Склад лаквінімоду без засобів для підлуговування та зменшення окиснення

Реферат: Винахід стосується стабільної фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість лаквінімоду, ефективну кількість заповнювача та ефективну кількість змащувального засобу, причому стабільна фармацевтична композиція не містить засіб для підлуговування або засіб для зменшення окиснення; одержання стабільної фармацевтичної композиції та герметичної упаковки, що містить стабільну фармацевтичну композицію, а також лікування суб'єкта, що страждає на форму розсіяного склерозу, або для послаблення симптому розсіяного склерозу у суб'єкта, який страждає на форму розсіяного склерозу, що включає введення суб'єкту стабільної фармацевтичної композиції. UA 115555 C2 (12) UA 115555 C2 UA 115555 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Склади лаквінімоду без засобу для підлуговування У цій заявці надаються посилання на різні публікації, опубліковані патентні заявки і патенти. Розкриття цих документів в їх повноті таким чином включені шляхом посилання в цю заявку для того, щоб більш повно описати існуючий рівень техніки, до якого належить даний винахід. Передумови Показано, що лаквінімод є сполукою, ефективною на моделі гострого експериментального автоімунного енцефаломієліту (aEAE) (патент США № 6077851). Його хімічна назва N-етил-Nфеніл-1,2-дигідро-4-гідрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохінолін-3-карбоксамід, та його номер хімічної реєстрації 248281-84-7. Способи синтезу лаквінімоду та одержання його натрієвої солі описуються у патенті США № 6077851. Додатковий спосіб синтезу лаквінімоду описується у патенті США № 6875869. Фармацевтичні композиції, що містять лаквінімод натрію, розкриті, наприклад, у патенті США №7989473 та у публікації міжнародної заявки PCT WO 2005/074899. Лаквінімод натрію характеризується високою біодоступністю у випадку перорального введення та був запропонований у формі перорального складу для лікування розсіяного склерозу (MS) (Polman, 2005, та Sandberg-Wollheim, 2005). Дослідження також показали, що лаквінімод може знижувати розвиток активних виявлених за допомогою MRI осередків при рецидивному MS (Polman 2005). Короткий опис даного винаходу Даний винахід передбачає стабільну фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість лаквінімоду, кількість заповнювача та кількість змащувального засобу, причому стабільна фармацевтична композиція не містить засіб для підлуговування або засіб для зменшення окиснення. Даний винахід також передбачає спосіб одержання стабільної фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість лаквінімоду, кількість заповнювача та кількість змащувального засобу, причому фармацевтична композиція не містить засіб для підлуговування або засіб для зменшення окиснення, причому зазначений спосіб включає: a) одержання лаквінімоду, змащувального засобу та заповнювача; b) змішування лаквінімоду, змащувального засобу та заповнювача з етапу a) з одержанням сухої суміші, що не містить засіб для підлуговування або засіб для зменшення окиснення; та c) пресування сухої суміші з етапу b) з утворенням таблетки. Даний винахід також передбачає спосіб одержання стабільної фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість лаквінімоду, кількість заповнювача та кількість змащувального засобу, причому фармацевтична композиція не містить засіб для підлуговування або засіб для зменшення окиснення, зазначений спосіб включає наступне: a) одержання лаквінімоду, змащувального засобу та заповнювача; b) додавання заповнювача у змішувач; c) розчинення лаквінімоду у воді з утворенням розчину лаквінімоду; d) додавання розчину лаквінімоду з етапу c) у змішувач з етапу b); e) змішування розчину лаквінімоду та маніту з утворенням грануляту; f) висушування грануляту з етапу e) з утворенням висушеного грануляту; g) просіювання висушеного грануляту з етапу f); h) розмелювання