Плівкова лікарська форма, яка містить вільну основу силденафілу, і спосіб її отримання

Є ще 3 сторінки.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Спосіб отримання плівки, яка містить вільну основу силденафілу, що включає: висушування розчину полімеру, в якому дисперговано вільну основу силденафілу як активний інгредієнт, де вільна основа силденафілу має такий гранулометричний склад, в якому діаметр частинок (D10), що відповідає 10 % частинок, становить 8 мкм або більше, а діаметр частинок (D90), що відповідає 90 % частинок, становить 100 мкм або менше.

2. Спосіб за п. 1, де вільна основа силденафілу має гранулометричний склад, в якому D10 становить 5 мкм або більше, а D90 становить 80 мкм або менше.

3. Спосіб за п. 1, де розчинник, що використовується в розчині полімеру, містить воду в кількості 90 % мас. або більше, щоб запобігти розчиненню вільної основи силденафілу.

4. Спосіб за п. 3, де розчинник, що використовується в розчині полімеру, містить воду в кількості 95 % мас. або більше, щоб запобігти розчиненню вільної основи силденафілу.

5. Спосіб отримання плівки, яка містить вільну основу силденафілу, що включає: диспергування вільної основи силденафілу в розчині, отриманому шляхом розчинення полімеру і пластифікатора в розчиннику, що містить 90 % мас. або більше води, і висушування розчину з утворенням сухої плівки, що містить вільну основу силденафілу, що має гранулометричний склад, в якому D10 становить 5 мкм або більше, і D90 становить 80 мкм або менше, де полімер використаний в кількості від 20 до 45 % мас., пластифікатор використаний в кількості від 4 до 20 % мас., а вільна основа силденафілу використана в кількості від 40 до 60 % мас. від загальної маси висушеної плівки.

6. Спосіб за п. 1 або 5, де полімер має в'язкість 15 сП або менше, виміряну у водному розчині, що містить 2 % мас. полімеру.

7. Спосіб за п. 6, де полімер являє собою суміш полімеру, що має в'язкість 15 сП або менше, і полімеру, що має в'язкість 50 сП або більше, виміряні у водному розчині, що містить 2 % мас. кожного полімеру.

8. Спосіб за п. 7, де полімер містить пулулан, альгінат пропілен гліколю і ксантанову камедь.

9. Спосіб за п. 1 або 5, де розчин додатково містить поверхнево-активну речовину, диспергатор або їх суміш.

10. Спосіб за п. 1 або 5, де полімер містить пулулан.

11. Спосіб за п. 1 або 5, де розчинник використаний в кількості від 1,3 до 3,3 вагових частин на основі 1 вагової частини компонентів плівки, що залишаються після висихання.

12. Плівка, що містить вільну основу силденафілу, рівномірно дисперговану в плівці, що включає пулулан як полімер; вільну основу силденафілу, що має гранулометричний склад, в якому діаметр частинок (D10), що відповідає 10 % частинок, становить 8 мкм або більше, а діаметр частинок (D90), що відповідає 90 % частинок, становить 100 мкм або менше.

13. Плівка, яка містить вільну основу силденафілу, за п. 12, яка містить гліцерин як пластифікатор.

14. Плівка, яка містить вільну основу силденафілу, за п. 13, яка додатково містить поверхнево-активну речовину, диспергатор або їх суміш.

15. Плівка, яка містить вільну основу силденафілу, за п. 12, полімер якої містить пулулан, альгінат пропіленгліколю і ксантанову камедь.

