Спосіб одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини

Реферат: Винахід стосується способу одержання похідних 2-карбоксамідциклоаміносечовини формули (X), а також їх проміжних сполук. N H N NH2 O N O S R2 N (X) R1 . UA 112539 C2 (12) UA 112539 C2 UA 112539 C2 5 10 15 20 25 30 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД Цей винахід відноситься до способу одержання похідних 2-карбоксамід циклоаміно сечовини, а також до їх корисних проміжних сполук. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Спосіб за цим винаходом корисний для одержання селективних інгібіторів фосфатидилінозитол (PI) 3-кінази альфа-типу формули (X), а також їх проміжних сполук. Фосфатидилінозитол 3-кінази (PI3K) включають сімейство ліпідних кіназ, які каталізують перенос фосфатної групи в D-3' позицію ліпідів, що містять інозитол, з одержанням фосфоінозитол-3-фосфату (PIP), фосфоінозитол-3,4-дифосфату (PIP2) і фосфоінозитол-3,4,5трифосфату (PIP3), який, у свою чергу, діє як вторинний посередник в сигнальних каскадах, направляючи білки, що містять плекстрин-гомологічний, FYVE, Phox і інші зв'язувальні фосфоліпіди домени, у безліч сигнальних комплексів, часто розташованих на плазматичній мембрані. У публікації PCT WO2010/029082 розкриті інгібітори PI3K. Розкриті в зазначеній заявці сполуки включають 2-амід 1-({4-метил-5-[2-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилетил)піридин-4-іл]тіазол2-іл}амід) (S)-піролідин-1,2-дикарбонової кислоти (тобто сполуку формули (10)). Цей винахід відноситься до поліпшеного способу одержання сполук формули (X), конкретно до сполуки формули (10), а також до корисних проміжних сполук, таких як сполуки формули (I), конкретно до сполуки формули (1): СУТЬ ВИНАХОДУ Пропонується спосіб одержання сполук формули (X). Також у цьому документі пропонуються проміжні сполуки, а також способи одержання зазначених проміжних сполук, які є корисними для одержання сполук формули (X). Сполуки формул (I)-(X) і сполуки формул (1)-(8) і (10) відносяться до сполук, описаних у цьому документі. В одному аспекті в цьому документі пропонується спосіб одержання сполуки формули (V): що включає взаємодію сполуки формули (I) з розчинником і основою і взаємодію отриманої суміші зі сполукою формули (II), що приводить до одержання сполуки формули (III) (стадія А). Сполука формули (III) потім взаємодіє з тіосечовиною у реакційній суміші, що містить розчинник і окиснювач, що приводить до одержання сполуки формули (V) (стадія B). В іншому аспекті в цьому винаході пропонується спосіб одержання сполуки формули (X): 1 UA 112539 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 що включає взаємодію сполуки формули (V) зі сполукою формули (VII) у реакційній суміші, що містить розчинник і основу, що приводить до одержання сполуки формули (VIII) (стадія С). Сполука формули (VIII) потім взаємодіє зі сполукою формули (IX) у реакційній суміші, що містить розчинник, що приводить до одержання сполуки формули (X) (стадія D). У ще одному аспекті в цьому винаході пропонується спосіб одержання сполуки формули (X), що включає взаємодію сполуки формули (I) з розчинником і основою і взаємодію отриманої суміші зі сполукою формули (II), що приводить до одержання сполуки (III) (стадія А); взаємодію сполуки формули (III) з тіосечовиною у реакційній суміші, що містить розчинник і окиснювач, що приводить до одержання сполуки (V) (стадія B); взаємодію сполуки формули (V) зі сполукою формули (VII) у реакційній суміші, що містить розчинник і основу, що приводить до одержання сполуки (VIII) (стадія C); і взаємодію сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (IX) у реакційній суміші, що містить розчинник, що приводить до одержання сполуки (X) (стадія D). Відповідно до цього винаходу розчинник для стадії А включає один або більше розчинників, обраних з ароматичних розчинників, аліфатичних розчинників, галогенованих розчинників, полярних апротонних розчинників і ефірних розчинників. Відповідно до цього винаходу розчинник для стадії В, С і