Імідазолідини, заміщені гетероциклом, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, що їх містить

1 Имидазолидины, замещенные гетероциклом, общей формулы (I) радикалом, причем указанные продукты могут находиться в любой изомерной, рацемической, энантиомерной и диастереомерной форме, и также аддитивные соли с минеральными и органическими кислотами или минеральными или органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I) 2 Соединения формулы (І) по п 1, в которой (н) представляет собой радикал в котором Z-, представляет атом кислорода, серы или радикал - N R 4 - , в котором R4 выбран среди атома водорода и низшего алкила, циано, либо радикал в которой (н) представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, включающий от 4 до 7 атомов и содержащий атом кислорода, азота или серы, причем атом азота может быть замещен низшим алкилом, а атом серы может быть окислен, либо два атома кислорода, причем указанный гетероцикл может быть замещен одним или несколькими низшими алкилами, Аг представляет собой фенил, который может быть замещен двумя радикалами, выбранными среди CF 3 , СН, алкоксила или алкилтионила, X представляет собой атом кислорода или серы, Y представляет собой атом кислорода или радикал NH, R3 представляет собой атом водорода, низший алкил, который может быть замещен атомом галогена или гидроксильным, свободным или этерифицированным карбоксильным или циано \ / \ Q в котором Z 2 представляет собой радикал -СН 2 - с возможностью замещения одним или двумя низшими алкильными радикалами, Аг, X, Y и R3 имеют значения, указанные в п 1, причем указанные продукты формулы (I) могут находиться в любой изомерной, рацемической, энантиомерной и диастереомерной форме, и также аддитивные соли с минеральными и органическими кислотами или минеральными или органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I) 3 Соединения формулы (I) по пп 1 или 2, в которой R3 представляет собой атом водорода или низший алкил, который может быть замещен атомом галогена или гидроксильным или свободным или этерифицированным карбоксильным радикалом, причем указанные продукты формулы (I) могут О 1 го 00 48937 находиться в любой изомерной, рацемической, энантиомерной и диастереомерной форме, и также аддитивные соли с минеральными и органическими кислотами или минеральными или органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I) 4 Соединения общей формулы І по п 1, отличающиеся тем, что они представляют собой 4-[2,4-диоксо-1 -(4-гидроксибутил)-8-окса-1,3диазаспиро-[4 5]декан-3-ил]-2(трифторметил)бензонитрил, 4-[2,4-диоксо-1 -(2-фторэтил)-8-окса-1,3диазаспиро[4 5]декан-3-ил]-2(трифторметил)бензонитрил, 3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2,4-диоксо-8окса-1,3-диазаспиро-[4 5]декан-1-ацетонитрил, 4-[2,4-диоксо-1 -(4-гидроксибутил)-8-тиа-1,3диазаспиро-[4 5]декан-3-ил]-2(трифторметил)бензонитрил 5 Соединения формулы (I), как указано в пунктах 1 или 2, отличающиеся тем, что они обладают антиандрогенной активностью и применяются в качестве лекарственных средств 6 Соединения формулы (I), как указано в пункте 3, отличающиеся тем, что они обладают антиандрогенной активностью и применяются в качестве лекарственных средств 7 Соединения формулы (І) по п 1, отличающиеся тем, что они представляют собой 4-[2,4-диоксо-1 -(4-гидроксибутил)-8-окса-1,3диазаспиро-[4 5]декан-3-ил]-2(трифторметил)бензонитрил, 4-[2,4-диоксо-1 -(2-фторэтил)-8-окса-1,3диезаспиро[4 5]декан-3-ил]-2(трифторметил)бензонитрил, 3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-2,4-диоксо-8окса-1,3-диазаспиро-[4 5]декан-1-ацетонитрил, 4-[2,4-диоксо-1 -(4-гидроксибутил)8-тиа-1,3диазаспиро-[4 5]декан-3-ил]-2(трифторметил)бензонитрил, обладающие антиандрогенной активностью и применяемые в качестве лекарственных средств 8 Способ получения имидазолинов формулы (I), как указано в п 1, отличающийся тем, что соединение формулы (II) A r - N = C = X, в которой X и Аг имеют вышеуказанные значения, а возможные функциональные группы могут быть защищены, вводят во взаимодействие с соединением формулы Настоящее изобретение относится к новым имидазолидинам, замещенным гетероциклом, к способ их получения и полученным промежуточным продуктам, к их применению в качестве медикаментов и содержащим их фармацевтическим ком в которой ( / / ] имеет вышеуказанные значения, а R'3 имеет значение, приведенное выше для R3 , в которой возможные функциональные группы могут быть защищены для получения продукта формулы (la) Ш , (la) в которой Аг, (н) и R'3 имеют вышеуказанные значения, в присутствии третичного основания и полученный продукт формулы (la), в которой Аг, (н) и R'3 имеют вышеуказанные значения, при желании и необходимости подвергают любой или нескольким из нижеуказанных реакций в произвольной последовательности а) реакции выделения возможных защитных групп, которые могут быть включены в R3 , с последующим воздействием, в случае необходимости, агентом этерификации, аминирования или солеобразования, б) реакции гидролиза группы C = NH для получения карбонильной функциональной группы, в) реакции превращения группы С = О в группу C=S, г) реакции превращения группы (групп) C = S в группу С= О, д) когда R'3 представляет собой алкоксиалкильный радикал - реакции превращения R'3 в гидроксиалкильный радикал, е) когда R'3 представляет собой атом водорода воздействию реактива формулы Hal-R", в которой R" имеет значения R'3 , за исключением значения водорода, a Hal является галогенным атомом, для получения продуктов формулы (la), как указано выше, в которых R'3 имеет указанное ранее значение 9 Фармацевтическая композиция, обладающая антиандрогенной активностью, состоящая как минимум из основы и действующего начала, отличающаяся тем, что в качестве действующего начала она содержит по меньшей мере одно соединение формулы I по п 1 позициям В японской патентной заявке J 48087030 приводится описание 3-фенил 2-тио-гидантоинов, представленных как ингибиторы прорастания некоторых растений 48937 Во французском патенте 2 329 276 приводится описание имидазолидинов, о которых говорится, что они обладают антиандро генной активностью Однако продукты, являющиеся предметом указанного патента, отличаются от продуктов настоящей патентной заявки Таким образом, предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I) г (D в которой (Н) представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, включающий от 4 до 7 атомов и содержащий либо атом кислорода, азота или серы, с возможностью оксидирования, причем атом азота может быть замещен радикалом, выбранным среди значений R3, либо два атома кислорода и, возможно, один атом бора, замещенный фенильным радикалом, причем полученный таким образом гетероцикл может быть замещен на уровне атома углерода оксорадикалом, одним или несколькими алкильными радикалами, которые также могут быть замещены, или циклоалкильным радикалом, включающим от 4 до 7 атомов, Аг представляет собой арильный радикал, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди 1 гало генных атомов и радикалов циано-, нитро-, трифторметильного, трифторметоксильного, гидроксильного, карбоксильного свободного, превращенного в соль, в сложный эфир или аминированного, • N R i ; К2 2 радикала ' , в котором атом азота может быть оксидирован, a Ri и F 2 ? либо, одинаковые или различные, могут быть выбраны среди атома водорода и алкильных радикалов, с возможностью замещения, либо образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, моноциклический радикал, включающий 5, 6 или 7 атомов, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, включающих от 8 до 14 атомов, причем указанные радикалы, одинаковые или различные, могут включать один или несколько других гетероатомов, выбранных среди атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещены, 3 алкильного, алкоксильного, алкилтионильного и арилтионильного радикалов, с возможностью замещения, 4 алкильного и алкоксильного R , N; радикалов, ры, , как указано выше X представляет собой атом кислорода или се Y представляет собой атом кислорода или серы или радикал NH, F 3 выбран среди атома водорода, арильных ? радикалов, алкильного, алкенильного и алкинильного радикалов с возможностью прерывания одним или несколькими атомами кислорода, азота или серы, которые могут быть оксидированы, причем все указанные радикалы могут быть замещены, при этом заместитель или заместители цикла, который радикал может составлять -Ri i J , и алкильного, арильного, алкоксильного, алкенильного и алкинильного радикалов, о которых указано выше, что они могут быть замещены, выбраны среди галогенных атомов и радикалов, таких как гидроксильный, который может быть превращен в соль, в сложный эфир или в простой эфир, алкоксильный, арилоксильный, алкильный, галоал кок-сильный, галоалкильный, меркантильный, алкилтионильный и арилтионильный, в которых атом серы может быть оксидирован, ацильный, ацилок-сильный, карбоксильный свободный, превращенный в соль, в сложный эфир или аминированный, циано-, нитро-, амино-, моно- или диалкиламино-, арильный и арилалкильный, причем два последних радикала могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, гидроксильного, алкильного, алкоксильного, трифторметильного, трифторметоксильного, нитро-, циано-, карбоксильного свободного, превращенного в соль или в сложный эфир, и тетразолильного, причем все атомы серы могут быть оксидированы с получением сульфоксида или сульфона При этом вышеуказанные продукты формулы (I) могут находиться в любой g /изомерной рацемической, энантиомерной и диастереоизомерной форме, а также в виде аддитивных солей с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I) Для определения вышеуказанных заместителей, а также в нижеследующем, используемые определения могут иметь следующие значения