Спосіб дермального введення метадонової композиції із забезпеченням системної дії

1. Спосіб введення метадонового компонента суб'єкту, який включає місцеве нанесення на поверхню шкіри згаданого суб'єкта лікарської форми, що містить метадоновий компонент, який є її єдиним активним агентом, із забезпеченням системного введення згаданому суб’єкту метадонового компонента у кількості, яка є ефективною для лікування болю. 2. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що згадана лікарська форма містить термопластичну еластомерну матрицю. 3. Спосіб за п.2, який відрізняється тим, що згадана матриця являє собою матрицю із блокспівполімеру стиролу, бутадієну і стиролу або матрицю із блок-співполімеру стиролу, ізопрену і стиролу. 4. Спосіб за п.2, який відрізняється тим, що згадана матриця є самоклейкою. 5. Спосіб за п.2, який відрізняється тим, що згадана матриця присутня на захисному шарі. 6. Спосіб за п.5, який відрізняється тим, що згаданий захисний шар є по суті непроникним для згаданої сполуки. 7. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що згадана лікарська форма містить від приблизно 0,1%(мас.) до приблизно 30,0%(мас.) згаданого метадонового компонента. 8. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що згаданий спосіб являє собою спосіб лікування згаданого суб'єкта від болю. 2 (19) 1 3 88464 4 21. Матриця за п.20, яка відрізняється тим, що згаданий захисний шар є по суті непроникним для згаданого метадону. 22. Матриця за п.17, яка відрізняється тим, що згаданий метадон присутній в згаданій матриці в кількості в межах від приблизно 0,1%(мас.) до приблизно 30,0%(мас.). 23. Набір, до складу якого входять: (a) лікарська форма метадону місцевої дії, що містить метадоновий компонент, причому згаданий метадон є єдиним активним агентом, присутнім в згаданій лікарській формі; і (b) інструкція щодо практичного здійснення способу за п.1. Згідно з §119(е) розділу 35 Кодексу законів США, дана заявка претендує на пріоритет за датою реєстрації попередньої заявки на патент США №60/566,686, поданої 29 квітня 2004 року; розкриття якої включене в даний опис шляхом посилання. Біль являє собою проблему, з якою стикається більша частина населення. Біль, наприклад, біль невротичного походження тощо, має як періодичний, так і хронічний характер, і може виникати як реакція на різні подразники, в тому числі стрес, пошкодження, токсини в навколишньому середовищі тощо. Незалежно від того, чи є вона хронічною або гострою, біль заподіює фізичну, фінансову і емоційну утрату тим, у кого вона виникає, а також їхнім рідним і друзям. Були розроблені різноманітні терапевтичні засоби для застосування при лікуванні хворих, що страждають від болю, однак надійна методика лікування для ефективного позбавлення від болю залишається недосяжною. Деякі засоби, наприклад, аспірин, ацетамінофен, судинозвужувальні засоби і нестероїдні протизапальні лікарські засоби, наприклад, ібупрофен і напрозин, вводяться системно традиційними шляхами, наприклад, перорально і внутрішньовенно. Незважаючи на переважання подібної форми лікування болю різноманітних типів, в деяких випадках системне введення згаданими традиційними шляхами може бути не рекомендоване. Наприклад, наслідком перорального введення аспірину може бути шлунковий розлад і дискомфорт хворого. Крім того, згаданий засіб може виявляти суб'єктивну системну, токсичність, яка може переважити будь-які терапевтичні переваги, що забезпечуються згаданим засобом. І, нарешті, не будь-який біль ефективно виліковується за допомогою традиційних засобів, наприклад, аспірину, яким надається форма для шляхів системної доставки, таких як пероральний і внутрішньовенний шляхи введення. Таким чином, існує постійна зацікавленість у виявленні композицій місцевої дії,, придатних для застосування при лікуванні болю. Інтерес становить введення композицій, які ефективно виліковують біль і забезпечують швидке проникнення ефективної кількості активного агента через шкірну поверхню, наприклад, для забезпечення швидкого полегшення болю. Посилання на матеріали, що становлять інтерес До патентів США, що становлять інтерес, належать: №6,787,149; №6,720,001; №6,716,449; №6,713,470; №6,638,981; №6,586,478; №6,576,650; №6,562,363; №6,538,008; №6,383,471; №6,143,278; №5,989,585; №5,948,389; №5,935,975; №5,883,115; №5,703,101; №5,589,480; №5,580,876; №5,486,362; №5,260,066 і №4,822,617. Інтерес становляють також: Фуллертон (Fullerton) і інші, Acta. Pharm. Nord. (1991) 3:181-182; Ганон (Gagnon) і інші, Pain Res. Manag. (2003); Гош (Ghosh) і Багеріан (Bagherian), Pharm. Dev. & Tech. (1996) 285291; 8(3): 149-154; Хьюитт Д. Дж. (Hewitt D.J.), Clin. J. Pain. (2000) 16(2 Suppl.):S73-79; і Морлі (Morley) і інші, Palliat. Med. (2003); 17(7):576-587. Пропонуються способи і композиції для введення метадону суб'єкту. Аспекти даного винаходу включають застосування лікарської форми метадону місцевої дії, наприклад, пластиру, або аналогічної лікарської форми для місцевого введення. Способи і композиції, що є предметом даного винаходу, знаходять різноманітні варіанти застосування, наприклад, при лікуванні болю різноманітних типів. Подані в даному описі фігури не обов'язково виконані з дотриманням масштабу, причому деякі компоненти і відмітні особливості перебільшені для наглядності. На Фіг.1А-1Е подані результати випробувань стійкості метадону в різних розчинниках, що проводилися протягом певного періоду часу, де на Фіг.1А подані результати для часу 0, на Фіг.1В подані результати випробувань, що проводилися протягом одного місяця, на Фіг.1С подані результати випробувань, що проводилися протягом двох місяців, на Фіг.1D подані результати випробувань, що проводилися протягом трьох місяців, і на Фіг.1E подані результати випробувань, що проводилися протягом шести місяців. На Фіг.2А-2С подані графічні результати різних досліджень in vivo, які розглядаються в приведеному нижче експериментальному розділі. Пропонуються способи і композиції для введення метадону суб'єкту. Аспекти способів, що є предметом даного винаходу, включають місцеве застосування лікарської форми метадону місцевої дії, яка містить ефективну кількість метадону, де метадон є єдиним активним агентом, присутнім у згаданій лікарській формі. Аспекти також включають введення в контакт зі шкірною поверхнею суб'єкта термопластичної еластомерної матриці, яка містить ефективну кількість метадону, і знаходження матриці на шкірній поверхні протягом періоду часу, достатнього для того, щоб метадон виявився доставленим суб'єкту. У деяких варіантах здійснення згадана матриця може являти собою матрицю із блок-співполімеру стиролу, бутадієну і стиролу або матрицю із блок-співполімеру стиролу, ізопрену і стиролу. Пропонуються також лікарські форми місцевої дії, які містять ефективну кіль 5 кість метадону як єдиного активного агента і термопластичні еластомерні матриці, що містять метадон. Способи і композиції, що є предметом даного винаходу, знаходять різноманітні варіанти застосування, наприклад, при лікуванні болю різноманітних типів. Перед подальшим описом даного винаходу потрібно зрозуміти, що даний винахід не обмежується конкретними описаними варіантами здійснення, оскільки такі, природно, можуть змінюватися. Потрібно розуміти також, що вжита в даному описі термінологія призначена для описування лише конкретних варіантів здійснення і не призначена для обмеження, оскільки обсяг даного винаходу буде обмежуватися лише прикладеною формулою винаходу. У разі надання ряду значень потрібно розуміти, що даний винахід включає кожне проміжне значення (до десятої частки одиниці нижньої межі, якщо тільки контекст чітко не оговорює інше), що лежить між верхньою і нижньою межами даного діапазону, і будь-яке інше вказане або проміжне значення, що лежить в межах згаданого діапазону. Верхня і нижня межі цих менших діапазонів можуть незалежно включатися в менші діапазони і також входять в обсяг винаходу, підкоряючись будь-якій конкретно виключеній межі у вказаному діапазоні. Там, де вказаний діапазон включає одну або обидві межі, діапазони, що виключають будьякий або обидва зі згаданих включених меж, також включаються в обсяг винаходу. Способи, викладені в даному описі, можуть здійснюватися в будь-якому порядку перелічених явищ, який вважається логічно можливим, а також у викладеному порядку явищ. При відсутності іншого визначення, всі технічні і наукові терміни, вживані в даному винаході, мають таке саме значення, яке традиційно розуміється рядовим фахівцем в даній галузі, до якої належить даний винахід. Незважаючи на те, що при практичному здійсненні або випробуванні даного винаходу можуть також застосовуватися будь-які способи і матеріали, подібні або еквівалентні описаним в даному описі, нижче наводиться опис способів і матеріалів, яким віддається перевага. Всі публікації, згадані в даному описі, включені в даний опис шляхом посилання для розкриття і описування способів і/або матеріалів, в зв'язку з якими виконується посилання на згадані публікації. Потрібно звернути увагу на те, що вживана в даному описі і в прикладеній формулі винаходу однина включає також і множину, якщо тільки контекстом чітко не вказується інше. Додатково потрібно звернути увагу на те, що пункти формули винаходу можуть бути складені таким чином, який виключає будь-який факультативний елемент. Подібна заява, як така, призначена виконувати роль попереднього обґрунтування для застосування такої виключаючої термінології, як "лише", "тільки" тощо, в зв'язку з перелічуванням елементів пункту формули винаходу або застосуванням "негативного" обмеження. 