N-метил-4-бензилкарбамідопіридинію хлорид і спосіб його отримання

Реферат: Дана заявка стосується нової солі N-метил-4-бензилкарбамідопіридинію, способу її отримання, фармацевтичної композиції, що включає цю сполуку, та її застосування для лікування або профілактики вірусних захворювань. UA 110889 C2 (12) UA 110889 C2 UA 110889 C2 5 10 15 20 25 30 35 Галузь застосування винаходу Даний винахід відноситься до способу отримання N-метил-4-бензилкарбамідопіридинію хлориду, до речовини, що отримується цим способом, фармацевтичних композицій, що включають цю речовину, їх вживання для лікування або профілактики вірусних захворювань. Передумови створення винаходу N-метил-4-бензилкарбамідопіридинію хлорид (також позначений тут як "FAV00A-Cl") являє собою нову сольову форму лікарського препарату амізон, що представляє собою N-метил-4бензилкарбамідопіридинію йодид (також позначений "FAV00A-Io"). Фармацевтично прийнятні солі карбабензпіриду володіють цінними фармакологічними властивостями. Головною особливістю цих сполук є можливість застосування в лікуванні та профілактиці вірусних захворювань, більш конкретно захворювань, що викликаються вірусами грипу А. Для фармацевтичного застосування особливий інтерес представляє речовина високого ступеня чистоти. Крім того, бажано мати стабільний, надійний промисловий спосіб отримання, що забезпечує стабільно високу якість продукту, придатного для отримання фармацевтичних препаратів. Опис попереднього рівня техніки Амізон описаний, наприклад, в SU 58612 (1975), де наведено синтез карбабензпіриду для фармацевтичних цілей, але відсутні рекомендації по способу його отримання. Амізон також описаний в праці Nesterova et al.: "Studying of Anti-Epstein-Barr Virus Activity of Amizon and their Derivative", ANTIVIRAL RESEARCH, ELSEVIER BV, NL, Vol. 78, No. 2, 19 March 2008, page A61, XP022541825 і праці Bukhtiarova T. A. et al.: "Structure and antiinflammatory activity of Isonicotinic and Nicotinic Amides", PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL, SPRINGER NEW YORK LLC, US, Vol. 31, No. 11, 1 January 1997, pages 597-599. Крім цього, у вказаних публікаціях амізон описаний в невизначеній формі. Нова морфологічна форма, тобто α--кристалічна модифікація амізону, описана в одночасно розглянутих заявках на винахід WO 2011/158058 і WO 2011/157743. Тоді як нова морфологічна форма демонструє покращену динаміку розчинення в порівнянні з вказаною вище формою амізону з рівня техніки, динаміка її вивільнення все ж таки потребує покращення, для того щоб постаратись отримати швидко розчинний препарат. Таким чином, технічна проблема, що лежить в основі даного винаходу, полягає в отриманні нової солі N-метил-4-бензилкарбамідопіридину з покращеною динамікою вивільнення в порівнянні із згаданими вище формами N-метил-4-бензилкарбамідопіридинію йодиду відомого з попереднього рівня техніки. Суть винаходу Зазначена мета досягається завдяки пропозиції нової солі, а саме хлориду N-метил-4бензилкарбамідопіридину, отриманого за способом, що включає стадію кватернізаціі атома піридинієвого циклу бензиламіду ізонікотинової кислоти метилхлоридом за наступною схемою 40 Короткий опис зображень На фігурі 1 показана кристалічна структура N-метил-4-бензилкарбамідопіридинію хлориду з нумерацією атомів відповідно до використаної схеми. Термічні еліпсоїди для неводневих