гетероциклический радикал, который обозначает (Н), может быть выбран среди радикалов насыщенных гетероциклов, как указано выше, хорошо известных специалистам В качестве примера, причем этот перечень не является исчерпывающим, можно назвать с одной стороны, радикалы, включающие атом кислорода, азота или серы, такие, в частности, как радикалы 48937 if a* в которых Rx выбран среди значений R3, как указано выше, в частности среди атома водорода и алкильных радикалов, с возможностью прерывания одним или несколькими атомами кислорода, азота или серы, с возможностью оксидирования, причем алкильные радикалы могут быть замещены, как указано выше и в дальнейшем, с другой стороны, радикалы, включающие два атома кислорода и, возможно, один атом бора, такие, в частности, как радикалы ! С X гетероциклический радикал (Н) предпочтительно включает 6 атомов Термин алкильный радикал означает линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий не более 12 атомов углерода, такой, например, как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный вторбутильный, трет-бутильный, пентильный, изопентильный, втор-пентильный, трет-пентильный, неопентильный, гексильный, изо гексильный, вторгексильный, трет-гекстъный, гептильный, октильный, децильный, ундецильный, додецильный радикал Предпочтение отдается алкильным радикалам, содержащим не более 4 атомов углерода, и, в частности, метальному, этильному, пропильному, изопропильному радикалам Термин алкенильный радикал означает линейный или разветвленный алкенильный радикал, включающий не более 12 атомов углерода, такой, например, как винильный, алл ильный, 1пропенильный, бутенильный, пентенильный, гексенильный радикал Среди алкенильных радикалов предпочтение отдается тем, которые включают 4 атома углерода, таким как аллильный, пропенильный или бутенильный радикалы Термин алкинильный радикал означает линейный или разветвленный алкинильный радикал, включающий не более 12 атомов углерода, такой, например, как этинильный, пропаргильный, бугинильный, пентинильный или гексинильный радикал 8 Среди алкинильных радикалов предпочтение отдается тем, которые включают 4 атома углерода, таким как пропаргильный радикал Термин алкоксильный радикал означает линейный или разветвленный радикал, включающий не более 12 и предпочтительно 4 атома углерода, такой как, в первую очередь, метоксильный, этоксильный, пропоксильный или изопропоксильный, а также линейный, вторичный или третичный бутоксильный радикал Термин циклоалкильный радикал означает, главным образом, циклопропильный, циклобутильный радикалы, и, в первую очередь, циклопентильный, циклогексильный и циклогептильный радикалы Под арильным радикалом понимают арильные карбоциклические радикалы, такие как фенильный или нафтильный, или арильные гетероциклические моноциклические радикалы с 5 или 6 атомами или состоящие из конденсированных циклов, включающих один или несколько гетероатомов, выбранных, в первую очередь, среди кислорода, серы и азота Среди арильных гетероциклических радикалов, включающих 5 атомов, можно назвать такие радикалы, как фурильный, тиенильный, пирролильный, тиазолильный, оксазол ильный, имидазолильный, тиадиазолильный, пиразол ильный, изоксазолильный, тетразолильный Среди арильных гетероциклических радикалов, включающих 6 атомов, можно назвать такие радикалы, как пиридильный, пиримидинильный, пиридазинильный, пиразинильный Среди конденсированных арильных радикалов можно назвать такие радикалы, как индолильный, бензофурильный, бензотиенильный, хинолинильный Предпочтение отдается фенильному, тетразолильному и пиридильному радикалам Под арилалкильным радикалом понимают радикалы, полученные в результате комбинирования вышеуказанных алкильных и арильных радикалов Предпочтение отдается бензильному, фенилэтильному, пирид ил метильному, пирид илэтильному или тетразолилметильному радикалу Под галогенным атомом понимают, разумеется, атомы фтора, хлора, брома или йода Предпочтение отдается атомам фтора, хлора или брома В качествечастных примеров алкильных радикалов, замещенных одним или несколькими галогенами или галоалкилами, можно назвать такие радикалы, как монофтор-, хлор-, бром- или йодметильный или -этильный, дифтор-, дихлор- или дибромметильный, трифторметильный В качествечастных примеров алкоксильных радикалов, замещенных одним или несколькими галогенами или галоалкоксилами, можно назвать такие радикалы, как бромэтоксильный, трифторметоксильный, трифторэтоксильный или же пентафторэтоксильный В качествечастных примеров замещенных арильных или аралкильных радикалов, причем этот перечень не является исчерпывающим, мож 48937 но назвать те, в которых фенильный радикал замещен в орто-, мета- и пара-положении одним или несколькими радикалами, выбранными среди атома фтора и алкилтионильного, гидроксильного, гидроксиалкильного, алкоксильного, трифторметильного, трифторэтильного, пентафторэтильного и цианильного радикалов Под ацильным радикалом понимают, в первую очередь, радикал, включающий не более 7 атомов углерода, такой как формильный, ацетильный, пропионильный, бутирильный или бензоильный радикал, однако он может также представлять собой валерильный, гексаноильный, акрил сильный, кротоноильныи или карбамоильныи радикал Под ацилоксильным радикалом понимают радикалы, в которых ацильные радикалы имеют вышеуказанное значение, и, например, формилоксильный, ацетоксильный, пропионилоксильный, бутирилоксильный или бензоилоксильный радикалы Термин арилоксильный радикал означает, в первую очередь, радикалы, в которых арильный радикал соответствует определенному выше, как, например, в фенокси Термин арилалкоксильный радикал означает, в первую очередь, радикалы, в которых арильный радикал и алкоксильный радикалы означают радикалы, соответствующие определенным выше, как, например, в бензилокси, фенилэтокси или фенил изопропокси Термин арилтионильный радикал означает, в первую очередь, радикалы, в которых арильный радикал означает радикалы, как указано выше, как, например, в фенилтио, пиридилтио или пиримидилтио, имидазолилтио или Nметилимидазолилтио Термин алкилтионильныи радикал означает, в первую очередь, радикалы, в которых алкильный радикал такой, как указано выше, как, например, в метил-тио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бугилтио, изопентилтио или изо гексилтио, алкилтионильныи радикал может быть замещен, как, например, в гидроксиметилтио, аминоэтилтио, галоалкилтио, как, в первую очередь, бромэтилтио, трифторметилтио, трифторэтилтио или же пентафторэтилтио, арилалкилтио, как, например, бензилтио или фенетилтио Атомы серы могут быть не оксидированы, как в алкилтионильных, арилтионильных радикалах, или же наоборот, они могут быть оксидированы, что приводит к получению алкилсульфинильного, арилсульфинильного, алкилсульфонильного или арилсульфонильного радикалов алкилсульфинил и алкилсульфонил означают радикалы, в которых алкильный радикал выбран, например, среди значений, указанных выше для алкильного радикала, как, например, метилсульфинильный, этилсульфинильный, метилсульфонильный или этилсульфонильный радикалы, арилсульфинил и арилсульфонил означают арилтионильные радикалы, в которых арильный радикал выбран, например, среди значений, указанных выше для арильного радикала, как, например, фенил сульфинильный или 10 сульфонильный, пиридилсульфинильный или сульфонильный, пиримидил-сульфинильный или сульфонильный, имидазолилсульфинильный или сульфонильный или N-метилимидазолилсульфинильный или -сульфонильный радикалы Карбоксильный радикал (карбоксильные радикалы) продуктов формулы (I) могут быть превращены в соль, аминированы или превращены в сложный эфир с помощью различит їх групп, хорошо известных специалистам Под карбокси, превращенным в сложный эфир, понимают, например, алкилоксикарбонильные радикалы, такие как, например, метоксикарбонильный, этоксикарбонильный, пропоксикарбонильный, н-бутил-, трет-бутлоксикарбонильный, или же бензилоксикарбонильный радикал, причем указанные алкильные радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными, например, среди галогенных атомов и радикалов, таких как гидроксильный, алкоксильный, ацильный, ацилоксильный, алкилтионильныи, аминный или арильный, как, например, в хлорметил ьной, гидроксипропильной, пропионилоксиметильной, метилтиометильной, диметиламиноэтильной, бензильной или фенетильной группах Можно назвать радикалы, образованные с помощью легко расщепляемых сложноэфирных остатков, таких как метоксиметильные и этоксиметильные радикалы, ацилоксиалкильные радикалы, такие как пивалоилоксиметильный, пивалоилоксиэтильный, ацетоксиметильный или ацетоксиэтильный, алкилок-сикарбонилоксиалкильные радикалы, такие как метоксикарбонилоксиметильный или -этильный, изопропилоксикарбонилоксиметильный или -этильный радикалы Перечень подобных сложноэфирных радикалов можно найти, например, в патенте ЕР 0 034 536 Под аминированным карбокси понимают групCON: 7 пы типа , в которых радикалы Re и F?7, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или алкильный радикал, включающий от 1 до 4 атомов углерода, как, например, метальный, этильный, пропильный, изопропильный, бутил ьный, изобутильный, вторбутильный или трет-бутильный радикалы ——— ^,\JJ^ ^ —— В группах "'' , определенных выше, предпочтение отдается тем, в которых ра• N; 7 дикал представляет собой аминный, моно- или диметиламинный, моно- ил, диэтиламинный, метилэтиламинный, монопропиламинный или монобутиламинный Радикал &7' может также представлять собой гетероцикл, который может со 11 48937 держать или не содержать дополнительный гетероатом Можно назвать такие радикалы, как пиррол ильный, имидазолильный, индолильный, пиперидинный, морфолинный, пиперазинильный Предпочтение отдается таким радикалам, как пиперидинный, морфолинный или пиперазинильный, с возможностью