88464 6 Публікації, що обговорюються в даному описі, надані лише для їх розкриття до дати подачі даної заявки. Ніщо, що входить у даний опис, не повинне розглядатися як визнання того, що даний винахід позбавлений права датування такої публікації більш раннім числом внаслідок більш раннього винаходу. У доповнення до - цього, наведені дати публікації можуть відрізнятися від фактичних дат публікації, які можуть потребувати незалежного підтвердження. Як підсумовано вище, даний винахід пропонує способи і композиції для введення метадону суб'єкту. При подальшому описуванні аспектів даного винаходу, спочатку детально розглядаються аспекти способів, що є предметом даного винаходу, після чого розглядаються інші аспекти винаходу, наприклад, фармацевтичні композиції, набори і системи, що відповідають даному винаходу, а також характерні варіанти застосування, в яких застосовуються згадані способи і композиції. Способи Як розглядалося вище, аспекти даного винаходу пропонують способи введення метадонового компонента суб'єкту. Термін "метадоновий компонент" означає метадон-(6-диметиламіно-4,4дифеніл-3-гепатон) і його аналоги або похідні. Наприклад, до числа похідних метадону, що є метадоновими компонентами, належать похідні, описані в патенті США №5,710,256, розкриття якого включене в даний опис шляхом посилання. Згідно з певними варіантами здійснення, в ролі метадонового компонента може виступати норметадон (6диметиламіно-4,4-дифеніл-3-гексанон) або проміжна хімічна сполука метадону, наприклад, 4ціано12-диметиламіно-4,4-дифенілбутан, причому потрібно розуміти, що всі вони передбачаються даним винаходом і включаються у посилання на метадон, якщо тільки не вказане інше. Термін "введення" означає доставку певної кількості метадону суб'єкту, причому відмітні особливості даного винаходу включають системне введення певної кількості метадону суб'єкту. Термін "системне введення" означає, що згаданий агент виявляє не тільки місцеву дію там, де накладений пластир, тобто в тканинах, що знаходяться під ділянкою шкіри під пластиром, але, замість цього, активний лікарський засіб (метадон) доставляється таким чином, що досягає численних віддалених частин суб'єкта через систему кровообігу. Як правило, "суб'єктами" даного винаходу є "ссавці" або "ссавець", причому згадані терміни застосовуються в широкому значенні слова для описування організмів, які входять у клас ссавців. Інтерес становить лікування приматів способами, що є предметом даного винаходу (наприклад, людей, шимпанзе і мавп), причому способи, що є предметом даного винаходу, особливо придатні для застосування при лікуванні людей, що страждають від болю невротичного походження, ноцицептивного болю, запального болю, гострого болю, хронічного болю, ракового болю і болю інших типів, описаного вище. Відмітною особливістю варіантів здійснення даного винаходу є те, що згаданий агент системно вводиться суб'єкту способом, що забезпечує тера 7 певтичний рівень згаданого агента в крові суб'єкта протягом тривалого періоду часу. У той час як "терапевтичний рівень", досягнутий в даному варіанті здійснення, може змінюватися, в деяких характерних варіантах здійснення терапевтичним знеболювальним рівнем агента, досяжним при практичному здійсненні способів, що є предметом даного винаходу, є рівень агента в крові в діапазоні від приблизно 50нг/мл до приблизно 500нг/мл. Терапевтичний рівень для знеболювання, досяжний після даного введення, може зберігатися протягом тривалого періоду часу, наприклад, від приблизно 4год. до приблизно 24год. Згідно з певними варіантами здійснення, наслідком введення у відповідності зі способами, що є предметом даного винаходу, є профіль рівня згаданого агента в крові, що характеризується принаймні першою фазою, що відрізняється початковим підвищенням рівня в крові протягом початкового періоду часу, що становить від приблизно 0,1год. до приблизно 10год, наприклад, від приблизно 0,25год. до приблизно 8год, за якою йде друга фаза, що відрізняється поступовим зниженням рівня протягом тривалого періоду часу, що становить, наприклад, від приблизно 2год. до приблизно 24год. або більше, де друга фаза довше першої фази щонайменше приблизно в 2 рази, наприклад, принаймні приблизно в 5 разів або навіть в 10 разів або більше. Характерною особливістю варіантів здійснення даного винаходу є те, що згаданий агент вводять, як описувалося вище, за допомогою лікарської форми місцевої дії. Як детальніше розглядається нижче, як варіанти здійснення даного винаходу для вищезгаданого введення пропонується лікарська форма місцевої дії, що містить дозу або кількість метадонового компонента в межах від приблизно 0,10% (мас.) до приблизно 30,0% (мас.) метадонового компонента, наприклад, від приблизно 0,5% (мас.) до приблизно 15,0% (мас.), наприклад, від приблизно, 1,0% (мас.) до приблизно 5,0% (мас.). У найширшому сенсі, може застосовуватися будь-яка зручна лікарська форма метадону місцевої дії, що забезпечує необхідне проникнення метадону в згаданій лікарській формі через поверхню шкіри до цільової ділянки суб'єкта. Лікарською формою місцевої дії може бути гель, лосьйон, спрей, мазь, крем, пластир, стрічка, липкий пластир тощо. Згідно з певними варіантами здійснення, метадон присутній в матриці, причому до числа матриць, що становлять інтерес, належать (але без обмеження) макромолекулярні матриці, такі як термопластичні еластомерні матриці, наприклад, матриці з блок-співполімеру стиролу, бутадієну і стиролу, матриці з блок-співполімеру стиролу, ізопрену і стиролу тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення, лікарськими формами метадону місцевої дії є лікарські форми, в яких єдиним активним агентом є активний метадоновий компонент. Ці варіанти здійснення, як такі, відрізняються тим, що в лікарських формах місцевої дії відсутні будь-які інші активні агенти. Лікарськими формами метадону місцевої дії, вживаними в способах, що є предметом даного винаходу, є лікарські форми, що міс 88464 8 тять ефективну кількість метадонового компонента, де в багатьох варіантах здійснення згаданий компонент є єдиним активним агентом в згаданій лікарській формі місцевої дії. Відповідно, термін "лікарська форма метадону місцевої дії", вживаний в даному описі (і аналогічні терміни), означає лікарську форму, що містить метадоновий компонент і здатну ввести метадоновий компонент суб'єкту через поверхню частини тіла згаданого суб'єкта. Незважаючи на те, що кількість активного агента в лікарських формах, що є предметом даного винаходу, змінюється, в багатьох варіантах здійснення кількістю метадонового компонента, присутньою в лікарських формах місцевої дії, є кількість, ефективна для лікування болю у суб'єкта, включаючи кількість, ефективну для принаймні зниження частоти і/або інтенсивності болю, тобто присутньою в лікарській формі принаймні в кількості, що знижує біль. Згідно з деякими варіантами здійснення, метадон може бути присутній в кількості, що запобігає болю, завдяки чому величина або інтенсивність болю не тільки знижується, але біль повністю ліквідується, принаймні протягом певного періоду часу, кількістю активного агента, присутньою в лікарській формі. Згідно з деякими варіантами здійснення, присутня кількість метадону може бути достатньою лише для місцевої дії, лише для системної дії або метадон може бути присутній в такій кількості, яка є достатньою як для місцевої, так і для системної дії для лікування болю. Як розглядалося вище, в багатьох варіантах здійснення введення є системним. Подібним чином, метадон може бути присутній в кількості, достатній для виявлення дії як μ-опіоїдний агоніст і/або антагоніст рецепторів N-метил-D-аспартату ("NMDA") місцево, системно або як місцево, так і системно. Варіанти здійснення можуть включати від приблизно 0,10%(мас.) до приблизно 30,0%(мас.) метадонового компонента, наприклад, від приблизно 0,5%(мас.) до приблизно 15,0%(мас.), наприклад, від приблизно 1,0%(мас.) до приблизно 5,0%(мас.). Як зазначалося вище, лікарські форми метадону місцевої дії можуть приймати будь-який вигляд, що забезпечує можливість ефективної місцевої доставки метадонового компонента. Терміни "місцевої дії", "місцеве введення" і аналогічні вживаються в даному описі в своєму традиційному значенні, означаючи безпосередній контакт із поверхнею тіла, наприклад, шкірою, очима, слизовою оболонкою і губами, яка може знаходитися в або на будь-якій частині тіла, включаючи (але без обмеження) епідерміс, будь-яку іншу дерму або будь-яку іншу тканину тіла. Місцеве введення або застосування означає прямий контакт лікарської форми метадону з тканиною, наприклад, шкірою або мембраною, наприклад, рогівкою або слизовою порожнини рота, вагіни або щоки. Місцеве введення включає також нанесення на отверділі тканини, наприклад, зуби і придатки шкіри, наприклад, нігті і волосся. Згідно з багатьма варіантами здійснення, лікарськими формами місцевої дії є лікарські форми, призначені для нанесення на непошкоджену, ороговілу поверхню шкіри суб'єкта. 9 Метадоновий компонент може вводитися до складу лікарських форм місцевої дії в твердій, напівтвердій, рідкій або газоподібній формах, наприклад (але без обмеження), до складу гелів, лосьйонів, емульсій, кремів, паст, желе, лікарських речовин у в'язкому носії, що наносяться пензликом у горло, на шкіру тощо, порошків, пластирів, мазей, спреїв, наприклад, аерозолів, або ж він може бути у формі "кінцевого" носія, тобто речовини, що не розтікається і зберігає свою форму, наприклад, пластиру, біоадгезивної стрічки, перев'язувального матеріалу і пов'язки, наприклад, присутнього на поверхні основи. Лікарські форми місцевої дії, що є предметом даного винаходу, можуть бути водними або неводними і їм може надаватися форма розчину, емульсії або суспензії. Лікарські форми місцевої дії можуть містити один або декілька компонентів, що підвищують проникнення, загусників, розріджувачів, емульгаторів, диспергувальних домішок