атомів 1 UA 110889 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 показані з імовірністю 50 %. Атоми водню показані з довільними малими радіусами. На фігурах 2, 4 і 6 показана динаміка вивільнення N-метил-4-бензилкарбамідопіридинію хлориду, який міститься в капсулах в кількості 370.6 мг. На фігурах 3, 5 і 7 показана динаміка розчинення капсул, як згаданого N-метил-4бензилкарбамідопіридинію хлориду, так і капсул, що містять відповідний йодид в кількості 500 мг. Детальний опис винаходу Як показано вище, відповідно до першого аспекту, даний винахід стосується способу одержання N-метил-4-бензилкарбамідопіридинію хлориду, який включає наступну стадію: кватернизацію атома піридинієвого циклу бензиламіду ізонікотинової кислоти метилхлоридом, згідно з наступною схемою реакції Реакція може бути проведена в середовищі різних органічних розчинників. Краще використовувати полярні розчинники, які вибирають з 2-пропанолу, водного етанолу та ацетонітрилу. На додаток до вище зазначених полярних розчинників можуть також застосовуватися ацетон і спирти, відмінні від етанолу. Згідно з найкращим варіантом даного винаходу, в якості полярного розчинника застосовують водний етанол, що містить 1-20 % води. Реакція компонентів в 96 % етанолі найбільше придатна для промислового виробництва FAV00A-Cl. 96 %-ий етанол є дешевшим розчинником, в порівнянні з 2-пропанолом і ацетонітрилом, а також він є менш токсичний. Крім того, реакцію в 96 % етанолі проводять при більш низькому тиску, ніж в ацетонітрилі, і з використанням менших кількостей метилхлориду (1.5 моля метилхлориду на 1 моль бензиламіду ізонікотинової кислоти), ніж у випадку 2-пропанолу (2 молі метилхлориду на 1 моль бензіламіду ізонікотинової кислоти). Продукт FAV00A-Cl, отриманий з реакції в 96 % етанолі, є порівняно чистим в якості технічного продукту - домішки становлять тільки до 0.5 % і вихід реакції порівняно високий, тобто приблизно 80 %. В цілому, реакцію між бензиламідом ізонікотинової кислоти і метилхлоридом проводять при температурі в інтервалі 50-120° C, переважно при температурі 80-100° C. Зазвичай, реакцію проводять в автоклаві під тиском в інтервалі 0.1-1 МПа (1-10 бар), проте N-метил-4-бензилкарбамідопіридинію хлорид можна також отримати, згідно з даним винаходом, без застосування підвищеного тиску. В цьому випадку краще проводити реакцію в ацетонітрилі при нагріванні і постійному пропусканні газоподібного метилхлориду через реакційну суміш без підвищеного тиску, тобто реакцію проводити при звичайному, або атмосферному тиску. Час реакції може складати від 1 до 20 годин, але зазвичай, проходить 12-16 годин. Мольне співвідношення бензіламіду ізонікотинової кислоти і метилхлориду зазвичай знаходиться в інтервалі 1-2, переважно 1-1.5, але залежить від застосовуваного розчинника. Як зазначено вище, у випадку 96 % етанолу можна використовувати малі кількості метилхлориду (1.5 моля метилхлориду на 1 моль бензиламіду ізонікотинової кислоти) порівняно з 2пропанолом (2 молі метилхлориду на 1 моль бензиламіду ізонікотинової кислоти). N-Метил-4-бензилкарбамідопіридинію хлорид, отриманий по реакції з метилхлоридом, 2 UA 110889 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можна додатково очищати шляхом перекристалізації, переважно з 96 % етанолу. При цьому, може бути отриманий кінцевий продукт, що містить домішки на рівні