Фармацевтична композиція для внутрішньовенного введення та способи інгібування агрегації тромбоцитів з використанням такої композиції

1 Фармацевтична композиція для внутрішньовенного введення пацієнту, що містить а) фармацевтичне формули ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки н н N HN (СНг)г (СН2). SO,R—{СН 2 ) т S0,R4 де R означає арил, С] ю-алкіл чи С] 10 арилалкіл, R5 означає де R означає гідрокси чи С] 10-алкілокси, р дорівнює нулю чи одиниці і m дорівнює цілому числу від двох до шести q ГО Ю 45423 та його фармацевтичне прийнятних солей приблизно 2-100 мМ нитратного буфера, приблизно 50-500 МІЛІОСМОЛІВ агента для регулювання ТОНІЧНОСТІ та воду 4 Композиція за п 3, яка відрізняється тим, що містить приблизно 0,01-0,5 мг/мл сполуки формули Н SO,R* (СН2), HN де R означає арил, С] ю-алкіл чи С] ю-арилалкіл, R5 означає бутилсульфоніламшо)-3-[4-(4-піперидин-4іл)бутилокси)феніл]пропюновою кислотою, 6 Фармацевтична композиція за п 5, яка відрізняється тим, що КІЛЬКІСТЬ 2-8-(нбутилсульфоніламшо)-3-[4-(4-піперидин-4іл)бутилокси)феніл]пропюновоі кислоти становить приблизно від 0,05 до, приблизно, 0,25 мг/мл, а КІЛЬКІСТЬ нітратного буфера становить приблизно 2-20 мМ 7 Фармацевтична композиція за п 6, яка відрізняється тим, що КІЛЬКІСТЬ 2-S-(H бутилсульфоніламшо)-3-[4-(4-піперидин-4іл)бутилокси)феніл]пропюновоі кислоти становить приблизно 0,25 мг/мл, КІЛЬКІСТЬ цитратного буфера становить приблизно 10 мМ, КІЛЬКІСТЬ агента для регулювання ТОНІЧНОСТІ становить приблизно 290 МІЛІОСМОЛІВ і рН дорівнює приблизно 6 8 Спосіб інгібування агрегації тромбоцитів у ссавця, який включає внутрішньовенне введення ссавцю фармацевтично ефективної КІЛЬКОСТІ КОМПОЗИ 8 де R означає гідрокси чи Сі ю-алкілокси, р дорівнює нулю чи одиниці і m дорівнює цілому числу від двох до шести, та його фармацевтичне прийнятних солей приблизно 2-20 мМ цитратного буфера, приблизно 290 МІЛІОСМОЛІВ агента для регулювання ТОНІЧНОСТІ та воду 5 Фармацевтична композиція за п 4, яка відрізняється тим, що зазначена сполука є 2-5-(н Даний винахід стосується композицій для інгібування зв'язування фібриногену з тромбоцитами і інгібування агрегації тромбоцитів за допомогою зв'язування антагоністів фібриногенового рецептора з фібриногеновим рецепторним сайтом gp llb/llla Фібриноген є глікопротеїном, що присутній у плазмі крові, який бере участь у агрегації тромбоцитів та утворенні фібрину Тромбоцити є подібними до клітин без'ядерними фрагментами, що виявляються у крові усіх ссавців, які також беруть участь у згортанні крові Відомо, що взаємодія фібриногену з рецепторним сайтом llb/llla є суттєвою для нормальної функції тромбоцитів Коли кровоносна судина пошкоджується при травмі чи в результаті іншої причини тромбоцити прилипають до зруйнованої субендотеліальної поверхні Прилиплі тромбоцити потім вивільняють біологічно активні складові і з'єднуються Агрегація ІНІЦІЮЄТЬСЯ зв'язуванням агоністів, таких як тромбін, епінефрин чи АДФ, зі специфічними мембранними рецепторами тромбоцитів Стимуляція за допомогою агоністів призводить, в результаті, до оголення латентних фібриногенових рецепторів на поверхні тромбоцитів і зв'язуванню фібриногену з комплексом глікопротешу і рецептора llb/llla Відомо багато сполук чи пептидні аналоги, які, як вважають, інгібують агрегацію тромбоцитів за допомогою інгібування зв'язування тромбоцитів фібриногеном Duggan et al патент США 5292756, ЦІЇ за п 1 9 Спосіб за п 8, який відрізняється тим, що ссавцем є людина 10 Спосіб інгібування