеарату магнію, що піддавали обробці на швидкості 2000 обертів на хвилину протягом 15 хвилин, також піддавали обробці з метоюпорівняння. Одержані частинки збирали та піддавали хіміко-фізичному технологічному охарактеризуванню. Зокрема, визначали наступні характеристики: i) кристалічність шляхом порошкової рентгенівської дифрактометрії (XRD); ii) стеарат магнію в порошку шляхом вимірювань способом термогравіметричної диференціальної скануючої калориметрії (ТГА-ДСК) та шляхом Фур’є-перетворення-інфра червоного аналізу (ФТ-ІЧ); 9 UA 110106 C2 5 10 iii) конфігурація поверхні шляхом скануючої електронної мікроскопії (СEM); iv) розподіл частинок за розміром (PSD) шляхом лазерної дифракції за допомогою приладу Малверна (Malvern); v) кут контакту з водою за методом лежачої краплі, в якому порошок знаходиться в формі диску, одержаного шляхом пресування (спосіб пресованого порошкового диску) відповідно до методики, що зазначена вище в описі; vi) адсорбція води при зростаючому відсотку відносної вологості шляхом експериментів з динамічної сорбції пару (DVS); vii) сипучі властивості (сипучість), використовуючи індекс Карра. Перелік експериментів, що виконували, наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Перелік експериментів, що виконували Швидкість С обертання MgSt (%) (об./хв.) 0 0 1000 0 1000 0 1000 0 1500 0 1500 0 1500 0 2000 0,5 0,5 1000 0,5 1000' 0,5 1000' 0,5 1500 0,5 1500 0,5 1500 100 15 20 25 30 35 Час (хв.) 5 10 15 5 10 15 15 5 10 15 5 10 15 PSD СЕМ Сипучість х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х Лежача крапля ФТ-ІЧ DVS XRD х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х ДСК х х х х х х х х х х х х х Приклад 2 - Результати характеристики препаратів з прикладу 1 XRD аналіз виконували на зразках, одержаних при більш стресових умовах (1500 обертів на хвилину, протягом 15 хвилин) серед тих, що випробовували, демонструє, що лактоза залишається кристалічною. -1 Характеристична смуга (маркер) при 2850 см в ФТ-ІЧ спектрі також підтверджує присутність в зразках стеарату магнію. Типові СЕМ зображення наведені на фігурі 2. Виходячи із зображень може бути прийнятим до уваги, що обробка частинок носія, змішаних з 0,5 мас./мас. стеаратом магнію на швидкості 1500 обертів на хвилину протягом 5, 10 та 15 хвилин, суттєво не змінює розмір частинок. Те ж саме спостерігають на швидкості обертання 1000 обертів на хвилину (дані не показані). Навпаки, на швидкості 2000 обертів на хвилину частинки лактози починають руйнуватися, та спостерігають зменшення розміру частинок разом з одержанням значної кількості дрібних частинок. Одержані результати підтверджуються результатами PSD аналізу, представленими в таблиці 2. Результати представлені як середнє значення трьох визначень. В таблиці 2 представлені значення куту контакту з водою та відповідного ступеню покриття поверхні, які розраховані за рівнянням Кассі та Бакстера. Згадане рівняння застосовують до експериментальних значень передостанньої колонки таблиці 2, використовуючи вихідні значення для окремого стеарату магнію та окремого моногідрата альфа-лактози. Варіабельність за умов середньоквадратичної похибки (S.D.) експериментальних значень є завжди меншою, ніж ± 10 %, як правило становить ± 5 %. Результати демонструють, що ступень покриття поверхні завжди складає більше, ніж 85 %. 