менше ніж 0.5 %. Зокрема, може бути отриманий N-метил-4-бензилкарбамідопіридинію хлорид, що містить меншу або рівну 0.05 % кількість бензиламіду ізонікотинової кислоти. Залежно від рівня вмісту домішок в N-метил-4-бензилкарбамідопіридинію хлориді, його температура плавлення знаходиться в діапазоні від 193° C до 205° C. Найбільш чисті продукти, отримані в наведених нижче робочих прикладах, мали певну точку плавлення в інтервалі від 198° C до 203° C. Нарешті, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить нову форму солі, тобто хлорид N-метил-4-бензилкарбамідопіридинію. Ці композиції можуть знаходитися в капсулах, що містять активний компонент в кількості від 0.01 до 100 мас. %. Такі фармацевтичні композиції можуть застосовуватися при лікуванні або профілактиці вірусних захворювань. Дані вірусні захворювання включають грип і грипоподібну групу захворювань, викликаних респіраторною вірусною інфекцією. Далі даний винахід проілюстровано прикладами і порівняльними прикладами. Експериментальна частина. Приклад 1. 260 мл 2-пропанолу охолодили до 2-4 °C в скляній колбі. 30.5 г (0.6 М) метилхлориду розчинили при цій температурі. 64 г (0.3 М) бензиламіду ізонікотинової кислоти, 90 мл охолодженого розчину 2-пропанолу і розчину 2-пропанолу, насиченого метилхлоридом, помістили в автоклав. Автоклав закрили і нагріли до 100 °C. Суміш витримали 5 годин при цій температурі. Після цього суміші дали охолонути до кімнатної температури. Реакційну суміш перенесли в скляну колбу і охолодили до 0-2 °C. Осад відфільтрували і промили на фільтрі за допомогою 60 мл охолодженого 2-пропанолу. Осад висушили при кімнатній температурі протягом 24 годин. Отриманий продукт - 74 г (вихід 95 % в перерахунку на бензиламід ізонікотинової кислоти). Аналітичні параметри: Вміст основної речовини – 99.17 % Домішки – бензиламід ізонікотинової кислоти – 0.8 % Температура плавлення – 196.3–200.7 °C Приклад 2. 500 мл 96 % етанолу охолодили до 2-4 °C в скляній колбі. 65 г (1.29 М) метилхлориду розчинили при цій температурі. 181.91 г (0.86 М) бензиламіду ізонікотинової кислоти і розчин 96 % етанолу, насичений метилхлордом, помістили в автоклав. Автоклав закрили і нагріли до 100 °C. Суміш витримали 5 годин при цій температурі. Після цього суміші дали охолонути до кімнатної температури. Реакційну суміш перенесли в скляну колбу і охолодили до 0-2 °C. Осад відфільтрували і промили на фільтрі за допомогою 50 мл охолодженого 96 % етанолу. Осад висушили при кімнатній температурі протягом 24 годин. Отриманий продукт 182.2 г (вихід 81 % з розрахунку на бензиламід ізонікотиновоїкислоти). Аналітичні параметри: Вміст основної речовини – 99.2 % Домішки – бензиламід ізонікотинової кислоти – 0.5 % Температура плавлення – 200.9–201.3 °C Приклад 3. 260 мл ацетонітрилу охолодили до 2-4 °C в скляній колбі. 43.91 г (0.87 М) метилхлориду розчинили при цій температурі. 122.89 г (0.58 М) бензиламіду ізонікотинової кислоти, 300 мл охолодженого ацетонітрилу і розчин ацетонітрилу, насичений метилхлоридом, помістили в автоклав. Автоклав закрили і нагріли до 100 °C. Суміш витримали 3 години при цій температурі. Після цього суміші дали охолонути до кімнатної температури. Реакційну суміш перенесли в скляну колбу і охолодили до 0-2 °C. Осад відфільтрували і промили на фільтрі за допомогою 100 мл охолодженого ацетонітрилу. Осад висушили при кімнатній температурі протягом 24 годин. Отриманий продукт 113 г (вихід 75 % в перерахунку на бензиламід ізонікотинової кислоти). Аналитичні параметри: Вміст основної речовини – 100.7 % домішки – бензиламід ізонікотинової кислоти – 0.07 % Температура плавлення – 187.4–201.4 °C Приклад 4. 