агрегації тромбоцитів у ссавця, який включає внутрішньовенне введення сса вцю фармацевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ КОМПОЗИЦІЇ за п 7 11 Спосіб за п 10, який відрізняється тим, що ссавцем є людина описують сульфонамідні антагоністи фібриногенового рецептора, які корисні для попередження та лікування захворювань, спричинених тромбоутворенням У лікарняних умовах, коли бажано введення таких сполук їх можна вводить внутрішньовенно (болюс чи інфузія), інтраперитонеально, підшкірне чи внутрішньом'язово причому використовують усі форми, добре ВІДОМІ середнім фахівцям у галузі фармації Сполуки можуть бути призначені пацієнтам, коли бажано попередження тромбозу за допомогою інгібування зв'язування фібриногену з комплексом мембранного глікопротешу тромбоцитів і рецептора llb/llla Вони корисні при операціях на периферичних артеріях (артеріальні трансплантати, каротидна ендартеректомія), і при серцево-судинних операціях, коли маніпуляція з артеріями та органами, та/або взаємодія тромбоцитів зі штучно створеними поверхнями, призводить до агрегації та витрачанню тромбоцитів Композиції за даним винаходом є безпечними, стійкими при зберіганні розчинами для внутрішньовенного введення які корисні, зокрема, для введення інгібіторів агрегації тромбоцитів пацієнтам, що потребують такого інгібування Стислий опис суті винаходу Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить а) фармацевтичне ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки (яка називається також «активний інгредієнт») формули 45423 НОСТІ становить приблизно 50 - 500 МІЛЮСМОЛІВ У групі цього підкласу КІЛЬКІСТЬ цитратного буфера становить приблизно 2 - 20мМ, а КІЛЬКІСТЬ агента для регулювання ТОНІЧНОСТІ - приблизно 290 МІЛЮ (CH 2 ) m -0 HN де R позначає арил, Сі ю-алкіл, чи Сі ю-арилалкіл, 5 R позначає О С RS , 8 де R позначає гідрокси чи Сі ю-алкілокси, р дорівнює нулю чи одиниці, і m є цілим числом від двох до шести, та його фармацевтичне прийнятних солей, б) фармацевтичне прийнятну КІЛЬКІСТЬ цитратного буфера ефективну, наприклад для забезпечення рН приблизно від 5 до 7, і в) фармацевтичне прийнятну КІЛЬКІСТЬ агента для регулювання ТОНІЧНОСТІ, ефективну для перетворення суміші по суті на ІЗОТОНІЧНИЙ З ОСМОТИЧНИМ ТИСКОМ біологічної системи пацієнта Композиція, ПО суті, вільна від фосфатного буфера Термін «по суті, вільна» означає, що КІЛЬКІСТЬ фосфату така, що не дає фармацевтичне значимої буферизуючої дії на рН Таку КІЛЬКІСТЬ можуть легко встановити фахівці у цій галузі техніки, які знають состав, до якого треба ввести буфер, та фармацевтичне прийнятний рН такого состава У одному із своїх класів композиції містять фармацевтичне ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули Н н •н У— У- (CH І НН SO 2 R 4 2;m 4 де R позначає арил, Сі ю-алкіл, чи Сі ю-арилалкіл, R5 позначає О де R позначає гідрокси чи Сі ю-алкілокси, р дорівнює нулю чи одиниці, і т є цілим числом від двох до шести, та його фармацевтично прийнятної солі, КІЛЬКІСТЬ цитратного буфера, ефективну для придания рН приблизно від 5,8 до 6,2 і приблизно 50 - 500 МІЛЮСМОЛІВ агента для регулювання ТОНІЧНОСТІ У підкласі таких композицій КІЛЬКІСТЬ активного лікарського засобу становить 0,01 - 0,5мг/мл, КІЛЬКІСТЬ цитратного буфера становить від 2 до ЮОмМ, а КІЛЬКІСТЬ агента для регулювання ТОНІЧ СМОЛІВ Концентрація активного інгредієнта композиції становить еквівалентну КІЛЬКІСТЬ безводної вільної основи сполуки, яка присутня у розчині У підгрупі цієї групи зазначена