Регіоселективно заміщений сульфат целюлози, його застосування та спосіб одержання, мікрокапсули, їх застосування та спосіб виготовлення

1. Спосіб одержання регіоселективно заміщеного сульфату целюлози, який відрізняється комбінацією таких операцій: a) піддання розбуханню природної целюлози у полярному апротонному розчиннику; b) додання сульфатуючого реагенту і ацетилюючого реагенту для одночасної естерифікації і розподілення ацетатних груп і сульфатних груп уздовж полімерних ланцюгів і між цими ланцюгами; c) негайно після цього повна нейтралізація основою, бажано гідроксидом натрію, внаслідок чого сульфат без розщеплення ацетильних груп перетворюється у ацетато сульфат натрійцелюлози (СНЦ), а негайна нейтралізація також відвертає розщеплення ацетатних груп і подальшу деградацію ланцюгів целюлози; і d) послідовні осадження, деацетилювання, промивання і сушіння СНЦ, внаслідок чого СНЦ набуває в'язкості розчину, яка перевищує 10 мПа при концентрації 1 % у воді. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що операцію нейтралізації виконують одночасно з осадженням. 3. Спосіб за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що межі в'язкості розчину виготовленого СНЦ можна коригувати у межах від 10 до 500 мПа, зокрема, від 15 до 400 мПа, бажано, від 20 до 300 мПа, більш бажано, від 15 до 100 мПа, найкраще від 20 до 50 мПа для 1 %-го розчину у воді. 2 (19) 1 3 88508 4 a) приготування 0,5 - 10 %-го водного розчину з СНЦ за п. 10 або п. 11; b) приготування суспензії СНЦ для процесу інкапсуляції доданням матеріалів для інкапсуляції до водного розчину СНЦ і доданням одного або більше додаткових субстрату, носійної добавки, розчинів, консерванту, солі, гліцерину або ДМСО; c) введення краплями суспензії b) у комплексаційну ванну; і d) комплексація капсул у ванні, що містить катіонний полімер у водному розчині. 13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що інкапсульовані матеріали мають білогічне походження, зокрема, є природними або модифікованими клітинами людини або тварини, природними або модифікованими бактеріями, природними або модифікованими вірусами, природними або модифікованими дріжджами, ізольованими протеїнами або протеїновими сумішами, антитілами або фрагментами антитіл і/або молекулами нуклеїнових кислот. 14. Спосіб за п. 12 або п. 13, який відрізняється тим, що введення краплями здійснюють з застосуванням вібраційної процедури і частоти у межах від 100 до 4000 Гц. 15. Спосіб за будь-яким з пп. 12-14, який відрізняється тим, що комплексацію проводять у ванні, а полімерний катіон вибирають з групи, яку складають додециламін, етилендіамін, піперазин, мети ленова блакить, аргінін, полі(аліламінгідрохлорид), триетилтетрамін, спермін, полі(діалілдиметилхлорид амонію (pDADMAC)), полі(вінілбензилтриметилхлорид амонію) і їх суміші. 16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що комплексацію проводять у ванні з полі(диметилалілхлоридом амонію (pDADMAC)) з середньою молекулярною масою від 10000 до 500000, бажано, від 10000 до 50000. 17. Застосування СНЦ за п. 10 або п. 11 для мікроінкапсуляції біологічних матеріалів. 18. Застосування СНЦ за п. 10 або п. 11 для здійснення способу за пп. 12-16. 19. Мікрокапсули з СНЦ за п. 10 або п. 11. 20. Мікрокапсули з СНЦ, виготовлені з використанням способу за будь-яким з пп. 12-16. 21. Мікрокапсули, виготовлені з СНЦ, за п. 19 або п. 20, які відрізняються тим, що мають однорідне розподілення розмірів з середнім діаметром 0,1-50 мкм, 1-100 мкм, 50-250 мкм, 50-500 мкм, 100-250 мкм, 100-500 мкм, 250-500 мкм, 250-700 мкм, 2001500 мкм, 500-1000 мкм, 600-800 мкм, 700-1500 мкм, 1000-2500 мкм, 1500-3000 мкм, 2500-4000 мкм або 3000-5000 мкм. 22. Застосування мікрокапсул, виготовлених з СНЦ, за будь-яким з пп. 19-21 як медикаментів. 