10 UA 110106 C2 Більш того, виходячи з DVS експериментів, слід розуміти, що підвищена гідрофобність частинок носія, покритих стеаратом магнію, в порівнянні з частинками лактози, робить їх менш схильними до адсорбції води з вологи навколишнього середовища (дивись фігуру 3). Таблиця 2 PSD аналіз та визначення кута контакту з водою Швидкість Час обертання обороти на хвилини хвилину α-лактози моногідрат 1000 5 1000 10 1000 15 1500 5 1500 10 1500 15 Кут контакту з водою PSD Ступінь покриття поверхні d(v0,1) d(v0,5) d(v0,9) градус ° % 96,4 96,7 96,1 96,2 96,5 96,4 95,4 132,2 132,7 132,3 132,4 131,6 132,4 131,2 182,3 182,6 182,4 182,4 180,9 181,9 179,9 8,35 121,50 116,50 123,70 135,62 134,52 127,13 0 89,6 85,1 91,5 100 100 94,4 5 Вихідне значення кута контакту з водою окремого стеарату магнію: 134,30°. Вихідне значення кута контакту з водою окремого моногідрату α-лактози: 8,35°. Значення густин та відповідного індексу Карра для 5, 10 та 15 хвилин наведені в таблиці 3. Таблиця 3 Густина та відповідний індекс Карра Швидкість обертання (обороти на хвилину) 1000 1000 1000 1500 1500 1500 -1 -1 Час (хв.) Dv (g см ) Ds (g см ) Індекс Карра 5 10 15 5 10 15 0,779 0,776 0,770 0,775 0,770 0,762 0,835 0,825 0,835 0,840 0,830 0,825 6,7 5,9 7,8 7,7 7,2 7,6 10 15 20 Всі зразки демонструють гарні сипучі властивості, так як для них індекс Карра становить 5-8, та, таким чином, значно нижче значення 25, яке, як правило, беруть як характеристичне значення. Приклад 3 - Одержання інших носіїв Носії відповідно до винаходу одержують, як описано в прикладі 1, але змішування альфалактози моногідрату з 0,3 % мас./мас. стеарату магнію на швидкості 1000 обертів на хвилину, та з 0,5 % мас./мас. стеарату магнію на швидкості 500 обертів на хвилину проводять при різних часах змішування. Визначали розподіл частинок за розміром, сипучість та кут контакту з водою одержаних зразків. Результати визначення кутів контакту з водою наведено в таблиці 4. Таблиця 4 Кути контакту з водою Швидкість обертання (обороти на хвилину) 1000 1000 500 500 500 Час (хв.) 10 15 5 10 15 Кількість MgSt (% мас./мас.) 0,3 0,3 0,5 0,5 0,5 11 Кут контакту (°) 95 100 110 110 115 Ступінь покриття (%) 64 69 79 79 84 UA 110106 C2 5 Приклад 4 - Вдихувані сухі порошкові препарати беклометазону дипропіонату (БДП), які містять носій за винаходом. Носії одержували, як в прикладах 1 та 3 на швидкості обертання 1000 обертів на хвилину протягом 15 хвилин. Мікронізований беклометазону дипропіонат одержують за традиційним способом мікронізації на струминному млині. Порошковий препарат відповідно до винаходу виготовляють з композиції, що наведена в таблиці 5. Таблиця 5 БДП сухий порошковий препарат 1 Компоненти Кількості На порцію інгалятора Одинична доза мг % мкг 0,100 1,0 100 9,85 98,5 0,05 0,5 10 Беклометазону дипропіонат (БДП) Альфа-лактози моногідрат 90-150 мікрон Стеарат магнію Загальна маса 10 Кінцевим препаратом наповнюють багато-дозований інгалятор сухого порошку, описаний в WO 2004/012801. Наступні порошкові препарати відповідно до винаходу виготовляли з композицій, що наведені в таблицях 6 і 7. 15 Таблиця 6 БДП сухий порошковий препарат 2 Компоненти Кількості На порцію інгалятора мг % 0,100 1,0 9,89 98,9 0,01 0,1 10 Беклометазону дипропіонат (БДП) Альфа-лактози моногідрат 90-150 мікрон Стеарат магнію Загальна маса Одинична доза мкг 100 Таблиця 7 БДП сухий порошковий препарат 3 Компоненти Кількості На порцію інгалятора мг % 0,100 1,0 9,87 98,7 0,03 0,3 10 Беклометазону дипропіонат (БДП) Альфа-лактози моногідрат 90-150 мікрон Стеарат магнію Загальна маса 20 Одинична доза мкг 100 Аерозольні характеристики згаданих препаратів оцінюють, використовуючи багатокамерний ге рідинний імпінджер (MSLI) відповідно до методики, що описана в Європейській фармокопеї 2 видання, 1995, частина V.5.9.1, сторінки 15-17. Результати щодо дози, що доставляється (DD), маси дрібних частинок (FPM), фракції дрібних частинок (FPF) та масового середнього аеродинамічного діаметру (MMAD) наведені в таблиці 8 (середнє значення з трьох визначень ± S.D.). 