сполука є 2-S(н-бутилсульфоніламшо)-3-[4-(4-(піперидин-4іл)бутокси)феніл]пропюновою кислотою У сімействі цієї підгрупи КІЛЬКІСТЬ 2-S-(Hбутилсульфоніламшо)-3-[4-(4-(піперидин-4іл)бутокси)феніл]пропюновоі кислоти становить приблизно від 0,05 до 0,25мг/мл, КІЛЬКІСТЬ цитратного буфера становить приблизно 2 - 20мМ, і КІЛЬКІСТЬ агента для регулювання ТОНІЧНОСТІ становить приблизно 290 МІЛЮСМОЛІВ У конкретному прикладі цього сімейства КІЛЬКІСТЬ 2-3-(н-бутилсульфоніламіно)-3-[4-(4 (піперидин-4-іл)бутокси)феніл]пропюновоі кислоти становить приблизно 0,25мг/мл, КІЛЬКІСТЬ цитратного буфера становить приблизно ЮмМ, і КІЛЬКІСТЬ агента для регулювання ТОНІЧНОСТІ становить приблизно 290 МІЛЮСМОЛІВ, а рН дорівнює приблизно 6 Даний винахід також включає спосіб Інгібування агрегації тромбоцитів у ссавця, наприклад, людини, який включає внутрішньовенне введення ссавцю фармацевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ КОМПОЗИЦІЇ за винаходом У конкретному варіанті здійснення цього способу ссавця лікують композицією, яка містить 2-3(н-бутилсульфонІламІно)-3-[4-(4-(пІперидин-4Іл)бутокси)феніл]пропюнову кислоту у КІЛЬКОСТІ приблизно 0,25 мг/мл, цитратний буфер у КІЛЬКОСТІ приблизно 10 мМ, І агент для регулювання ТОНІЧНОСТІ у КІЛЬКОСТІ приблизно 290 МІЛЮСМОЛІВ, З рН приблизно 6 Суміші за винаходом забезпечують фармацевтичним композиціям підвищену фізичну та хімічну СТІЙКІСТЬ Однією ІЗ переваг такої СТІЙКОСТІ є тривалий строк зберігання готового фармацевтичного препарату Цитратні композиції активного інгредієнта є стійкими протягом більш 18 МІСЯЦІВ тоді як фосфатвмісні состави з тим же активним інгредієнтом є нестійкими Відзначено, наприклад, що через 24 МІСЯЦІ фосфатні композиції містять видимі частинки, наприклад, частинки з розміром більше 50мкм Тривалий строк зберігання фармацевтичного препарату дає значні економічні вигоди Іншою перевагою композицій за винаходом є більша безпека готового фармацевтичного препарату Нестійкість готового препарату внаслідок тривалого зберігання проявляється утворенням нерозчинних частинок, які становлять потенційну небезпеку двох типів небезпека влучення нерозчинних частинок до вени пацієнта і небезпека закупорювання прохідного фільтра нерозчинними частинками під час внутрішньовенного введення фармацевтичного засобу Прозорість рідин для внутрішньовенного введення при введенні у лікарні є важливою властивістю готового препарату Відсутність частинок речовини набуває важливе значення з точки зору можливої біологічної небезпеки, яка виходить від речовини у вигляді частинок 45423 Автори знайшли, що сполуки загальної формули (CH 2 ) f f l -0 HN де R позначає арил, Сі ю-алкіл, чи Сі ю-арилалкіл, R5 позначає О С 8 R8 , де R позначає гідрокси чи Сі ю-алкілокси, р дорівнює нулю чи одиниці, і m є цілим числом від двох до шести, та його фармацевтично прийнятні солі, прикладами яких є 2-3-(н-бутилсульфоніламіно)-3[4-(4-(піперидин-4іл)бутокси)феніл]-пропюнова кислота, 2-3-(бензилсульфоніламшо)-3-[4-(4(пІперидин-4-іл)бутокси)феніл]-пропюнова кислота і 2-3-(фенетилсульфоніламіно)-3-[4-(4-(піперидин4-іл)бутокси)феніл]-пропюнова кислота та їх фармацевтично прийнятні солі, є значно більш стійкими при зберіганні коли до їх складу для забуферення композиції вводять цитратний буфер замість фосфатного буфера Це відкриття дивує, оскільки фахівці у галузі фармацевтичних композицій звичайно застосовують фосфатні буфери Забуферена цитратом композиція за даним винаходом містить КІЛЬКІСТЬ цитрату ефективну для