Мікрокапсули для відстроченого і контрольованого вивільнення периндоприлу, їх застосування для приготування фармацевтичної композиції та фармацевтична композиція, що містить мікрокапсули

1. Мікрокапсули для відстроченого і контрольованого вивільнення периндоприлу або його фармацевтично прийнятної солі для перорального застосування, які відрізняються тим, що ці мікрокапсули: - складаються з мікрочастинок периндоприлу або його фармацевтично прийнятної солі, кожна з яких вкрита принаймні однією покривною плівкою, і ця покривна плівка утворена з композиційного матеріалу, що включає: - принаймні один гідрофільний полімер А, що несе групи, іонізовані при нейтральному рН, - принаймні одну гідрофобну сполуку В, що відображає масову частку (% за масою по відношенню до загальної маси мікрокапсул), меншу ніж або рівну 40 %, - і мають діаметр, менший ніж 1200 мікронів. 2. Мікрокапсули периндоприлу або його фармацевтично прийнятної солі за п. 1, які відрізняються тим, що гідрофільний полімер А вибирають із сполук целюлози, співполімерів метакрилової кислоти та ефіру метакрилової кислоти, співполімерів метакрилової кислоти та ефіру акрилової кислоти, та їхні х сумішей. 3. Мікрокапсули за п. 2, які відрізняються тим, що гідрофільний полімер А є співполімером метакрилової кислоти і метилметакрилату або співполімером метакрилової кислоти та етилакрилату. 2 (19) 1 3 81121 4 композицій, переважно у формі таблеток, порошків або желатинових капсул. 14. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить мікрокапсули за будь-яким одним із пп. 1-12. 15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка відрізняє ться тим, що вона представлена у формі таблеток, порошків або желатинових капсул, переважно желатинових капсул. 16. Фармацевтична композиція за п. 14 або 15 для використання у лікуванні артеріальної гіпертензії і серцевої недостатності. Даний винахід стосується мікрокапсул, що роблять можливим відстрочене і контрольоване вивільнення периндоприлу або його фармацевтично прийнятної солі для застосування пероральним шляхом. Точніше, винахід стосується відстроченого і контрольованого вивільнення мікрочастинкової форми периндоприлу або його фармацевтично прийнятної солі, для якої фази відстроченого і контрольованого вивільнення контролюють особливим способом за допомогою подвійного механізму: "залежного від часу" вивільнення, яке ініціюється у кінці конкретного часу перебування у шлунку, і "залежного від рН" вивільнення, яке ініціюється зміною рН, коли частинки проникають у тонку кишку. Мікрочастинки за даним винаходом є мікрокапсулами, що мають гранулометрію від 100 до 1200 мікронів, які містять периндоприл і окремо вкриті принаймні однією покривною плівкою, що робить можливим відстрочене і контрольоване вивільнення периндоприлу. Периндоприл у формі трет-бутиламінної солі представлений на ринку для лікування артеріальної гіпертензії і застійної серцевої недостатності. Зокрема, він має інгібіторну активність у відношенні певних ферментів, таких як карбоксиполіпептидази, енкефалінази або кініназа II. Наприклад, шляхом дії на перетворюючий фермент він інгібує перетворення декапептиду ангіотензину І на октапептид ангіотензин II, який у деяких випадках є відповідальним за артеріальну гіпертензію. Терапевтичне використання периндоприлу та його фармацевтично прийнятних солей дозволяє зменшувати або навіть пригнічувати активність ферментів, відповідальних за гіпертонічну хворобу або серцеву недостатність. Дія на кініназу II спричиняє збільшення циркулюючого брадикініну, а також зниження за допомогою цього шляху артеріального тиску. У даний час трет-бутиламінну сіль периндоприлу застосовують пероральним шляхом у формі таблеток з негайним вивільненням. Її застосовують вранці як одну добову дозу. Для кращого лікування артеріальної гіпертензії необхідно не лише контролювати артеріальний тиск протягом усієї доби, але також гарантувати, що лікування уможливлює запобігання підвищенню тиску, яке спостерігається головним чином вранці, коли пацієнти піднімаються. Ці підвищення тиску, називані "піками раннього ранку", надзвичайно важко контролювати, і вони є відповідальними за численні інфаркти міокарда у пацієнтів із гіпертензією. Таблетки периндоприлу, представлені