Текст

Реферат: Даний винахід стосується способу отримання плівки, яка містить вільну основу силденафілу, що включає: висушування розчину полімеру, в якому дисперговано вільну основу силденафілу як активний інгредієнт, де вільна основа силденафілу має такий гранулометричний склад, в якому діаметр частинок (D10), що відповідає 10 % частинок, становить 8 мкм або більше, а діаметр частинок (D90), що відповідає 90 % частинок, становить 100 мкм або менше, а також плівки, отриманої таким способом. UA 112540 C2 (12) UA 112540 C2 UA 112540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь техніки Даний винахід стосується плівкового складу, який містить вільну основу силденафілу, для перорального введення і способу його отримання. Рівень техніки Силденафіл є найбільш показовим терапевтичним засобом серед різних засобів, що є в продажу для лікування еректильної дисфункції, доступним в продажу в формі таблеток, що містять силденафілу цитрат. При використанні терапевтичних засобів для лікування еректильної дисфункції з точки зору транспортабельності переважно використовувати плівкові форми, які часто називаються пластинками. Незважаючи на те, що силденафілу цитрат доступний в продажу у вигляді таблеток, що містять 25, 50 або 100 мг силденафілу цитрату, неможливо сформувати плівкову форму через високу однократну дозу. Більш конкретно, загальна вага доступних в продажу плівкових складів складає головним чином від 30 до 100 мг, але з активного інгредієнта, що міститься у високій дозі, важко сформувати плівкову форму з нижченаведених причин: По-перше, для отримання плівкового складу необхідно використовувати встановлену кількість полімеру або інших речовин для збереження плівкової форми. Однак кількість такого роду полімеру можна тільки зменшувати з метою додавання великих кількостей ефективного інгредієнта до обмеженого розміру плівки. У випадку недостатньої кількості полімеру, сформована плівка може не мати необхідних технологічних властивостей (наприклад, еластичність і пружність). По-друге, з метою утримування в плівці великих кількостей активного інгредієнта, властиві активному інгредієнту властивості повинні бути послаблені. Однак, якщо кількість добавок обмежена, важко компенсувати властиві активному інгредієнту властивості. Крім того, якщо активний інгредієнт не розчинений, а диспергований або суспендований в розчині для приготування плівок, в розчині для отримання плівок може виникати розділення шарів або відсутність гомогенізації активного інгредієнта. Такого роду розділення шарів або відсутність гомогенізації може також відбуватися в ході отримання плівкових розчинів, доставки розчинів для покриття в ході процесів нанесення покриття і висушування. По-третє, широко поширене підвищення в'язкості розчину або суспензії для формування плівки в ході отримання плівок, які містять диспергований або суспендований активний інгредієнт у великих кількостях. Однак, надмірна в'язкість може несприятливо впливати на характеристики і якість висушеної плівки. Отже, висока в'язкість може бути недоліком для успішного виробництва. Розкриття суті винаходу Технічна проблема Даний винахід був розроблений з метою розв'язання проблем попереднього рівня техніки, внаслідок цього метою даного винаходу є надання плівки або пластинки, що містить силденафіл або його фармацевтично прийнятну сіль у великих кількостях і що має товщину і розмір, прийнятний для введення в організм, а також чудові технологічні властивості, і спосіб отримання плівки або пластинки. Технічне рішення Для досягнення цілей даного винаходу, відповідно до одного з аспектів даного винаходу, наданий спосіб отримання плівки, що містить вільну основу силденафілу, що включає висушування розчину полімеру, в якому дисперговано вільну основу силденафілу як активний інгредієнт (по суті не розчинена). Доступний в продажу силденафілу цитрат не є прийнятним для отримання плівкового складу шляхом диспергування або суспендування, оскільки він розчиняється у воді і також надає гіркого смаку у роті. З урахуванням цього, автори даного винаходу спробували розробити нову форму силденафілу, прийнятну для використання в плівкових складах, і виявили, що вільна основа силденафілу