D незалежно включає один або кілька розчинників, обраних з ароматичних розчинників, аліфатичних розчинників, галогенованих розчинників, ефірних розчинників, полярних апротонних розчинників, води і спиртів. У ще одному аспекті в цьому винаході пропонується спосіб одержання сполуки формули (10), що включає взаємодію сполуки формули (1) з розчинником і основою і взаємодію отриманої суміші зі сполукою формули (2), що приводить до одержання сполуки формули (3) (стадія А). Сполука формули (3) потім взаємодіє з тіосечовиною у реакційній суміші, що містить розчинник і окиснювач, що приводить до одержання сполуки формули (5) (стадія В). Сполука формули (5) потім взаємодіє зі сполукою формули (7) у реакційній суміші, що містить розчинник і основу, що приводить до одержання сполуки формули (8) (стадія З). Нарешті, сполука формули (8) взаємодіє зі сполукою формули (IX) у реакційній суміші, що містить розчинник, що приводить до одержання сполуки формули (10) (стадія D). В одному з варіантів синтезу сполуки формули (10) розчинник для стадії А включає тетрагідрофуран, основу для стадії А являє собою диізопропіламід літію, розчинник для стадії В включає толуол і етанол, окиснювач для стадії В являє собою N-бромсукцинімід, розчинник для стадії С включає тетрагідрофуран, основу для стадії С являє собою піридин, і розчинник для стадії D включає тетрагідрофуран і воду. В іншому аспекті в цьому винаході пропонується сполука формули (1). ДОКЛАДНИЙ ОПИС У цьому документі пропонуються спосіб і проміжні сполуки, корисні для одержання інгібіторів PI3K. Зазначений спосіб має кілька переваг перед раніше відомими способами (див., наприклад, публікацію РСТ WO 2010/029082). Наприклад, у цьому способі не використовують реакцій, що каталізуються перехідними металами, і тому не потрібно стадій видалення побічних продуктів, залишків і домішок з перехідними металами. Крім того, у цьому способі відсутні реакції, які необхідно проводити при дуже низьких температурах (наприклад, при -78C). В одному з аспектів цього винаходу пропонується спосіб одержання сполуки формули (V), що включає наступні стадії: Стадія А: взаємодія сполуки формули (I) з розчинником і основою і взаємодія отриманої суміші зі сполукою формули (II), що приводить до одержання сполуки формули (III): 2 UA 112539 C2 і Стадія В: взаємодія сполуки формули (III) з тіосечовиною у реакційній суміші, що містить розчинник і окиснювач [X+], що приводить до одержання сполуки формули (V): 5 10 15 де R1 являє собою циклічний або ациклічний, розгалужений або лінійний С1-С7-алкіл, який необов'язково може бути заміщений один або кілька разів дейтерієм, галогеном або C 3-C5циклоалкілом; і де R2 обраний з (1) водню, (2) фтору, хлору, (3) необов'язково заміщеного метилу, де зазначені замісники незалежно обрані з одного або більше, краще, з від одного до трьох наступних фрагментів: дейтерію, фтору, хлору, диметиламіно; і де Х обраний із групи, що складається з галогеніду, карбоксилату і сульфонату. В іншому аспекті цього винаходу пропонується спосіб одержання сполуки формули (X), що включає наступні стадії: Стадія С: взаємодія сполуки формули (V) зі сполукою формули (VII) у реакційній суміші, що містить розчинник і основу, що приводить до одержання сполуки формули (VIII): і Стадія D: взаємодія сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (IX) у реакційній суміші, що містить розчинник, що приводить до одержання сполуки формули (X): 3 UA 112539 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де R1 являє собою циклічний або ациклічний, розгалужений або лінійний С1-С7-алкіл, який необов'язково може бути заміщений один або кілька разів дейтерієм, галогеном або C 3-C5циклоалкілом; і де R2 обраний з (1) водню, (2) фтору, хлору, (3) необов'язково заміщеного метилу, де зазначені замісники незалежно обрані з одного або більше, краще, від одного до трьох наступних фрагментів: дейтерію, фтору, хлору, диметиламіно; і де Х обраний із групи, що складається з галогеніду, карбоксилату і сульфонату; і де R3 і R4 