у даний час на ринку, дозволяють захищати тиск протягом усієї доби, але таблетки не дозволяють повністю захищати від підвищення тиску, яке спостерігається раннього ранку у пацієнтів із гіпертензією. Клінічне дослідження пацієнтів із гіпертензією показало, що при використанні даної таблетки концентрації активного інгредієнта у плазмі, досягнуті між 4 і 8 годиною ранку, є недостатніми для того, щоб підвищення тиску, яке спостерігається вранці, повністю зникло. Щоб вирішити цю проблему, було необхідно розробити нову галенову форму, яку можна застосовувати один раз на добу, що забезпечує вивільнення і поглинання активного інгредієнта у бажаний момент, і дає змогу ефективно контролювати артеріальну гіпертензію протягом усього дня, і, зокрема, вранці. Спостереження показує, що більшість форм із відстроченим вивільненням є нездатними із впевненістю гарантувати вивільнення активного інгредієнта в межах встановленого періоду. Фактично, форми з відстроченим вивільненням одержують шля хом покриття активного інгредієнта шаром кишковорозчинного полімеру, наприклад, співполімеру метакрилової кислоти і метилового ефіру метакрилової кислоти: EUDRAGIT®L. Відомо, що цей тип кишковорозчинного покриття має зменшену проникність за умов кислотного рН у шлунку, і відомо, що він розчиняється, коли рН підвищується до значення, близького до того, яке превалює у тонкій кишці, таким чином вивільняючи активний інгредієнт. Однак, міжособистісні коливання умов рН у шлунку і тривалості спорожнення шлунка не дозволяють із впевненістю гарантувати вивільнення активного інгредієнта після визначеного періоду часу. Системи виключно "залежного від часу" відстроченого вивільнення, тобто де вивільнення активного інгредієнта ініціюється у кінці визначеного часу перебування у шлунковокишковому тракті, також є незадовільними. Фактично, через внутрішньо-особистісні і міжособистісні коливання часу перебування у шлунку, вивільнення периндоприлу може статися після того, як він пройшов своє вікно поглинання, яке у випадку периндоприлу розташоване у верхній частині шлунково-кишкового тракту. Таким чином, біопоглинання може бути дуже слабким або нульовим. У цьому контексті було б особливо вигідним для галенової форми бути доступною для відстроченого і контрольованого вивільнення 5 81121 периндоприлу, що дозволяє із впевненістю гарантувати вивільнення периндоприлу за допомогою подвійного механізму ініціювання: "залежного від часу" вивільнення, яке ініціюється у кінці контрольованого часу у шлунку, і "залежного від рН" вивільнення, яке ініціюється підвищенням рН, коли галенова форма проникає у кишечник. Ці два фактори ініціювання вивільнення периндоприлу, розташовані послідовно, надавали б галеновій системі значної надійності використання. Таким чином, вивільнення периндоприлу було б гарантованим після попередньо контрольованого латентного періоду, навіть якби зміна рН не відбулася, як механізм ініціювання. Також було б вигідним для форми з відстроченим і контрольованим вивільненням складатися з великої кількості мікрокапсул, що мають діаметр менший ніж 1200 мікронів. Для такої форми доза активного інгредієнта, що застосовується, є фактично розділеною між великою кількістю мікрокапсул, і в результаті має такі природні переваги: - Час перебування мікрокапсул у верхні х відділах шлунково-кишкового тракту може бути уповільнений, що забезпечує збільшення часу, витраченого для периндоприлу, щоб пройти крізь вікна поглинання і, отже, максимізує біодоступність периндоприлу. - Використання суміші мікрокапсул, що мають різні профілі відстроченого і контрольованого вивільнення, робить можливим досягнення профілів вивільнення, які мають декілька хвиль вивільнення, або які забезпечують, за допомогою відповідного контролю різних фракцій, постійний рівень концентрації активного інгредієнта у плазмі. - Коливання спорожнення шлунка є нижчим, тому що у цьому випадку спорожнення відбувається через більшу кількість частинок, і статистично є більш відтворюваним. - Уникають поміщення тканини у контакт з підвищеною дозою периндоприлу, "скидання дози". Кожна мікрокапсула фактично містить лише дуже зменшену дозу периндоприлу. Відповідно, немає жодного ризику пошкодження тканини, спричинюваного місцевою