23. Застосування мікрокапсул, виготовлених з СНЦ, за будь-яким з пп. 19-21 у виготовленні медикаментів для імплантації і/або ін'єкції. Винахід стосується виготовлення регіоселективного заміщеного сульфату натрійцелюлози (СНЦ) з поліпшеними характеристиками, а також, застосування цієї СНЦ для мікроїнкапсуляції біологічно активних речовин. Такі мікрокапсули, відомі також як симплексні мікрокапсули, виготовляють введенням краплями водного розчину поліпшеного сульфату целюлози у водний розчин полікатіону, бажано, pDADMAC (хлориду полі(діалілдиметиламонію), або аналогів. Сульфат натрійцелюлози (СНЦ) є добре відомим водорозчинним полімером сульфурокислотного напівестеру целюлози. СНЦ отримують естерифікацією гідроксильних груп целюлози сульфатувальним агентом, наприклад, ангідридом сульфурової кислоти, сульфуровою кислотою або їх похідними, і потім перетворенням кислотного напівестеру у нейтральну натрієву сіль. Згідно з основними методами приготування СНЦ, сульфатування може бути проведене у гетерогенній фазі без розчинення полімеру (гетерогенне) або у гомогенній фазі одночасно з розчиненням полімеру (квазігомогенне), або після попереднього розчинення полімеру (гомогенне). Lukanoff В. і Dautzenberg Η. [1994, Das Papier, Heft 6, 287-298] удосконалили добре відомий гетерогенний метод виготовлення [US 2 539 451; US 2 969 355] використанням сульфурової кислоти і пропанолу як реакційного середовища і сульфатувального агента. Для такого типу гетерогенного методу виготовлення [Bohlfnann et al. (2002, Chemie Ingenieur Technik, 74, 359-363)] спочатку приготовляють реакційне середовище з 96% су льфурової кислоти і ізопропанолу у молярному відношенні 1,8:1. Таке сульфатування целюлози проводять при -5°С протягом 150хвил. Для припинення реакції реакційну суміш видаляють з сульфурокислотного напівестеру целюлози спиртом і промивають. Промитий продукт переносять у натрієву сіль, використовуючи гідроксид натрію. Основні вади цього гетерогенного метода сульфатування целюлози зумовлюються важкістю контролю екзотермічної реакції, що завжди призводить до нерівномірного розподілення замісників уздовж і поперек полімерного ланцюга і тому погіршує розчинність і рівень полімеризації отриманого сульфату целюлози. Іншою вадою цього гетерогенного методу виготовлення є швидка і повна деградація целюлозного ланцюга під час попереднього сульфатування. Для зниження деградації целюлози реакцію сульфатування завершують операцією промивання, якою усувають тепло і відвертають подальше зростання температури. Однак процес дифузії і вихідний процес, а також морфологічна структура целюлози суттєво впливають на проходження реакції, оскільки реакція проходить з підтримкою фіксованою фізичною структурою целюлози. Для отримання повної водорозчинності гетерогенно виготовленого сульфату целюлози без відділення нерозчинної частини при рівні заміщення (DS) менше 0,8, рекомендується попереднє активування целюлози у DD 295858 А5 і DE 4019116 А1, внаслідок чого отримують лише продукти з дуже низькою в'язкістю з максимальним значенням 8,5мПа у 1%-му водному розчині. Під 5 час введення цього сульфату целюлози при виготовленні симплексних мікрокапсул слід брати до уваги, що утворюються лише мікрокапсули з дуже малою механічною міцністю. Згідно з DE 4021049, сульфат целюлози з високою в'язкістю може бути ізольований з утворених продуктів