практично не розчинна у воді, таким чином досягаючи мети даного винаходу, і не мають смаку, роблячи вільну основу силденафілу прийнятною для використання в плівкових складах. Також, автори винаходу виявили, що в ході утворення плівки після суспендування (диспергування) вільної основи силденафілу без її істотного розчинення в розчині полімеру, утворена плівка як і раніше має бажані властивості, навіть при використанні великих кількостей вільної основи силденафілу. У даному винаході, термін «суспендування без істотного розчинення» означає, що вільну основу силденафілу розчиняють в кількості 15% мас. або менше, переважно 10% мас., більш 1 UA 112540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 переважно 7% мас., ще більш переважно 4% мас., найбільш переважно 2% мас., від загальної маси розчину. Відповідно до даного винаходу, в плівковому складі вільна основа силденафілу значною мірою не розчинена, що обмежує взаємодію з полімером, використаним для утворення плівки. З цього передбачається, що утворена плівка має необхідні властивості, навіть у випадку, якщо плівка містить великі кількості вільної основи силденафілу, але даний винахід цим не обмежується. У даному винаході плівка може бути названа пластинкою, плівкою, що розчиняється або розпадається у роті, і стосується складу, що вводиться шляхом прикріплення і танення плівки на або під язиком, на слизовій оболонці порожнини рота і у роті. Згідно з даним винаходом плівковий склад має перевагу: його можна вводити без води. Переважно, в способі за даним винаходом використовується вільна основа силденафілу, що має такий гранулометричний склад, в якому діаметр частинок (D10), що відповідає 10% частинок, становить 10 мкм або більше, а діаметр частинок (D90), що відповідає 90% частинок, становить 150 мкм або менше. Більш переважно, вільна основа силденафілу має такий гранулометричний склад, в якому D10 становить 8 мкм або більше, а D90 становить 100 мкм або менше, ще більш переважний гранулометричний склад, в якому D10 становить 5 мкм або більше, а D90 становить 80 мкм або менше. У способі за даним винаходом, тільки вільна основа силденафілу, що має однорідний гранулометричний склад, використовується, щоб стабільно бути диспергованим і суспендованим в плівковій лікарській формі, звідки випливає можливість досягнення фізичної стабільності в плівковій лікарській формі, використовуючи малов’язкий полімер, і таким чином підвищується здатність плівки до обробки. Також, використання вільної основи силденафілу, що має такого роду гранулометричний склад, в отриманні плівок може надати отриманій плівці хороших характеристик і властивостей. Наприклад, якщо використовувана вільна основа силденафілу має гранулометричний склад, що перевищує встановлену вище межу, в отриманій плівці спостерігаються частинки вільної основи силденафілу, і плівка має шорсткувату поверхню. Також, вільна основа силденафілу такого роду здатна легко випадати в осад в ході процесу отримання, що підвищує імовірність нерівномірного розподілу. Більш конкретно, коли вільна основа силденафілу, що має гранулометричний склад, в якому D90 більше 150 мкм, використовується в отриманні малов’язких плівок, в отриманій плівці спостерігаються частинки, а вільна основа силденафілу в ході отримання плівки з в'язкістю від 4000 до 8000 сП осаджується протягом одного дня, таким чином, виявляючи низьку фізичну стабільність. Для розв'язання цієї проблеми, тобто для підтримування стабільності суспензії вільної основи силденафілу в ході процесу отримання, необхідно підвищувати в'язкість плівкової лікарської форми, але це може викликати нижченаведені проблеми. По-перше, використання плівкової лікарської форми з високою в'язкістю під час її покриття може викликати нерівномірну щільність покриття, таким чином сприяючи нерівномірній щільності (маси) і вмісту кожної одиниці плівки. По-друге, важко провести процес дегазації, що є обов'язковим для отримання плівки. По-третє, неминуче потрібне використання додаткового розчинника для розв'язання проблеми високої в'язкості плівкової лікарської форми, однак, це може зменшити стабільність дисперсії, що містить вільну основу силденафілу, і збільшити товщину плівки