або зв'язуючих компонентів. Наприклад, лікарська форма метадону місцевої дії може виготовлятися з або для застосування із засобом, що сприяє проникненню всередину. Засоби, що сприяють проникненню всередину, до числа яких відносяться хімічні засоби, що сприяють проникненню всередину, і фізичні засоби, що сприяють проникненню всередину, полегшують доставку згаданої сполуки через шкіру і можуть називатися також, взаємозамінно, "інтенсифікаторами проникнення". До числа фізичних засобів, що сприяють проникненню всередину, належать, наприклад, електрофоретичні методи, такі як іонтофорез, застосування ультразвуку (або "фонофорез") тощо. Хімічними засобами, що сприяють проникненню всередину, є речовини, що вводяться перед, разом або ж відразу після введення активного агента, які підвищують проникність шкіри, зокрема, рогового шару, забезпечуючи підвищене проникнення активного агента через шкіру. До числа сполук, які можуть застосовуватися для підвищення проникності шкіри, належать (але без обмеження) диметилсульфоксид (DMSO) і децилметилсульфоксид (С10 MSO); прості ефіри, наприклад моноетиловий ефір діетиленгліколю, декаоксіетиленолеїловий ефір і монометиловий ефір діетиленгліколю; поверхнево-активні речовини, наприклад, лаурат натрію, лаурилсульфат натрію, бромід цетилтриметиламонію, хлорид бензалконію, Полоксамер (231, 182, 184), Твін (20, 40, 60, 80) і лецитин; 1-заміщені азациклогептан-2они, зокрема, 1-н-додецилциклазациклогептан-2он; спирти, наприклад, етанол, пропанол, октанол, бензиловий спирт тощо; петролатуми, наприклад, вазелін (петролатум), мінеральне масло (вазелінове масло) тощо; жирні кислоти, наприклад, C8-C22 і інші жирні кислоти (наприклад, ізостеаринова кислота, октанова кислота, олеїнова кислота, лауринова кислота, валеріанова кислота); C8-C22 жирні спирти (наприклад, олеїловий спирт, лауриловий спирт); нижчі алкілові ефіри С8-С22 жирних кислот і інших жирних кислот (наприклад, етилолеат, ізопропілміристат, бутилстеарат, метиллаурат, ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, метилпропіонат, етилолеат); моногліцериди C8-C22 88464 10 жирних кислот (наприклад, глицерилмонолаурат); поліетиленгліколевий ефір тетрагідрофурфурилового спирту; 2-(2-етоксіетоксі)етанол; монометиловий ефір діетиленгліколю; алкіларилові ефіри поліетиленоксиду; монометилові ефіри поліетиленоксиду; диметилові ефіри поліетиленоксиду; нижчі діалкілові ефіри C6-C8 двохосновних кислот (наприклад, діізопропіладипат); етилацетат; ацетооцтовий ефір; їхні поліоли і складні ефіри, наприклад, пропіленгліколь, етиленгліколь, гліцерин, бутандіол, поліетиленгліколь і поліетиленглікольмонолаурат; аміди і інші азотисті сполуки, наприклад, сечовина, диметилацетамід (DMA), диметилформамід (DMF), 2-піролідон, N-алкілпіролідон, наприклад, 1-метил-2-піролідон; етаноламін, діетаноламін і триетаноламін; терпени; алканони і органічні кислоти, зокрема, саліцилова кислота і саліцилати, лимонна кислота і бурштинова кислота. Додаткові хімічні і фізичні засоби, що сприяють проникненню всередину, описані, наприклад в Transdermal Delivery of Drugs, під редакцією А.Ф. Кідоніус (A.F. Kydonieus), 1987 CRL Press; Percutaneous Penetration Enhancers, під редакцією Сміт (Smith) і інших (CRC Press, 1995); Леннеруас (Lenneruas) і інші, J. Pharm. Pharmacol, 2002; 54(4): 499-508; Каранде (Karande) і інші, Pharm. Res., 2002; 19(5): 655-660; Бадді (Vaddi) і інші, J. Pharm. Set, 2002 July; 91(7):1639-1651: Вентура (Ventura) і інші, J. Drug Target 2001; 9(5):379-393; Шокри (Shokri) і інші, Int. J. Pharm., 2001; 228(1-2):99-107; Судзукі (Suzuki) і інші, Вiol. Pharm. Bull, 2001; 24(6): 698-700; Альберті (Alberti) і інші, J. Control Release 2001; 71(3): 319-327; Голдстейн (Goldstein) і інші,. Urology 2001; 57(2):301-305; Кіїявайнен (Kiijavainen) і інші, Eur. J. Pharm. ScL, 2000; 10(2): 97-102; і Тен'ярла (Tenjarla) і інші, Int. J. Pharm., 1999; 192(2): 147-158. У разі застосування хімічних засобів, що сприяють проникненню всередину, згаданий засіб, що сприяє проникненню всередину, підбирають на сумісність із метадоном, і він присутній в кількості, достатній для полегшення доставки метадону через шкіру суб'єкта. Місцеве застосування лікарських форм метадону, що є предметом даного винаходу, може здійснюватися різними способами, в тому числі (але без обмеження) за допомогою втирання, розпилення тощо лікарської форми, що відповідає даному винаходу, на ділянки непошкодженої шкіри, розміщення у відповідному положенні матриці (такої як макромолекулярна матриця, наприклад, термопластична еластомерна матриця тощо), яка містить певну кількість метадону, на ділянки непошкодженої шкіри тощо. Лікарські форми метадону, придатні для трансдермального введення, можуть також доставлятися за допомогою іонтофорезу тощо. Як зазначалося вище, варіанти здійснення включають лікарські форми метадону місцевої дії, виконані у вигляді олівців-аплікаторів, розчинів, суспензій, емульсій, гелів, лосьйонів, кремів, мазей, паст, желе, лікарських речовин у в'язкому носії, що наносяться пензликом в горло, на шкіру тощо, порошків, спреїв, таких як аерозолі, емульсій, пластирів тощо. Згідно з деякими варіантами 11 здійснення, лікарські форми метадону можуть бути виготовлені у вигляді клейкої основи, такої як самоклейка основа, наприклад, термопластичної еластомерної матриці тощо, наприклад, у вигляді окремого пластиру, біоадгезивної стрічки або плівки, липкого пластиру тощо, пристосованої до знаходження в тісному контакті з поверхнею частини тіла, наприклад, епідермісом суб'єкта, протягом певного періоду часу. Наприклад, такі матриці можуть містити основний або матричний компонент, наприклад, макромолекулярну матрицю, таку як термопластичний еластомерний компонент, в якому міститься ефективна кількість метадону. Основний або матричний шар може бути функціонально зв'язаним з основою. Варіанти здійснення включають макромолекулярні матриці, які містять ефективну кількість метадону. Макромолекулярною речовиною, яка може застосовуватися відповідно до даного винаходу, може бути або натуральна макромолекулярна речовина, або синтетична макромолекулярна речовина. Вона може бути адгезивною або неадгезивною, наприклад, вона може бути адгезивною за своєю природою або неадгезивною за своєю природою. У разі застосування неадгезивної речовини, до нього може додаватися адгезивний компонент для придания адгезивних властивостей для досягнення необхідного рівня адгезивності. Прикладами макромолекулярних речовин, які можуть застосовуватися в даному винаході, є (але без обмеження) натуральний каучук, поліізопрен, полібутадієн, блок-співполімери стиролу, ізопрену і стиролу ("SIS"), блокспівполімери стиролу, бутадієну і стиролу ("SBS"), складні поліакрилові ефіри, складні поліметакрилові ефіри, співполімери акрилового складного ефіру і метакрилового складного ефіру, співполімери акрилової кислоти, акрилового складного ефіру і вінілацетату, кумарон-інденові смоли тощо. Ці макромолекулярні речовини можуть застосовуватися самостійно або в комбінації двох або декількох, причому в багатьох варіантах здійснення у ролі матриці можуть застосовуватися дві або декілька макромолекулярних речовин. Матриці, як правило, легко відділяються від шкіри без відчутного болю або подразнення. Незважаючи на те, що варіанти здійснення матриць, що містять метадон, які є предметом даного винаходу, за своєю природою здатні прилипати до поверхні шкіри, переважно ступінь їх здатності до зчеплення така, що вони легко відділяються від поверхні шкіри. У багатьох варіантах здійснення, термопластичний еластомер є основною складовою частиною матриці. Згаданим термопластичним еластомером, як правило, є блок-співполімер, який може бути представлений такою загальною формулою: А-В-А або (А-В-)nx, де "А" є по суті моновінілзаміщеним блокспівполімером ароматичної сполуки, "В" є по суті блок-співполімером кон'югованих діолефінів, "n" являє собою ціле число від приблизно 3 до приблизно 7, і "X" означає залишок, одержаний з поліфункціональної сполуки, з якою комбінуються ланцюги (А-В) 3-7(n) полімеру. 88464 12 Блок-співполімер згаданої формули в деяких варіантах здійснення може являти собою термореактивний блок-співполімер, радіальний термореактивний блок-співполімер або їх суміш. До числа вищезазначених моновінілзаміщених ароматичних сполук належать (але без обмеження) стирол, о- або n-вінілтолуол, метилстирол і етилстирол. До числа кон'югованих діолефінів належать (але без обмеження) 1,3-бутадієн, 1,3пентадієн і ізопрен. Комбінація стиролу з 1,3бутадієном і комбінація стиролу з ізопреном являють собою комбінації, які можуть застосовуватися. Варіанти здійснення включають матриці блока А, який може бути полімером стиролу, і блока В, який являє собою полімер ізопрену або бутадієну. Кінцевий блок А у вищезгаданому блокспівполімері може міститися в ньому в кількості, що коливається в межах від приблизно 10% (мас.) до приблизно 80% (мас.) згаданого блокспівполімеру, наприклад, від приблизно 14% (мас.) до приблизно 22% (мас.). Крім того, факультативними компонентами матриці (або інших лікарських форм метадону місцевої дії) можуть бути (але без обмеження) розчинники, смоли, віск, наприклад, вазелінове масло тощо, антиоксиданти, наприклад, дибутилгідрокситолуол тощо, а також інші факультативні компоненти, описані в цьому документі. Наприклад, до числа типових розчинників, які можуть застосовуватися, належать (але без обмеження) мінеральне масло, N-метил-2-піролідон, діізопропіладипат, DEET (Ν,Ν-діетилтолуамід), PEG (поліетиленгліколь), Di (пропіл енгліколь), дегідратований спирт, вода тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення, лікарські форми містять DEET, причому DEET присутній в кількості, що коливається в межах від приблизно 