12 UA 110106 C2 Таблиця 8 Аерозольні характеристики Препарат БДП 1 БДП 2 БДП 3 5 10 15 DD мкг 109,2±2,5 101,1±5,9 109,9±3,1 FPM мкг 41,7±7,1 29,9±1,9 30,4±2,0 FPF % 48,4±2,2 37,6±6,8 34,1±0,5 MMAD мкг 1,99±0,14 1,80±0,42 2,20±0,15 FPF, який є показником фракції частинок, яка вдихається, виявився відмінним, демонструючи, що препарати, які містять носії за винаходом, здатні забезпечити гарні характеристики. Зазначені препарати також обумовлюють значно вищі FPF в порівнянні з аналогічними препаратами, що містять носій одержаний шляхом змішування альфа-лактози моногідрату та стеарату магнію в змішувачі Turbula на швидкості 32 обороти на хвилину протягом 120 хвилин, відповідно до викладення у патенті США № 6,528,096. Приклад 5 - Вдихуваний сухий порошковий препарат, що містить формотеролу фумарат та носій за винаходом. Носій одержували, як описано в прикладі 1 на швидкості обертання 1000 обертів на хвилину протягом 10 хвилин. Мікронізований формотеролу фумарат одержують за традиційним способом мікронізації на струминному млині. Порошковий препарат відповідно до винаходу виготовляють з композиції, що наведена в таблиці 9. Кінцевим препаратом наповнюють багато-дозований інгалятор сухого порошку, описаний в WO 2004/012801. 20 Таблиця 9 Сухий порошковий препарат формотеролу фумарату (ФФ) 1 Компоненти Кількості На порцію інгалятора Одинична доза мг % мкг 0,0012 0,12 12 9,948 99,48 0,05 0,5 10 Формотеролу фумарат безводний Альфа-лактози моногідрат 90-150 мікрон Стеарат магнію Загальна маса 25 Аерозольні характеристики згаданих препаратів оцінюють, використовуючи багатокамерний ге рідинний імпінджер (MSLI) відповідно до методики, що описана в Європейській фармакопеї, 2 видання, 1995, частина V.5.9.1, сторінки 15-17. Результати щодо дози, що доставляється (DD), маси дрібних частинок (FPM), фракції дрібних частинок (FPF) та масового середнього аеродинамічного діаметру (MMAD) наведені в таблиці 10 (середнє значення з трьох визначень ± S.D.). Таблиця 10 Аерозольні характеристики Препарат ФФ 1 30 DD мкг 9,2±0,9 FPM мкг 2,4±0,1 FPF % 32,1±4,5 MMAD мкг 1,52±0,20 FPF виявився задовільним. Зазначений препарат також обумовлює значно вище значення FPF в порівнянні з аналогічним препаратом, що містить носій, одержаний шляхом змішування альфа-лактози моногідрату та стеарату магнію в змішувачі Turbula на швидкості 32 обороти на хвилину протягом 120 хвилин, відповідно до того як викладено у патенті США № 6,528,096. 13 UA 110106 C2 5 10 Приклад 6 - Вдихуваний сухий порошковий препарат, що містить формотеролу фумарат + БДП та носій за винаходом. Носій одержували, як описано в прикладі 1 на швидкості обертання 1000 обертів на хвилину протягом 15 хвилин. Мікронізований беклометазону дипропіонат та безводний формотеролу фумарат одержують за допомогою традиційного помолу. Порошковий препарат відповідно до винаходу виготовляють з композиції, що наведена в таблиці 11. Кінцевим препаратом наповнюють багато-дозований інгалятор сухого порошку, описаний в WO 2004/012801. Таблиця 11 Сухий порошковий препарат формотеролу фумарату + БДП Компоненти Кількості На порцію інгалятора мг % 0,0006 0,06 0,100 1,0 9,77 98,44 0,05 0,5 10 Формотеролу фумарат безводний Беклометазону