через підвищену кількість розчинників, таким чином погіршуючи фізичну стабільність плівкової лікарської форми в ході процесу висушування після покриття. Також, збільшення товщини покриття може викликати проблеми в ході процесу висушування, що приводить до появи тріщин і складок на плівці. Навпаки, якщо вільна основа силденафілу має гранулометричний склад, в якому D10 становить 5 мкм або менше, розчинність вільної основи силденафілу може різко збільшитися, що робить важким досягнення мети даного винаходу шляхом диспергування або суспендування, оскільки може відбуватися скупчення частинок вільної основи силденафілу. Також, характер абсорбції (наприклад,Сmax, Tmax) вільної основи силденафілу стає непередбачуваним. У способі за даним винаходом, переважно, якщо розчинник, що використовується в процесі розчинення полімеру, містить 90% мас. або більше води, переважно 95% мас. або більше, більш переважно 98% мас. або більше, щоб запобігти розчиненню вільної основи силденафілу. Більш переважно, даний винахід надає спосіб отримання плівки, що містить вільну основу силденафілу, що включає диспергування вільної основи силденафілу в розчині, отриманому шляхом розчинення полімеру і пластифікатора в розчиннику, що містить 90% мас. або більше 2 UA 112540 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 води, і висушування розчину з утворенням висушеної плівки; вільна основа силденафілу з гранулометричний складом, в якому D10 становить 5 мкм або більше, і D90 становить 80 мкм або менше, при використанні полімеру в кількості 20-45% мас., пластифікатор використовують в кількості 4-20% мас., а вільну основу силденафілу використовують в кількості 40-60% мас. від загальної маси висушеної плівки. У даному винаході переважно, якщо полімер, що використовується для утворення плівки, має в'язкість 15 сП або менше (переважно, 1-15 сП), виміряну у водному розчині, що містить 2% мас. полімеру. Коли в'язкість полімеру досягає таких значень, отримання плівки може бути легко здійснене, а утворена плівка має необхідні властивості і легко розпадається у роті. Приклади полімерів, що мають в'язкість 15 сП або менше, включають пулулан, малов’язку гідроксипропілцелюлозу, малов’язку гідроксипропілметилцелюлозу і т. п. За даним винаходом, з метою збільшення міцності плівки, разом з вищезазначеним полімером, що має в'язкість 15 сП або менше, може бути використана невелика кількість полімеру, що має в'язкість 50 сП або більше (переважно, 50-10000 сП), виміряну у водному розчині, що містить 2% полімеру. У цьому випадку, полімер, що має в'язкість 50 сП або більше, може бути використаний в кількості 20% мас. або менше, переважно 10% мас. або менше, більш переважно 5% мас. або менше, найбільш переважно 3% мас. або менше від загальної маси висушеної плівки. Приклади полімерів, що мають в'язкість 50 сП або більше, включають ксантанову камедь, альгінат пропіленгліколю, альгінат натрію, альгінову кислоту, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гуарову камедь, натрій карбоксиметилцелюлозу і т. п. Полімери, що використовуються в даному винаході для утворення плівки, включають пулулан, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, ксантанову камедь, альгінат натрію, альгінат пропіленгліколю, повідон, полоксамер, полівініловий спирт, альгінову кислоту, карагінан, поліетиленоксид, карбомер, кальцію карбоксиметилцелюлозу, натрію карбоксиметилцелюлозу, желатин, гідроксіетилцелюлозу і їх суміші. Серед вищеперелічених, переважний пулулан і суміші пулулану, найбільш переважні альгінат пропіленгліколю і ксантанова камедь, як сумісні з вільною основою силденафілу, що використовується як активний інгредієнт. Беручи до уваги в'язкість і вміст використовуваного полімеру і мету даного винаходу, переважно, якщо плівкова лікарська форма має в'язкість 4000-8000 сП, більш переважно 50008000 сП, найбільш переважно 5000-6000 сП. За даним винаходом, пластифікатор, включений в процес отримання плівки, може бути гліцерином, сорбітолом, поліетиленгліколем, пропіленгліколем, триетилцитратом або їх сумішшю. За даним винаходом переважно, якщо плівка, що приготовляється, додатково містить поверхнево-активну речовину і/або диспергатор. У способі