забезпечення фармацевтично прийнятного рН, наприклад, для забезпечення рН навколишнього середовища в інтервалі від 5 до 7, бажано в інтервалі від 5,8 до 6,2, наприклад, біля 6 Для забезпечення фармацевтично прийнятної КІЛЬКОСТІ цитратного буфера, ефективного для досягнення потрібного рН, можна використовувати відповідну КІЛЬКІСТЬ цитрату натрію та лимонної кислоти Агенти для регулювання ТОНІЧНОСТІ, у тому числі хлорид натрію, застосовують для регулювання ТОНІЧНОСТІ під осмотичний тиск і попередження лізингу клітин крові Ці агенти зводять до мінімуму біль і тромбофлебіт, яких часто зазнають пацієнти при внутрішньовенному введенні фармацевтичних композицій КІЛЬКІСТЬ, ЩО використовується, така, щоб зробити композицію ІЗОТОНІЧНОЮ з осмотичним тиском біологічної системи пацієнта Виражена у осмолярних одиницях, бажана КІЛЬКІСТЬ агента для регулювання ТОНІЧНОСТІ, придатна за даним винаходом, наприклад, хлориду натрію становить приблизно 50 - 500 МІЛЮСМОЛІВ, більш бажано - приблизно 290 МІЛЮСМОЛІВ У композиціях за винаходом фармацевтично прийнятної осмолярності можна досягти шляхом введення до композиції хлориду натрію у КІЛЬКОСТІ приблизно від 1,5 до 15мг/мл бажано -приблизно 9мг/мл Такої осмолярності можна також домогтись при використанні маніту у КІЛЬКОСТІ приблизно від 7 до 75мг/мл, бажано - приблизно 50мг/мл Іншими аге 8 нтами для регулювання ТОНІЧНОСТІ, ЯКІ можна використовувати для регулювання ТОНІЧНОСТІ Є але не обмежено ними декстроза та ІНШІ цукри Однак, склад композицій не обмежується активним інгредієнтом, цитратним буфером і агентом для регулювання ТОНІЧНОСТІ, І може також включати ІНШІ фармацевтичне прийнятні розріджувачі, ексципієнти чи носи Композиції придатні для тривалого зберігання у скляних ємностях, що звичайно використовуються у фармацевтичній промисловості, наприклад, у концентрованій формі у стандартних, згідно з фармакопеєю США, контейнерах із боросилікатного скла типу І Загалом, процедура одержання композицій за винаходом включає з'єднання різних інгредієнтів у посудині для змішування, наприклад, при кімнатній температурі Активний інгредієнт (у формі солі чи у формі вільної основи), джерела цитратного буфера (наприклад, лимонна кислота і цитрат натрію) і агент для регулювання ТОНІЧНОСТІ з'єднують, щоб одержати концентрацію активного інгредієнта приблизно від 0,01 мг/мл до 0,5мг/мл За одним із методів одержання композиції до посудини для змішування вводять значну частину кінцевого продукту - воду (наприклад, приблизно 60 - 100%) Активний інгредієнт у КІЛЬКОСТІ, придатній для одержання потрібної концентрації у готовому препараті, розчиняють у воді Додають цитрат натрію і лимонну кислоту у кількостях, достатніх для одержання кінцевої концентрації цитрату приблизно від 2 до 20мМ Додають фармацевтичне прийнятну КІЛЬКІСТЬ агента для регулювання ТОНІЧНОСТІ Потім додають частку води, що залишилась, для досягнення потрібної кінцевої концентрації інгредієнтів КІЛЬКІСТЬ ВОДИ, яку спо чатку використовують при одержанні композиції, і КІЛЬКІСТЬ води що залишилась, яку додають у КІНЦІ процедури, не впливає на властивості кінцевого продукту Ці КІЛЬКОСТІ Є предметом вибору для фахівців, створюючи можливість регулювати рН під час приготування композиції Композиції за винаходом зберігали при 5,30 та 40 °С Через 18 МІСЯЦІВ композиції не виявляють ознак утворення часток при вимірюванні з використанням аналізу методом непросвічувальної растрової електронної мікроскопи, описаним у Національному довіднику фармакопеї