грануляту, одержаного у результаті етапу g), з утворенням розмеленого грануляту; i) додавання змащувального засобу до розмеленого грануляту з етапу h) з утворенням суміші; j) перемішування суміші з етапу i) у змішувачі з одержанням сухої суміші, що не містить засіб для підлуговування або засіб для зменшення окиснення; та k) заповнення сухої суміші з етапу j) у капсулу або пресування сухої суміші з етапу j) з утворенням таблетки. Даний винахід також передбачає стабільну фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість лаквінімоду, кількість заповнювача та кількість змащувального засобу, причому фармацевтична композиція не містить засіб для підлуговування або засіб для зменшенняокиснення, одержану за допомогою способів, описаних у даному документі. Даний винахід також передбачає герметичну упаковку, яка містить стабільні фармацевтичні композиції, описані у даному документі. Даний винахід також передбачає герметичну упаковку, яка містить стабільну фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість лаквінімоду, кількість заповнювача та кількість змащувального засобу, причому фармацевтична композиція не містить засіб для підлуговування або засіб для зменшення окиснення, при цьому герметична упаковка характеризується вологопроникністю не більше, ніж 9,2 мг/день на літр. Даний винахід також передбачає спосіб лікування суб'єкта, що страждає на форму розсіяного склерозу, що включає введення суб'єкту стабільної фармацевтичної композиції, як описано у даному документі, для того, щоб таким чином вилікувати суб'єкта. 1 UA 115555 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Даний винахід також передбачає спосіб для послаблення симптому розсіяного склерозу у суб'єкта, що страждає на форму розсіяного склерозу, що включає введення суб'єкту стабільної фармацевтичної композиції, як описано у даному документі, для того, щоб таким чином полегшити симптом розсіяного склерозу у суб'єкта. Даний винахід також передбачає застосування стабільної фармацевтичної композиції, як описано у даному документі, для лікування суб'єкта, що страждає на форму розсіяного склерозу. Даний винахід також передбачає застосування стабільної фармацевтичної композиції, як описано у даному документі, для полегшення симптому розсіяного склерозу у суб'єкта, що страждає на форму розсіяного склерозу. Детальний опис даного винаходу Лаквінімод являє собою малу молекулу, що має наступну хімічну структуру: лаквінімод Він являє собою пероральний імуномодулятор, який продемонстрував терапевтичний ефект у різноманітних експериментальних тваринних моделях запального/аутоімунного захворювання, у тому числі експериментальний аутоімунний енцефаломієліт (EAE), тваринна модель для розсіяного склерозу (MS), коліт, індукований декстран сульфатом натрію (DSS), для запального захворювання кишечнику, миші-діабетики, що не страждають ожирінням (NOD), для діабету типу I (IDDM), експериментальний аутоімунний неврит (EAN) для синдрому Гійєна-Барре, системний червоний вовчак (SLE), вовчаковий нефрит, вовчаковий артрит, хвороба Крона та ревматоїдний артрит. Терапевтична активність лаквінімоду у цих моделях є результатом ефектів ряду механізмів, у тому числі зменшення інфільтрації лейкоцитів у тканині-мішені шляхом модуляції опосередкованої хемокінами адгезії T-клітин, модуляції балансу цитокінів, даунрегуляції MHC класу II, що приводить у результаті до зміни презентування антигенів та впливів на субпопуляції дендритних клітин. Автори даного винаходу неочікувано виявили склади лаквінімоду, які є стабільними без засобів для підлуговування. До даного винаходу, у даному рівні техніки вважали, що засоби для підлуговування є необхідними для забезпечення стабільних складів лаквінімоду. Варіанти здійснення Даний винахід передбачає стабільну фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість лаквінімоду, кількість заповнювача та кількість змащувального засобу, причому стабільна