за даним винаходом, може бути ефективно додана поверхнево-активна речовина і/або диспергатор, таким чином забезпечується більш стабільне диспергування вільної основи силденафілу між ланцюгами полімеру в порівнянні з дисперсійним розчином, в якому частини просто суспендовані, і забезпечується фізична стабільність активного компонента в плівковій лікарській формі. Тобто, поверхнево-активна речовина і/або диспергатор можуть бути використані з метою зменшення розділення шарів і агломерації гідрофобних частинок активного інгредієнта. Поверхневоактивна речовина і/або диспергатор переважно використовують в кількості від 0,1 до 2% мас. від загальної маси плівкової лікарської форми. Приклади поверхнево-активних речовин і/або диспергаторів, які можуть бути використані в даному винаході, включають полісорбати, поліоксіетиленалкілові ефіри, поліоксіетиленрицинову олію, полікосіетилен стеарат, докузат натрію, лаурилсульфат натрію, ефір сорбітану і їх суміші. Серед вищеперелічених речовин, беручи до уваги мету даного винаходу, полісорбат80 є найбільш переважним, зокрема, через взаємодію з іншими використовуваними компонентами. У плівковій лікарській формі, розчинник використовують в кількості від 0,7 до 4 вагових частин, переважно, 1,3-3,3 вагових частин на основі 1 вагової частини компонентів плівки, що залишаються після висихання, беручи до уваги різні аспекти, включаючи товщину плівки згідно з процесом покриття плівкової лікарської форми, швидкості висихання і в'язкості плівкової лікарської форми. Також, даний винахід представляє плівку, що містить вільну основу силденафілу, що складається з вільної основи силденафілу, рівномірно диспергованого в плівці, що містить пулулан як полімер; вільну основу силденафілу, що має гранулометричний склад, в якому 3 UA 112540 C2 5 10 15 20 25 діаметр частинок (D10), що відповідає 10% частинок, становить 8 мкм або більше, а діаметр частинок (D90), що відповідає 90% частинок, становить 100 мкм або менше. Переважно, плівка, яка містить вільну основу силденафілу, містить гліцерин як пластифікатор. Більш переважно, плівка також містить поверхнево-активну речовину (переважно, полісорбат 80) і/або диспергатор (переважно, докузат натрію). За даним винаходом плівка, що містить вільну основу силденафілу, має товщину від 40 до 200 мкм, переважно, від 60 до 150 мкм, більш переважно, від 80 до 120 мкм. Корисні ефекти Згідно з даним винаходом наданий спосіб отримання плівки, що містить велику кількість вільної основи силденафілу, рівномірно в ній диспергованої, і що має необхідні товщину і розмір, а також пружність, що забезпечують хороші технологічні властивості і відсутність схильності до пошкоджень. Даний винахід також надає плівку, що містить вільну основу силденафілу, отриману таким способом. Кращий варіант здійснення винаходу Далі в цьому документі для кращого розуміння будуть детально описані переважні приклади здійснення даного винаходу. Однак, приклади здійснення даного винаходу можуть бути змінені різними шляхами, і їх не треба інтерпретувати як такі, що обмежують даний винахід. Приклади здійснення даного винаходу надані тільки для кращого розуміння винаходу фахівцями в даній галузі. Попередні експерименти були проведені з метою аналізу розміру частинок вільної основи силденафілу і залежності їх характеристик в декількох плівкових лікарських формах від об/хвумов (3000-5000 об/хв) гомогенізатора (AGI-змішувача-гомогенізатора) і часу гомогенізації (0,10 і 30 хвилин); плівкові лікарські форми мають ті ж композиції, що і приклади, показані в таблиці 6. Спочатку перед гомогенізацією мокрим способом вимірювали розміри частинок вихідних речовин вільної основи силденафілу з використанням Mastersizer 2000 (Malvern), результати цього показані в таблиці 1. Цю процедуру повторювали 3 рази. Таблиця 1 Склад 1 (Приклад 1) 2 (Приклад 2) 3 (Приклад 3) D10 (мкм) 13,34 13,77 13,33 D90 (мкм) 283,16 279,83 282,22 30 Результати різних розмірів частинок після гомогенізації показані в таблиці 2. Таблиця 2 Умови 3000 об/хв 5000 об/хв 35 40 Початкові 10 хвилин (приклад 4) 30 хвилин Розмір частинок (мкм) D10 D90 13,48 281,74 Характеристики 10,23 115,46 Частинки візуально спостерігались 8,91 109,66 