1% до приблизно 30%, включаючи від приблизно 5% до приблизно 25%, включаючи від приблизно 5% до приблизно 20%, наприклад, від приблизно 7,5% до приблизно 15%, наприклад, 10%. До числа типових смол, які можуть застосовуватися, належить (але без обмеження) ациклічна насичена вуглеводнева смола, полібутадієн із кінцевими гідроксильними групами тощо. Згідно з деякими варіантами здійснення, лікарська форма метадону місцевої дії, застосовувана в даному винаході, може бути одержана з водонерозчинних компонентів або їхніх солей, наприклад, емульсій на водній основі. У таких, варіантах здійснення лікарські форми можуть містити достатню кількість фармацевтично прийнятного емульгатора для емульгування компонента(ів). До числа придатних емульгаторів належать (але без обмеження) фосфатидилхоліни, лецитин тощо. В лікарські форми метадону можуть включатися також інші домішки, наприклад, домішки, що регулюють рН. До числа агентів, що регулюють рН, наприклад, можуть належати (але без обмеження) кислоти, наприклад, хлористоводнева кислота, основи або буфери, наприклад, лактат натрію, ацетат натрію, фосфат натрію, цитрат натрію, борат натрію або глюконат натрію. У доповнення до цього, можуть застосовуватися консерванти, що мають протимікробну активність. До числа протимікробних консервантів, які можуть 13 застосовуватися, належать (але без обмеження) метилпарабен, пропілпарабен і бензиловий спирт. Згідно з деякими варіантами здійснення, дана матриця може бути присутньою в захисному шарі або основі. Згадана основа, як правило, виготовляється із гнучкого матеріалу, здатного приладжуватися при русі людського тіла, яким можуть бути, наприклад, різні неткані полотна, текстильні тканини, спандекс, фланель або шаруватий матеріал із цих матеріалів із поліетиленовою плівкою, поліетиленглікольтерефталатною плівкою, полівінілхлоридною плівкою, плівкою із співполімеру етилену і вінілацетату, поліуретановою плівкою тощо. Термін "гнучкий" означає, що опора може суттєвою мірою згинатися або згортатися без зламу, розриву, розтріскування тощо. Згадана основа може бути пористою або непористою, однак вона,' як правило, є непористою. Згідно з деякими варіантами здійснення, захисний шар по суті є непроникним для матричної композиції, метадону і рідин, наприклад, для будь-яких рідин, що виділяються на ділянки застосування. Подібна непроникність захисного шару підвищує ефективність матричної композиції, що містить метадон. Наприклад, значна непроникність для метадону сприяє підвищенню або збільшенню проникнення метадону у шкіру. Довжина і ширина основи, як правило, по суті пропорційна, в тому числі точно пропорційна з довжиною і шириною матричної композиції, що містить метадон, з якою вона пов'язана. Товщина опорного шару може коливатися в межах від приблизно 10мкм до приблизно 1000мкм, однак згідно з деякими варіантами здійснення, може бути менше ніж 10мкм і/або перевищувати 1000мкм. У доповнення до матричної композиції, що містить метадон, і опорного шару (у разі його присутності), на поверхні матричної композиції, що містить метадон, навпроти опорного шару, може розташовуватися знімна плівка, що забезпечує захист матричної композиції, що містить метадон, від навколишнього середовища. Знімна плівка може виготовлятися з будь-якого придатного матеріалу, причому до числа типових знімних плівок належать поліефірні плівки, наприклад, поліетилентерефталат, поліпропілен тощо. Трансдермальна система доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, може виготовлятися з використанням будьякого придатного методу. Один із придатних методів виготовлення трансдермальної системи доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, що є предметом даного винаходу, полягає в одержанні пастоподібної суміші шляхом однорідного перемішування вищезазначених інгредієнтів із подальшим нанесенням пасти на основу, з подальшим розрізанням одержаного продукту за відповідними розмірами з одержанням необхідної трансдермальної системи доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар. Кількість матричного шару, що містить метадон, присутня на захисному шарі, може змінюватися, причому згідно з деякими варіантами здійснення, згадана кількість може коливати 88464 14 ся в межах від приблизно 500г/м2 до приблизно 10000г/м2. Форма трансдермальної системи доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, може змінюватися, причому типові форми включають (але без обмеження) квадрат, прямокутник, овал, коло, трикутник тощо. Розмір трансдермальної системи доставки лікарського засобу, що включає матрицю, що містить метадон/захисний шар, також може змінюватися, причому, згідно з багатьма варіантами здійснення, згаданий розмір може коливатися в межах від приблизно 1см2 до приблизно 1000см2 або більше, наприклад, згідно з деякими варіантами здійснення, згаданий розмір коливається в межах від приблизно 10см2 до приблизно 300см2, наприклад, від приблизно 20см2 до приблизно 200см2, наприклад, від приблизно 130см2 до приблизно 150см2. Згідно з деякими варіантами здійснення, площа поверхні достатня для повного покриття тулуба суб'єкта. Відповідно, площа поверхні може коливатися в межах від приблизно 1000см2 до приблизно 5000см2 або більше, причому, згідно з деякими варіантами здійснення, розміри трансдермальної системи доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, що є предметом даного винаходу, можуть становити приблизно 1м на приблизно 1м. Більш докладний опис способу виготовлення дивись, наприклад, в патенті США №5,827,529, розкриття якого включене в даний опис шляхом посилання. Згідно з типовим способом виготовлення трансдермальної системи доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, здійснюється введення метадону в макромолекулярну матрицю, наприклад, матрицю із блок-співполімеру стиролу, ізопрену і стиролу тощо, і намазування одержаного препарата на поверхню захисного шару з одержанням матричного шару, що містить метадон, на захисному шарі. Матриця, що містить метадон, яка знаходиться на захисному шарі, може покриватися знімною прокладкою або покриттям. Одержана трансдермальна система може нарізатися, у разі необхідності, на шматки менших розмірів і/або різних форм. Наприклад, суміш, що містить один термопластичний еластомер або їх комбінацію або один або декілька інших компонентів, наприклад, описаних у даному описі, може нагріватися до розм'якшення або розплавлення згаданої суміші. Після цього одержана суміш може охолоджуватися, і відповідна кількість метадону може додаватися в згадану суміш і перемішуватися протягом певного періоду часу для диспергування метадону в згаданій суміші. Одержана подібним чином матриця, що містить метадон, може в подальшому намазуватися або наноситися на основу за допомогою дозувального валика, пристрою з реверсивним валиком для нанесення покриттів, пристрою для нанесення покриттів через щілинний мундштук, ножового пристрою для нанесення покриттів тощо. Потрібно звернути увагу на те, що вищезгадані способи виготовлення є усього лише репрезентативними. 15 Може бути застосований будь-який зручний спосіб, придатний для одержання трансдермальної системи доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, що є предметом даного винаходу. Незалежно від лікарської форми метадону місцевої дії, при практичному здійсненні способів, що є предметом даного винаходу, лікарська форма метадону місцевої дії, що є предметом даного винаходу, наноситься на поверхню тіла суб'єкта, наприклад, на поверхню шкіри суб'єкта, способом, достатнім для забезпечення проникнення ефективної кількості метадону через шкіру. Лікарська форма метадону місцевої дії може наноситися безпосередньо на джерело болю або безпосередньо на поверхню шкіри, пов'язану з болем або ж може не наноситися безпосередньо на джерело болю. Згідно з тими варіантами здійснення, де застосовується трансдермальна система доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, згадана система спочатку витягається з будь-якої упаковки, яка може бути присутньою, після чого видаляється захисний шар, у разі його наявності, з оголенням, тим самим, матриці, що містить метадон. Після цього трансдермальна система доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, розміщується у відповідному положенні на поверхні тіла, наприклад, на поверхні шкіри суб'єкта. Як згадувалося вище, системи доставки, що включають в себе матрицю, що містить метадон, згідно з деякими варіантами здійснення, є самоклейкими, тобто адгезивними за своєю природою, і, внаслідок цього, можуть кріпитися у відповідному положенні, тобто знімно зв'язуватися з поверхнею шкіри без застосування додаткових клейких матеріалів або інших засобів для утримання матриці, що містить метадон, на відповідному місці над лікарською формою. Як вказувалося вище, лікарська форма місцевої дії, згідно з деякими варіантами здійснення, може бути виготовлена у вигляді крему тощо і, отже, добуватися з фасувальної упаковки, в якій вона постачається, і намазуватися на поверхню тіла, наприклад, поверхню шкіри, після чого факультативно накриватися матрицею (яка може знаходитися або може не знаходитися на основі), яка не містить метадону, наприклад, макромолекулярною матрицею, як описувалося вище, яка не містить метадону (тобто "пустою матрицею"). Це означає, що згідно з деякими варіантами здійснення, матричний шар, який містить або який не містить метадону, може розміщуватися на поверхні шкіри, безпосередньо на якій знаходиться лікарська форма метадону місцевої дії. Лікарська форма метадону місцевої дії, згідно з даним винаходом, може застосовуватися для місцевої (периферичної), системної або місцевої і системної дії, яка визначається, принаймні частково, конкретною вживаною лікарською формою метадону тощо. Відповідно, згідно