надвисокою концентрацією периндоприлу. - Можливо поєднувати велику кількість галенових форм, які мають різну кінетику вивільнення (негайне вивільнення і/або відстрочене вивільнення і/або уповільнене вивільнення), що містять велику кількість активних інгредієнтів, які застосовують разом із периндоприлом у таких "мульти-мікрокапсульних" системах. Можливо, щоб мікрокапсули були представлені у формі саше, желатинової капсули або таблетки. Нарешті, так само було б бажаним для покривного шару навколо мікро капсул мати невелику товщину. Дійсно, покривний шар значної товщини мав би ряд негативних наслідків: (a) масова частка наповнювача у галеновій формі була б занадто високою, призводячи до маси ліків, занадто великої для того, щоб їх можна 6 було легко проковтнути, і, отже, у кінцевому підсумку, до проблем дотримання, піддаючи успіх лікування ризику; (b) час, витрачений на виготовлення капсул, був би дуже довгим, типово декілька годин. Ця проблема є тим більше гострою у випадку периндоприлу через його дуже високий ступінь розчинності у водному середовищі. Відповідно, таким чином, особливу цікавість для галенової форми становило б бути доступною для відстроченого і контрольованого вивільнення периндоприлу, що одночасно має такі властивості: вивільнення периндоприлу здатне ініціюватися двома способами: шляхом "залежного від часу" вивільнення, коли час перебування частинок у шлунку перевищує бажаний латентний період до вивільнення периндоприлу; або шляхом "залежного від рН" вивільнення, коли система проходить у кишечник. Коли ці два фактори для ініціювання вивільнення периндоприлу розміщують послідовно, вони забезпечують вивільнення периндоприлу після попередньо контрольованого латентного періоду, навіть якщо зміна рН не відбулася, як механізм ініціювання; - вона складається з великої кількості вкритих оболонкою мікрокапсул периндоприлу невеликого розміру; - масова частка наповнювачів покриття є обмеженою. Відстрочене або контрольоване вивільнення активних інгредієнтів було предметом численних робіт. [Заявка FR-A-00 14876] описує ліки для лікування діабету тину II, які містять декілька тисяч мікрокапсул гіпоглікемічної речовини (метформіну), кожна мікрокапсула складається з основної частини, що містить принаймні одну гіпоглікемічну речовину, і з покривної плівки (наприклад, стеаринової кислоти та етилцелюлози), нанесеної на основну частину, яка робить можливим пролонговане вивільнення гіпоглікемічної речовини in vivo. Ці мікрокапсул и мають гранулометрію від 50 до 1000мкм. [Заявка FR-A-00 14876] не вказує, як досягти відстроченого і контрольованого вивільнення діючої речовини із "залежним від часу" та "залежним від рН" ініціюванням активного інгредієнта. [Європейська патентна заявка ЕР-А-0 609 961] розкриває пероральні гранули морфіну, що роблять можливим контрольоване вивільнення діючої речовини, яке прискорюється підвищенням рН. Гранули містять: - цукрову серцевину (Æ= від 100 до 1700мкм), - вкриту активним шаром, який містить зв'язувальну речовину (полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлозу, ГПМЦ), - і зовнішню оболонку, що містить: полімер, нерозчинний незалежно від рН (етилцелюлоза або співполімер метакрилового ефіру та амонію метакрилату: EUDRAGIT® RS або RL), кишковорозчинний полімер, нерозчинний при кислому рН (співполімер метакрилової кислоти і 7 81121 метилового ефіру метакрилової кислоти: EUDRAGIT® L), компонент, частково розчинний при кислому рН (поліетиленгліколь, полівінілпіролідон, ГПМЦ, полівініловий спирт), необов'язково пластифікатор (діетилфталат), і необов'язково наповнювач (тальк). Масові частки активного інгредієнта становлять, наприклад, 41,0%, 38,0%, 29,0%; і масові частки зовнішньої оболонки становлять, наприклад, 14,1%, 21,5% і 12,3% (маса в сухому стані). Вивільнення активного інгредієнта відбувається при всіх значеннях рН і збільшується, коли рН змінюється від рН1,2 до рН7,5. Таким чином, це форма з уповільненим, а не відстроченим, вивільненням. [Патентний опис US-A-6 033 687] описує лікарську форму на основі дилтіазему, що складається із суміші двох типів гранул на основі дилтіазему (Æ=1,4мм): гранул з коротким латентним періодом і гранул з довгим латентним періодом. Профілі вивільнення