замещения, или второму атому азота, как, например, в метилпиперазиниле, фторметилпиперазиниле, этилпиперазиниле, пропил пиперазиниле, фенилпиперазиниле или бензил пиперазиниле, в двух последних радикалах фенильный и бензильный радикалы могут быть замещены, как, например, в хлорфениле или трифторфениле Под карбокси, превращенным в соль, понимают соли, образованные с помощью эквивалента натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония Можно также назвать соли, образованные с помощью органических оснований, таких как метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N.N-диметилэтаноламин, три (гидроксиметил) аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дицикло гексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, Nметилглюкамин Предпочтение отдается натриевой соли Под гетероциклическим радикалом, включающим один или несколько гетероатомов, понимают, например, моноциклические, гетероциклические насыщенные радикалы, такие как оксиранильный, оксоланильный, диоксоланильный, пиррол ид инильный, имидазолидинильный, пиразолидинильный, пиперидильный, пиперазинильный или морфолин ильный Под радикалами алкильным, алкенильным или алкинильным, с возможностью прерывания гетероатомом, выбранным среди атомов серы, кислорода или азота, понимают радикалы, включающие один или несколько из указанных атомов, одинаковых или различных по структуре, причем очевидно, что указанные гетероатомы не могут располагаться с краю радикала Назвать можно, например, алкоксиалкильные радикалы, такие как метоксиметильный, метоксиэтильный или пропилоксипропильный, алкоксиалкоксиалкильные радикалы, такие как метоксиэтоксиметильный, или же алкилтиоалкильные радикалы, такие как, например, пропилтиопропильный, пропилтиоэтильный, метилтиометильный 12 приводятся, в частности, в широко используемой специалистами книге Теодора У Грина «Защитные группы в органическом синтезе», изданной в 1981 г Гарвардским университетом (WileyInterscience Publishers, John Wiley & Sons) Защитная группа гидроксильного радикала, которую может представлять Р, может быть выбрана в нижеприведенном перечне например, формил, ацетил, хлорацетил, бромацетил, дихлорацетил, три хлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, бензоил, бензоилформил, n-нитробензоил Можно также назвать такие группы, как этоксикарбонильная, метоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, ррр- трихлорэтоксикарбонильная, бензилоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, 1циклопропилэтоксикарбонильная, тетрагидропиранильная, тетрагидротиопира-нильная, метокситетрагидропиранильная, тритильная, бензильная, 4- метоксибензильная, бензоилгидрильная, трихлорэтильная, 1-метил 1-метоксиэтильная, фталоильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, валерильная, изовалерильная, оксалильная, сукциноильная и пивалоильная, фенилацетильная, фенилпропионильная, мезильная, хлорбензоильная, паранитробензоильная, пара-трет-бутилбензоильная, каприлоильная, акрилоильная, метилкарбамоильная, фенилкарбамоильная, нафтилкарбамоильная Р может і представлять радикал или же производное кремния, такое кактриметилсилил аминный, моноалкиламинный, диалкиламинный радикал или же гетероцикл, может быть выбран среди значений, определенных выше для N: N; Радикалы -алкил Подгидроксильным радикалом, превращенным в сложный эфир, в простой эфир или защищенным, понимают соответственно радикалы О или -О-Р, образованные на основе гидроксильного радикала, с использованием методов, хорошо известных специалистам, и в которых Р представляет собой защитную группу, а ои, аг и аз представляют собой алкильный, алкенильный, алкинильный, арильный или арилалкильный радикал, включающий не более 12 атомов углерода, с возможностью замещения, как определено выше, в частности, для R3 Примеры защитной группы Р, а также образование защищенного гидроксильного радикала также и -алкокси такие, как в указанных радикалах R алкил, алкокси и 2 имеют значения, указанные выше, как, например, в NNдиметиламинометильном или NNдиметиламиноэтоксильном радикалах Аминный радикал и, в частности, N: К 2 обозначает также аминный радикал, замещенный одним или двумя алкильными радикалами, выбранными среди алкильных радикалов, как определено выше, которые также за 48937 13 мещены, как указано выше, в частности, одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и таких радикалов, как гидроксильный, алкоксильный, цианильный, карбоксильный свободный, превращенный в соль, в сложный эфир или аминированный, как, например, в гидроксиалкильном, цианоалкильном и карбоксиалкильном радикалах Когда продукты формулы (I), как указано выше, содержат аминный радикал, превращаемый в соль с помощью кислоты, само собой разумеется, что соли кислот также являются частью изобретения Аддитивными солями с минеральными или органическими кислотами продуктов формулы (I) могут быть, например, соли, полученные с помощью кислот, таких как хлористоводородная, азотная, серная, фосфорная, пропионовая, уксусная, муравьиная, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, винная, лимонная, щавелевая, глиоксиловая, аспарагиновая, аскорбиновая, бромистый водород, йодистый водород, такие алкилмоносульфокислоты, как, например, метан сульфокислота, этансульфокислота, пропансульфокислота, такие алкил-дисульфокислоты, как, например, метандисульфокислота, а-этандисульфокислота, Р- этандисульфокислота, такие арилмоносульфокислоты, как бен зол сульфокислота, и арилдисульфокислоты В первую очередь можно назвать соли, полученные, например, с помощью хлористоводородной кислоты или метан сул ьфо кислоты Предметом настоящего изобретения являются, в частности, продукты формулы (I), как указано выше, в которой (Н) представляет собой С либо радикал ' , в котором Zi представляет собой атом кислорода, серы, с возможностью оксидирования с получением сульфоксида или сульфона, или радикал -N-R4, в котором R4 выбран среди атома водорода и алкильного, алкилфенильного и фЫильного радикалов, с возможностью замещения одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и радикалов, таких как гидроксильный, алкоксильный, карбоксильный свободный, превращенный в соль, в сложный эфир или аминированный, и фенильный, который сам может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов, радикалов, таких как гидроксильный, алкильный, алкоксильный, трифторметильный, трифторметоксильный, нитрильный, цианильный и карбоксильный свободный, превращенный в соль или в сложный эфир, -о N либо радикал ' , в котором Z2 представляет собой либо радикал -СЬЬ-, с возможностью замещения одним или двумя алкильными радикалами, циклоалкильным радикалом или оксорадикалом, включающим от 4 до 7 14 атомов, либо атом бора, замещенный фенильным радикалом, Аг представляет собой арильный радикал, который может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и таких радикалов, как циано-, нитро-, трифторметильный, трифторметоксильный, гидроксильный, карбоксильный свободный, превращенный в соль, в сложный эфир или аминированный, алкильный, алкоксильный, алкилтионильный, арилтионильный, аминный, моно- или диалкиламинный, аминоалкильный, моно- или диалкиламиноалкильный, аминоалкоксильный, моно- или диалкиламиноалкоксильный, пиррол ид инильный, пиперидильный, морфолинный и пиперазинильный, с возможностью замещения на уровне второго атома азота алкильным, фенилалкильным, алкилфенильным или фенильным радикалом, которые могут быть сами замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и гидроксильного и алкоксильного радикалов, X представляет собой атом кислорода или серы, Y представляет собой атом кислорода или серы или радикал NH, F 3 выбран среди атома водорода, арильного ? радикала и алкильного, алкенильного и алкинильного радикалов, с возможностью прерывания одним или несколькими атомами кислорода, азота или серы с возможностью оксидирования, причем все указанные радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и радикалов, таких как гидроксильный, который может быть превращен в соль, в сложный эфир или в простой эфир, алкоксильный, арилоксильный, алкильный, трифторметильный, трифторметоксильный, карбоксильный свободный, превращенный в соль, в сложный эфир или аминированный, цианильный, нитрильный, аминный, моно- или диалкиламинный, фенильный, бензильный и фенетильный, которые сами могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и радикалов, таких как гидроксильный, алкильный, алкоксильный, цианильный, нитрильный и трифторметильный, причем указанные продукты формулы (I) могут находиться в любой изомерной рацемической, энантиомерной и диастереоизомерной форме, а также аддитивные соли с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (I) Среди указанных продуктов предметом настоящего изобретения являются, в первую очередь, продукты формулы (I), как указано выше, в которой Аг представляет собой фенильный или пиридильный радикал, который может быть замещен, как указано выше, а (Н), R3, X и Y имеют приведенные выше значения, причем указанные продукты формулы (I) могут находиться в любой изомерной рацемической, энантиомерной и диастереоизомерной форме, а также аддитивные соли с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основания 48937 15 ми вышеуказанных продуктов формулы (I) Среди указанных продуктов предметом настоящего изобретения являются, в первую очередь, продукты формулы (I), как определено выше, отвечающие формуле (F) (F) в которой (Н) представляет собой представляет собой атом кислорода, серы, с возможностью оксидирования с получением сульфоксида или сульфона, или радикал -N-R4, в котором R4 выбран среди атома водорода и алкильных радикалов, с возможностью замещения одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов и радикалов, таких как гидроксильный, алкоксильный и