з деякими варіантами здійснення, способи, що є предметом даного винаходу, включають місцеве нанесення ефективної кількості метадону на поверхню шкіри безпосередньо над джерелом болю, для лікування су 88464 16 б'єкта від болю шляхом виключно місцевої дії у ролі мю-опіоїдного агоніста місцевої дії і антагоніста NMDA рецепторів місцевої дії. Згідно з деякими варіантами здійснення, способи, що є предметом даного винаходу, включають місцеве нанесення ефективної кількості метадону на поверхню шкіри, однак не безпосередньо над джерелом болю, для лікування суб'єкта від болю шляхом виключно системної дії (такої, наприклад, наслідком якого є низька системна активність) у ролі мю-опіоїдного агоніста системної дії і антагоніста NMDA рецепторів системної дії. Згідно з деякими іншими варіантами здійснення, способи, що є предметом даного винаходу, включають місцеве нанесення ефективної кількості метадонового компонента на поверхню шкіри безпосередньо над джерелом болю, для лікування суб'єкта від болю шляхом місцевої дії у ролі мю-опіоїдного агоніста місцевої дії, шляхом місцевої дії у ролі антагоніста NMDA рецепторів, шляхом системної дії у ролі мюопіоїдного агоніста місцевої дії, і шляхом системної дії у ролі антагоніста NMDA рецепторів. Лікарська форма метадону місцевої дії може бути нанесена на будь-яку зручну ділянку для місцевого застосування. До ділянок для місцевого застосування, що становлять інтерес, належать (але без обмеження) руки, ноги, суглоби, обличчя, шия, тулуб тощо. Лікарська форма місцевої дії може бути нанесена на одну або декілька окремих ділянок, в залежності від походження болю. Величина площі поверхні, на яку наноситься лікарська форма метадону, може змінюватися в залежності від конкретного хворобливого стану, що піддається лікуванню, ділянки нанесення тощо. Площа поверхні, що покривається лікарською формою місцевої дії, повинна бути достатньою для забезпечення ефективного і економічного введення необхідної кількості метадону і в багатьох варіантах здійснення може коливатися в межах від приблизно 1см2 до приблизно 1000см2 або більше, наприклад, згідно з деякими варіантами здійснення, згадана величина коливається в межах від приблизно 10см2 до приблизно 300см2, наприклад, від приблизно 20см2 до приблизно 200см2, наприклад, від приблизно 130см2 до приблизно 150см2. Згідно з деякими варіантами здійснення, площа поверхні достатня для повного покриття тулуба суб'єкта. Відповідно, площа поверхні може коливатися в межах від приблизно 1000см2 до приблизно 5000см2 або більше, причому, згідно з деякими варіантами здійснення, поверхня, на яку наноситься лікарська форма місцевої дії, може становити приблизно 1м на приблизно 1м. При практичному здійсненні способів, що є предметом даного винаходу, лікарська форма місцевої дії може наноситися один раз або декілька разів протягом даного періоду часу, причому схема застосування лікарського засобу може бути щоденною, щотижневою, двотижневою, щомісячною тощо. Наприклад, деякі лікарські форми місцевої дії можуть наноситися два або більше разів на день, два або більше разів на тиждень тощо. Нанесена кількість метадонового компонента є достатньою для забезпечення бажаного зниження принаймні одного аспекту болю, наприклад, часто 17 ти і/або інтенсивності болю. Точна кількість метадону місцевої дії, що наноситься, може бути визначена емпіричним шляхом. У разі розчинів, дисперсій, гелів, лосьйонів, кремів тощо, лікарська форма метадону буде намазана на ділянки і факультативно покрита прокладкою, як вказувалося вище. У разі лікарських форм метадону у вигляді трансдермальної системи, яка включає в себе матрицю, наприклад матрицю із блок-співполімеру стиролу, ізопрену і стиролу і/або стиролу, бутадієну і стиролу, розміщену на основі, система відповідного розміру буде розміщена на ділянці, що включає ділянку нанесення, наприклад, ділянку шкіри. Згадана лікарська форма утримується на місці протягом проміжку часу, достатнього для досягнення бажаного зменшення інтенсивності симптомів, наприклад, полегшення болю. Тривалість конкретного періоду часу, протягом якого лікарська форма місцевої дії утримується на ділянці нанесення, залежить від різних чинників, таких, наприклад (але без обмеження), як природа болю, суб'єкт, наприклад, чутливість згаданого суб'єкта до метадону тощо, однак, як правило, лікарська форма утримується на місці принаймні протягом приблизно 30хв., наприклад, протягом принаймні приблизно 1год., наприклад, протягом принаймні приблизно 4год, причому згадана лікарська форма може утримуватися на місці протягом періоду часу тривалістю від приблизно 8год. до приблизно 12год. або довше, а згідно з деякими варіантами здійснення, тривалість згаданого періоду часу може становити від приблизно декількох годин до приблизно декількох днів або більше, наприклад, приблизно один або декілька днів, наприклад, приблизно тиждень або більше. Ці періоди часу можуть представляти періоди загального часу лікування, тобто загальну кількість часу, протягом якого здійснюється обробка шкіри у відповідності зі способами, що є предметом даного винаходу, або це може бути період часу першої обробки і/або будь-яких подальших обробок на конкретній ділянці нанесення, завдяки чому, наприклад, додаткові обробки у відповідності зі способами, що є предметом даного винаходу, можуть здійснюватися на конкретній ділянці застосування, наприклад, відразу ж після або через деякий час після першої обробки. Подальші обробки можуть включати застосування ефективної кількості тієї самої лікарської форми метадону місцевої дії, застосованої при першому застосуванні, ефективної кількості метадону в дозі, що відрізняється від дози метадону, застосованої під час попереднього застосування, ефективної кількості тієї самої лікарської форми метадону, представленої в іншій лікарській формі місцевої дії (наприклад, крем замість трансдермальної матричної системи) тощо. Відповідно, згідно з деякими варіантами здійснення, відразу ж після або через достатній період часу, способи, що є предметом даного винаходу, можуть бути повторювані один або декілька разів таким чином, що на ділянку нанесення може бути нанесена додаткова лікарська форма метадону місцевої дії (яка може бути тією самою або відрізнятися від раніше застосованої лікарської форми метадону). Наприклад, у разі застосування транс 88464 18 дермальної системи доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, заміна однієї трансдермальної системи доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, на іншу, наприклад, протягом дня, може проводитися від приблизно 1 разу до приблизно двох разів, а згідно з деякими варіантами здійснення, трансдермальна система доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, може замінюватися більше двох разів на день. Наприклад, згідно з деякими варіантами здійснення, система може замінюватися приблизно один раз кожні 24год. або біля того. Згідно з деякими варіантами здійснення, систему можна носити лише під час неспання і знімати на час сну. Варіанти здійснення включають поступове зниження з часом активності вживаного метадону за допомогою нанесення суб'єкту зменшуваних кількостей метадону, наприклад, застосовуючи першу систему першої кількості або дози метадону протягом проміжку часу (або множину таких систем), наприклад, кожного дня протягом періоду часу від приблизно 1 тижня до приблизно 4 тижнів, а потім другу, більш слабку метадонову систему (або множину таких систем), за якою може йти третя або більш слабка метадонова система (або множина таких систем) тощо, причому ефективна кількість метадону, що доставляється суб'єкту, поступово знижується з часом завдяки застосуванню лікарських форм метадону із змінною кількістю метадону. У тих варіантах здійснення, в яких застосовується трансдермальна система доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, згадана трансдермальна система доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, видаляється з ділянки застосування по закінченні достатнього періоду часу (і замінюється такою самою або іншою лікарською формою метадону, у разі необхідності). Природа трансдермальної системи доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, забезпечує можливість її легкого і нетравматичного видалення з ділянки застосування шляхом простого відділення згаданої трансдермальної системи доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, із згаданої ділянки. У разі видалення, трансдермальна система доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, видаляється непошкодженою, тобто трансдермальна система доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, чужорідних речовин на ділянці після себе не залишає. Відмітна особливість способів, що є предметом даного винаходу, полягає в тому, що після нанесення композиції метадону місцевої дії присутній в ній метадоновий компонент проникає крізь поверхню тіла, наприклад, поверхню шкіри, для досягнення бажаного результату, наприклад, лікування суб'єкта від болю. 19 Варіанти здійснення даного винаходу включають одну або декілька додаткових стадій, наприклад, діагностування згаданого суб'єкта, як суб'єкта, що потребує введення метадонового компонента. Згідно з деякими варіантами здійснення, вживаною лікарською формою місцевої дії є лікарська форма, що зберігалася протягом тривалого періоду часу, наприклад, щонайменше протягом приблизно 1міс. або довше, щонайменше протягом приблизно 2міс. або довше, щонайменше протягом приблизно 3міс. або довше, щонайменше протягом приблизно 4міс. або довше, щонайменше протягом приблизно 5міс. або довше, щонайменше протягом приблизно 6міс. або довше, щонайменше протягом приблизно 9міс. або довше, щонайменше протягом приблизно 12міс. або довше, щонайменше протягом