визначають при рН1. Ці гранули містять: - нейтральну цукрову серцевину (Æ=0,51,5мм), - шар дилтіазему у поєднанні із зв'язувальною речовиною (гідроксипропілцелюлозою, карбоксиметилцелюлозою, етилцелюлозою, полівінілпіролідоном, альгінатом, EUDRAGIT®), - одинарний зовнішній шар на основі мастильної речовини (тальку), 2 співполімерів метакрилового ефіру та амонію метакрилату (EUDRAGIT® RS і EUDRAGIT® RL); поверхневоактивної речовини (натрію лаурилсульфату) і пластифікатора (триетилцитрату). У гранул з коротким латентним періодом масова частка покриття становить 12,3% у порівнянні з 30,3% у гранул із довгим латентним періодом. Однак ця методика не дозволяє одержувати довгі латентні періоди для плівкових покриттів з часткою, нижчою за 30%. Крім того, беручи до уваги внутрішньо-особистісні і міжособистісні коливання часу перебування у шлунку, ця "залежна від часу" система відстроченого вивільнення може вивільняти активний інгредієнт після того, як він пройшов своє вікно поглинання, результатом якого є суттєва втрата біодоступності. [Патентний опис ЕР-В-0 263 083] описує склад покриття для мікрокапсул, який робить можливим одержання профілю вивільнення активного інгредієнта, що має нульовий порядок і є відтворюваним. Структура покриття складається із суміші: - полімерного отверджувача, який забезпечує механічні характеристики цієї мембрани і який може бути, наприклад, етилцелюлозою або співполімером (співполімерами) метакрилової кислоти (EUDRAGIT® Е, LS або RS), - ліпофільної сполуки, наприклад, стеаринової кислоти або парафіну, і тальку. Цей склад покриття представлений у мікрокапсулах у кількості, наприклад, від 15 до 35% за масою (в сухому стані). Співвідношення 8 полімерного отверджувача/ліпофільної сполуки становлять, наприклад, 44% і 42% у прикладах 4 і 5, відповідно. Одержані профілі є профілями без латентних періодів змінної тривалості. Немає ніякої інформації або згадування про те, як одержати профіль відстроченого і контрольованого вивільнення, ініційованого у кінці латентного періоду і/або шляхом зміни рН. [Заявка WO 01/58424 А1] розкриває "плаваючі" мікрокапсули, вкриті кишковорозчинним покриттям, наприклад, на основі EUDRAGIT® L, стеарату магнію, тальку і пластифікатора, такого як дибутилсебацинат. Це покриття може бути вкрите "біоадгезивною" плівкою, наприклад, на основі хітозану. Подібно до будь-якого кишковорозчинного покриття, призначенням цього кишковорозчинного покриття, відповідно до [WO 01/58424], є "залежне від рН" вивільнення, а не поєднання "залежного від часу" і "залежного від рН" вивільнення. Крім того, Фіг.1-3 цієї заявки показують, що проста мета "залежного від рН" вивільнення досягається дуже неповно, оскільки до 20% активного інгредієнта вивільняється за дві години лише при незмінному кислому рН. Оскільки частинки, описані у цій заявці, утримуються на поверхні у шлунку, їхній час перебування у шлунку описують як збільшений, так що можна навіть побоюватися, що будь-яке "залежне від рН" вивільнення буде відсутнє. Нарешті, вивільнення відбувається у неконтрольований спосіб в результаті паразитичних втрат активного інгредієнта у шлунку. У всіх цих запропонованих попередніх способах вивільнення активного інгредієнта досягається або під впливом часу перебування у шлунково-кишковому тракті, або під впливом підвищення рН, яке має місце під час проходження із шлунка у тонку кишку. У першому випадку неможливо мати латентний період без вивільнення активного інгредієнта (вивільнення не є відстроченої форми), і слід побоюватися, що деякі з активних інгредієнтів будуть вивільнятися in vivo поза своїм вікном поглинання (верхніми відділами шлунково-кишкового тракту), і отже, не будуть поглинатися, коли спорожнення шлунка є занадто швидким. У другому випадку, якщо галенова форма знаходиться у шлунку, вона не піддається зміні рН, і, отже, вивільнення активного інгредієнта є незначним або відсутнім. Без сумніву, така ситуація є несприятливою, оскільки вона означає, що поглинання активного інгредієнта є надто слабким або навіть нульовим, і, отже, призводить до терапевтичної неефективності, яка може виявитися серйозною. Таким чином, прототип не включає галенову систему, яка робить можливою затримку вивільнення, і яка із впевненістю гарантує вивільнення активного інгредієнта за допомогою подвійного механізму "залежного від часу" вивільнення і "залежного від рН" вивільнення. З іншого боку, у даний час не існує ніякої форми з відстроченим і контрольованим вивільненням гіпотензивного засобу тину, який інгібує ангіотензин-перетворюючий фермент. 