США, The United States Pharmacopeia I Convention, Inc , (Rockville, MD) 1994, pp 1954-1957 Концентровані состави композицій можна розвести під час введення придатним розріджувачем і одержати кінцеву концентрацію, наприклад, приблизно 0,01 мг/мл, яка підходить для перенесення до інфузійного мішка і використання пацієнтом, який потребує активного інгредієнта Термін «фармацевтичне прийнятні солі» стосується нетоксичних солей активного інгредієнта, які одержують, як правило, шляхом взаємодії вільної основи з придатною органічною чи неорганічною кислотою Типовими солями є такі солі ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, кальційедетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дипдрохлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексил резорцинат, пдрабамш, 45423 10 пдробромід, пдрохлорид, пдроксинафтоат, йодид, дить до агрегації та витрачання тромбоцитів Агреізотюнат, лактат, лактобюнат, лаурат, малат, маговані тромбоцити можуть утворити тромби і леат, манделат, мезилат, метилбромід, метилніттромбоемболію Композиції за даним винаходом рат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, олеат, можна вводити хворим для попередження утвооксалат, памаоат, пальмітат, пантотенат, фосфат рення тромбів та тромбоемболм дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, Звичайно у серцево-судинній хірурги для оксисубацетат сукцинат, танат, тартрат, теоклат, тозигенування крові використовують штучний кроволат, триетйодид, валерат обіг Тромбоцити прилипають до поверхонь обладнання для штучного кровообігу Прилипання Активні інгредієнти, які включено до композизалежить від взаємодії др ІІЬ/ІІІа на мембранах цій за даним винаходом, є хіральними, до об'єму тромбоцита та фібриногену адсорбованого на поданого винаходу входять рацемічні суміші і окремі верхні апарату (Gluszko et al , Amer J Physiol енантюмери загальної формули Крім того, до об'252(H), 615 - 621 (1987)) Тромбоцити, що виділиєму даного винаходу включаються усі діастереолись зі штучних поверхонь, показують послаблену мери сполук загальної формули, у тому числі, Е-, гемостатичну функцію Композиції за винаходом Z-ізомери Крім того, даний винахід охоплює гідраможна вводити для попередження присипання ти, а також безводні сполуки і поліморфи загальної формули Інші застосування зазначених композицій включають попередження тромбоцитарного тромТермін «фармацевтично ефективна КІЛЬКІСТЬ» бозу, тромбоемболп і реоклюзи під час та після буде означати ту КІЛЬКІСТЬ активного Інгредієнта, тромболітичної терапії та попередження тромбояка буде викликати біологічну чи медичну реакцію цитарного тромбозу, тромбоемболп і реоклюзм тканини, системи чи тварини, якої добивається після пластичної операції на судинах чи шунтудослідник чи лікар-практик вання коронарної артерії їх можна також застосоТермін «алкіл» позначає ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалувувати для попередження інфаркту міокарда жений алкановий радикал, що містить 1-10 атомів вуглецю наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопроСхему приймання лікарських засобів з викорипіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пенстанням композицій за даним винаходом обиратил, ізоаміл, гексил, октил та подібні радикали, ють у ВІДПОВІДНОСТІ до різних факторів,включаючи ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкеновий радикал, що тип, вид, вік, вага, стать та стан здоров'я пацієнта, містить 2 - 1 0 атомів вуглецю, наприклад, пропілетяжкість стану, який