фармацевтична композиція не містить засіб для підлуговування або засіб для зменшення окиснення. У варіанті здійснення даного винаходу стабільна фармацевтична композиція являє собою композицію у твердій формі. У іншому варіанті здійснення стабільна фармацевтична композиція не містить засіб для підлуговування та не містить засіб для зменшення окиснення. У одному варіанті здійснення вміст вологи у стабільній фармацевтичній композиції складає не більше, ніж 4 %. У іншому варіанті здійснення стабільна фармацевтична композиція містить менше, ніж 1,5 ваг. % H2O. У іншому варіанті здійснення стабільна фармацевтична композиція містить менше, ніж 0,5 ваг. % H2O. У ще одному варіанті здійснення загальна кількість неполярних домішок у композиції складає менше, ніж 0,5 ваг. % відносно кількості лаквінімоду. В одному варіанті здійснення заповнювач присутній у композиції у формі твердих частинок. В іншому варіанті здійснення заповнювач являє собою лактозу, моногідрат лактози, крохмаль, ізомальт, маніт, крохмальгліколят натрію, сорбіт, лактозу, висушену розпиленням, безводну лактозу або їх комбінацію. У ще одному варіанті здійснення заповнювач являє собою маніт або моногідрат лактози. В одному варіанті здійснення змащувальний засіб присутній у композиції у формі твердих частинок. В іншому варіанті здійснення змащувальний засіб являє собою стеарат магнію або стеарилфумарат натрію. В одному варіанті здійснення стабільна фармацевтична композиція не містить розпушувач. В іншому варіанті здійснення стабільна фармацевтична композиція не містить кроскармелозу натрію. 2 UA 115555 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В одному варіанті здійснення лаквінімод являє собою фармацевтично прийнятну сіль лаквінімоду, причому фармацевтично прийнятна сіль являє собою літієву сіль, натрієву сіль або кальцієву сіль. В іншому варіанті здійснення фармацевтично прийнятна сіль лаквінімоду являє собою лаквінімод натрію. В одному варіанті здійснення лаквінімод присутній у композиції у формі твердих частинок. В одному варіанті здійснення терапевтично ефективна кількість лаквінімоду складає 0,25 мг - 1,5 мг. В іншому варіанті здійснення терапевтично ефективна кількість лаквінімоду складає 0,5 мг. В іншому варіанті здійснення терапевтично ефективна кількість лаквінімоду складає 0,6 мг. В іншому варіанті здійснення терапевтично ефективна кількість лаквінімоду складає 1,0 мг. У ще одному варіанті здійснення терапевтично ефективна кількість лаквінімоду складає 1,2 мг. В одному варіанті здійснення змащувальний засіб складає від 0,5 до 2,0 % від загальної ваги стабільної фармацевтичної композиції. В іншому варіанті здійснення заповнювач складає від 89,0 до 99,5 % від загальної ваги стабільної фармацевтичної композиції. В одному варіанті здійснення стабільна фармацевтична композиція складається, по суті, з лаквінімоду натрію, маніту та стеарату магнію. В іншому варіанті здійснення стабільна фармацевтична композиція містить у перерахунку на загальну вагу фармацевтичної композиції 0,21-0,35 % фармацевтично прийнятної солі лаквінімоду, 89,0-99,5 % маніту та 0,5-2,0 % стеарату магнію. В іншому варіанті здійснення стабільна фармацевтична композиція містить у перерахунку на загальну вагу фармацевтичної композиції 0,15-0,35 % фармацевтично прийнятної солі лаквінімоду, 97,65-99,5 % маніту та 0,5-2,0 % стеарату магнію. В іншому варіанті здійснення стабільна фармацевтична композиція містить у перерахунку на загальну вагу фармацевтичної композиції приблизно 0,21 % лаквінімоду натрію, приблизно 98,80 % маніту та приблизно 0,99 % стеарату магнію. В іншому варіанті здійснення стабільна фармацевтична композиція містить у перерахунку на загальну вагу фармацевтичної композиції 0,21 % лаквінімоду натрію, 98,80 % маніту та 0,99 % стеарату магнію. В іншому варіанті здійснення стабільна фармацевтична композиція містить у перерахунку на загальну вагу фармацевтичної композиції