приблизно 24міс. або довше тощо, за стандартних умов зберігання, наприклад, як повідомляється в наведеному нижче експериментальному розділі, або ж за умов, які вважаються в даній галузі аналогічними вищезазначеним. Типові умови дивися також в приведеному нижче експериментальному розділі (наприклад, при температурі приблизно 25°С+2°С). Дана лікарська форма вважається стійкою при зберіганні, якщо кількість активного агента після часу зберігання становить щонайменше близько 85%, наприклад, щонайменше близько 90%, включаючи щонайменше близько 95%, наприклад, як визначається за допомогою методу, що включає застосування високоефективної рідинної хроматографії, описаного в наведеному нижче експериментальному розділі. Корисність Застосування способів, що є предметом даного винаходу, включає місцеве введення ефективної кількості, тобто терапевтично ефективної кількості, метадону суб'єкту. Термін "ефективна кількість" (і аналогічні терміни) означає дозу, достатню для досягнення бажаного результату, наприклад, лікування суб'єкта від болю протягом певного періоду часу. Ефективна кількість буде змінюватися в залежності від віку і фізичного стану суб'єкта, типу і важкості болю, яку піддають лікуванню, тривалості лікування, природи будь-якого лікування, що одночасно проводиться, виду лікарської форми метадону, застосовуваного (у разі застосування) фармацевтично прийнятного носія і аналогічних чинників у межах знань і досвіду фахівців у даній галузі. Такі дози можуть визначатися відповідно до звичайних фармакологічних процедур, відомих фахівцям в даній галузі. Частота введення суб'єкту лікарських форм метадону місцевої дії буде становити від приблизно 1 разу на добу до декількох разів на добу, наприклад, близько 2 разів або більше на добу або в міру потреби для лікування, профілактики або запобігання болю, наприклад, принаймні для зниження частоти і/або інтенсивності болю протягом певного періоду часу. Тривалість лікування залежить від типу болю, що піддається лікуванню тощо, і може коливатися в межах від приблизно 24год. (або менше, згідно з деякими варіантами здійснення) до тривалості всього життя суб'єкта. 88464 20 Вищеописаний винахід використовується в ряді різноманітних варіантів застосування, в тому числі (але без обмеження): лікування ряду різноманітних станів, наприклад, звикання до надмірного вживання лікарських засобів, болю тощо, в той час як в багатьох типових варіантах здійснення, способи, що є предметом даного винаходу, застосовуються для лікування суб'єкта, що страждає від болю. Способи, що є предметом даного винаходу, можуть застосовуватися для лікування болю ряду різних типів, в тому числі (але без обмеження) болі невротичного походження, ноцицептивного болю, запального болю, гострого болю, хронічного болю, ракового болю і болю інших типів. Способи, що є предметом даного винаходу, можуть застосовуватися також як безпечне і ефективне лікування для утримання від приймання наркотичних речовин і наркотичної залежності, наприклад, для лікування суб'єкта від опійної наркоманії, такої як героїнова наркоманія тощо. Лікуванню способами, що є предметом даного винаходу, піддаються різні суб'єкти. Загалом, такими суб'єктами є "ссавці" або "ссавець", причому ці терміни вживаються в широкому значенні для описування організмів, які належать до класу ссавців. Інтерес становить лікування способами, що є предметом даного винаходу, приматів (наприклад, людей, шимпанзе і мавп), де способи, що є предметом даного винаходу, особливо придатні для застосування для лікування людей, що страждають від болю невротичного походження, ноцицептивного болю, запального болю, гострого болю, хронічного болю, ракового болю і болю інших типів, описаного вище. Як зазначалося вище, даний винахід знаходить застосування при лікуванні болю. Термін "лікування" (і аналогічні терміни) означає принаймні зменшення інтенсивності болю на період часу, де словосполучення "зменшення інтенсивності" вживається в широкому значенні для позначення принаймні зниження величини або інтенсивності і/або частоти болю при оцінці за шкалою оцінки болю, загальновідомій як Шкала оцінки заспокоєння (ослаблення) болю (де О-максимальний біль; 1без змін; 2-незначне поліпшення; 3-помірне поліпшення; 4-значне поліпшення; 5-повне заспокоєння (ослаблення)). У багатьох варіантах здійснення, величина зниження інтенсивності болю може становити принаймні приблизно 10% (незначне ослаблення), наприклад, принаймні приблизно 25% (ослаблення від легкого до помірного), наприклад, принаймні приблизно 50% (помірне ослаблення), де величина зниження може становити приблизно 75%, приблизно 80%, приблизно 95% або більше (значне ослаблення), включаючи повне припинення болю (повне заспокоєння). Період часу може змінюватися, причому, згідно з певними варіантами здійснення, згаданий період часу може коливатися в межах від приблизно 1год. до приблизно 24год. або більше, наприклад період часу може становити близько 3год, наприклад, щонайменше близько 6год, згідно з деякими варіантами здійснення, наприклад, щонайменше близько 12год. або довше, наприклад, близько 16год, близько 24год. або довше. Термін "лікування", вживаний в 21 даному описі, означає також ситуації, коли біль повністю пригнічується, наприклад, запобігається його виникнення, або припиняється, тобто закінчується, завдяки чому суб'єкт більше не страждає від патологічного стану принаймні протягом певного періоду часу. Результатом нанесення і утримання лікарської форми метадону місцевої дії як такої, як описувалося вище, є принаймні зменшення інтенсивності або зниження величини і/або частоти болю, включаючи повне припинення або зняття болю на певний період часу, наприклад, протягом приблизно 1год. або більше, наприклад, протягом періоду часу, тривалість якого може становити приблизно 3год, наприклад, щонайменше приблизно 6год, згідно з деякими варіантами здійснення, наприклад, щонайменше приблизно 12год. або більше, наприклад, приблизно 16год, приблизно 24год. або більше. Згідно з багатьма варіантами здійснення, інтенсивність супутнього болю принаймні знижується, причому, згідно з деякими варіантами здійснення, біль може бути повністю ліквідована або пригнічена, наприклад, запобігається її виникнення, або припиняється, наприклад, закінчується, завдяки чому суб'єкт більше не страждає від болю принаймні протягом певного періоду часу, тривалість якого може становити приблизно 3год, наприклад, щонайменше приблизно 6год, згідно з деякими варіантами здійснення, наприклад, щонайменше приблизно 12год. або більше, наприклад, приблизно 16год, приблизно 24год. або більше. Лікарські форми метадону місцевої дії Пропонуються також лікарські форми метадону місцевої дії, які містять ефективну кількість активної сполуки метадону, як описувалося вище, де Лікарські форми метадону місцевої дії представлені в конфігурації, яка розроблялася для їх застосування для лікування болю у відповідності зі способами, що є предметом даного винаходу. Наприклад, лікарські форми метадону місцевої дії можуть бути гелем, лосьйоном, спреєм, лікарською речовиною у в'язкому носії, що наноситься пензликом в горло, на шкіру тощо, маззю, кремом, пластиром, стрічкою, лейкопластирем тощо, як описувалося вище. Згідно з деякими варіантами здійснення, лікарські форми метадону представлені у вигляді макромолекулярної матриці, де матриці, що становлять інтерес, включають (але без обмеження) термопластичні еластомерні матриці, наприклад, матриці із блок-співполімеру стиролу, бутадієну і стиролу, матриці із блок-співполімеру стиролу, ізопрену і стиролу тощо, які можуть бути нанесені на захисний шар. Згідно з деякими варіантами здійснення, метадон є єдиним активним агентом, присутнім у препараті місцевої дії, а згідно з іншими варіантами здійснення, в препараті місцевої дії може бути присутній більше за один активний агент (метадон і один або декілька інших активних агентів). Варіанти здійснення включають трансдермальні системи доставки лікарського засобу, що включають в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, і аналогічні структури, яким надається специфічна форма, що відповідає цільовій ділянці шкіри їх передбачуваного застосу 88464 22 вання, наприклад, для покриття необхідної площі поверхні цільової ділянки, як описувалося вище, наприклад, прямокутна, квадратна, кругла, овальна або інша форма, пристосована для покриття поверхні шкіри на цільовій ділянці застосування способом, описаним вище. Кількість активного метадону, присутня в лікарській формі, може змінюватися в залежності від природи згаданої лікарської форми, однак згідно з багатьма варіантами здійснення може коливатися в межах від приблизно 0,1%(мас.) до приблизно 30,0%(мас.), наприклад, від приблизно 0,5%(мас.) до приблизно 15,0% (мас.), наприклад, від приблизно 1,0%(мас.) до приблизно 5,0%(мас.). Набори Пропонуються також набори для практичного здійснення способів, що є предметом даного винаходу. Набори, що є предметом даного винаходу, можуть істотно розрізнюватися відносно компонентів, що входять до їхнього складу. Набори, що є предметом даного винаходу, принаймні включають в себе лікарську форму метадону місцевої дії для застосування при практичному здійсненні способів, що є предметом даного винаходу. Лікарська форма метадону місцевої дії може мати будь-яку прийнятну форму, наприклад, форму гелю, лосьйону, спрею, мазі, крему, пластиру, лікарської речовини у в'язкому носії, що наноситься пензликом у горло, на шкіру тощо, стрічки, лейкопластиря тощо, як описано вище. Згідно з деякими варіантами здійснення, набір може включати лікарські форми метадону у вигляді макромолекулярної матриці, наприклад, метадону, включеного в термопластичну еластомерну матрицю, наприклад, матрицю із блок-співполімеру