лікують, спосіб введення, роніл бутен-1 -іл ізобутеніл, пентенілен-1 -іл, 2,2боту нирок та печінки пацієнта, і конкретний активметилбутен-1 -іл, 3-мети л бутен-1 -іл, гексен-1 -іл, ний Інгредієнт, що використовується або його сіль гептен-1-іл, і октен-1-іл, і подібні радикали, або Лікар-куратор чи ветеринар можуть легко визначиЛІНІЙНИЙ чи розгалужений алкіновий радикал, що ти та прописати ефективну КІЛЬКІСТЬ лікарського містить 2 - 1 0 атомів вуглецю, наприклад, етиніл, засобу, потрібну для попередження, протидії чи пропініл, бутин-1-іл, бутин-2-іл, пентин-1-іл, пенприпинення розвитку зазначеного стану тин-2-іл, 3-мети л бути н-1 -іл, гексин-1 -іл, гексин-2При внутрішньовенному введенні дози активіл, гексин-3-іл 3,3-диметилбутин-1-іл, і подібні раного інгредієнта, яким надається найбільша передикали вага, будуть находитись у інтервалі приблизно від 0,01 до приблизно 0,25мкг/кг/хв при ПОСТІЙНІЙ Термін «арил» позначає 5- чи 6-членне аромаШВИДКОСТІ інфузи, наприклад, 0,15мкг/кг/хв Щоб тичне кільце, яке містить 0,1 чи 2 гетероатоми, ввести таку КІЛЬКІСТЬ активного Інгредієнта, компообрані із атомів О, N чи S, наприклад, феніл, піризицію за даним винаходом, що містить 0,05мг/мл дин, піримідин, імідазол тюфен, оксазол, ізоксаактивного інгредієнта, слід вводити зі швидкістю зол, тіазол, і їх зміно- чи галогензаміщені ПОХІДНІ приблизно від 0,001 до 0,005мл/кг/хв, наприклад, Термін «алкілокси» включає будь-яку алкільну 0,003мл/кг/хв Композиції за винаходом, що місчастину, де алкіл має наведене вище визначення, тять більш високі концентрації активних інгредієннаприклад, метилокси, пропілокси і бутилокси тів, слід вводити з ВІДПОВІДНО меншими швидкоТермін «аралкіл» включає фенілалкіл, піридистями лалюл, тієнілалкіл, тетразолалкіл чи оксазолалкіл Позначення С-і ю стосується алкільного компонеПриклад 1 нта аралкільної ланки Прикладами арилалюлу є Композиція 2-3-(н-бутилсульфоніламшо)-3-[4бензил, фторбензил, хлорбензил, фенілетил, фе(4-піперидин-4-іл)6утилокси)феніл]-пропюновоі нілпропіл, фторфенілетил, хлорфенілетил, ТІЄНІЛкислоти з цитратним буфером метил, тієнілетил і тієнілпропіл Прикладами алкіФармацевтичну композицію, що містить 2-S-(Hларилу є толуол, етилбензол, пропілбензол, бутилсульфонІламІно)-3-[4-(4-пІперидин-4метилпіридин, етилпіридин, пропілпіридин, бутиліл)бутилокси)феніл]пропюнову кислоту, цитратний піридин, бутенілпіридин і пентенілпіридин буфер і хлорид натрію готують при кімнатній температурі з використанням пдрохлориду 2-S-(HКомпозиції за винаходом можна вводить пацібутилсульфоніламшо)-3-[4-(4-пІперидин-4єнтам, якщо бажано попередження тромбозу за іл)бутилокси)феніл]пропюновоі кислоти, з таким рахунок інгібування зв'язування фібриногену з розрахунком, щоб одержати еквівалентну концентромбоцитним мембранним комплексом глікопротрацію вільної основи 2-S-(Hтеїну з рецептором ІІЬ/ІІІа Вони корисні при опебутилсульфоніламшо)-3-[4-(4-піперидин-4раціях на периферичних артеріях (артеріальні іл)бутилокси)феніл]пропюновоі кислоти 0,25мг/мл трансплантати, каротидна ендартеректомія) і при серцево-судинних операціях, коли маніпуляція з До стандартного фармацевтичного змішувача артеріями та органами, та/або взаємодія тромбозавантажують 800г води Розчиняють у воді 0,28г цитів зі штучно створеними поверхнями, призвопдрохлориду 2-3-(н-бутилсульфоніламшо)-3-[4-(4 11 45423 12 піперидин-4-іл)бутилокси)-феніл]пропюновоі кисчи в результаті кінцеву концентрацію 0,05мг/мл лоти Додають 2,7г цитрату натрію і 0,16г лимонної Приклад