9 81121 Враховуючи такий прототип, однією з найважливіших цілей даного винаходу є забезпечення нової мульти-мікрочастинкової галенової системи для перорального застосування периндоприлу, системи з відстроченим і контрольованим типом вивільнення, яка із впевненістю гарантує вивільнення периндоприлу, внаслідок свого подвійного механізму "залежного від часу" і "залежного від рН" вивільнення. Ці два фактори, що ініціюють вивільнення периндоприлу, розташовані послідовно, забезпечують вивільнення периндоприлу після попередньо контрольованого латентного періоду, навіть якщо зміна рН не відбулася, як механізм ініціювання. Важливою метою даного винаходу є запропонувати галенову форму, яка складається із великої кількості мікрокапсул, що робить можливим вивільнення периндоприлу при рН1,4 відповідно до профілю відстроченого вивільнення, що має латентний період, тривалість якого є регульованою від 1 до 8 годин, переважно від 1 до 5 годин, супроводжуваний фазою вивільнення, час напіввивільнення якої t½ становить від 0,5 до 25 годин. Важливою метою даного винаходу є запропонувати галенову форму, яка складається із великої кількості мікрокапсул, що робить можливим вивільнення периндоприлу відповідно до контрольованого профілю, коли рН змінився з 1,4 до 6,8. Ще однією метою даного винаходу є запропонувати галенову форму, яка складається із великої кількості мікрокапсул, наприклад, порядку декількох тисяч мікрокапсул, тієї чисельності, яка статистично забезпечує хорошу відтворюваність кінетики транзиту периндоприлу по всьому шлунково-кишковому тракту, так що результатом є кращий контроль біодоступності, і, таким чином, краща ефективність. Важливою метою даного винаходу є запропонувати галенову форму периндоприлу, яка складається із великої кількості вкритих оболонкою мікрокапсул, що уникає використання великих кількостей покриття. Важливою метою даного винаходу є запропонувати лікарську форму, яка складається із великої кількості вкритих оболонкою мікрокапсул, що дає змогу периндоприду бути представленим у формі, яку легко ковтати: саше, таблетка, що дезинтегрується, желатинова капсула і т.п. Важливою метою даного винаходу є запропонувати лікарську форму, яка складається із великої кількості вкритих оболонкою мікрокапсул, що дає змогу периндоприду бути змішаним із великою кількістю інших активних інгредієнтів. Ще однією метою даного винаходу є запропонувати лікарську форму, яка складається із великої кількості вкритих оболонкою мікрокапсул, кожна з яких містить нейтральну серцевину (основну частину). Вищезазначені цілі, сформульовані вище, серед інших, винахідники для забезпечення визначеного вивільнення і хорошого 10 біопоглинання периндоприду розробили переважно мульти-мікрокапсульну галенову систему, що має основною характерною особливістю подвійне ініціювання вивільнення периндоприду. Це являє собою головне досягнення у порівнянні з системами контрольованого вивільнення активного інгредієнта, відомими до цього часу, в яких вивільнення активного інгредієнта ініціюється єдиним фактором: часом перебування у шлунково-кишковому тракті для деяких систем, зміною рН для інших систем. Більш конкретно, даний винахід стосується "резервуарних" мікрокапсул для відстроченого і контрольованого вивільнення периндоприду або його фармацевтично прийнятної солі для перорального застосування, які відрізняються тим, що ці мікрокапсули: - складаються з мікрочастинок периндоприлу або його фармацевтично прийнятної солі, кожна з яких вкрита принаймні однією покривною плівкою, і ця покривна плівка утворена з композиційного матеріалу, що включає: принаймні один гідрофільний полімер А, що несе групи, іонізовані при нейтральному рН. принаймні одну гідрофобну сполуку В, що відображає масову частку (% за масою по відношенню до загальної маси мікрокапсул), меншу ніж або рівну 40%, - і мають діаметр менший ніж 1200 мікронів. Гідрофільний полімер А, що несе групи, іонізовані