приблизно 0,64 мг лаквінімоду натрію, приблизно 300 мг маніту та приблизно 3,0 мг стеарату магнію. В іншому варіанті здійснення стабільна фармацевтична композиція містить у перерахунку на загальну вагу фармацевтичної композиції 0,64 мг лаквінімоду натрію, 300 мг маніту та 3,0 мг стеарату магнію. В іншому варіанті здійснення стабільна фармацевтична композиція містить у перерахунку на загальну вагу фармацевтичної композиції приблизно 0,19 % лаквінімоду натрію, приблизно 98,94 % маніту та приблизно 0,87 % стеарату магнію. В іншому варіанті здійснення стабільна фармацевтична композиція містить у перерахунку на загальну вагу фармацевтичної композиції 0,19 % лаквінімоду натрію, 98,94 % маніту та 0,87 % стеарату магнію. В одному варіанті здійснення 10 % або більше від загальної кількості за об'ємом твердих частинок лаквінімоду мають розмір більший, ніж 40 мікрон. В іншому варіанті здійснення 50 % або більше від загальної кількості за об'ємом твердих частинок лаквінімоду мають розмір більший, ніж 15 мікрон. В одному варіанті здійснення стабільна фармацевтична композиція знаходиться у формі таблетки. В іншому варіанті здійснення стабільна фармацевтична композиція знаходиться у формі капсули. Даний винахід також передбачає спосіб одержання стабільної фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість лаквінімоду, кількість заповнювача та кількість змащувального засобу, причому фармацевтична композиція не містить засіб для підлуговування або засіб для зменшення окиснення, причому зазначений спосіб включає: a) одержання лаквінімоду, змащувального засобу та заповнювача; b) змішування лаквінімоду, змащувального засобу та заповнювача з етапу a) з одержанням сухої суміші, що не містить засіб для підлуговування або засіб для зменшення окиснення; та c) пресування сухої суміші з етапу b) з утворенням таблетки. У варіанті здійснення даного винаходу спосіб включає пропускання змащувального засобу через сито перед етапом b). В іншому варіанті здійснення спосіб включає пропускання заповнювача через сито перед етапом b). Даний винахід також передбачає спосіб одержання стабільної фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість лаквінімоду, кількість заповнювача та кількість змащувального засобу, причому фармацевтична композиція не містить засіб для підлуговування або засіб для зменшення окиснення, зазначений спосіб включає наступне: a) одержання лаквінімоду, змащувального засобу та заповнювача; b) додавання заповнювача у змішувач; c) розчинення лаквінімоду у воді з утворенням розчину лаквінімоду; d) додавання 3 UA 115555 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчину лаквінімоду з етапу c) у змішувач з етапу b); e) змішування розчину лаквінімоду та маніту з утворенням грануляту; f) висушування грануляту з етапу e) з утворенням висушеного грануляту; g) просіювання висушеного грануляту з етапу f); h) розмелювання грануляту, одержаного у результаті етапу g), з утворенням розмеленого грануляту; i) додавання змащувального засобу до розмеленого грануляту з етапу h) з утворенням суміші; j) перемішування суміші з етапу i) у змішувачі з одержанням сухої суміші, що не містить засіб для підлуговування або засіб для зменшення окиснення; та k) заповнення сухої суміші з етапу j) у капсулу або пресування сухої суміші з етапу j) з утворенням таблетки. У варіанті здійснення спосіб включає пропускання змащувального засобу через сито перед етапом i). В іншому варіанті здійснення спосіб включає пропускання заповнювача через сито перед етапом i). Даний винахід також передбачає стабільну фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість лаквінімоду, кількість заповнювача та кількість змащувального засобу, причому фармацевтична композиція не містить засіб для підлуговування або засіб для зменшення окиснення, одержану за допомогою способів, описаних у даному документі. Даний винахід також передбачає герметичну упаковку, яка містить