210 мл 96 % етанолу охладили до 2–4 °C в склянній колбі. 28.86 г (0.57 М) метилхлориду розчинили при цій температуре. 80.78 г (0.28 М) бензиламіду ізонікотинової кислоти і розчин 96 % етанолу, насичений метилхлоридом, помістили в автоклав. Автоклав закрили і нагріли до 100 °C. Суміш витримали 4 години при цій температурі. Після цього суміші дали охолонути до кімнатної температури. Реакційну суміш перенесли в скляну колбу і 3 UA 110889 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 охолодили до 0-2 °C. Осад відфільтрували і промили на фільтрі за допомогою 40 мл охолодженого 96 % етанолу. Осад висушили при кімнатній температурі протягом 24 годин. Отриманий продукт 71.1 г (вихід 72 % в перерахунку на бензиламід ізонікотинової кислоти). Аналітичні параметри: Вміст основної речовини – 97.74 % Домішки – бензиламід ізонікотинової кислоти – 0.5 % Температура плавлення – 201.4 °C Приклад 5. 260 мл 96 % етанолу охолодили до 2-4 °C в скляній колбі. 37.45 г (0.74 М) метилхлориду розчинили при цій температурі. 104.8 г (0.49 М) бензиламіду ізонікотинової кислоти і розчин 96 % етанолу, насичений метилхлоридом, помістили в автоклав. Автоклав закрили і нагріли до 100 °C. Суміш витримали 5 годин при цій температурі. Після цього суміші дали охолонути до кімнатної температури. Реакційну суміш перенесли в скляну колбу і охолодили до 0-2 °C. Осад відфільтрували і промили на фільтрі за допомогою 30 мл охолодженого 96 % етанолу. Осад висушили при кімнатній температурі протягом 24 годин. Отриманий продукт 105.27 г (вихід 82 % в перерахунку на бензиламід ізонікотинової кислоти). Аналітичні параметри: Вміст основної речовини - 99.2 % Домішки - бензіламід ізонікотинової кислоти- 0.5 % Температура плавлення 201,1° С Приклад 6. 540 мл 96 % етанолу охолодили до 2-4 °C в скляній колбі. 70 г (1.37 М) метилхлориду розчинили при цій температурі. 196 г (0.92 М) бензиламіду ізонікотинової кислоти і розчин 96 % етанолу, насичений метилхлоридом, помістили в автоклав. Автоклав закрили і нагріли до 100 °C. Суміш витримали 7 годин при цій температурі. Після цього суміші дали охолонути до кімнатної температури. Реакційну суміш перенесли в скляну колбу і охолодили до 0-2 °C. Осад відфільтрували і промили на фільтрі за допомогою 70 мл охолодженого 96 % етанолу. Осад висушили при кімнатній температурі протягом 24 годин. Отриманий продукт 193.5 г (вихід 79 % в перерахунку на бензиламід ізонікотинової кислоти). Аналітичні параметри Вміст основної речовини – 91.1 % Домішки – бензиламіду ізонікотинової кислоти – 0.5 % Температура плавлення – 201.3 °C Приклад 7. 30 г технічного FAV00A-Cl, 45 мл 96 % етанолу та 0.45 г активованого вугілля помістили в скляну колбу. Суміш нагріли до кипіння і витримали протягом 30 хвилин. Активоване вугілля відфільтрували. Розчину дали охолонути до кімнатної температури. Потім його охолодили до 0-2 °C і витримали 3 години при цій температурі. Осад відфільтрували і промили на фільтрі за допомогою 10 мл охолодженого 96 % етанолу. Осад висушили при кімнатній температурі протягом 24 годин. Отриманий продукт 26.12 г (вихід 87 % в перерахунку на технічний FAV00A-Cl). Аналитичні параметри: Вміст основної речовини – 101.18 % Домішки – бензиламід ізонікотинової кислоти – 0.12 % Температура плавлення – 201.4 °C Приклад 8. 