незалежно обрані із групи, що складається з галогену, гетероарилу, алкокси і арилокси; і де гетероарил, алкокси і арилокси фрагменти з R 3 і R4 необов'язково незалежно заміщені один або кілька разів алкілом, алкокси, галогеном і нітро. У ще одному аспекті, у цьому документі пропонується спосіб одержання сполуки формули (Х), що включає наступні стадії: стадія А: взаємодія сполуки формули (I) з розчинником і основою та взаємодія отриманої суміші зі сполукою формули (II), що приводить до одержання сполуки формули (III); стадія В: взаємодія сполуки формули (III) з тіосечовиною у реакційній суміші, що містить розчинник і окиснювач, що приводить до одержання сполуки формули (V); стадія С: взаємодія сполуки формули (V) зі сполукою формули (VII) у реакційній суміші, що містить розчинник і основу, що приводить до одержання сполуки формули (VIII); стадія D: взаємодія сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (IX) у реакційній суміші, яка містить розчинник, що приводить до одержання сполуки формули (X), де R 1, R2, R3, R4 і Х визначені вище. Відповідно до цього винаходу розчинник для стадії А включає один або більше розчинників, обраних з ароматичних розчинників, аліфатичних розчинників, галогенованих розчинників, полярних апротонних розчинників і ефірних розчинників. Численні приклади таких розчинників відомі фахівцям у цій галузі техніки. Необмежуючі приклади ароматичних розчинників включають бензол, толуол, ксилол, нітробензол, анізол, етилбензол і піридин. Необмежуючі приклади аліфатичних розчинників включають петролейний ефір, лігроїн, н-гексан, циклогексан і гептан. Необмежуючі приклади галогенованих розчинників включають хлороформ, хлорбензол і перфторгексан. Необмежуючі приклади полярних апротонних розчинників включають диметилсульфоксид, диметилформамід і N-метилпіролідон. Необмежуючі приклади ефірних розчинників включають діетиловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір, тетрагідрофуран, 2метилтетрагідрофуран і диметоксиетан. У деяких варіантах здійснення розчинник для стадії А являє собою апротонний органічний розчинник. У кращих варіантах розчинник для стадії А включає тетрагідрофуран. Відповідно до цього винаходу розчинник для стадії В, С и D незалежно включає один або кілька розчинників, обраних з ароматичних розчинників, аліфатичних розчинників, галогенованих розчинників, ефірних розчинників, полярних апротонних розчинників, води і спиртів. Необмежуючі приклади розчинників спиртів включають етанол, трет-бутанол і етиленгліколь. Інші розчинники спирти відомі фахівцям у цій галузі техніки. У деяких варіантах розчинник для стадії С включає ароматичний розчинник і спирт. У кращому варіанті розчинник для стадії С включає толуол і етанол. У деяких варіантах розчинник для стадії С включає ефірний розчинник. У кращому варіанті розчинник для стадії С включає тетрагідрофуран. У деяких варіантах розчинник для стадії D включає ефірний розчинник і воду. У кращому варіанті розчинник для стадії D включає тетрагідрофуран і воду. Відповідно до цього винаходу основа для стадії А є сильною основою. Сильні основи включають сполучені основи вуглеводнів, аміаку, амінів і водню. Необмежуючі приклади сильних основ включають н-бутиллітій, н-гексиллітій, гідрид натрію і диізопропіламід літію. Інші 4 UA 112539 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сильні основи відомі фахівцям у цій галузі техніки. У деяких варіантах здійснення винаходу основу для стадії А являє собою диізопропіламід літію. Способи одержання диізопропіламіду літію відомі фахівцям у цій галузі (див., наприклад, Smith, A.P.; Lamba, J.J.S.; Fraser, C.L., Org. Syn. Col. Vol. 10: 107, (2004).). В одному варіанті здійснення винаходу диізопропіламід літію одержують шляхом депротонування ізопропіламіну алкіллітієм, таким як н-бутиллітій, нгексиллітій або н-октиллітій. Безпека і економічні міркування можуть вплинути на вибір реагентів, що використовуються для одержання диізопропіламіду літію (див., наприклад, Розділ 3: Вибір реагенту, в "Practical