карбоксильный свободный, превращенный в соль, в сложный эфир или аминированный, . С либо радикал —*& , в котором Z2 представляет собой либо радикал -СЬЬ-, с возможностью замещения одним или двумя алкильными радикалами, циклоалкильным радикалом или оксо-радикалом, включающим от 4 до 7 атомов, либо атом бора, замещенный фенильным радикалом, W-i, W2 и \Л/з, одинаковые или различные, выбраны среди атома водорода, галогенных атомов и радикалов, таких как гидроксильный, алкоксильный, цианильный, аминный, моно- или диалкиламинный, нитрильный, трифторметильный, карбоксильный свободный, превращенный в сложный эфир, аминированный или превращенный в соль, алкилтионильный и арилтионильный, R3 выбран среди атома водорода и радикалов, каких как алкильный, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными среди галогенных атомов и гидроксильных радикалов, с возможностью превращения в соль или в простой эфир, алкоксильный и карбоксильный свободный, превращенный в сложный эфир, аминированный или превращенный в соль X представляет собой атом кислорода или серы, Y представляет собой атом кислорода или радикал NH, причем указанные продукты формулы (F) могут находиться в любой изомерной рацемической, энантиомерной и диастереоизомерной форме, а также аддитивные соли с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и орга 16 ническими основаниями вышеуказанных продуктов формулы (F) Среди предпочтительных продуктов настоящего изобретения можно конкретнее назвать продукты формулы (I), такие, как указано выше, имеющие следующие наименования 4-(2,4-диоксо 1 -(4-гидроксибутил) 8-окса 1,3диазаспиро (4 5) декан 3-ил) 2-(три фтор метил) бензонитрил, 4-(2,4-диоксо 1-(2-фторэтил) 8-окса 1,3диазаспиро (4 5) декан 3-ил) 2- (три фтор метил) бензонитрил, 3-(4-циано 3-(трифторметил) фенил) 2,4диоксо 8-окса 1,3-диазаспиро (4 5) декан 1ацетонитрил, 4-(2,4-диоксо 1 -(4-гидроксибутил) 8-тиа 1,3диазаспиро (4 5) декан 3-ил) 2-(три фтор метил) бензонитрил Предметом настоящего изобретения также является способ получения продуктов формулы (I), как определено выше, отличающийся тем, что в присутствии третичного основания продукт формулы (II) Ar-N = С = X (II) в которой X имеет вышеуказанное значение, Аг также имеет приведенное выше значение, в которой возможные функциональные группы могут быть защищены, вводится в реакцию либо с продуктом формулы (III) (Ш) в которой (Н) имеет вышеуказанное значение, a R's имеет значение, приведенное выше для R3, в которой возможные функциональные группы могут быть защищены для получения продукта формулы (la) (12) в которой Аг, (Н) и R3 имеют вышеуказанные значения, либо с продуктом формулы (X) HN-R'3 R5-C-R4 (X) сн в которой R°3 имеет вышеуказанное значение, a R4 и R5, одинаковые или различные, представляют собой гидроксиалкильный радикал, в котором гидроксильная функциональная группа может быть защищена, для получения, в случае возможного устранения защиты гидроксильных радикалов, диола формулы (IV) 17 48937 йг — s 18 (Id) в которой Аг, X и R°3 имеют вышеуказанные значения, Y также имеет значение, приведенное выше, a alki и аікг, одинаковые или различные, представляют собой алкильный радикал, продукт формулы (IV), который вводят в реакцию либо с соединением формулы (V) •s. (V) в которой Si и S2, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или алкильный радикал, с возможностью замещения, или же Si и S2 образуют вместе с С=О циклоалканонный радикал, включающий от 4 до 7 атомов, для получения продукта формулы (Ib) (Ib) в которой (НЬ) представляет собой насыщенный гетероцикл, содержащий от 4 до 7 атомов, включающий два атома кислорода и который может быть замещен циклоалкильным радикалом или одним или двумя алкильными радикалами, которые сами могут быть замещены, либо с фосгеном, или производным фосгена, илиг\І,І\Г-карбониддиимидазолом, для получения продукта формулы (Ic) (1с) в которой Ar, Y, X и R°3 имеют вышеуказанные значения, а (Не) представляет собой насыщенный гетероцикл, содержащий от 4 до 7 атомов, включающий два атома кислорода и замещенный на уровне атома углерода оксорадикалом, либо с соединением формулы (VI) R-B (ОН); (VI) в которой R представляет собой фенильный радикал, для получения продукта формулы (Id) в которой Ar, Y, X и R3 имеют вышеуказанные значения, a (Hd) представляет собой насыщенный гетероцикл, содержащий от 4 до 7 атомов, включающий два атома кислорода и один атом бора, замещенный фенильным радикалом, продукт формулы (IV), в котором, при желании и при необходимости, можно защитить гидроксильные радикалы для получения продукта формулы (IV), полученные таким образом продукты формул (la), (Ib), (Ic), (Id) и (IV), как указано выше, которые при желании и при необходимости можно подвергнуть любой или нескольким из нижеуказанных реакций в произвольной последовательности а) реакции выделения возможных защитных групп, которые могут быть включены в R'3, с последующим воздействием, в случае необходимости, агентом этерификации, аминирования иль солеобразования, б) реакциигидролиза группы >C=NH для получения карбонильной функциональной группы, в) реакции превращения группы >С=О в группу >C=S, г) реакции превращения группы ( групп) >C=S в группу >С=О, д) когда R°3 представляет собой алкоксиалкильный радикал - реакции превращения R'3 в гидроксиалкильный радикал, е) когда R°3 представляет собой атом водорода - воздействию реактива формулы Hal- R''3, в которой R''3 имеет значения R^, за исключением значения водорода, a Hal является галогенным атомом для получения продуктов формул (la), (Ib), (Ic), (Id) и (IV), как указано выше, в которых R''3 имеет указанное ранее значение, ж) при желании - воздействию на продукты, полученные в п е), агентом выделения возможных защитных групп, которые может включать R''3, или, при необходимости, воздействию агента этерификации, аминирования или солеобразования, продукт формул (Ib) и (IV), как указано выше, который можно подвергнуть реакции, указанной выше в п е), для получения гидролизом продукта формулы (VII) (VII) в которой Аг, X, Y, alk-i, аікг и R''3 имеют вышеуказанные значения, и который подвергают тем же реакциям, что и продукт формулы (IV), как опре 19 делено выше, для получения соответствующих продуктов формул (Ib), (Ic) или (Id), в которых R''3 имеет вышеуказанное значение, продукты формул (la), (IV), (IV), (VII), (Ib), (Ic) и (Id), как указано выше, которые, при необходимости и при желании, можно подвергнуть любой или нескольким из нижеуказанных реакций в произвольной последовательности реакции солеобразования с помощью минеральной или органической кислоты или основания для получения соответствующей соли, реакции выделения возможных защитных групп, которые могут быть включены в защищенные функциональные группы Воздействие продуктов формулы (И) на продукты формулы (III) или (X) осуществляется прежде всего в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорэтан, однако можно также использовать и простой этиловый эфир или изопропиловый эфир Реакция выполняется в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин или же пиридин или метилэтилпиридин Реакция продукта формулы (IV), как определено выше, с соединением формулы (V), как определено выше, для получения продукта формулы (Ib), как определено выше, может производиться в обычных условиях, хорошо известных специалистам, и, в частности, как указано в книге Теодора У грина «Защитные группы в органическом синтезе», выходные данные которой приведены выше Для случаев, когда и Si, и S2 представляют собой атом водорода, описание реакции приводится, в частности, в статье L Hough, J К N Jones and M S Magson J Chem Soc, 1525 (1952год) Один из радикалов Si и S2 может, в частности, представлять собой атом водорода или метильный или трет-бутилъный радикал, а второй - метальный радикал Радикалы Si и S2 могут также образовывать вместе с С=О циклоалканонный радикал, такой, в частности, как циклопентанонный, цикло гексанонный или цикло гептанонный Описание реакции подобных соединений формулы (V) с продуктом формулы (IV), как определено выше, приводится в статье W A R van Heeswijk, J В Goedhart and J F G Vhegenthart, Carbohydr Res 58, 337 (1977г) Получение продукта формулы (1с), как определено выше, на основе продукта формулы (ГУ), как определено выше, может осуществляться путем выполнения реакции с фосгеном или его производным, таким, в частности, как трифос ген или же NN'-карбонилдиимидазол, как описано, например, в статьях W N Ha-worth and С R Porter J Chem Soc 151 (1930год), R L Letsmger and К К Oguvie, J Org Chem 32, 296 (1967год), J P Kutney and A H Ratchffe, Synth Commun 5, 47 (1975 год) Получение продукта формулы (Id), как определено выше, путем выполнения реакции продукта формулы (TV) с продуктом формулы (VI) может осуществляться, как указано, в частности, в статье R J Ferner, Methods Carbohydr Chem VI, 419-426 48937 20 (1972 год) Оба гидроксильных радикала продукта формулы (IV), как определено выше, могут быть защищены для получения продукта (IV), как определено выше, в частности путем воздействия дигидропираном или хлорсиланом, таким как, например, трет-бутилдиметилсилилхлорид Возможные функциональные группы, которые может содержать RS и которые могут быть защищены, являются гидроксильными или аминными функциями Для защиты указанных функциональных групп используются обычные защитные группы Можно, например, назвать следующие защитные группы аминного радикала трет-бутил, третамил, трихлорацетил, хлорацетил, бензогидрил, тритил, формил, бензилоксикарбонил В качестве защитной группы гидроксильного радикала можно назвать такие радикалы, как формильный, хлорацетильный, тетрагидропиранильный, триме-тилсил ильный, третбутилдиметилсил ильный Разумеется, что вышеприведенный перечень не ограничителен и что использовать можно и другие