при нейтральному рН, буде переважно вибраний зі сполук целюлози: фталату ацетатцелюлози, фталату гідроксипропілметилцелюлози, сукцинату гідроксипропілацетатцелюлози; співполімерів метакрилової кислоти та ефіру метакрилової кислоти, співполімерів метакрилової кислоти та ефіру акрилової кислоти (Eudragit® S або L) та їхніх сумішей. Переважно, гідрофільний полімер А є співполімером метакрилової кислоти і метилметакрилату (Eudragit® LlOO/Eudragit® SI 00), або співполімером метакрилової кислоти та етилакрилату (Eudragit® L100-55). Гідрофобна сполука В буде переважно сполукою, вибраною із рослинних восків (Dynasan® P60, Dynasan® P116), гідрогенізованих рослинних олій, гідрогенізованих тригліцеридів та їхніх сумішей. Переважно, гідрофобна сполука В є гідрогенізованою рослинною олією. Конкретніше, покривна плівка для мікрокапсул периндоприлу утворена сумішшю гідрофільного полімеру А і гідрофобної сполуки В, в якій співвідношення за масою В/А становить від 0,2 до 4, переважно від 0,5 до 2. Це співвідношення буде регулюватися як функція природи цих компонентів, така, що: - при постійному рН1,4 профіль розчинення включає латентну фазу тривалістю більше ніж або рівною півгодини, переважно від 1 до 8 годин, і більш особливо, від 1 до 5 годин; 11 81121 - перехід у будь-який момент протягом латентної фази від рН 1,4 до 6,8 призводить до фази вивільнення периндоприлу. Однією із визначальних переваг мультимікрокапсульної галенової системи для відстроченого і контрольованого вивільнення периндоприлу за даним винаходом є спричинення входження в силу in vivo двох факторів, що ініціюють вивільнення периндоприлу у шлунковокишковому тракті (ШКТ), цими факторами є: - час перебування у шлунку: "ініційоване часом" вивільнення, - зміна рН: "ініційоване рН" вивільнення. Ці два фактори, що ініціюють вивільнення периндоприлу, розташовані послідовно, так що вони надають галеновій системі значної надійності використання. Таким чином гарантується вивільнення периндоприлу після попередньо контрольованого латентного періоду, навіть якщо зміна рН не відбулася, як механізм ініціювання. Таким чином долають проблеми міжособистісних коливань. Ефективність ліків, що містять таку галенову систему, забезпечується шляхом дотримання хронобіології, що є визначеною та адаптованою до шуканої терапевтичної дії. Крім того, у випадку периндоприлу, для якого вікно поглинання є обмеженим, особливо вигідним є те, що форма з відстроченим і потім контрольованим вивільненням являє собою велику кількість "резервуарних" мікрокапсул і, отже, має такі природні переваги: - час перебування мікрокапсул у верхні х відділах шлунково-кишкового тракту може бути пролонгований, що забезпечує збільшення часу, витраченого для периндоприлу для проходження крізь своє вікно поглинання, і, таким чином, максимізує його біодоступність, - використання суміші мікрокапсул, що мають різні профілі відстроченого і контрольованого вивільнення, робить можливим досягнення профілів вивільнення, які мають декілька хвиль вивільнення, або які забезпечують, за допомогою відповідного контролю різних фракцій, постійний рівень концентрації периндоприлу у плазмі, - менша чутливість системи до коливань спорожнення шлунка, оскільки спорожнення, яке відбувається тут через більшу кількість частинок, є більш відтворюваним статистично, - можливість представлення мікрокапсул у формі, наприклад, саше, желатинової капсули або таблетки. Будучи одночасно економічно життєздатною і легкою для ковтання (оптимізоване дотримання), мульти-мікрокапсульна галенова система за даним винаходом дозволяє із впевненістю гарантувати відстрочене і контрольоване вивільнення периндоприлу у шлунково-кишковому тракті завдяки двом механізмам ініціювання, і в результаті дозволяє ігнорувати міжособистісні і внутрішньо-особистісні коливання умов рН in vivo під час спорожнення шлунка. Відповідно до особливо вигідної риси переважного втілення: при постійному рН1,4 фаза контрольованого вивільнення після латентної фази є такою, що час вивільнення 50% (за масою) периндоприлу (t½) 12 визначають наступним чином (у годинах): 0,25£t½£35, переважно 0,5£t½£20. На практиці, фаза вивільнення профілю вивільнення периндоприлу in vitro при постійному рН1,4 має час