117.93 г технічного FAV00A-Cl, 205.5 мл 96 % етанолу і 2 г активованого вугілля помістили в скляну колбу. Суміш нагріли до кипіння і витримали протягом 30 хвилин. Активоване вугілля відфільтрували. Розчину дали охолонути до кімнатної температури. Потім його охолодили до 0-2 °C і витримали 3 години при цій температурі. Осад відфільтрували і промили на фільтрі за допомогою 40 мл охолодженого 96 % етанолу. Осад висушили при кімнатній температурі протягом 24 годин. Отриманий продукт 94.6 г (вихід 80 % в перерахунку на технічний FAV00A-Cl). Аналітичні параметри: Вміст основної речовини – 99.21 % Домішки – бензиламіду ізонікотинової кислоти – 0.2 % Температура плавлення – 199.6 °C Приклад 9. 547.5 г технічного FAV00A-Cl, 925 мл 96 % етанолу та 9.25 г активованого вугілля помістили в скляну колбу. Суміш нагріли до кипіння і витримали протягом 30 хвилин. Активоване вугілля відфільтрували. Розчину дали охолонути до кімнатної температури. Потім його охолодили до 0-2 °C і витримали 3 години при цій температурі. Осад відфільтрували і промили на фільтрі за допомогою 150 мл охолодженого 96 % етанолу. Осад висушили при кімнатній температурі протягом 24 годин. Отриманий продукт 433 г (вихід 79 % з розрахунку на технічний FAV00A-Cl). 4 UA 110889 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Аналітичні параметри: Вміст основної речовини – 100.44 % Домішки – бензиламід ізонікотинової кислоти – 0.02 % Температура плавлення – 198.9 °C Заявники розробили також спосіб отримання FAV00A-Cl без застосування підвищеного тиску. Реакцію проводили в ацетонітрилі при нагріванні, постійно пропускаючи газоподібний метилхлорид через реакційну суміш. Приклад 10. 200 мл ацетонітрилу і 42.26 г бензиламіду ізонікотинової кислоти помістили в скляну колбу. Суміш нагріли до 60 °C. Газоподібний метилхлорид постійно пропускали через реакційну суміш протягом 10 годин при цій температурі. Розчину дали охолонути до кімнатної температури. Потім його охолодили до 0-2 °C і витримали 3 години при цій температурі. Осад відфільтрували і промили на фільтрі за допомогою 40 мл охолодженого ацетонітрилу. Осад висушили при кімнатній температурі протягом 24 годин. Отриманий продукт 18.1 г (вихід 35 % в перерахунку на бензиламід ізонікотинової кислоти). Аналитичні параметри: Вміст діючої речовини – 100.6 % Домішки – бензиламід ізонікотинової кислоти – 0.02 % Температура плавлення – 200–202.1 °C Далі взяли один зразок N-метил-4-бензилкарбамідопіридинію хлориду, отриманого так, як зазначено вище в прикладах (назвали його "Зразок № 2"), для отримання даних про кристалічній структурі цього з'єднання. Остаточні значення параметрів кристалічної решітки: а= 14.5489(5) Å, b=5.7837(2) Å, c=17.0030(6) Å, a=90°, β= 114.935(2)°, y=90°, об'єм ячейки 3 1297.38(8) A . Остаточні похибки: R1 [по 2481 рефлексах I> 2σ(I)] = 3.10 %, wR2 [по всії 2984 рефлексах] = 8.28 %. Експериментальні дані для зразка №2 Для рентгеноструктурних досліджень був обраний прозорий призматичний кристал C14H15IN2O розміром приблизно 0.10 мм x 0.10 мм x 0.10 мм. Дані по інтенсивності рентгенівського випромінювання отримували при 100(2)K на приладі