стабільні фармацевтичні композиції, описані у даному документі. В одному варіанті здійснення герметична упаковка додатково містить осушувач. В іншому варіанті здійснення осушувач являє собою силікагель. В одному варіанті здійснення герметична упаковка після зберігання при 40 °C та при відносній вологості (RH) 75 % протягом 2 місяців містить менше, ніж 0,5 ваг. % деграданту лаквінімоду. Даний винахід також передбачає герметичну упаковку, яка містить стабільну фармацевтичну композицію, що містить терапевтично ефективну кількість лаквінімоду, кількість заповнювача та кількість змащувального засобу, причому фармацевтична композиція не містить засіб для підлуговування або засіб для зменшення окиснення, при цьому герметична упаковка характеризується вологопроникністю не більше, ніж 9,2 мг/день на літр. Даний винахід також передбачає спосіб лікування суб'єкта, що страждає на форму розсіяного склерозу, що включає введення суб'єкту стабільної фармацевтичної композиції, як описано у даному документі, для того, щоб таким чином вилікувати суб'єкта. Даний винахід також передбачає спосіб для послаблення симптому розсіяного склерозу у суб'єкта, що страждає на форму розсіяного склерозу, що включає введення суб'єкту стабільної фармацевтичної композиції, як описано у даному документі, для того, щоб таким чином полегшити симптом розсіяного склерозу у суб'єкта. Даний винахід також передбачає застосування стабільної фармацевтичної композиції, як описано у даному документі, для лікування суб'єкта, що страждає на форму розсіяного склерозу. Даний винахід також передбачає застосування стабільної фармацевтичної композиції, як описано у даному документі, для полегшення симптому розсіяного склерозу у суб'єкта, що страждає на форму розсіяного склерозу. Що стосується наведених вище варіантів здійснення, кожний варіант здійснення, розкритий в даному документі, забезпечується як застосовний для кожного з інших варіантів здійснення. Одиниця дозування може включати одну сполуку або суміші цих сполук. Одиниця дозування може бути одержана для пероральних лікарських форм, таких як таблетки, капсули, пігулки, порошки та гранули. Лаквінімод можна вводити у суміш з придатними фармацевтичними розріджувачами, наповнювачами, допоміжними речовинами або носіями (які у даному документі разом називаються фармацевтично прийнятним носієм), відповідним чином вибраними з урахуванням передбачуваної форми введення та згідно з традиційними фармацевтичними практиками. Одиниця повинна бути у формі, придатній для перорального введення. Лаквінімод можна вводити окремо, але його, як правило, змішують з фармацевтично прийнятним носієм та спільно вводять у формі таблетки або капсули, ліпосоми або як агломерований порошок. Приклади придатних твердих носіїв включають лактозу, сахарозу, желатин та агар. Капсулу або таблетки можна складати та можна зробити такими, що легко ковтаються або розжовуються; інші тверді форми включають гранули та нефасовані порошки. Таблетки можуть містити придатні зв'язувальні речовини, змащувальні засоби, розріджувачі, засоби для поліпшення розпадання (розпушувачі), барвники, ароматизатори, засоби, що перешкоджають злежуванню, та засоби, що сприяють плавленню. Наприклад, для перорального введення у формі одиниці дозування, яка являє собою таблетку або капсулу, активний компонент лікарського засобу можна поєднувати з призначеним для перорального введення, нетоксичним, 4 UA 115555 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фармацевтично прийнятним, інертним носієм, таким як лактоза, желатин, агар, крохмаль, сахароза, глюкоза, метилцелюлоза, фосфат дикальцію, сульфат кальцію, маніт, сорбіт, мікрокристалічна целюлоза та подібне. Придатні зв'язувальні речовини включають крохмаль, желатин, натуральні цукри, такі як глюкоза або бета-лактоза, кукурудзяний крохмаль, натуральні та синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, трагакант або альгінат