Prosess Research and Development", Academic Press, 2000). В одному варіанті здійснення винаходу диізопропіламід літію одержують шляхом депротонування диізопропіламіну н-гексиллітієм. Фахівцеві в цій галузі техніки буде очевидно, що розчини диізопропіламіду літію в певних розчинниках, таких як ТГФ, слід зберігати при температурах, рівних або нижче 0 °C. В одному варіанті здійснення вищеописаних способів використовувана для стадії 3 основа являє собою амін. Необмежуючі приклади основ амінів включають трет-бутиламін, піперидин, триетиламін, 1,8-диазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен і піридин. Інші основи аміни відомі фахівцям у цій галузі. У деяких варіантах здійснення винаходу основу для стадії С являє собою піридин. Відповідно до цього винаходу окиснювач для стадії В являє собою електрофільний галогенний реагент. Численні електрофільні галогенні реагенти відомі фахівцеві в цій галузі, включаючи молекули брому, йоду, хлору, сульфурилхлорид, N-бромсукцинімід, Nйодсукцинімід, N-хлорсукцинімід і 1,3-дибром-5,5-диметилгідантоїн. У деяких варіантах здійснення окиснювач для стадії В являє собою N-бромсукцинімід. В одному варіанті здійснення цього винаходу окиснювач для стадії В являє собою Nбромсукцинімід, і отриману суміш розбавляють антирозчинником. У кращому варіанті антирозчинник являє собою ізопропілацетат. Відповідно до цього винаходу Х обраний із групи, що складається з галогеніду, карбоксилату і сульфонату. У деяких варіантах X являє собою галогенід. У кращому варіанті Х являє собою бром. У кращому варіанті описаного вище способу розчинник для стадії А включає тетрагідрофуран, і основу для стадії А являє собою диізопропіламід літію, розчинник для стадії В включає толуол і етанол, окиснювач для стадії В являє собою N-бромсукцинімід, розчинник для стадії С включає тетрагідрофуран, основу для стадії С являє собою піридин, а розчинник для стадії D включає тетрагідрофуран і воду. У різних варіантах описаного вище способу R1 являє собою циклічний або ациклічний, розгалужений або лінійний С1-С7-алкіл, кожний з яких може бути необов'язково заміщений один або кілька разів дейтерієм, галогеном або C3-C5 циклоалкілом. В інших варіантах здійснення R1 являє собою розгалужений або лінійний С1-С7 алкіл, який необов'язково заміщений один або кілька разів галогеном. У кращому варіанті здійснення, R1 являє собою . У різних варіантах здійснення зазначених вище способів R 2 являє собою (1) водень, (2) фтор, хлор, (3) необов'язково заміщений метил, де зазначені замісники незалежно обрані з одного або більше, краще, від одного до трьох наступних фрагментів: дейтерію, фтору, хлору, диметиламіно. У деяких варіантах здійснення R2 обраний з водню, циклічного або ациклічного розгалуженого або лінійного С1-С7-алкілу і галогену, де алкіл необов'язково заміщено один або кілька разів дейтерієм, фтором, хлором і диметиламіно. В інших варіантах здійснення R 2 являє собою розгалужений або лінійний С 1-С7-алкіл. У кращому варіанті здійснення R2 являє собою метил. У різних варіантах R3 і R4 незалежно обрані із групи, що складається з галогену, гетероарилу, алкокси і арилокси; де гетероарил, алкокси і арилокси фрагменти R 3 і R4 необов'язково незалежно заміщені один або кілька разів алкілом, алкокси, галогеном і нітро. У деяких варіантах здійснення винаходу R 3 являє собою арилокси, і R4 обидва являють собою гетероарил. В інших варіантах здійснення R3 являє собою арилокси, і R4 являє собою галоген. У кращому варіанті R3 являє собою фенокси, і R4 являє собою хлор. У кращому варіанті здійснення зазначених вище способів R 1 являє собою , R2 являє собою метил, R3 являє собою фенокси, R4 являє собою хлор, і Х являє собою бром. В одному варіанті здійснення цього винаходу сполука формули (I) спочатку взаємодіє зі сполукою формули (II) у реакційній суміші, що містить основу і розчинник, і необов'язково потім взаємодіє з реакційною сумішшю, що містить водний розчин кислоти або основи, що приводить 5 UA 112539 C2 5 10 15 до рН водної фази в межах 2