дипропіонат (БДП) Альфа-лактози моногідрат 90-150 мікрон Стеарат магнію Загальна маса 15 20 Одинична доза мкг 6 100 Приклад 7 - Вдихуваний сухий порошковий препарат, що містить глікопіронію бромід та носій за винаходом. Носій одержували, як описано в прикладі 1 на швидкості обертання 1000 обертів на хвилину протягом 15 хвилин. Мікронізований глікопіронію бромід у формі рацемічної суміші (3S,2R') та (3R,2S') одержують, як описано в WO 2010/007447. Порошковий препарат відповідно до винаходу виготовляють з композиції, що наведена в таблиці 12. Кінцевим препаратом наповнюють багато-дозований інгалятор сухого порошку, описаний в WO 2004/012801. Таблиця 12 Сухий порошковий препарат глікопіронію броміду Кількості На порцію інгалятора мг % 0,05 0,5 9,90 99,0 0,05 0,5 10 Components Глікопіронію бромід Альфа-лактози моногідрат 90-150 мікрон Стеарат магнію Загальна маса 25 30 35 Одинична доза мкг 50 Приклад 8 - Визначення фракції стеарату магнію, що вдихається. Прийнятні властивості носія за винаходом проілюстровані наступним експериментом, в якому досліджують вивільнення дрібних частинок Mg з його препарату. Зразками носіїв відповідно до винаходу, як описано в прикладі 1, одержані змішуванням альфа-лактози моногідрату з 0,1 %, 0,3 % мас./мас. або 0,5 % мас./мас. стеарату магнію в CYCLOMIX™ апараті на швидкості 1000 обертів на хвилину протягом 10 хвилин, наповнювали багато-дозований інгалятор сухого порошку, описаний в WO 2004/012801. Для порівняння, крім того, були підготовлені незаповнені, а також носії, одержані шляхом змішування альфа-лактози моногідрату з 0,3 % мас./мас. або 0,5 % мас./мас. стеаратом магнію в змішувачі Turbula на швидкості 32 оберти на хвилину протягом 120 хвилин, у відповідності до викладення в патенті США № 6,528,096. Мікронізований беклометазону дипропіонат (БДП) додавали, як наведено в прикладі 4. 14 UA 110106 C2 5 10 15 20 Фракцію стеарату магнію, що вдихається, оцінювали, використовуючи прилад Twin Stage th Impinger (TSI, Copley Instruments Ltd, UK) відповідно до методики, що описана в FU IX, 4 Supplement, 1996 та застосовуючи потік повітря 60 л/хв. Граничне значення аеродинамічного діаметру (dae) для осадження в нижній камері розділення становить 6,4 мікрона. Частинки з більшим dae осаджуються на стадії 1, в той час як частинки з меншим dae на стадії 2. Десять доз по 15-18 мг доставляли для кожного експерименту. Після аерозолізації, TSI прилад розбирали та кількості частинок, осаджених в двох камерах розділення, збирали, використовуючи суміш вода:ацетонітрил:HCl (2N) 40:40:20 об./об./об. та доводили до об'єму 50 мл. Зразки прожарювали в мікрохвильовій печі та визначали кількість Mg методом полум'яної атомної абсорбційної спектроскопії, використовуючи Perkin-Elmer прилад Analyst 800, відповідно до стандартних методик, відомих в даній галузі з рівня техніки. Виявилось, що обмеження детектування (LOD) становить 0,062 мг/мл. Фракція, що вдихається, (FPF) структури магнію розраховують, використовуючи співвідношення між дозою, що вдихається, та дозою, що доставляється (що випускається). Дозу, що доставляється, розраховують виходячи з кумулятивного накопичення в апараті, тоді як дозу, що вдихається, розраховують виходячи з осадження на стадії 2, що відповідає частинкам з dae < 6,4 мікрон. Результати наведені в таблиці 13 (середнє значення ± S.D.). Таблиця 13 Фракція стеарату магнію, що вдихається Зразок Ненаповнені Cyclomix MgSt 0,1 % Cyclomix MgSt 0,3 % Cyclomix MgSt 0,5 % Turbula MgSt 0,3 % Turbula MgSt 0,5 % Mg (M-г/мл)