1-[4-(1-адамантил)-фенокси]-3-[n-бензил, n-метил(циклогексил)амоній]-2-пропанол хлорид

1-[4-(1-Адамантил)-фенокси]-3-[N-бензил, Nметил(циклогексил)амоній]-2-пропанол хлорид формули: CH3 CH3 + OCH 2CHCH2N OH Cl CH2Ph який виявляє антимікробні властивості. Запропонована нова речовина, її властивості, структура та спосіб одержання в літературі не описані. Відомо, що для боротьби з бактеріальними інфекціями в медицині використовують протимікробні препарати та антибіотики. Однак результати лікування не завжди задовольняють потреби клініцистів. Застосування антибіотиків досить часто викликає ускладнення» Крім того у деяких мікроорганізмів виникла резистентність до антимікробних засобів (флуконазол) [1,2], що робить необхідним пошук нових сполук антимікробної дії. Необхідно визначити, що ці препарати мають побічні ефекти, гепатотоксичну дію [3]. Вищевказане свідчить про необхідність пошуку нових антимікробних препаратів з високою активністю та широким спектром специфічної дії. Найближчим аналогом за фармакологічною дією є антибіотик цефалексин -7- a -амінофенілацетамідо)-3-метил-3-цефем-4-карбонової кислоти моногідрат [4], а також препарат флуконазол-2(2,4-діфторфеніл)-1,3-біс(1н,-1,2,4-триазол-1-іл)-2пропанол [5]. Як аналог за структурою 1адамантилетокси-3-(N-бензил морфоліній)-2пропанол хлорид (IV), який виявляє значну антимікробну дію [6]. Задачею винаходу є пошук нових речовин, які мають антимікробну активність для створення ефективного нового засобу боротьби з мікробною інфекцією. Рішення поставленої задачі досягається синтезом 1-[4-(1-адамантил)-фенокси]-3-(N'-бензил,Nметил циклогексиламіно)-2-пропанол хлориду. Зазначену речовину одержують наступним шляхом: C2 . (13) Винахід відноситься до органічної хімії, конкретно до нових похідних алкоксиамінопропанолу, а саме до 1-[4-(1-адамантил)-фенокси]-3-(N'бензил,N-метил циклогексиламіно) хлориду, формули CH2Ph 84649 OH Cl (11) + OCH 2CHCH 2N UA (21) a200705294 (22) 15.05.2007 (24) 10.11.2008 (46) 10.11.2008, Бюл.№ 21, 2008 р. (72) МАКСИМОВ ЮРІЙ МИКОЛАЙОВИЧ, UA, КОРОТКИЙ ЮРІЙ ВАСИЛЬОВИЧ, UA, ВРИНЧАНУ НІНА ОЛЕКСІЇВН А, UA, ДЕНИСЮК НАТАЛЯ МИКОЛАЇВНА, UA, ЛОЗИНСЬКИЙ МИРОН ОНУФРІЙОВИЧ, UA (73) ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ, UA, ІНСТИТУТ ОРГ АНІЧНОЇ ХІМІЇ НАН УКРАЇНИ, UA (56) UA 2001042647 A, 15.10.2001 (19) 1 3 84649 4 CH3 HN CH3 OH O N O O I II OH ClCH 2Ph O + N CH3 CH2Ph 1-[4-(1-адамантил)-фенокси]-2,3-епоксипропан (І), який одержано нами за відомими методиками [7], реагує в спиртовому середовищі з Nметилциклогексиламіном з утворенням 1-[4-(1адамантил)-фенокси]-3-(Н-метил циклогексиламіно)-2-пропанолу (II), який далі обробляють при нагріванні хлористим бензилом, даючи кінцевий продукт (III). Винахід ілюструється наступними прикладами: Приклад 1. Синтез 1-[4-(1-адамантил)фенокси]-3-(N'-бензил,N-метил циклогексиламіно)2-пропанолу хлориду. Суміш 2,84г (0,01моль) епоксиду (1)1,13г (0,01моль) N-метилциклогексиламіну в 5мл ізопропілового спирту гріють на водяній бані 10 годин. Реакційну суміш випаровують в вакуумі, залишок розчиняють в 5мл нітрометану, додають 1,3г (0,0102моль) хлористого бензилу, гріють на водяній бані 10 годин, охолоджують, нітрометан випаровують, залишок розчиняють в 10мл ацетону, додають 5 мл діетилового етеру, залишають на 10 годин при температурі +5 - +8°С. Осад фільтрують, промивають діетиловим етером. Вихід 3,21г (61,24%). Т.топл. 194-196°С. Вирахувано: % С - 75,61; Н - 8,84; СІ - 6,76; N 2,67. Знайдено: % С - 75,63; Н - 8,85; СІ - 6,81; N - 2. 64. Cl , (III) ПМР спектр (ДМСО-d6, м.