защитные группы, например, группы, известные в химии пептидов Перечень подобных защитных групп приводится, например, во французском патенте BF 2 499 995, содержание которого приводится здесь для справки Возможные реакции выделения защитных групп осуществляются как описано в указанном патенте BF 2 499 995 Предпочтительным методом выделения является кислый гидролиз с использованием кислот, выбранных среди таких кислот, как хлористоводородная, муравьиная, трифторуксусная, бе нзолсульфо кислота или паратолуолсульфокислота Предпочтение отдается хлористоводородной кислоте Возможная реакция гидролиза группы >C=NH с получением кетоновой группы также предпочтительно выполняется с использованием кислоты, такой как водная хлористоводородная кислота, например при температуре кипения Когда гидролиз группы >C=NH с получением карбонильной группы выполняется на молекуле, также включающей группу >C=S, последняя может быть превращена в группу >С=О В этом случае свободный радикал ОН, который может включать R3, может быть преобразован в радикал SH Реакция превращения группы (групп) >С=О в группу >C=S осуществляется с помощью так называемого реактива Лауссона формулы .s. который выпускается в продажу, например, фирмой ФЛУКА и описание которого приводится, например, в статье Bull Soc Chirn Belg том 87, №3(1987 год), стр 229 Когда требуется превратить две функциональные группы >С=О в функциональные группы >C=S, операция выполняется в присутствии избыточного количества реактива Лауссона Это относится и к случаю, когда операция выполняется на 21 48937 22 основе молекулы, включающей функциональную группу >C=S и функциональную группу >С=О, и требуется превратить указанную функциональную группу >С=О в группу >C=S Однако, когда операция выполняется на основе молекулы, включающей две функциональные группы >С=О, и требуется получить продукт, включающий только одну функциональную группу >C=S, операция выполняется при недостатке реактива Лауссона В этом случае получают, как правило, смесь трех продуктов каждого из двух продуктов, включающих одну функциональную группу >С=О и одну функциональную группу >C=S, и продукт, включающий две функциональные группы >C=S Указанные продукты могут затем быть разделены обычными методами, например методом хроматографии занные значения и отличающейся тем, что продукт формулы (VIII) Воздействие на продукт формулы (la), (Ib), (Ic), (Id) или (IV) реактивом формулы Hal- R''3 осуществляется в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия или калия Можно также производить реакцию переноса фазы в присутствии четвертичных солей аммония, таких как третбутиламмоний Защитными группами, которые может содержать заместитель R''3, могут быть, например, группы из числа перечисленных выше для R3 Реакции выделения защитных групп выполняются в условиях, указанных выше Удаление трет-бутилдиметилсилильной группы может производиться, например, с помощью хлористоводородной кислоты Возможное превращение в сложный эфир продуктов формулы (I), как указано выше, в которой R''3 содержит свободный радикал ОН, осуществляется в обычных условиях Использовать можно, например, кислоту или функциональное производное, например, ангидрид, такой как уксусный ангидрид, в присутствии основания, такого как пиридин Возможное превращение в сложный эфир или в соль продуктов формулы (I), как указано выше, в которой R''3 представляет собой группу СООН, выполняется в обычных условиях, хорошо известных специалистам Возможное аминирование продуктов формулы (I), как указано выше, в которой R''3 включает радикал СООН, выполняется в обычных условиях Использовать можно первичный или вторичный амин на функциональном производном кислоты, например, симметричный їли смешанный ангидрид Предметом настоящего изобретения также является способ получения продуктов формулы (I і ) в которой X, Y, R°3 и (Н) имеют вышеуказанные значения, причем реакция производится в присутствии катализатора и, при необходимости, растворителя Что касается продуктов формулы (VIII), то термин Hal означает, в первую очередь, атом хлора, однако он может также являться атомом бора или йода Ролью катализатора по всей вероятности является улавливание выделяющегося галогенида водорода, и, соответственно, способствование реакции конденсации продукта формулы (VIII) с продуктом формулы (IX) для получения искомого продукта Более конкретно предметом настоящего изобретения является вышеописанный метод, при котором катализатором является природный металл в виде окисла или основания Когда используемым катализатором является металл, таким металлом может быть медь или никель При этом он может быть в чистом виде, в форме окиси металла или же солей металла Солями металлов могут быть хлорид или ацетат Когда используемым катализатором является основание, этим основанием может быть, например, гидроокись натрия или гидроокись калия, в реакционную среду при желании может быть добавлен диметилсульфоксид Более конкретно предметом настоящего изобретения является вышеописанный способ, при котором роль катализатора может играть окисел одновалентной или двухвалентной меди, медь в форме металла или основание, такое как гидроокись натрия или гидроокись калия При использовании в качестве катализатора металлической меди, ее предпочтительнее использовать в виде порошка Предметом изобретения является, в частности, описанный выше способ, в котором в качестве катализатора используется окисел, содержащий одновалентную медь Используемый растворитель выбирается, в первую очередь, среди эфиров с высокой температурой кипения, таких как, например, дифениловый эфир, диглим, триглим и диметилсульфоксид, однако использовать можно также, например, масло с высокой температурой кипения, такое как (Г) в которой Аг, X, Y, R°3 и (Н) имеют вышеука (VIII) Ar-Hal в которой Аг имеет вышеуказанное значение, a Hal представляет собой галогенный атом, вводят в реакцию с продуктом формулы (IX) (IX) 23 парафин или вазелин Предметом настоящего изобретения является, в частности, описанный выше списке, отличающийся тем, что процесс протекает в присутствии растворителя эфирного типа, такого как дифениловый эфир, диглим, триглим и д и мети л сульфоксид Предметом изобретения в первую очередь является описанный выше способ, в котором в качестве растворителя используется дифениловый спирт или триглим Вышеописанный способ получения искомого продукта может протекать под давлением или при атмосферном давлении, желательно при повышенной температуре Таким образом, предметом настоящего изобретения является описанный выше способ, отличающийся тем, что реакция протекает при температуре выше 100°С, причем желательно, чтобы эта температура превышала 150°С Более конкретно предметом настоящего изобретения является описанный выше способ особенностью которого является то, что реакция продолжается более 2 часов Конкретным предметом настоящего изобретения является вышеописанный способ, отличающийся тем, что реакция протекает в присутствии окисла, содержащего одновалентную медь, в триглиме, при температуре, равной или превышающей 200°С, и в течение более 3 часов Продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают интересными фармакологическими свойствами, в частности они фиксируются на андрогенных рецепторах и обладают антиандрогенной активностью Указанные свойства иллюстрируются тестами, приведенными в экспериментальной части настоящей заявки Благодаря указанным свойствам описанные выше продукты формулы (I) настоящего изобретения могут использоваться в качестве медикаментов для лечения аденом и новообразований простаты, а также доброкачественной гипертрофии простаты, как самостоятельно, так и в сочетании с аналогами ЛГРГ Они могут также использоваться при лечении доброкачественных и злокачественных опухолей, обладающих андрогенными рецепторами, в частности рака грудной железы, кожи, яичников, мочевого пузыря, лимфатической системы, почек и печени, лечения кожных заболеваний, таких как акне, гиперсебореи, облысения или гирсутизма Таким образом указанные продукты могут использоваться в дерматологии как самостоятельно, так и в сочетании с антибиотиками, такими как производные азелаиновой и фузидиновоч кислот, эритромицин, а также производные ретинойной кислоты или ингибитор 5а-редуктаза, такого как (5а, 17р)1,1 -диметилэтил -3-оксо- 4-аза-андрост-1 -ен-17карбоксамид (или финастерид, мерк 11-й вып) для лечения акне, облысения или гирсутизма Они могут также использоваться в сочетании со стимулятором роста волос, таким как миноксидил при лечении облысения 48937 24 Указанные выше продукты формулы (I) могут также использоваться в ветеринарии при лечении расстройств поведения, таких как агрессивность, андрогенозависимых заболеваний, таких как circum analum у собак и опухоли с наличием андрогенных рецепторов Они могут также использоваться при химической кастрации животных Описанные выше продукты формулы (І) в радиоактивной форме (тритий, углерод-14, иод-125 или фтор-18) могут также использоваться в качестве специальных меток андрогенных рецепторов Они могут также использоваться и в диагностике, в медицинских снимках Таким образом предметом настоящего изобретения является применение в качестве медикаментов определенных выше продуктов формулы (I), допустимых с фармацевтической точки зрения, и, в первую очередь, вышеописанных продуктов формулы (F), допустимых с фармацевтической точки зрения Предметом настоящего изобретения для применения в качестве медикаментов являются следующие продукты 4-(2,4-диоксо-1-(4-гидроксибутил)-8-оксаЧ,3диазаспиро (4 5) декан-3-ил)-2-(трифторметил) бензонитрил, 4-(2,4-диоксо-1 -(2-фторэтил)-8-окса-1,3диазаспиро (4 5) декан-3-ил)-2- (три фтор метил) бензонитрил, 3-(4-циано-3-(трифторметил) фенил)-2,4диоксо-8-окса~1,3-диазаспиро (4 5) декан-1 ацетонитрил, 4-(2,4-диоксо-1 -(4-гидроксибутил)-8-тиа-1,3диазаспиро (4 5) декан-3-ил)-2-(трифторметил) бензонитрил Указанные продукты могут применяться внутрь, парентеральным, перлингвальным, ректальным путем, или нанесением на кожу Предметом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, отличающиеся тем, что они включают, в качестве действующего начала, как минимум один из определенных выше медикаментов Указанные композиции могут быть представлены в виде растворов или взвесей для инъекций, таблеток, пилюль, капсул, сиропов, суппозиториев, кремов, мазей, гелей и лосьонов Композиции могут также быть представлены в виде липосом Указанные фармацевтические формы производятся обычными методами Действующее начало может вводиться в основы, обычно используемые при изготовлении фармацевтических композиций, такие как водные и безводные связующие, тальк, аравийская камедь, лактоза, амидон, стеарат магния, какао-масло, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты Обычно применяемые дозы могут, в зависимости от особенностей больного и от заболевания, составлять, например, от 10 до 500мг в день для взрослых при приеме внутрь Продукты формулы (II), используемые на начальном этапе настоящего изобретения, могут быть получены в результате воздействия фосге 25 48937 ном, когда X представляет собой атом кислорода, и тиофос геном, когда X является атомом серы на соответствующий амин формулы (А) Ar-NH2 (А) Пример подобного приготовления приводится в патенте ЕЭС ЕР 0494819 Когда Аг представляет собой фенильный радикал, описание продукта подобного типа приводится также во французском патенте BF 2 329 276, а амины формулы (А) описаны в патенте ЕР 0 002 892 и во французском патенте BF2 142 804 Продукты формулы (X) общеизвестны или могут быть получены на основе соответствующего циангидрина согласно методу, описание которого приводится в статьях J Am Chem Soc (1953год), 75, 4841, BEIL I 4 526 или J Org Chem 27 2901 (1962 год) Продукты формулы (X), в которых R's не является атомом водорода, могут быть получены путем воздействия продукта формулы R''3 Hal на 2циано 2-аминопропан в условиях, указанных выше для воздействия R''3 Hal на продукты формулы (1а) Пример приготовления подобного типа описан в статье Jilek et Coll Collect Czech Chem Comm 54 (8) 2248 (1989 год) Продукты формул (VIII) и (IX), используемые на начальном этапе вышеуказанного способа для получения продуктов формулы (Г), как определено выше, общеизвестны и приобретаются в торговой сети, но они могут быть получены обычными методами, хорошо известными специалистам Получение продуктов формулы (IX) описано, в частности, в нижеперечисленных статьях Zhur Preklad Khim 28, 969-75 (1955год) (СА 50, 4881а, 1956год) Tetrahedron 43, 1753 (1987год) J Org Chem 52, 2407 (1987год) Zh Org Khim 21, 2006 (1985год) J Fluor Chem J7, 345 (1981 год) или в патентах немецком патенте DRP 637 318 (1935год) патенте ЕРО 130 875 японском патенте JP 81 121 524 Продукты формулы (IX), являющиеся производными гидантоина, широко используются и цитируются в специализированной литературе, например в следующих статьях J Pharm PharmacoL, 67, том 19 (4), стр 20916 (1967 год) Khim Farm Zh , 67, том 1 (5), стр 51-2 немецкий патент 2 217 914 патент ЕР 0 091 596 J Chem Soc Perkm Trans, 1, стр 219-21 (1974 год) Описанные выше продукты формулы (III), такие как продукты, используемые в приготовлении описанных ниже примеров, встречаются в торговой сети В качестве примера можно назвать 4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрил 4-аминотетрагидро-2Н-тиопиран-4карбонитрил 4-амино-1-метил пиперидин4-карбонитрил Предметом настоящего изобретения, в каче 26 стве новых промышленных продуктов, в частности, в качестве новых промышленных продуктов, используемых в качестве промежуточных продуктов для получения продуктов формулы (I), как описано выше, являются продукты формул (IV) и (IX), как определено выше, в которых Аг имеет вышеуказанное значение, за исключением фенильного радикала, замещенного двумя радикалами, выбранными среди галогенных атомов и радикалов, таких как циано-, нитро-, трифторметильный и карбоксильный свободный, превращенный в соль, аминированный или превращенный в сложный эфир Приводимые далее примеры иллюстрируют настоящее изобретение, вместе с тем не ограничивая его Пример 1 4-(4-имино-2-оксо-8-окса -1,3диазаспиро [4 5] декан-3-ил)-2-(трифторметил) бензонитрил Этап 1 4-амино-тетрагидро-2Н-гшран-4карбонитрил Поочередно вводят 8мл гидрата окиси аммония, 1,58г хлористого аммония, 1,23г цианистого натрия, охлаждают полученный раствор в ледяной метаноловой ванне примерно до -7°С и добавляют при температуре =О 1775-1718 Ароматические соединения 1615-1576-1508 Пример 5 4-(2,4-диоксо-1 -(3-гвдроксипропил)8-окса-1,3-диазаспиро [4 5] декан 3-ил)-2(тр и фтор метил) бензонитрил Операции выполняются, как в Примере 4, на основе 109мг хлористого натрия (1/2), 510мг продукта, полученного в Примере 2, и 4мл диметилсульфоксида, после чего промывают с использованием 0,5мл диметилсульфоксида и через 20мин после прекращения выделения водорода добавляют 1,004г 3-бромпропоксвдифенил-третбутилсилана и доводят температуру раствора примерно до +50°С Затем, действуя как в Примере 4, поглощают в 30мл метанола, 10мл 2н хлористоводородной кислоты, 10мл трихлорметана и доводят до температуры кипения После очистки на двуокиси кремния, с использованием в качестве элюанта метиленхлорида и ацетона (8 2), получают 441мг целевого продукта (в виде белых кристаллов) ( t m 155 - 156°С) Физический анализ Инфракрасный спектр (вазелиновое масло) 1 см Комплексное поглощение в области NH/OH C=N 2240 >=О 1778-1714 Ароматические соединения 1618-1580-1539-1511 Пример 6 3-(4-циано-3-(трифторметил) фенил)-2,4-диоксо-8-окса-1,3-диазаспнро [4 5] декан1-этилбутират Операции выполняются, как в Примере 3, на основе 123мг 50-процентногогидрида натрия, 510мг продукта, полученного вПримере 2, 3,5мл диметилсульфоксида, после чего промывают с использованием 0,5мл диметилсульфоксида и через 15мин после прекращения выделения водорода добавляют 454мг 4-бромбутирата этила и за 50мин доводят температуру до +40°С Затем вливают в 40мл воды, содержащей 0,4г первично 29 48937 го фосфата калия, четырежды экстрагируют с помощью эфира, промывают органическую фазу водой, а затем соляным раствором, высушивают и очищают на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид и этилацетат (85 15) В результате получают 584мг целевого продукта (в виде белых кристаллов) ( t m 129 - 130°С) Физический анализ Инфракрасный спектр 1 (СНСІз) см C=N 2230 >=О 1776-1722 Ароматические соединения 1614-1575-1505 Пример 7 3-(4-циано-3-(трифторметил) фенил)-^,4-диоксо-8-окса-1,3-диазаспиро [4 5] декан1-бутановая кислота Для начала вводят 522мг продукта, полученного в Примере 6, 20мл метанола, нагревают до температуры +30°С, доводят температуру до уровня комнатной и добавляют 2мл 2 н гидрата окиси натрия, после чего выдерживают в течение 4ч ЗОмин , вливают в 30мл НгО и доводят рН до 2 - 3 Затем трижды экстрагируют с помощью этилацетата, промывают органическую фазу водой, а затем соляным раствором, высушивают и очищают на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид и метанол (9 1), после чего сгущают порошкованием в 0,2мг изопропанола и 5мл эфира В результате получают 345мг целевого продукта (в виде белых кристаллов) ( t m 151 -152°С) см 1 Физический анализ Инфракрасный спектр (вазелиновое масло) Комплексное поглощение в области NH/OH C=N 2240 >=О 1780-1720 Ароматические соединения 1615-1581 -1510 Пример 8 3-(4-метоксифенил) 8-окса-1,3Диазаспиро [4 5] декан-2,4-дион Операции выполняются, как на Этапе 2 Примера 1, на основе 380мг продукта, полученного на Этапе 1 Примера 1, 4мл 1,2-дихлорэтана и 0,25мл триэтиламина, после чего температуру доводят до -5°С и добавляют по капле 450мг 4метоксифенилизоцианата, промывают с использованием 1мл 1,2-дихлорэтана и дают температуре подняться до уровня комнатной По истечении 1ч центрифугируют, высушивают и поглощают в 20мл метанола, 6мл трихлорметана, 6мл 2 н хлористоводородной кислоты и доводят раствор за 2ч до температуры кипения Затем концентрируют, поглощают в 30мл воды, экстрагируют 5 раз с помощью этилацетата, промывают органическую фазу бикарбонатом натрия (1/2), а затем соляным раствором, высушивают и очищают на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид и ацетон (85 15) В результате получают 493мг целевого продукта (в виде белых кристаллов) ( t m 253 - 254°С) Физический анализ Инфракрасный спектр (вазелиновое масло) см Поглощение в области OH/NH С=О 1774-1715 Ароматические соединения 1609-1590-1518 ЗО Пример 9 4-(2,4-диоксо-1-(2-фторэтил)-8окса-1,3-диазаспиро [4 5] декан-3-ил)-2(тр и фтор метил) бензонитрил Для начала вводят 55мг 50процентногогидрида натрия, добавляют по капле примерно за 20мин 340мг продукта, полученного в Примере 2, и Змл диметилсульфоксида и промывают с использованием 0,2мл диметилсульфоксида через 20мин после прекращения выделения водорода добавляют 0,1мл 1-бром 2фторэтана и нагревают в течение 1ч 20мин при температуре +50°С Затем вливают в 10мл ледяной воды, содержащей 0,2г первичного фосфата калия, и экстрагируют 5 раз с помощью эфира Органическую фазу промывают водой, а затем соляным раствором, высушивают Затем очищают на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид и ацетон (85 15), высушивают и подвергают кристаллизации из изопропанола В результате получают 281мг целевого продукта (в виде белых кристаллов) ( t m 192 - 193°С) Физический анализ Инфракрасный спектр (СНСІз) см 1 С=О 1777-1723 C=N 2238 Ароматические соединения 1616-1576-1505 Пример 10 3-(4-циано-3-(трифторметил) фенил)-2,4-диоксо-в-окса-1,3-Диа-заспиро [4 5] декан-1-ацетонитрил Для начала вводят 55мг 50процентногогидрида натрия и добавляют по капле за 