10 хвилин 8,59 85,99 Частинки візуально спостерігались Частинки майже не спостерігались візуально 30 хвилин (приклад 5) 8,06 67,80 Частинки візуально не спостерігались Тим часом, у випадку подальшого додавання альгінату пропіленгліколю і проведення гомогенізації в тих же умовах, що і в прикладі 4, D10 і D90 гранулометричний розміри частинок становили 10,83 мкм і 116,34 мкм, відповідно (приклад 6). Зміни розміру частинок вільної основи силденафілу залежно від часу гомогенізації вимірювали в умовах ширшого масштабу, ніж в попередньому експерименті. Гомогенізацію проводили з використанням гомогенізатора (IKA) при 5000 об/хв зі збільшуваним часом гомогенізації. Плівкові лікарські форми, що містять вільну основу силденафілу, що 4 UA 112540 C2 використовуються в процесі гомогенізації, мали ту ж композицію, що і в прикладах, показаних в таблиці 6. Результати вимірювання показані в таблиці 3. Таблиця 3 Умови і проби Початкові 30 хвилин 60 хвилин 90 хвилин 120 хвилин 30 хвилин 60 хвилин 90 хвилин 120 хвилин 30 хвилин 60 хвилин 90 хвилин 120 хвилин Збільшення масштабу - 1 (приклад 8) Збільшення масштабу - 2 (приклад 9) Збільшення масштабу - 3 (приклад 10) 5 Розмір частинок (мкм) D10 D90 13,48 281,74 8,64 82,84 8,34 78,21 8,15 75,89 7,99 71,17 8,19 79,21 7,96 74,23 7,31 69,60 7,55 68,14 8,83 83,30 8,35 76,49 8,09 72,80 7,99 71,69 З метою отримання плівок, що містять частинки вільної основи силденафілу, що мають зменшений розмір, плівкові лікарські плівки, що мають ті ж композиції, що і в прикладі 8, показаному в таблиці 6, піддавали гомогенізації з використанням гомогенізатора (IKA) при 10000 об/хв протягом 1 години. Результати вимірювань показані в таблиці 4. 10 Таблиця 4 Умови 10000 об/хв 15 20 Розмір частинок (мкм) D10 D50 D90 30 хвилин (Приклад 11) 2,18 18,79 50,41 60 хвилин (приклад 12) 1,36 5,39 Характеристики Частинки не спостерігались. Напівпрозора плівка Частинки не спостерігались. Напівпрозора плівка Прозорість збільшилась в порівнянні з прикладом 11 25,70 Як показано в таблиці 4, після гомогенізації при 10000 об/хв протягом 30-60 хвилин, чисельні значення D10/D90 становили 2,18/50,41 і 1,36/25,70, відповідно, що істотно нижче за значення розмірів частинок, виміряних після гомогенізації при 5000 об/хв. Також, через збільшення розміру частинок збільшилася прозорість отриманої плівки. Для спостерігання того, в яких випадках в попередньо отриманих плівкових лікарських формах відбувається або не відбувається розділення шарів, і оцінки характеристики плівкових лікарських форм, кожний зразок брали з верхньої і нижньої частин плівкових лікарських форм для отримання плівок, і вимірювали питому масу кожної. Результати цього вимірювання показані в таблиці 5. 5 UA 112540 C2 Таблиця 5 Тривалість експерименту Зразки Властивості Приклад 4 15 20 25 30 Верхній Нижній Частинок на поверхні плівки не спостерігалось 99,8 мг 100,1 мг немає немає Характеристики (плівки) Спостерігались частинки на поверхні плівки Верхній Нижній Частинок на поверхні плівки не спостерігалось 97,1 мг 103,6 мг немає немає Характеристики (плівки) Спостерігались частинки на поверхні плівки Питома вага 10 Спостерігались частинки на поверхні плівки Розділення шарів 5 Характеристики (плівки) Питома вага 7 днів немає Розділення шарів 3 дні немає Питома вага 1 день Приклад 10 Розділення шарів Верхній Нижній Вагові відмінності між верхньою частиною/ нижньою частиною Приклад 4 Приклад 10 Частинок на поверхні плівки не спостерігалось 93,3 мг 106,8 мг 100,9 мг 100,4 мг 0,3 мг 101,4 мг 101,2 мг 6,5 мг 101,9 мг 102,2 мг 13,5 мг У таблиці 5, характеристики стосуються отриманих плівок, а питома вага являє собою вагу 2 (мг) на одиницю площі (9,99 см ) отриманої плівки. Плівкова лікарська форма прикладу 4, в якій розміри частинок D10 і D90 становили 10,23 мкм і 115,56 мкм, відповідно, продемонструвала в ході експерименту низьку стабільність, включаючи розділення шарів. З цієї причини, збільшилося відношення нижньої частини до верхньої частини в плівковій лікарській формі, що таким чином веде до збільшення питомої маси після висушування. Плівкові склади отримували відповідно до способу і композицій, показаних в нижченаведеній таблиці 6. Приклади 11 і 