Bruker SMART APEX II із графітовим монохроматором і гострофокусованою рентгенівської трубкою, випромінювання MoKα (λ = 0.71073Å), 1250 Вт (50 кВ, 25 мА). Детектор знаходився на відстані 40 мм від кристалу. Реєстрували 691 фрейм з шириною скана 0.75º ω. Всі фрейми реєстрували зі швидкістю 20 сек/фрейм. Загальний час збору даних склав 7 годин. Всі фрейми інтегрували, масштабували і об'єднували за допомогою програмного пакета Bruker SAINT. Об'єднання даних в рамках необмеженої (триклинної) комірки, дало повний набір з 16473 рефлексів (в середньому 24.19 рефлексів на фрейм) до максимального кута θ 30.509° (розширення 0.7 Å) із яких 8050 незалежних. Остаточні розміри комірки a=5.78366(10)Å, b=14.54887(23)Å, c=17.00299(28)Å, α = 114.9354(9)°, β = 90.0462(10)°, γ = 89.9763(10)°, об'єм комірки = 3 1297.36(4)Å , на основі уточнення XYZ - центроїдів для 6226 рефлексів по критерію I>20σ(I) в інтервалі 3.09° < θ 2σ (F ) використано тільки при розрахунку R-факторів (gt) і не 2 пов'язано з вибором рефлексів при уточненні структури. R-фактори по F статистично приблизно вдвічі перевищують значення по F, і R-фактори за всіма рефлексам і навіть ще більше. Goodness-of-fit дорівнює 1.043. Найбільший пік остаточної різниці електронної щільності 5 UA 110889 C2 5 дорівнює 0.40 e-/Å3, і мінімальна різниця дорівнює -0.49 e/Å3 при RMS відхиленні в 0.05 e/Å3 поблизу атомів Cl1 і може розглядатися як похибка апроксимації різницевого синтезу Фур'є. 3 Обчислена, на основі цієї моделі, щільність дорівнює 1.345 г/ см і F (000) = 552 e . Всі стандартні відхилення (тут і далі позначені як e.s.d's), за винятком одного значення двогранних кутів між двома l.s. площинами, визначені за допомогою повної коваріантної матриці. Значення e.s.d's для комірки визначені індивідуально при оцінці e.s.d's відстаней, кутів і торсійних кутів; кореляції між значеннями e.s.d's для параметрів комірки використані тільки в разі, якщо вони визначаються симетрією кристала. Для визначення значень e.s.d's, що включають l.s. площини, використовували наближену (ізотропну) обробку. 10 Таблица 1 Кристалографічні параметри і деталі уточнення кристалічної структури зразка № 2. Ідентифікаційний код Емпірична формула Молекулярна маса Температура Дифрактометр Джерело випромінювання Потужність випромінювання Розміри детектора Метод збору даних Θ-область сканування Довжина хвилі Зміни при скануванні Поправка на поглинання Максим. і мінімальне пропускання Сингонія Просторова група Розміри кристалічної гратки Об'єм Z Густина (розрахована) Коефіцієнт поглинання F(000) Розміри кристалу Θ- область при зборі даних інтервал індексів Число рефлексів Число незалежних рефлексів Комплектність по тета = 27.5° Метод уточнення структури Метод визначення структури Програма Метод уточнення структури Програма Функція мінімалізації Дата / обмеження / параметри Goodness-of-fit Остаточні значеня R [I>2(t(I)] R (по всіх рефлексах) Максимум і мінімум піків елекронної густини Зразок № 2 + (C6H5)(CH2)(NH)(CO)(C5H4N)(CH3) Cl 260.72 100(2}K Bruker SMART APEX II Трубка з тонким фокусуванням, MoKa 1250 W (50 kV, 25 mA) 40 мм a) scans 2.38 to 30.68° 0.71073 A Незначні Напівемпірична 0.9 і 0.3449 Моноклінна F2,/« a=14.5489(5) A или- 90° b=5.7837(2) A /> 114.935(2)° c=17.0030(6) A /=90° 3 1297.38(8)A 4 3 1.345 г/см 1 0.28 мм552 3 0.10 × 0.10 × 0.10 мм 3.09 to 30.56°. -20