20мин 340мг продукта, полученного в Примере 2, 2,5мл диметилсульфоксида и промывают с использованием 0,5мл диметилсульфоксида через 15мин после прекращения выделения водорода добавляют 0,1мл бромацетонитрила и выдерживают в течение 1ч Затем вливают в 15мл воды, содержащей около 0,Зг первичного фосфата калил, трижды экстрагируют с помощью этил ацетата, промывают водой, а затем соляным раствором, высушивают и очищают на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид и ацетон (85 15) Полученный смолистый продукт растворяют при температуре около +40°С в смеси 15мл метиленхлорида и 30мл изопропанола, после чего концентрируют до кристаллизации В результате получают 267мг целевого продукта (в виде белых кристаллов) ( t m 210-21 ГС) см 1 Физический анализ Инфракрасный спектр (вазелиновое масло) C=N 2238 >=О 1782-1730 Ароматические соединения 1612-1570-1504 Пример 11 3-(4-метилтиофенил)-8-окса 1,3диазаспиро [4 5] декан-2,4 дион Операции выполняются, как в Примере 8, на основе 380мг 4-метилтио-фенилизоцианата, 4мл 1,2-дихлорэтана и 0,15мл триэтиламина В результате получают 513мг целевого продукта ( t m 256 - 257°С) Инфракрасный спектр (вазелиновое масло) см Поглощение в области OH/NH 48937 31 >=0 1776-1720 Ароматические соединения 1500 Пример 12 4-(4-имино-2-оксо-8-тиа 1,3диазаспиро [4 5] декан-3-ил)-2-(трифторметил) бензонитрил Этап 1 4-амино, тетрагидро-2Н-тиопиран-4карбонитрил Операции выполняются, как на Этапе 1 Примера 1, на основе 8мл гидрата окиси аммония, 1,58г хлористого аммония, 1,23г цианистого натрия, 2,51г тетрагидро-4Н-тиопиран 4-она, которые подвергаются взбалтыванию в течение 18ч при комнатной температуре Затем трижды экстрагируют с помощью метиленхлорида, промывают соляным раствором и высушивают Таким образом получают 2,88г искомого продукта (в виде белых кристаллов) (t m 51 - 52°С) Физический анализ Инфракрасный спектр (СНСІз) см 1 NH2 3398-3381-3321 ЫН2деформ 1617-1584 C=N 2225 Этап 2 4-(4-имино-2-оксо-8-тиа-1,3диазаспиро [4 5] декан-3-ил)-2-(три-фторметил) бензонитрил Операции выполняют, как на Этапе 2 Примера 1, на основе 1,42г продукта, полученного на вышеописанном Этапе 1, 14мл 1,2-дихлорэтана, 0,5мл триэтиламина, температуру доводят примерно за 20мин до уровня от -10°С до -5°С и добавляют 9,1мл продукта, полученного в приготовлении Примера 7 патентной заявки ЕЭС 0494819, после чего температуре дают подняться до уровня комнатной Затем выдерживают в течение 1ч 20мин , высушивают и очищают на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид и ацетон (9 1) В результате получают 2,49г целевого продукта (в виде белых кристаллов) (tm 226-227°C) Физический анализ Инфракрасный спектр (вазелиновое масло) см NH 3330-3250-3210-3170-3120 2240 1750 1675-1658 c=o C=N Ароматические соединения 1612-1572-1510 Пример 13 4-(2,4-диоксо-8-таа-1,3-диазаспиро [4 5] декан-3-ил)-2-(трифторметил) бензонитрил Операции выполняются, как в Примере 2, на основе 2,34 продукта, полученного в Примере 12, 25мл метанола, 5мл трихлорметана, к которым добавляют 4,5мл 2 н хлористоводородной кислоты и доводят за 1ч до температуры кипения Затем подвергают очистке на двуокиси кремния, с использованием в качестве элюанта метиленхлорида и ацетона (95 5) и выполняют рекристаллизацию из изопропанола Таким образом получают 368мг целевого продукта (в виде белых кристаллов) (t m 209-210°C) Физический анализ Инфракрасный спектр (вазелиновое масло) см OH/NH 3340 32 ON 2245 >С=О 1781-1736 Ароматические соединения 1612-1576-1508 Пример 14 4-(2,4-диоксо-1 -(4-гадроксибутил)8-тиа-1,3-диазасІшро [4 5] декан 3-ил)-2(тр и фтор метил) бензонитрил Операции выполняются, как в Примере 3, на основе 55мг 50-процентногогидрида натрия, после чего добавляют по капле за 20мин 355мг продукта, полученного в Примере 13, и 2,5мл диметилсульфоксида и промывают с использованием 0,5мл диметилсульфоксида через 20мин после прекращения выделения водорода добавляют 0,41г 4-иодбугокси-триметилсилана Затем вливают в 25мл воды, содержащей 0,1 г первичного фосфата калия, трижды экстрагируют с помощью эфира, промывают органическую фазу водой, а затем соляным раствором и высушивают После этого поглощают в 10мл метанола, 1мл 2 н хлористоводородной кислоты, выдерживают ЗОмин , вливают в 30мл хлористого натрия (1/2), трижды экстрагируют с помощью этилацетата, промывают соляным раствором и высушивают Затем очищают на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид и ацетон (9 1), в результате чего получают 317мг целевого продукта (в виде белых кристаллов) ( t m 139 - 140°С) Физический анализ Инфракрасный спектр (СНСІз) см 1 ОН 3628 ON 2235 >С=О 1774-1722 Ароматические соединения 1615-1601 -1505 Пример 15 4-(2,4-дкоксо-8,8-диоксвдо-8-таа1,3-Диазаспиро [4 5] декая-3-ил)-2-(трифторметил) бензонитрил Для начала вводят 355мг продукта, полученного в Примере 12, 4мл метиленхлорида и добавляют за 20мин при температуре от +22°С до +25°С 990мг метахлорнадбензойной кислоты, 20мл метиленхлорида и промывают с использованием 1мл метиленхлорида Затем выдерживают в течение 1ч, добавляют 15мл тиосульфата натрия и энергично взбалтывают в течение Юмин После этого добавляют 15мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, трижды экстрагируют с помощью этилацетата, промывают водой, а затем соляным раствором и высушивают Затем очищают на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид и ацетон (95 5) и выполняют кристаллизацию из изопропанола В результате получают 365мг целевого продукта (в виде белых кристаллов) ( t m 257 - 258°С) Физический анализ см 1 Инфракрасный спектр (вазелиновое масло) ON 2235 >=О 1790-1735 SO 2 1297-1133 Ароматические соединения 1613-1575-1508 Пример 16 4-(2,4-диоксо-8-оксидо-8-тиа-1,3диазаспиро [4 5] декан-3-ил)-2-(трифторметил) бензоингрил (Изомер А) Для начала вводят 355мг продукта, полученного в Примере 13, 20мл метанола, 4мл водного 33 48937 раствора метапериодата натрия и доводят до температуры кипения Затем метанол выпаривают, поглощают в 20мл воды и четырежды экстрагируют с помощью этилацетата, промывают органическую фазу соляным раствором и высушивают Затем очищают на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид и ацетон (95 5), в результате чего получают 900мг сульфоксида изомера А После этого выполняют рекристаллизацию из ацетона и получают 292мг целевого продукта, называемого изомером A ( t m 260 - 277°С) Физический анализ Инфракрасный спектр (вазелиновое масло) 1 см Комплексное поглощение в области NH/OH C=N 2235 >=О 1789-1725 S^O 1010 Ароматические соединения 1612-1572-1509 Пример 17 4-(2,4-диоксо-8-оксидо-8-тиа-1,3диазаспиро [4 5] декан-3-ил)-2-(трифторметил) бензонитрил (Изомер Б) Операции выполняются, как в Примере 16, с очисткой на двуокиси кремния, с использованием в качестве элюанта метиленхлорида и метанола (9 1) Таким образом получают 80мг сульфоксида изомера Б, который подвергают рекристаллизации из ацетона, в результате чего получают 72мг целевого продукта, называемого изомером Б ( t m 295°С) Физический анализ Инфракрасный спектр (вазелиновое масло) см 1 Поглощение в области NH/OH C=N 2240 >=О 1797-1730 S-->O 1015 Ароматические соединения 1618-1580-1509 Пример 18 3-(4-циано-3-(трифторметил) фенил)-2,4-диоксо-8-тиа-1,3-диа-заспиро [4 5] декан1-этилбутират Операции выполняются, как в Примере 6, на основе 96мг 50-процентногогидрида натрия, с введением в течение около 20мин 390мг продукта, полученного в Примере 13, 2,5мл диметилсульфоксида Затем промывают с использованием 0,5мл диметилсульфоксида через 20мин после прекращения выделения водорода добавляют 370мг 4-бромбутирата этила и за 1ч доводят температуру раствора до +40°С Затем вливают в 15мл ледяной воды, содержащей 0,1 г первичного фосфата калия, четырежды экстрагируют с помощью эфира, промывают органическую фазу водой, а затем соляным раствором и высушивают Затем очищают на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид и этилацетат (95 5), в результате чего получают 449мг целевого продукта (в виде белого рыхлого пенистого продукта) Физический анализ Инфракрасный спектр (СНСІз) см 1 C=N 2236 >=О 1774-1723 Ароматические соединения 1615-1575-1505 34 Пример 19 3-(4-циано-3-(трифторметил) фенил)-2,4-диоксо-8-тиа-1,3-диа-заспиро [4 5] декан1-бутановая кислота Операции выполняются, как в Примере 7, на основе 440мг продукта, полученного в Примере 18, 20мл метанола, 2мл 2н гидрата окиси натрия, которые взбалтывают в течение Зч ЗОмин при комнатной температуре и добавляют Змл 2 н хлористоводородной кислоты Затем очищают на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид и метанол (95 5), и получают 346мг целевого продукта (в виде белых кристаллов) ( t m 197 -198°С) Физический анализ Инфракрасный спектр (вазелиновое масло) 1 см C=N 2235 >=О 1770-1725 Кислота 1710 Ароматические соединения 1615-1575-1505 Пример 20 4-(4-имино-8-метил-2-тиоксо-1,3,8триазаспиро [4 5] декан-3-ил)-2-(трифторметил) бензонитрнл Этап 1 4-амино-1 -метилпиперидин-4карбонитрил Операции выполняются, как на Этапе 1 Примера 1, на основе 8мл гидрата окиси аммония, 1,58г хлористого аммония, 1,23г цианистого натрия, с добавлением 2,5мл 1-метилпиперидона Затем взбалтывают в течение 18ч при комнатной температуре, трижды экстрагируют с помощью трихлорметана, промывают органическую фазу соляным раствором и высушивают Таким образом получают 2,41г искомого продукта (в виде желто-оранжевого сиропа) Физический анализ Инфракрасный спектр (СНСІз) см 1 NH2 3378-3320 C=N 2226 1ЧН2деформ 1602 Этап 2 4-(4-имино-8-метш1'2-тиоксо-1,3,8триазаспиро [4 5] декан-3-ил) - 2-(три фтор метил) бензонитрил Операции выполняются, как на Этапе 2 Примера 1, на основе 140мг продукта, полученного на вышеописанном Этапе 1, 1,5мл 1,2- дихлорэтана, 0,1мл триэтиламина, в которые добавляют по капле 230мг продукта, полученного в приготовлении Примера 