З кислоти, щоб одержати концентрацію цитрату Композиція 2-3-(н-бутилсульфоніламшо)-3-[4ЮмМ Додають 9 г хлориду натрію Потім додають (4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл]-пропюновоі 200г води, щоб одержати потрібну кінцеву конценкислоти з цитратним буфером трацію інгредієнтів Водна композиція яку одержуДодержуються процедури прикладу 1, за виють в результаті, має такий склад нятком того що замість 0,28г розчиняють у воді 0,05г пдрохлориду 2-3-(н-бутилсульфоніламіно)-3Інгредієнт КІЛЬКІСТЬ [4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл]пропюновоі 2-3-(н-Бутилсульфоніламшо)-3кислоти [4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл]пропюнова кисКомпозицію вказаної кінцевої концентрації лота, мг/мл 0,25 зберігають у стандартному, згідно з фармакопеєю Цитратний буфер ЮмМ США контейнері типу і із боросилікатного скла при Хлорид натрію 9мг/мл температурі 5, ЗО і 40°С Через 18 МІСЯЦІВ КОМПОКомпозицію вказаної кінцевої концентрації ЗИЦІЯ не виявляє видимих часток при вимірюванні зберігають у стандартному, згідно з фармакопеєю з використанням аналізу методом непросвічувальСША контейнері типу і із боросилікатного скла при ноі растрової електронної мікроскопи Перед вветемпературі 5,30 і 40°С Через 18 МІСЯЦІВ КОМПОЗИденням пацієнту розведення не потрібне ЦІЯ не виявляє видимих часток при вимірюванні з Приклад 4 використанням аналізу методом непросвічувальКомпозиція 2-3-(н-бутилсульфоніламшо)-3-[4ноі растрової електронної мікроскопи (4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл]-пропюновоі кислоти з цитратним буфером Концентровану композицію перед введенням пацієнту розводять у співвідношенні 4,1 одержуюДодержуються процедури прикладу 1, за вичи в результаті кінцеву концентрацію 0,05мг/мл нятком того що замість 0,28г розчиняють у воді 05г Приклад 2 пдрохлориду 2-3-(н-бутилсульфоніламшо)-3-[4-(4птеридин-4-іл)бутилокси)феніл]пропюновоі кислоКомпозиція 2-5-(бензилсульфоніламшо)-3-[4ти Композицію вказаної кінцевої концентрації збе(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл]-пропюновоі рігають у стандартному, згідно з фармакопеєю кислоти з цитратним буфером США, контейнері типу і із боросилікатного скла при Фармацевтичну композицію, що містить 2-3температурі 5, ЗО і 40°С Видимих часток не вияв(бензилсульфоніламшо)-3-[4-(4-піперидин-4ляють Перед введенням пацієнту потрібне розвеіл)бутилокси)фешл]пропюнову кислоту, цитратний дення буфер і хлорид натрію, готують при кімнатній температурі з використанням пдрохлориду 2-SПриклад 5 (бензилсульфоніламшо)-3-[4-(4-піперидин-4Композиція 2-3-(н-бутилсульфоніламшо)-3-[4іл)бутилокси)феніл]пропюновоі кислоти, з таким (4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл]-пропюновоі розрахунком, щоб одержати еквівалентну конценкислоти з цитратним буфером трацію вільної основи 2-SДодержуються процедури прикладу 1, за ви(бензилсульфоніламшо)-3-[4-(4-піперидин-4нятком того, що як речовину для регулювання ТОіл)бутилокси)феніл]пропюновоі кислоти 0,25 НІЧНОСТІ використовують 8г декстрози, а не хлорид мг/мл натрію Композицію вказаної кінцевої концентрації зберігають у стандартному, згідно з фармакопеєю До стандартного фармацевтичного змішувача США, контейнері типу і із боросилікатного скла при завантажують 800г води Розчиняють у воді 0,28г температурі 5, ЗО і 40°С Видимих часток не виявпдрохлориду 2-3-(бензилсульфоніламшо)-3-[4-(4ляють Перед введенням пацієнту розведення не піперидин-4-іл)бутилокси)-феніл]пропюновоі киспотрібне лоти Додають 