стиролу, бутадієну і стиролу, матрицю із блок-співполімеру стиролу, ізопрену і стиролу тощо, яка може бути присутньою на захисному шарі, як описано вище. Згідно з деякими варіантами здійснення, набір може включати в себе лікарську форму метадону місцевої дії і макромолекулярну матрицю, наприклад, термопластичну еластомерну матрицю тощо, наприклад, матрицю із блок-співполімеру стиролу, бутадієну і стиролу, матрицю із блок-співполімеру стиролу, ізопрену і стиролу тощо, причому така матриця зовсім не містить метадону (тобто згадана матриця може бути "матрицею без метадону"). Кількість лікарської форми метадону місцевої дії, що пропонується в наборі, може бути достатньою для одноразового застосування або для багаторазових застосувань. Наприклад, якщо лікарська форма представлена у вигляді крему тощо, може надаватися кількість, придатна для багаторазових застосувань, наприклад, упакована в один контейнер, наприклад, одну пробірку, флакон, ампулу тощо або ж індивідуально упаковану в окремі ампули, пробірки тощо. В випадку, якщо лікарська форма представлена у вигляді трансдермальної системи доставки лікарського засобу, яка включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, в наборі може передбачатися певна кількість трансдермальних систем доставки лікарського засобу, що включають в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, кожна з яких знаходиться в індивідуальній упаковці. У таких варіантах здійс 23 нення, що мають більш за одну трансдермальну систему доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, велика кількість трансдермальних систем доставки лікарського засобу, що включають в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, може герметично упаковуватися разом в одній упаковці. Однак, як правило, кожна трансдермальна система доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, присутня в наборі, герметично упаковується в окрему упаковку, завдяки чому одна трансдермальна система доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, може вийматися зі своєї упаковки і застосовуватися, в той час як упаковка будьякої іншої трансдермальної системи доставки лікарського засобу, що включає в себе матрицю, що містить метадон/захисний шар, із набору залишається непошкодженою або непорушеною. У випадку, якщо пропонується ряд систем (або лікарських форм метадону місцевої дії іншого виду), доза метадону може змінюватися, наприклад, для застосування на суб'єктові зменшуваної з часом кількості метадону. Деякі або всі компоненти наборів, що є предметом даного винаходу, можуть упаковуватися у відповідну упаковку для збереження стерильності. Згідно з багатьма варіантами здійснення наборів, що є предметом даного винаходу, компоненти набору упаковуються в елемент, що містить набір, для одержання єдиного зручного у використанні блока, де згаданий елемент, що включає в себе набір, наприклад, коробка або аналогічна структура, може бути або може не бути повітронепроникним контейнером, наприклад, для додаткового збереження стерильності деяких або всіх компонентів згаданого набору. Набори, що є предметом даного винаходу, можуть включати в себе інструкції із застосування лікарських форм метадону місцевої дії для доставки метадону суб'єкту для лікування болю. Згадані інструкції можуть бути записані на придатному носії інформації або носії запису. Наприклад, інструкції можуть бути друковані на носії запису, наприклад, папері або пластиці тощо. Інструкції як такі можуть бути присутніми в наборах у вигляді пакувального вкладиша, у вигляді маркування контейнера набору або його компонентів (тобто пов'язаних із упаковкою або субупаковкою тощо). Згідно з іншими варіантами здійснення, інструкції присутні у вигляді електронного файла з даними на відповідному носії інформації для зчитування на комп'ютері, наприклад, CD-ROM, дискеті тощо. Згідно з іншими варіантами здійснення, реальні інструкції в наборі відсутні, але надаються засоби для одержання інструкцій з віддаленого джерела, наприклад, через Інтернет. Прикладом подібного варіанта здійснення є набір, що включає web-адресу, за якою інструкції можуть бути переглянеш і/або з якої інструкції можуть бути завантажені в пам'ять. Як і у разі інструкцій, подібний засіб одержання інструкцій записується на придатному носії. Наведені нижче приклади пропонуються як ілюстрація, а не для обмеження. 88464 24 Експериментальна частина Наведені нижче приклади подані для того, щоб повністю розкрити і описати рядовим фахівцям у даній галузі способи здійснення і застосування даного винаходу, і не призначені для обмеження обсягу того, що винахідники вважають своїм винаходом. Були зроблені зусилля щодо забезпечення точності застосованих цифрових даних (наприклад, кількостей, температури тощо), однак потрібно враховувати можливість деяких експериментальних погрішностей і відхилень. Якщо не вказане інше, частини є масовими частинами, молекулярна маса являє собою зважене середнє значення молекулярної маси, температура виражена в градусах за Цельсієм, а тиск дорівнює або наближений до атмосферного. І. Розчинність і стійкість метадону в різних розчинниках При проведенні цього експерименту оцінювали розчинність метадону в ряді різних розчинників. Як експериментальні розчинники застосовували мінеральне масло, N-метил~2-піролідон, діізопропілу адипат, DEET (Ν,Ν-діетилтолуамід), PEG (поліетиленгліколь), Di (пропіленгліколь), дегідратований спирт і воду. Розчинність розчинів оцінювали через 3год, 6год, 24год. і 48год. Оцінювали також стійкість розчинів. Результати Розчинність Часова Кількість Коефіцієнт Розчинність точка (мкг/мл) розведення (мг/мл) (год) 3 0,369 100000 39,9 Мінеральне 6 0,372 100000 37,2 масло 24 0,202 200000 40,4 48 0,202 200000 40,4 3 5,25 50000 262 N-Meтил-26 5,40 50000 270 піролідон 24 6,94 50000 347 48 6,84 50000 342 3 6,86 50000 343 Діізопропілу 6 6,90 50000 345 адипат 24 18,0 20000 360 48 16,2 20000 324 3 2,48 50000 124 DEET (Ν,Ν6 2,50 50000 125 діетилтолуамід) 24 6,87 20000 137 (97%) 48 6,60 20000 132 3 0,794 50000 39,7 6 0,798 50000 39,9 PEG-400 24 0,775 50000 38,8 48 0,736 50000 36,8 3 5,62 10000 56,2 Di (пропіленглі6 5,65 10000 56,5 коль) 24 2,75 20000 54,9 48 2,93 20000 58,7 3 11,4 10000 114 Дегідратований 6 11,3 10000 113 спирт 24 5,77 20000 115 48 5,89 20000 118 3 0,217 1000 0,217 6 0,228 1000 0,228 Вода 24 0,224 1000 0,224 48 0,225 1000 0,225 Розчинник 25 88464 Стійкість На Фіг.1А-1Е подані результати дослідження стійкості метадону/розчинника протягом періоду часу. Зразки зберігали при температурі 40°С/75% відносної вогкості. Був проведений хроматографічний аналіз (високоефективна рідинна хроматографія). Висновки Наведені вище результати показують, що метадон, для проходження через шкіру, повинен бути в розчині. Система розчинник/носій, застосована з цією метою, повинна забезпечувати сольватування достатньої кількості метадону для досягнення бажаного ефекту і, одночасно з цим, забезпечува Група Зразок А А1 А2 A3 В В1 В2 В3 С С1 С2 C3 Вид 26 ти стійке середовище для лікарського препарата в лікарській формі. Дані розчинності і дані стійкості показують придатність деяких розчинників, які можуть застосовуватися при виготовленні лікарської форми метадону. II. Концентрація метадону в плазмі пацюків Зіставлення місцевого введення/внутрішньовенної ін'єкції А. Експеримент 1 і. Мета Мета даного експерименту полягала в оцінці фармакокінетики розчину метадону після внутрішньовенного і місцевого застосування на пацюках. іі. Схема експерименту Шлях введення Кількість Шлях введення дози/ ділянки ввезразків дози дення дози 3 Внутрішньовенно/хвостова вена Пацюк 3 Пацюк 3 Експериментальний виріб 1: 0,5мг/мл розчин метадону в фізрозчині Експериментальний виріб 2: близький до насичення розчин метадону в діізопропілу адипаті Експериментальний виріб 3: близький до насичення розчин метадону в Ν,Νдіетилтолуаміді Місцевий/бік у Місцевий напрямі до спини Місцевий/бік у Місцевий напрямі до спини Пацюк Внутрішньовенно Експериментальні вироби: Експериментальний виріб 1: Метадон від фірми Teikoku Pharma USA, Inc. Експериментальний виріб 2: Розчин метадону.в діізопропілу адипаті (23,9%) від фірми Teikoku Pharma USA, Inc. Експериментальний виріб 3: Розчин метадону в Ν,Ν-діетилтолуаміді (10%) від фірми Teikoku Pharma USA, Inc. Одержання зразків і метод дозування: Для Групи А, 0,5мг/мл розчин метадону одержували шляхом розчинення 1,3мг порошкового метадону в 2,6мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій (Фармакопея СІЛА). рН розчину доводили до 5 за допомогою 1-н. розчину НСI і 1-н. розчину NaOH для розчинення метадону, присутнього у вигляді вільної основи. Експериментальний виріб тваринам Групи А вводили внутрішньовенно (IV) через хвостову вену. Ін'єкція здійснювалася в повільному темпі. Тваринам в Групах 2 та 3 на вистрижену ділянку на спині накладали марлевий компрес (1смхісм), просочений 0,2мл відповідного експериментального виробу. Марлевий компрес закріпляли оклюзійною пов'язкою. Тварину обертали марлею, що закріплялася за допомогою пористої стрічки Zonas. Відбір проб крові: Проби крові (0,5мл) відбирали в гепаринові пробірки в відповідні моменти часу. Проби центрифугували при приблизно 2800об/хв. і температурі 2-8°С протягом приблизно 15хв. Проводили відбір плазми. ііі. Результати Експериментальний виріб Проба Час (хв.) А1 А1 А1 А1 А1 А2 А2 А2 А2 А2 A3 A3 A3 A3 A3 В1 В1 В1 В1 В1 В2 В2 В2 В2 В2 В3 В3 В3 В3 В3 С1 2,0 5 10 30 60,0 2 5,0 10 30 60 2 5 10 зо 60 10 20 45 60 120 10 20 45 60 120 10 20 45 60 120 10 Дозування 0,25мл Моменти часу відбору проб крові в хвилинах 2/5/10/30/60 Марлевий компрес (1см´1см) 10/20/45/60/120 з 0,2мл розчином Марлевий компрес (1см´1см) 10/20/45/60/120 з 0,2мл розчином Концентрація метадону в зразках плазми пацюків (нг/мл) 