11 патентной заявки ЕЭС 0494819, и 1,5мл 1,2-дихлорэтана Затем выдерживают в течение 2ч, выпаривают досуха и очищают на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид и ацетон (8 2) В результате получают 315мг целевого продукта (в виде кристаллов цвета слоновой кости) ( t m > 264°С) Физический анализ Инфракрасный спектр (вазелиновое масло) см 1 NH =3190 C=N 2240 >=NH 1700-1688-1678 Ароматические соединения 1618-1580-1518-1505 ПРИМЕР 21 4-(8-метил-4-оксо-2-тиоксо-1,3,8триазаспиро [4 5] декан-3-ил)-2-(трифторметил) 35 48937 бензонитрил Для начала вводят 300мг продуїсга, полученного в Примере 20, 6мл метанола, 1,5мл 2 н хлористоводородной кислоты и доводят за 1ч до температуры кипения, а затем до комнатной температуры Затем вливают в 20мл гидрата окиси аммония (1/2), насыщают хлористым натрием, трижды экстрагируют с помощью этилацетата и высушивают Затем очищают на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид и метанол (9 1) В результате получают 260мг целевого продукта (в виде белых кристаллов) ( t m 229-230°C) Физический анализ Инфракрасный спектр (вазелиновое масло) см OH/NH 3330-3340 + ассоцииров 2236 1757 c=o Ароматические соединения 1614-1580-1514-1502 ПРИМЕР 22 4-(4-имино-8-метил-2-оксо-1,3,8триазасішро [4 5] декан-3-ил)-2-(трифторметил) бензонитрил Операции выполняют, как на Этапе 2 Примера 20, на основе 153мг продукта, полученного на Этапе 1 Примера 20, 1,5мл 1,2-дихлорэтана и 0,1мл триэтиламина, которые помещают в ледяную ванну, добавляют 1мл продукта, полученного в приготовлении Примера 7 патентной заявки ЕЭС ЕР 0494819, после чего температуре дают подняться до уровня комнатной Затем выдерживают в течение 1ч, высушивают и очищают на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид и метанол (7 3) В результате получают 277мг целевого продукта (в виде белых кристаллов) ( t m 199-200°C) Физический анализ см 1 Инфракрасный спектр (вазелиновое масло) NH C=N С=О O=NH 3290-3240-3130 2224 1746 1677-1669 Ароматические соединения 1609-1568-1512 ПРИМЕР 23 4-(2,4-даоксо-8-метил-1,3,8триазаспиро [4 5] декан-3-ил)-2-(трифторметил) бензонитрил Операции выполняются, как в Примере 2, на основе Зг продукта, полученного в Примере 22, 70мл метанола, 17мл 2н хлористоводородной кислоты, которые доводят за 1ч ЗОмин до температуры кипения Затем вливают под 200мл гидрата окиси аммония + ЮОг льда, насыщенного хлористым натрием, четырежды экстрагируют с помощью этилацетата, промывают соляным раствором, высушивают и очищают на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид и метанол (9 1) После кристаллизации из метиленхлорида и простого изопропилового эфира получают 2,12г целевого продукта (в виде белых кристаллов) ( t m 188 - 189°С) Физический анализ Инфракрасный спектр (СНСІз) см 1 =C-NH 3445 36 C=N 2230 >=О 1789-1729 Ароматические соединения 1615-1576-1505 Пример 24 4-(8,8-диметил)-2,4-диоксо-7,9диокса-1,3-диазаспиро [4 5] декан-3-ил)-2(тр и фтор метил) бензонитрил Этап 1 1,3 бис [(тетрагидро»2Н-пиран-2 ил) окси)-2-пропанон 9г 2,5-дигидрокси 1,4-диоксан 2,5-диметанола вводят в 60мл диоксана и доводят температуру взвеси за 15мин до температуры порядка 4 70°С, после чего температуру доводят до уровня комнатной Затем добавляют 20мл 3,4-дигидро 2Н-пирана и 300мг моногидратной паратолуолсульфокислоты и выдерживают температуру на уровне около +40°С, после чего выдерживают в течение ночи при комнатной температуре Затем раствор вливают в смесь 300мл насыщенного раствора бикарбоната натрия + 10мл триэтиламина и четырежды экстрагируют с помощью метиленхлорида Затем органическую фазу промывают соляным раствором и высушивают После очистки пропусканием через двуокись кремния, с использованием в качестве элюанта этилциклоацетата и триэтиламина (8 2), получают 17г искомого продукта (в виде бледно-желтого сиропа) Анализы Инфракрасный спектр (СНСІз) см 1 Отсутствие ОН О=С 1736 Этап 2 2-амино-3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси)-2-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси) метил) пропаннитрил 5,6г продукта, полученного на вышеописанном Этапе 1, вводят в 8мл гидрата окиси аммония, доводят температуру примерно до -5°С и добавляют поочередно 1,58г хлористого аммония и 1,23 цианистого натрия и примерно за 40мин дают температуре подняться до уровня комнатной, после чего нагревают при взбалтывании при температуре +40° ± 5°С в течение ночи Затем температуре дают опуститься до уровня комнатной и трижды экстрагируют с помощью трихлорметана, промывают органическую фазу соляным раствором и высушивают После очистки на двуокиси кремния, с использованием в качестве элюанта этилциклоацетата и триэтиламина (3 7), получают 4,41мг искомого продукта (в виде бледно-желтого сиропа) Анализы Инфракрасный спектр (СНСІз) см 1 -CN 2235 NH2 3390-3317 Этап 3 4-(5-имино-2-оксо-4,4-бис (((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси) метил)-1имидазолидинил} -2-(три фтор метил) бензонитрил 570мг продукта, полученного на вышеописанном Этапе 2, вводят в 5мл простого изопропилового эфира и 0,28мл триэтиламина, после чего температуру доводят до -30°С и добавляют за 1ч раствор 1,2-дихлорэтана при 18,4г %г и 2,32г продукта, полученного в приготовлении 1 Затем добавляют 4мл метиленхлорида и дают температуре подняться до уровня комнатной, вы 37 держивают примерно 2ч и высушивают После очистки на двуокиси кремния, с использованием в качестве элюанта метиленхлорида и ацетона (9 1), получают 700мг искомого продукта Анализы Инфракрасный спектр (СНСІз) см 1 NH 3442-3317 -CN 2235 С=О 1757 C=N 1670 Ароматические соединения 1614-1575-1505 Этап 4-(4,4-бис (гидроксиметил) -2,5-диоксо-1имидазолидинил)-2-(три-фторметил) бензонитрил 300мг продукта, полученного на вышеописанном Этапе 3, вводят в Змл метанола и 1,5мл 2н хлористоводородной кислоты и доводят за 1ч ЗОмин до температуры кипения Затем температуре дают опуститься до уровня комнатной, вливают в 5мл бикарбоната, четырежды экстрагируют с помощью этилацетата и промывают насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают После этого очищают на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид и метанол (9 1) Затем поглощают в 20мл изопропанола при температуре кипения, концентрируют и получают 225мг искомого продукта (в виде белых кристаллов) ( t m 207 - 208°С) Анализы Инфракрасный спектр (вазелиновое масло) см 1 OH/NH 3525-3365-3250 CN 2240 С=О 1778-1738 Ароматические соединения 1618-1578-1506 Этап 5 4-(8,8-диметил)-2,4-диоксо-7,9-диокса1,3-диазаспиро [4 5] декан 3-ил)-2-(трифторметил) бензонитрил Для начала вводят 0,329г продукта, полученного на вышеописанном этапе 4, 0,5мл 2,2диметоксипропана, 0,02г паратолуолсульфокислоти, 5мл ацетона, выдерживают при взбалтывании в течение 4ч, после чего выполняют гидролиз с использованием раствора бикарбоната натрия и экстрагируют с помощью этилацетата Затем органические фазы объединяют, промывают водой, высушивают, фильтруют и концентрируют После этого подвергают хроматографии на двуокиси кремния, используя в качестве элюанта метиленхлорид и ацетон (95 5) Затем выполняют рекристаллизацию из изопропанола и получают 0,240г целевого продукта (в виде белых кристаллов) ( t m 203°C) Анализы Инфракрасный спектр (вазелиновое масло) см 1 CN 2240 С=О 1782-1730 Ароматические соединения 1615-1580-1507 Пример 25 Были приготовлены таблетки, имеющие следующий состав Продукт Примера 3 100мг 48937 38 Основа для готовой таблетки 300мг (Деталировка основы лактоза, амидон, тальк, стеарат магния) Фармокологические исследования продуктов, являющихся предметом изобретения Исследование воздействия продуктов изобретения на андро генный рецептор Самцы крыс Спраг-Даулей EOPS весом от 180 до 200г, кастрированные за 24часа, умерщвляются, после чего у них вырезают простаты, взвешивают и гомогенизируют при температуре 0°С с помощью трубчатого измельчителя стекло-стекло в забуференном растворе (Tns Юммоль, сахароза 0,25моль, ФМСФ (фенилметансульфонилфторид) 0,1ммоль, молибдат натрия 20ммоль, Неї рН7,4, к которым добавляют 2ммоль ДТТ (DL дитиотреитол) из расчета 1г ткани на 8мл буферного раствора Затем гомогенат подвергают ультрацентрифугированию (209000г х ЗОмин) при температуре 0°С Полученные таким образом аликвоты надосадочной жидкости (цитозол) подвергаются инкубации в течение ЗОмин и в течение 24ч при температуре 0°С при постоянной концентрации (Т) третированного тестостерона, и в присутствии возрастающих концентраций (от 0 до 250010 9 моль), либо холодного тестостерона, либо тестируемых продуктов Концентрация связанного третированного тестостерона (В) измеряется затем в каждом инкубате методом адсорбции углемдекстраном Расчет относительного связующего воздействия (ARL) Прочерчивают две кривые процент связанного третированного гормона В/Т в зависимости от логарифма концентрации холодного контрольного гормона и В/Т в зависимости от логарифма концентрации холодного тестируемого продукта Затем определяют прямую уравнения Iso (В/Тмакс + ВЛ~мин)/2, В КОТОРОМ В/Тнакс - % связанного третированного гормона для инкубации данного тритированного гормона при концентрации Т, В/Тнин - % связанного третированного гормона для инкубации данного тритированного гормона при концентрации Т в присутствии большого избытка холодного гормона (2500 10 9моль) Пересечения прямой І50 и кривых позволяют вычислить концентрацию холодного контрольного гормона (СН) и холодного тестируемого продукта (СХ), которые ослабляют на 50% связь третированного гормона с рецептором Относительное связующее воздействие (ARL) тестируемого продукта определяется с помощью уравнения ARL = 100(СН)/(СХ) При этом получают следующие результаты, выраженные в ARL Контрольный продукт (тестостерон) 100 Продукты примеров 3 10 ARL Инкубация 24часа 6 5 39 48937 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 40