реакції, і окремою операцією у процесі можуть бути відділені водонерозчинні частини, а розчинні частини з дуже низькою в'язкістю можуть бути вимиті [див. Lukanoff В., Dautzenberg H., 1994, Das Papier, Heft 6, 287-298]. Отже, гетерогенний метод виготовлення з перетворенням целюлози у повністю водорозчинну дає продукти з відносно високими швидкостями заміщення (мінімальн. DS=0,7) і, таким чином негомогенне розподілення замісника, незважаючи на використання високомолекулярної вихідної целюлози низької в'язкості. Гомогенне сульфатування целюлози звичайно дає органічно розчинний целюлозний інтермедіат, завдяки якому деградація ланцюгової целюлози може бути знижена у до прийнятного рівня під час реакції сульфатування. Оскільки сульфатування відбувається після або одночасно з повним розчиненням твердофазної структури у диполярному апротонному розчиннику, відбувається рівномірний обмін замісниками. Кінцевий продукт має вищу в'язкість розчину і є вже частково або повністю водорозчинним з значенням DS 0,25. Наприклад, при використанні ацетату целюлози з відносно низьким DP (Cuoxam-DP прибл. 250, DS=2,4) в'язкість розчину синтезованого СНЦ лежить у межах 10мПа (вимірювання 2%-го розчину у 2N NaOH віскозиметром Ubbelohde) [див. DE 4435180]. Через подальші модифікації процесу виготовлення, базованого на гомогенній естерифікації частково заміщених ацетатів целюлоз, може бути отримане регіоселективне заміщення груп ОН на різних атомах С ангідроглюкозної одиниці целюлози. У Wagenknecht et al. [DE 4435082; DE 4435180 і Das Papier, 1996, 712-720] описано регіоселективне сульфатування на позиції С2/С3 або С6, причому органічно розчинний ацетат целюлози використовується як вихідний полімер. Головною вадою є низький рівень полімеризації комерційних ацетатів целюлози (Cuoxam-DP прибл. 200-350) і тому існуючі методи не дозволяють з будь-якого ацетату целюлози отримати сульфат целюлози з в'язкістю розчину вище прибл. 10мПа в 1%-му водному розчині. Бажаною є модуляція меж бажаної в'язкості розчину СНЦ, отриманого з даного вихідного (DP) ацетату целюлози. Добре відомим є ацетосульфатування природної целюлози для виготовлення ацетатосульфату целюлози, ацетату целюлози або сульфату целюлози шляхом змішаної естерифікації. Сульфурову кислоту вводять у реакцію з ангідридом оцтової кислоти у льодяній оцтовій кислоті як реакційному середовищі [US 2683143; US 2969356; US 3086007; US 3075963; US 4005251). Замість сульфурової кислоти може бути використаний хлорсульфонат натрію [US 2969355]. Результати тестів Chauvelon [Chauvelon, G. et al., Carbohydrate Research 338 (2003) 743-750] виготовлення водорозчинного ацетосульфату целюлози показали 88508 6 сильну несумісність цієї гетерогенної реакції, і тому кінцевий продукт може бути отриманий лише фракціонуванням. Крім того, відомо, що ацетосульфатування целюлози є можливим за умови розчинення утвореного естеру ацетосульфату целюлози у Ν,Ν-ДМФ як реакційному середовищі. У цьому випадку оцтовий ангідрид/триоксид сульфуру [Wagenknecht W. et al, "Cellulosics: materials for selective separations and other technologies", Kennedy, Phillips, Williams, Horwood (1993) 205-211] або оцтовий ангідрид/хлорсульфонова кислота [Wagenknecht W., Das Papier 50 (1996) 12,712-720] можуть бути використані як реакційна суміш. Після лужного видалення нестабільних ацетильних груп було отримано DS-сульфат до прибл. 0,8 виключно у С6-позиції в ангідроглюкозній одиниці заміщеного водорозчинного сульфату целюлози. Вадою сульфату целюлози, синтезованої цим методом є асиметрія розподілення заміщення DS