2,7г цитрату натрію і 0,16г лимонної кислоти, щоб одержати концентрацію цитрату Приклад 6 ЮмМ Додають 9г хлориду натрію Потім додають Композиція 2-3-(н-бутилсульфоніламшо)-3-[4200г води, щоб одержати потрібну кінцеву концен(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл]-пропюновоі трацію Інгредієнтів Водна композиція, яку одеркислоти з цитратним буфером жують в результаті, має такий склад Додержуються процедури прикладу 1, за винятком того, що як речовину для регулювання ТОІнгредієнт КІЛЬКІСТЬ НІЧНОСТІ використовують 15г хлориду натрію Ком2-3-(Бутилсульфоніламшо)-3позицію вказаної кінцевої концентрації зберігають [4-(4-піперидин-4-іл)у стандартному, згідно з фармакопеєю США, конбутилокси)феніл]пропюнова китейнері типу і із боросилікатного скла при темпеслота, мг/мл 0,25 ратурі 5, ЗО і 40°С Видимих часток не виявляють Цитратний буфер ЮмМ Перед введенням пацієнту розведення не потріХлорид натрію 9мг/мл бне Композицію вказаної кінцевої концентрації зберігають у стандартному згідно з фармакопеєю Приклад 7 США, контейнері типу і із боросилікатного скла при Композиція 2-3-(н-6утилсульфоніламшо)-3-[4температурі 5 ЗО і 40°С Через 18 МІСЯЦІВ КОМПОЗИ(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл]-ПРОПЮНОВОІ ЦІЯ не виявляє видимих часток при вимірюванні з кислоти з фосфатним буфером використанням аналізу методом непросвічувальДля порівняння СТІЙКОСТІ цитратвмісних компоноі растрової електронної мікроскопи зицій та фосфатвмісних композицій готують забуферену фосфатом композицію, що містить Концентровану композицію перед введенням 0,5мг/мл 2-3-(н-бутилсульфоніламшо)-3-[4-(4пацієнту розводять у співвідношенні 4 1 одержую 13 Інгредієнт 2-3-(н-Бутилсульфоніламіно)-3[4-(4-піперидин-4-іл)бутилокси)феніл]пропюнова кислота, мг/мл Фосфатний буфер Хлорид натрію Композицію вказаної 14 зберігають у стандартному, згідно з фармакопеєю США, контейнері типу і із боросилікатного скла при температурі 5, ЗО і 40°С Через 24 МІСЯЦІ в ампулах, які зберігаються при 30°С та 40°С, спостерігають частинки розміром більше ніж 50мкм, видимі без допомоги електронної мікроскопи Частинки розміром більше ніж 50мкм, видимі без допомоги електронної мікроскопи також спостерігають в усіх флаконах, що зберігаються протягом 36 МІСЯЦІВ при 30°С та 40°С Утворення часток розміром більше ніж Юмкм вимірюють з використанням аналізу методом непросвітлювальної растрової електронної мікроскопи виконуючи «підрахунки» на 125 мл-овий флакон, що відповідають композиціям які зберігаються у флаконах протягом 36 МІСЯЦІВ при 5°С, 30°С та 40°С Також визначають підгрупу частинок з розміром більше ніж 25мкм 45423 піперидин-4-іл)бутилокси)феніл]пропановоі кислоти фосфатний буфер і хлорид натрію, зберігають і аналізують на видимі частинки з використанням аналізу методом непросвітлювальної растрової електронної мікроскопи До стандартного фармацевтичного змішувача завантажують 800г води Розчиняють у воді 0,56г пдрохлориду 2-3-(н-бутилсульфоніламіно)-3-[4-(4піперидин-4-іл)бутилокси)-феніл]пропюновоі кислоти Додають 0,4г первинного кислого фосфату натрію, щоб одержати концентрацію фосфату ЮмМ Додають 9г хлориду натрію Потім додають 200г води, щоб одержати потрібну кінцеву концентрацію інгредієнтів Водна композиція, яку одержують в результаті, має такий склад кінцевої КІЛЬКІСТЬ Темп (°С) більше ніж Юмкм більше ніж 25мкм (ВІДЛІКІ в/флакон) (ВІДЛІКІ в/флакон) 417 283 323083 50 50 42 0,5 ЮмМ 9мг/мл концентрації 5 ЗО 40 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71