12: Пластифікатор, добавку, підсолоджувач, поверхнево-активну речовину і диспергатор додавали до очищеної води, з подальшим розчиненням і диспергуванням шляхом перемішування з доданою вільною основою силденафілу. Потім, проводили гомогенізацію за допомогою гомогенізатора (Ultra turrax Т-25, IKA) при 10000 об/хв протягом 30-60 хвилин, відповідно. До цього розчину додавали полімер і знову гомогенізували за допомогою того ж гомогенізатора з отриманням розчину полімеру, що містить дисперговану в ньому вільну основу силденафілу. До розчину полімеру додавали ароматизатор і перемішували. Потім, отриману плівку піддавали дегазації у вакуумі при 45 °C з подальшим охолоджуванням до кімнатної температури, і потім покривали на РЕ плівці з відповідною товщиною. Покриття висушували при 80 °C для отримання плівкового складу, що містить вільну основу силденафілу. Приклади 5, 7, 8, 9 і 10: Пластифікатор, добавку, підсолоджувач, поверхнево-активну речовину і диспергатор додавали до очищеної води, з подальшим розчиненням і диспергуванням шляхом перемішування з доданою вільною основою силденафілу. Потім, проводили гомогенізацію за допомогою гомогенізатора (Ultra turrax Т-25, IKA) при 5000 об/хв протягом 30 хвилин. До цього розчину додавали полімер і знову гомогенізували за допомогою того ж гомогенізатора для отримання розчину полімеру, що містить дисперговану в ньому вільну основу силденафілу. Потім процедуру Прикладу 11 повторювали з метою отримання плівкового складу, що містить вільну основу силденафілу. 6 UA 112540 C2 5 10 Приклади 4 і 6: Пластифікатор, добавку, підсолоджувач, поверхнево-активну речовину і диспергатор додавали до очищеної води, з подальшим розчиненням і диспергуванням шляхом перемішування з доданою вільною основою силденафілу. Потім, проводили гомогенізацію за допомогою гомогенізатора (Ultra turrax Т-25, IKA) при 3000 об/хв протягом 10 хвилин. До цього розчину додавали полімер і знову гомогенізували за допомогою того ж гомогенізатора для отримання розчину полімеру, що містить дисперговану в ньому вільну основу силденафілу. Потім процедуру прикладу 11 повторювали з метою отримання плівкового складу, що містить вільну основу силденафілу. Приклади 1, 2 і 3: Пластифікатор, добавку, підсолоджувач, поверхнево-активну речовину і диспергатор додавали до очищеної води, з подальшим розчиненням і диспергуванням шляхом перемішування з доданою вільною основою силденафілу. Потім, отриману суміш протягом деякого часу перемішували з додаванням полімеру і подальшим повторним перемішуванням. Потім процедуру прикладу 11 повторювали з метою отримання плівкового складу, що містить вільну основу силденафілу 15 20 Вимірювали властивості отриманих в прикладах 1-12 плівкових розчинів і плівок, і результати цього процесу показані в таблиці 7. Оцінювали смакові властивості плівок і їх чутливість до подразнення, результати цього процесу показані в Таблиці 8. Для проведення цього тесту були залучені 10 випробувачів для тестування кожного зразка плівки шляхом танення зразка у роті протягом 1 хв перед його спльовуванням. Після тестування смакових 7 UA 112540 C2 5 якостей і появи дивних відчуттів від одного із зразків, кожний випробувач промивав рот водою. Тестування проводили з 30-хвилинними інтервалами між зразками. Оцінювали кожний зразок по шкалі від 1 до 4, де 1 відповідав дуже поганому смаку або дивним відчуттям; 2 - поганому смаку або дивним відчуттям; 3 - посередньому смаку або дивним відчуттям; і 4 - дуже хорошому смаку або дивним відчуттям; суми оцінок представлені в таблиці 8. Таблиця 8 Тест Смакові якості Відчуття подразнення 10 15 1 40 12 2 40 12 3 40 11 4 40 25 5 40 40 Приклад 6 7 40 40 22 40 8 40 40 9 40 40 10 40 40 11 13 40 12 11 40 Як показано в таблиці 7, розчини, які утворюють плівку, що мають такий же розмір частинок, як і в прикладах 5, 7, 8, 9 і 10, демонстрували не тільки низьку в'язкість, але також хорошу дисперсійну стабільність частинок вільної основи силденафілу, які були дисперговані, але не розчинені, а також пружність, що забезпечує високі технологічні властивості і несхильність до пошкоджень, і також підходили для перорального введення завдяки їх швидкому таненню у роті. Крім того, як показано в таблиці 8, плівкові лікарські форми, що мають такий же розмір частинок, як в прикладах 5, 7, 8, 9 і 10, були позитивно оцінені в ході випробувань смакових якостей і почуття подразнення у роті. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 25 30 1. Спосіб отримання плівки, яка містить вільну основу силденафілу, що включає: висушування розчину полімеру, в якому дисперговано вільну основу силденафілу як активний інгредієнт, де вільна основа силденафілу має такий гранулометричний склад, в якому діаметр частинок (D10), що відповідає 10 % частинок, становить 8 мкм або більше, а діаметр частинок (D90), що відповідає 90 % частинок, становить 100 мкм або менше. 2. Спосіб за п. 1, де вільна основа силденафілу має гранулометричний склад, в якому D10 становить 5 мкм або більше, а D90 становить 80 мкм або менше. 3. Спосіб за п. 1, де розчинник, що використовується в розчині полімеру, містить воду в кількості 90 % мас. або більше, щоб запобігти розчиненню вільної основи силденафілу. 4. Спосіб за п. 3, де розчинник, що використовується в розчині полімеру, містить воду в кількості 95 % мас. або більше, щоб запобігти розчиненню вільної основи силденафілу. 8 UA 112540 C2 5 10 15 20 25 5. Спосіб отримання плівки, яка містить вільну основу силденафілу, що включає: диспергування вільної основи силденафілу в розчині, отриманому шляхом розчинення полімеру і пластифікатора в розчиннику, що містить 90 % мас. або більше води, і висушування розчину з утворенням сухої плівки, що містить вільну основу силденафілу, що має гранулометричний склад, в якому D10 становить 5 мкм або більше, і D90 становить 80 мкм або менше, де полімер використаний в кількості від 20 до 45 % мас., пластифікатор використаний в кількості від 4 до 20 % мас., а вільна основа силденафілу використана в кількості від 40 до 60 % мас. від загальної маси висушеної плівки. 6. Спосіб за п. 1 або 5, де полімер має в'язкість 15 сП або менше, виміряну у водному розчині, що містить 2 % мас. полімеру. 7. Спосіб за п. 6, де полімер являє собою суміш полімеру, що має в'язкість 15 сП або менше, і полімеру, що має в'язкість 50 сП або більше, виміряні у водному розчині, що містить 2 % мас. кожного полімеру. 8. Спосіб за п. 7, де полімер містить пулулан, альгінат пропілен гліколю і ксантанову камедь. 9. Спосіб за п. 1 або 5, де розчин додатково містить поверхнево-активну речовину, диспергатор або їх суміш. 10. Спосіб за п. 1 або 5, де полімер містить пулулан. 11. Спосіб за п. 1 або 5, де розчинник використаний в кількості від 1,3 до 3,3 вагових частин на основі 1 вагової частини компонентів плівки, що залишаються після висихання. 12. Плівка, що містить вільну основу силденафілу, рівномірно дисперговану в плівці, що включає пулулан як полімер; вільну основу силденафілу, що має гранулометричний склад, в якому діаметр частинок (D10), що відповідає 10 % частинок, становить 8 мкм або більше, а діаметр частинок (D90), що відповідає 90 % частинок, становить 100 мкм або менше. 13. Плівка, яка містить вільну основу силденафілу, за п. 12, яка містить гліцерин як пластифікатор. 14. Плівка, яка містить вільну основу силденафілу, за п. 13, яка додатково містить поверхневоактивну речовину, диспергатор або їх суміш. 15. Плівка, яка містить вільну основу силденафілу, за п. 12, полімер якої містить пулулан, альгінат пропіленгліколю і ксантанову камедь. 30 Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 9

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Sildenafil-free base-containing film preparation and method for producing same

Автори англійською

Jeon, Hong-Ryeol, Lee, Bong-Sang, Park, Su-Jun, Cha, Bong-Geun, Kim, Jun-Ki

Автори російською

Дзеонг Хонг-Риеол, Ли Бонг-Санг, Парк Су-Дзун, Ча Бонг-Геун, Ким Дзунг-Ки

МПК / Мітки

МПК: A61P 15/10, A61K 31/519, A61K 9/70

Мітки: лікарська, силденафілу, вільну, спосіб, плівкова, форма, отримання, основу, яка, містить

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/11-112540-plivkova-likarska-forma-yaka-mistit-vilnu-osnovu-sildenafilu-i-sposib-otrimannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Плівкова лікарська форма, яка містить вільну основу силденафілу, і спосіб її отримання</a>

Подібні патенти