натрію, повідон, карбоксиметилцелюлозу, поліетиленгліколь, воски і подібне. Змащувальні засоби, застосовувані в таких лікарських формах, включають олеат натрію, стеарат натрію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію, стеаринову кислоту, стеарилфумарат натрію, тальк і подібне. Розпушувачі включають без обмеження крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь, кроскармелозу натрію, крохмальгліколят натрію і т. п. Конкретні приклади методик, фармацевтично прийнятних носіїв та допоміжних речовин, що можуть бути застосовані для складання пероральних лікарських форм за даним винаходом, описані, наприклад, у публікації заявки на патент США № 2005/0192315, у публікаціях міжнародних заявок PCT №№WO 2005/074899, WO 2007/047863, та WO/2007/146248, кожна з яких тим самим включена за допомогою посилання у дану заявку. Загальні методики та композиції для створення лікарських форм, застосовних у даному винаході, описані в наступних літературних джерелах: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol. 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). Ці літературні джерела включено в дану заявку у всій їх повноті за допомогою посилання. Терміни Як застосовується в даному документі, та якщо не зазначене інше, кожний з наступних термінів буде мати визначення, викладене нижче. Як застосовується в даному документі, "лаквінімод" означає лаквінімод у формі кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль. "Сіль" являє собою сіль сполук за даним винаходом, які були модифіковані шляхом одержання кислих або основних солей цих сполук. Термін "фармацевтично прийнятна сіль", у цьому відношенні, відноситься до відносно нетоксичних солей приєднання неорганічної та органічної кислоти або основи сполук за даним винаходом. Фармацевтично прийнятна сіль лаквінімоду, як застосовується в даній заявці, включає сіль літію, натрію, калію, магнію, кальцію, марганцю, міді, цинку, алюмінію та заліза. Склади на основі солей лаквінімоду та спосіб їх одержання описані, наприклад, в патенті США №7589208 та PCT-публікації міжнародної заявки № WO 2005/074899, які цим включено в дану заявку за допомогою посилання. Як застосовується в даному документі, "засіб для підлуговування" застосовується взаємозамінно з терміном "компонент з лужною реакцією" або "лужний засіб" та відноситься до будь-якої фармацевтично прийнятної допоміжної речовини, яка нейтралізує протони у фармацевтичній композиції, в якій її застосовують, та підвищує її pH. Як застосовується в даному документі, "засіб для зменшення окиснення" відноситься до групи хімічних сполук, яка включає "антиоксидант", "відновлювальний засіб" та "хелатоутворювальний засіб". Як застосовується в даному документі, "антиоксидант" відноситься до сполуки, вибраної з групи, що включає токоферол, метіонін, глутатіон, токотриєнол, диметилгліцин, бетаїн, бутильований гідроксіанізол, бутильований гідрокситолуол, турмерин, вітамін E, аскорбілпальмітат, токоферол, мезилат детероксиму, метилпарабен, етилпарабен, бутильований гідроксіанізол, бутильований гідрокситолуол, пропілгалат, метабісульфіт натрію або калію, сульфіт натрію або калію, альфа-токоферол або його похідні, аскорбат натрію, едетат динатрію, BHA (бутильований гідроксіанізол), фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір згаданих сполук та їх суміші. Термін "антиоксидант", як застосовується в даному документі, також відноситься до флавоноїдів, таких як вибрані з групи кверцетину, морину, нарингеніну та гесперетину, таксифоліну, афзеліну, кверцитрину, мірицитрину, геністеїну, апігеніну та біоханіну A, флавону, 5 UA 115555 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 флавопіридолу, ізофлавоноїдів, таких як соєвий ізофлавоноїд, геністеїну, катехінів, таких як чайний катехін галат епігалокатехіну, флавонолу, епікатехіну, гесперетину, хризину, діосміну, гесперидину, лютеоліну та рутину. Як застосовується в