ч., ТМС): 1,29 (6Н, м, 3хСН2 циклогексилу); 1,70-2,04 (19Н, 15Н ад., 4Н, 2хСН2 циклогексилу); 3,05 (3Н, с, NCH 3); 2,93, 3,19, 3,66 (3Н, м, СH2N; N-CH); 3,96 (2Н, м, ОСH2; 4,40 (1Н, м, СН, СН2(СН)ОНСН2); 4,6 (2Н, м, РhСН2); 6,02-6,19 (1Н, м, ОН); 6,86-7,26 (4Н, АdС6H4); 7,417,63 (5Н, м, С6Н4СН2). Приклад 2. Протимікробна активність 1-[4-(1адамантил)-фенокси]-3-(N'-бензил, N-метил циклогексиламіно)-2-пропанол хлориду. Дослідження протибактеріальної та протигрибкової активності сполуки 1-[4-(1-адамантил)фенокси]-3-(N'-бензил,N-метилциклогексиламіно)2-про-панол хлориду проводили in vitro методом серійних розведень у рідкому поживному середовищі по відношенню до умовно-патогенних мікроорганізмів Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Candida albicans NCTC 885/653. Тест -мікроорганізми вносили в робочі розчини в кількості 105 колонієутворюючих одиниць. Культивували в термостаті при 37°С протягом 18 -20 год. (бактерії) або при 35°С на протязі 24 год. (гриби). Антимікробну дію сполуки та препаратів порівняння вивчали за показником мінімальної пригнічуючої концентрації (МПК) - найменша концентрація, при якій пригнічується ріст мікроорганізмів (відсутність мутності розчину). Отримані дані наведені в таблиці. Таблиця Спектр антимікробної дії 1-[4-(1-адамантил)-фенокси]-3-(N'-бензил,N-метил циклогексиламіно)-2-пропанол хлориду (III) та препаратів порівняння (цефалексин, флуконазол і 1-адамантилетокси-3-(N-бензил морфоліній)-2- пропанол хлорид (IV) Сполука, препарат III IV Цефалексин Флуконазол S.aureus 0,6 12,5 3,9 не діє Отримані результати свідчать, що 1-[4-(1адамантил)-фенокси]-3-(N'-бензил, N-метил циклогексиламіно)-2-пропанол хлорид за рівнем антибактеріальної та антикандидозної дії значно переважає структурний аналог 1-адамантилетокси-3-(Nбензил морфоліній)-2-пропанол хлорид (IV) (S.aureus, C.albicans). Речовина що заявляється, Е.соlі 10,0 6,25 7,8 не діє C.albicans 0,6 12,5 не діє 0,5 перевершує стандарт (цефалексин) відносно грампозитивних бактерій (S.aureus) - МІЖ 0,6мкг/мл та 3,9мкг/мл, відповідно, та практично відповідає йому щодо грамнегативних бактерій (Е.соіі, МІЖ 10мкг/мл та 7,8мкг/мл), але цефалексин, у протилежність III, не пригнічує ріст грибів (C.albicans). Відносно антигрибкової дії сполука, що досліджу 5 84649 ється, практично дорівнює препарату стандарту (флуконазол) - МІЖ 0,6мкг/мл та 0,5мкг/мл, відповідно, однак останній не має антибактеріальних властивостей. Таким чином, 1-[4-(1-адамантил)-фенокси]-3(N'-бензил,N-метил циклогексиламіно)-2-пропанол хлорид виявляє широкий спектр антимікробної активності - пригнічує ріст та розмноження грампозитивних, грамнегативних бактерій та дріжджеподібних грибів і за рівнем ефекту дорівнює або має переваги перед стандартними препаратами та аналогом. Література: 1. Каштан Н.Н., Романюк O.K., Гапонова О.Г., Тегешко В.В. Распространение грибов рода Candida в условиях детского стационара // Проблемы медицинской микологии. - 2006. - Т.З, №3. С. 28-30. 2. Птицин С.А., Клясова Г.А., Масчан А.А. Определение in vitro чувствительости к флукона Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 6 золу и вориконазолу госпитальных штаммов Candida spp. // Успехи медицинской микологии. 2006. - Т. VII. - С. 170- 171. 3. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю. Они хомикозы. Грибковые инфекции ногтей. - М: ГЭОТАР Медицина, 1999. - С. 126. 4. Компедиум. Лекарственные препараты (под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова). К.: Морион, 2005. - С. 313-315, 334. 5. Митрофанов B.C. Системные антифунгальные препараты // Проблемы мед. микологии. 1999. - Т. 1, №3. - С. 3-8. 6. Короткий Ю.В., Вринчану И.О., Максимов Ю.Н. Заявка №2001042647, від 15.10.2001. Бюл. №9. 2001р. 7. Э Демлов, З.Демлов. Межфазный катализ (под ред. Л.А. Яновской). - Москва "Мир". - 1987. С. 148-160. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601