69,5 56,0 42,3 35,8 22,7 73,5 68,7 61,8 35,3 22,8 67,8 68,9 57,6 30,9 24,5 BQL 4,14 11,5 11,3 44,1 3,02 3,25 10,4 15,1 57,8 BQL 3,18 7,24 12,4 26,2 BQL 27 С1 С1 С1 С1 С2 С2 С2 С2 С2 C3 C3 C3 C3 C3 88464 20 45 60 120 10 20 45 60 120 10 20 45 60 120 *BQL=нижче (1,00нг/мл) BQL 3,83 3,88 6,85 BQL BQL 2,66 3,27 6,22 BQL BQL 2,84 4,16 5,97 за межу кількісного Кількість зразків Шлях введення дози/ділянки введення дози 3 Номер зразка А А1 А2 A3 В В1 В2 В3 Пацюк 3 С С1 С2 C3 Пацюк 3 Пацюк На Фіг.2А наведені вище результати представлені в графічному вигляді. iv. Висновки Ці дані показують, що метадон постачається через шкіру пацюка зі швидкістю, достатньою для забезпечення системних рівнів метадону, які, як відомо, викликають знеболювання і, одночасно з цим, подібне місцеве застосування не спричиняло подразнення шкіри пацюків протягом часу застосування. В. Експеримент 2 І. Мета Мета даного експерименту полягала в оцінці фармакокінетики розчину метадону після внутрішньовенного і місцевого застосування на пацюках. іі. Схема експерименту Внутрішньовенно/ хвостова вена Група Вид визначення 28 Експериментальний виріб Експериментальний виріб 1: 0,5мг/мл розчин метадону в фізрозчині Експериментальний виріб 2: близький до Місцевий/ бік у нанасичення розчин прямі до спини метадону в діізопропілу адипаті Експериментальний виріб 3: близький до Місцевий/ бік у нанасичення розчин прямі до спини метадону в N,Nдіетилтолуаміді Експериментальні вироби: Експериментальний виріб 1: Метадон від фірми Teikoku Pharma USA, Inc. Експериментальний виріб 2: Розчин метадону в діізопропілу адипаті (23,9%) від фірми Teikoku Pharma USA, Inc. Експериментальний виріб 3: Розчин метадону в Ν,Ν-діетилтолуаміді (10%) від фірми Teikoku Pharma USA, Inc. Одержання зразків і метод дозування: Для Групи А, 0,5мг/мл розчин метадону одержували шляхом розчинення 1,3мг порошкового метадону в 2,6мл 0,9% розчину хлориду натрію для ін'єкцій (Фармакопея США). рН розчину доводили до 5 за допомогою 1-н. розчину НСI і 1-н. розчину NaOH для розчинення метадону, присутнього у вигляді вільної основи. Експериментальний виріб тваринам Групи А вводили внутрішньовенно (IV) через хвостову вену. Ін'єкція здійснювалася в повільному темпі. Тваринам в Групі 2 та Групі 3 на вистрижену ділянку на спині накладали марлевий компрес (1см´1см), просочений 0,2мл відповідного експериментального виробу. Марлевий компрес закріпляли оклюзійною пов'язкою. Тварину обертали марлею, що закріплялася за допомогою пористої стрічки Zonas. Відбір проб крові: Проби крові (0,5мл) відбирали в гепаринові пробірки у відповідні моменти часу. Проби центрифугували при приблизно 2800об/хв. і температурі 2-8°С протягом приблизно 15хв. Проводили відбір плазми. Дозування 0,25мл Моменти часу відбору проб крові 2хв./20хв./40хв./1год./ 2год./8год./24год./3год. Марлевий компрес 15хв./45хв./90хв./2год./ (1см´1см) з 8год./24год./36год./48год. 0,2мл розчином Марлевий компрес 15хв./45хв./90хв./2год./ (1см´1см) з 8год./24год./36год./48год. 0,2мл розчином ііі. Результати Проба Час (хв) А1 А1 А1 А1 А1 А1 А1 А1 А2 А2 А2 А2 А2 А2 А2 А2 A3 A3 A3 A3 A3 A3 A3 A3 В1 В1 В1 B1 B1 B1 2 20 40 60 120,0 480,0 1440 2160,0 2 20 40 60 120,0 480,0 1440 2160,0 2 20 40 60 120,0 480,0 1440 2160,0 15 45 90 120 480 1440 Концентрація метадону в зразках плазми пацюків (нг/мл) 63,1 59,5 35,2 24,0 9,26 1,54 2,31 0,796 36,3 55,9 35,4 28,1 19,5 1,83 0,923 0,905 72,0 49,2 33,0 19,7 13,1 1,96 0,785 0,944 2,75 5,66 24,8 41,4 159 116 29 B1 B1 B2 B2 B2 B2 B2 B2 B2 B2 B3 B3 B3 B3 B3 B3 B3 B3 C1 C1 C1 C1 C1 C1 C1 C1 C2 C2 C2 C2 C2 C2 C2 C2 C3 C3 C3 C3 C3 C3 C3 C3 2160 2880 15 45 90 120 480 1440 2160 2880 15 45 90 120 480 1440 2160 2880 15 45 90 120 480 1440 2160 2880 15 45 90 120 480 1440 2160 2880 15 45 90 120 480 1440 2160 2880 88464 82,7 49,4 1,49 3,96 14,3 19,1 46,7 117 126 173 1,70 17,0 27,1 44,9 300 168 59,4 34,0 0,84 2,08 3,17 3,84 18,0 27,8 17,3 11,1 1,72 2,42 4,7 7,73 29,6 20,0 35,1 23,7 1,04 1,71 2,89 3,39 14,3 20,6 19,0 12,6 Результати представлені також на Фіг.2В і Фіг.2С. iv. Висновки Наведені вище результати демонструють відтворюваність даних попереднього експерименту (Експеримент 1, дивися вище) і підтверджують відсутність подразнення і доставку достатньої кількості метадону для забезпечення знеболювальної реакції. III. Фармакокінетичні дослідження - Лікарська форма метадону в плазмі людини Експерімент А І. Мета Мета даного експерименту полягала у визначенні фармакокінетики розчину метадону після місцевого застосування на людині. іі. Схема експерименту Експериментальний виріб: Розчин метадону в DEET (Ν,Ν-діетилтолуамід) (10,2%) Методика: 50мг метадону у вигляді вільної основи розчиняли в 450мг DEET для одержання експериментального розчину. Після цього 500мг експериментального розчину просочували компрес із матеріалу KIMWIPE (фірма Kimberley-Clark) розміром 7смх7см. Після цього згаданий компрес (ма 30 теріал KIMWIPE), просочений експериментальним розчином, накладали на ногу людини спереду над коліном. Компрес накривали шаром алюмінієвої фольги. Для утримання компресу на місці на нозі чоловіка масою 100 кг, на алюмінієву фольгу накладали шар клейкої стрічки. Номер зразка плазми Момент часу відбору проби крові Н1 0 Н2 4год. Н3 11год. 50хв. Н4 22год. 15хв. іі. Результати Зразок Н1 Н2 Н3 Н4 Концентрації метадону в зразках плазми людини (нг/мл) Згортання проби повністю запобігти не вдалося, тому аналіз для відбору в 0год. не проводили Нижче за межу кількісного визначення (1,00нг/мл) 3,50нг/мл 9,86нг/мл iv. Висновки Результати цього експерименту підтверджують достатнє абсорбування метадону через непошкоджену шкіру з 10% розчину в DEET. Більш того вони показують відсутність подразнення на шкірі людини після одноденного застосування метадонової композиції місцевої дії. Експеримент В Концентрації метадону в пробах плазми людини Інформація, що стосується зразка Концентрація (нг/мл) 1 2 3 5,36 4,95 2,24 Моменти часу відбору проб крові (год.) 12 18 139,5 Застосована лікарська форма Вміст % (мас.) Співполімер стиролу, ізопрену і стиролу 15 Гідрогенізована естерифікована каніфоль в 10 гліцерині КЕ311 Аліциклічна насичена вуглеводнева смола, 30 Р100 Вазелінове масло 30 Метадон 10 DEET 5 Методика 25мг метадону (вільна основа) в пластирі (5см´5см). Тривалість застосування - 12год. Пластир накладали на внутрішій бік лівої ноги людини над коліном. Суб'єкт - чоловік-азіат масою 55 кг. IV. Додаткові дані відносно стійкості А. Методика Три зразки метадонового пластиру місцевої дії лікарської форми F6 площею поверхні 2см´2см аналізували засобами високоефективної рідинної 31 88464 хроматографії. Аналіз кожного зразка повторювали ще раз для забезпечення гарантії точності. Лікарська форма F6 Вміст Блок-співполімер стиролу, ізопрену і стиролу КЕ311 Р100 Вазелінове масло Метадон DEET Разом Номер лікарської форми 20 25 15 25 10 5 100 1 F6 1 повтор F6 2 F6 2 повтор F6 3 F6 3 повтор F6 4 F6 Відсоток Віднов лення Умови №1/кімнатна ра/3міс. №1/кімнатна ра/3міс. №2/кімнатна ра/3міс. №2/кімнатна ра/3міс. №3/кімнатна ра/3міс. №3/кімнатна ра/3міс. №1/кімнатна ра/6міс. температутемператутемператутемператутемператутемператутемперату 4 повтор F6 94,3 93,7 96,6 97,0 97,5 98,0 97,0 5 F6 5 повтор F6 6 F6% (мас.) Умови проведення високоефективної рідинної хроматографії: Колонка: Dionex Acclaim 120, С18, 3мкм аналітична. Рухома фаза: 40% ацетонітрилу, 60% калійфосфатного буфера з рН, доведеним до 3,1. Швидкість потоку: 1мл/хв. Термостат колонки: 40°С. Детектор: 210нм. С. Результати Середнє відновлення при 3міс. зберіганні пластиру при кімнатній температурі становить 96,2%, приймаючи відновлення для вихідних зразків за 100%. Відновлення при 6міс. зберіганні лікарської форми при кімнатній температурі дало таке саме значення. Встановили, що середнє відновлення для 6міс. періоду становило 96,4%. Зразок 32 F6 6 повтор F6 №1/кімнатна ра/6міс. №2/кімнатна ра/6міс. №2/кімнатна ра/6міс. №3/кімнатна ра/6міс. №3/кімнатна ра/6міс. температутемператутемператутемператутемперату 96,3 95,2 95,6 96,8 97,3 З наведених вище результатів і обговорення очевидно, що способи, що є предметом даного винаходу, пропонують поліпшений спосіб лікування болю, причому біль може лікуватися шляхом безпосереднього впливу на μ-рецептори на ділянці болю. Вищеописаний винахід пропонує ряд переваг, включаючи простоту застосування, ефективні і економічні способи місцевої доставки метадону суб'єкту для лікування згаданого суб'єкта від болю. Даний винахід забезпечує швидке проникнення ефективної кількості метадону через поверхню шкіри, таким чином забезпечуючи швидке заспокоєння болю. Способи, що є предметом даного винаходу, пропонують також низьку дозу, на протилежність системному введенню метадону. Даний винахід як такий являє собою значний внесок в дану галузь. Всі публікації і патенти, на які робиться посилання в цьому описі, включені в даний опис шляхом посилання, як якби кожна окрема публікація або патент були конкретно і в індивідуальному порядку призначені для включення шляхом посилання. Посилання на будь-яку публікацію призначене для її розкриття до дати подачі і не повинне розглядатися як визнання того, що даний винахід позбавлений права датування такої публікації більш раннім числом внаслідок більш раннього винаходу. Незважаючи на те, що вищезгаданий винахід був детально описаний як ілюстрація і приклад із метою ясності розуміння, пересічним фахівцям в даній галузі, в світлі ідей даного винаходу, абсолютно очевидно, що в нього можуть бути внесені певні зміни і модифікації без відступу від суті або обсягу прикладеної формули винаходу. 33 88464 34 35 88464 36 37 88464 38 39 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 88464 Підписне 40 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601