даному документі, "відновлювальний засіб" відноситься до сполуки, вибраної з групи, що включає тіолвмісну сполуку, тіогліцерин, меркаптоетанол, тіогліколь, тіодигліколь, цистеїн, тіоглюкозу, дитіотреїтол (DTT), дитіо-біс-малеїмідоетан (DTME), 2,6-дитрет-бутил-4-метилфенол (BHT), дитіоніт натрію, бісульфіт натрію, формамідинметабісульфіт натрію та бісульфіт амонію. Як застосовується в даному документі, "хелатоутворювальний засіб" стосується сполуки, вибраної з групи, що включає пеніциламін, триєнтин, N, N'-діетилдитіокарбамат (DDC), 2,3,2'тетраамін (2,3,2'-tet), неокупроїн, N, N,N',N'-тетракіс(2-піридилметил)етилендіамін (TPEN), 1,10фенантролін (PHE), тетраетиленпентамін, триетилентетраамін та трис(2-карбоксіетил)фосфін (TCEP), феріоксамін, CP94, EDTA, дефероксамін B (DFO) у формі метансульфонатної солі (також відомий як мезилат десферіоксаміну B (DFOM)), десферал від Novartis (раніше CibaGiegy) та апоферитин. Як застосовується в даному документі, композиція, яка "не містить" хімічну речовину, означає, що композиція містить, якщо це взагалі має місце, кількість хімічної речовини, якої не можна уникнути, хоча хімічна речовина не є частиною складу, та не було підтверджено, що її додали під час здійснення будь-якої частини способу одержання. Наприклад, композиція, яка "не містить" засіб для підлуговування, означає, що засіб для підлуговування, якщо він присутній взагалі, є мінорним компонентом композиції за вагою. Переважно, якщо композиція "не містить" компонент, композиція містить менше, ніж 0,1 ваг. %, 0,05 ваг. %, 0,02 ваг. % або 0,01 ваг. % компонента. Як застосовується в даному документі, "приблизно" в контексті числового значення або діапазону означає ±10 % числового значення або діапазону, що згадується або заявляється. "Кількість" або "доза" лаквінімоду, виміряна у міліграмах, відноситься до міліграмів лаквінімоду у формі кислоти, присутнього у препараті, незалежно від форми препарату. Термін "стабільна фармацевтична композиція", що застосовується у даному документі у зв'язку з композицією згідно із даним винаходом, означає композицію, яка зберігає фізичну стабільність/цілісність та/або хімічну стабільність/цілісність активного фармацевтичного інгредієнта впродовж зберігання. Більше того, "стабільна фармацевтична композиція" характеризується рівнем продуктів деградації, що не перевищує 5 % при 40 °C/75 % RH після 6 місяців або 3 % при 55 °C/75 % RH після двох тижнів порівняно з їх рівнем у нульовий момент часу. Як застосовується в даному документі, "лікування" охоплює, наприклад, індукування інгібування, регресію або затримку захворювання, розладу або стану, або полегшення, або послаблення симптому захворювання, розладу або стану. "Полегшення" або "послаблення" стану або статусу, як застосовується у даному документі, буде означати пом'якшення або зменшення симптомів цього стану або статусу. "Інгібування" прогресування захворювання або ускладнення захворювання у суб'єкта, як застосовується у даному документі, означає попередження або зменшення прогресування захворювання та/або ускладнення захворювання у суб'єкта. Як застосовується у даному документі, "ефективний", що відноситься до кількості, ефективної для досягнення результату, тобто "терапевтично ефективної кількості", означає кількість компонента, яка є достатньою для одержання бажаного терапевтичного ефекту без надмірних небажаних побічних ефектів (таких як токсичність, подразнення або алергічна реакція) відповідно до обґрунтованого співвідношення користь/ризик у разі застосування згідно з даним розкриттям. Наприклад, кількість, ефективна для лікування суб'єкта, що страждає на форму розсіяного склерозу. Конкретна ефективна кількість буде варіювати залежно від таких факторів, як конкретний стан, лікування якого здійснюють, фізичний стан пацієнта, вид ссавців, лікування якого здійснюють, тривалість лікування, особливості супутньої терапії (якщо вона є) та конкретних застосовуваних складів, а також структури сполук або їх похідних. "Введення суб'єкту" означає надання, відпускання або застосування лікарських препаратів, лікарських засобів або лікувальних засобів для суб'єкта з метою полегшення, виліковування або послаблення симптомів, асоційованих зі станом, наприклад, патологічним станом. У контексті даного документа "фармацевтично прийнятним носієм" називається носій або допоміжна речовина, що є придатною для застосування у людей та/або тварин без надмірних небажаних побічних ефектів (таких як токсичність, подразнення або алергічна реакція), сумірних з обґрунтованим співвідношенням користі/ризику. Це може бути фармацевтично прийнятний розчинник, суспендувальний засіб або середовище для доставки суб'єкту сполук за даним 6 UA 115555 C2 5 10 15 20 винаходом. "Фармацевтично прийнятний носій" включає "заповнювачі", які заповнюють об'єм таблетки або капсули, що робить практично можливим їх одержання та зручним їх використання споживачем. За рахунок збільшення насипного об'єму заповнювачі роблять можливим одержання кінцевого продукту відповідного об'єму для використання пацієнтом. "Фармацевтично прийнятний носій" також включає "змащувальні засоби", які попереджують злипання інгредієнтів та прилипання до пуансонів для таблетування або машини для заповнення капсул. Змащувальні засоби також гарантують, що формування та викидання таблеток може відбуватися при низькому терті між твердою речовиною та стінкою матриці. Слід розуміти, що у випадках, коли для параметра наводиться діапазон значень, усі цілі числа в межах цього діапазону та їх десяті та соті частки також охоплюються даним винаходом. Наприклад, "0,15-0,35 %” включає 0,15 %, 0,16 %, 0,17 % тощо до 0,35 %. Даний винахід можна краще зрозуміти з урахуванням детального опису експериментів, що наведений нижче, але фахівці в даній галузі техніки легко зрозуміють, що конкретні детально описані експерименти лише ілюструють даний винахід, описаний більш повно у формулі винаходу, наведеній після опису експериментів. Детальний опис експериментів Приклад 1: Сумісність лаквінімоду натрію із заповнювачами з додаванням води або без нього У сек'юритейнерах (банках) з HDPE одержували декілька двокомпонентних сумішей, що містили лаквінімод натрію та заповнювач (маніт або лактозу) з водою або без неї, як представлено у таблиці 1. Таблиця 1 Сухі та вологі композиції лаквінімоду натрію з заповнювачами № партії 1 2 3 4 25 30 35 Активний матеріал Лаквінімод натрію 1 Лаквінімод натрію 1 Лаквінімод натрію 1 Лаквінімод натрію 1 Допоміжна речовина Маніт 300 мг (466,66) Маніт 300 мг (466,66) Моногідрат лактози 160 мг (248,88) Моногідрат лактози 160 мг (248,99) Вода + + Одержання партій 1 та 3 (сухий) та партій 2 та 4 (вологий) Суху суміш одержували шляхом розміщення 4,5 мг лаквінімоду натрію та 2,1 г маніту або 1,12 г моногідрату лактози у пластиковий сек'юритейнер (банка з HDPE). Сек'юритейнери закривали поліпропіленовою кришкою та розміщували у змішувачі V-подібного типу. Потім їх змішували протягом 10 хвилин з утворенням партії 1 та партії 3. Вологу суміш одержували шляхом розміщення 4,5 мг лаквінімоду натрію та 2,1 г маніту або 1,12 г моногідрату лактози у пластиковий сек'юритейнер (банка з HDPE). Сек'юритейнери закривали поліпропіленовою кришкою та розміщували у V-подібному змішувачі. Потім їх змішували протягом 10 хвилин з утворенням партії 2 та партії 4. Поліпропіленову кришку потім відкривали, та додавали 10 краплин води до кожного сек'юритейнера, та вміст змішували лопаткою для забезпечення змочування порошку. Сек'юритейнери знову закривали поліпропіленовими кришками. Усі суміші розміщували у камеру для дослідження стабільності при 55 °C на два тижні. Через два тижні суміші досліджували у аналізі полярних та неполярних IDD. Результати наведено у таблицях 2 та 3. Таблиця 2 Результати сухих композицій порівняно із вологими композиціями № партії 5-HLAQ 1 2