напіввивільнення, який є регульованим. Відповідно до ще однієї цікавої риси переважного втілення: - фаза вивільнення після переходу від рН1,4 до рН6,8 є такою, що час вивільнення 50% (за масою) периндоприлу (t½) визначають наступним чином (у годинах): 0,25£t½£20, переважно 0,5£t½£15. Мікрокапсули за даним винаходом переважно містять одинарну покривну плівку з композиційного матеріалу АВ. Це спрощує їхнє виготовлення та обмежує кількість покриття. У мікрокапсулах за даним винаходом периндоприл буде переважно у формі третбутиламінної солі або аргінінової солі. Периндоприл осаджують переважно на нейтральній серцевині, що має діаметр від 50 до 600 мікронів. Без будь-якого обмеження виглядало бажаним для нейтральної серцевини, щоб вона була зроблена з сахарози, декстрози, лактози або целюлози. Периндоприл осаджують переважно методами, відомими фахівцеві у даній галузі, наприклад, нанесенням покриття методом розпилення у псевдо зрідженому повітряному шарі на нейтральні серцевини декстрози або сахарози, що мають діаметр від 200 до 600 мікронів. Що стосується кількостей, моношар покриття представляє максимум 40% за масою, переважно максимум 30% за масою, мікрокапсул. Така обмежена кількість плівкового покриття дозволяє одержати галенові одиниці, кожна з яких містить високу дозу розчинного активного інгредієнта, без перевищення розміру, який міг би перешкоджати їхньому ковтанню. Дотримання і успіх лікування виявляються в результаті як поліпшені. Мікрокапсули, описані вище, можуть бути використані для виробництва нових фармацевтичних композицій на основі периндоприлу, що мають оптимізовану терапевтичну дію, які переважно представлені у формі таблеток (що переважно є здатними до дезінтегрування, і, більш особливо, навіть диспергованими у ротовій порожнині), у формі порошків або у формі желатинових капсул, переважно у формі желатинових капсул. Ці мікрокапсули є тим більше цікавими, оскільки вони, крім усього іншого, прекрасно переносяться організмом, особливо шлунком, і, крім того, їх можна одержати у легкий та економічний спосіб. Крім того, даний винахід стосується цих нових фармацевтичних композицій, настільки, наскільки вони є новими за своєю структурою, своїм представленням і своїм складом. Фармацевтичні композиції будуть переважно застосовуватися пероральним шляхом увечері, перед відходом до сну. Слід зазначити, що може становити цікавість змішування в одній і тій же желатиновій капсулі, 13 81121 одній і тій же таблетці або одному й тому ж порошку принаймні двох типів мікрокапсул, що мають різні кінетики вивільнення, але включені в межі характерної структури винаходу. Подібним чином можливо змішати мікрокапсули за даним винаходом із певною кількістю периндоприлу, який є негайно доступним в організмі. Також можливим є поєднання мікрокапсул, що містять периндоприл, і мікрокапсул, що містять активні інгредієнти, відмінні від периндоприлу. Задля переваги, для мікрокапсул індапаміду буде можливим поєднуватися з мікрокапсулами периндоприлу. Ці фармацевтичні композиції, одержані починаючи з мікрокапсул за даним винаходом, є корисними для лікування артеріальної гіпертензії і серцевої недостатності. Клінічне дослідження, проведене з пацієнтами, що використовували желатинові капсули, які містять мікрокапсули за даним винаходом, застосовувані протягом приблизно 2200 годин, показало, що концентрації активного інгредієнта у плазмі були такими, що вони робили можливим значне зниження підвищеного тиску, який спостерігається вранці, і дозволяли поліпшува ти контроль тиску протягом усього цього періоду. З іншого боку, у клінічному дослідженні було продемонстровано, що, при використанні мікрокапсул за даним винаходом, захист тиску був повним протягом усієї доби, що кількість пацієнтів, які мають нормалізований артеріальний тиск, була вищою, ніж та, що одержана при використанні таблеток із негайним вивільненням, і, нарешті, що спостерігалося загальне поліпшення міжособистісних коливань. Нарешті, у клінічному дослідженні спостерігали, що, на відміну від таблеток із негайним вивільненням, представлених у даний час на ринку, які необхідно приймати до їжі, оскільки споживання їжі змінює біодоступність активного інгредієнта, фармацевтичні композиції за даним виноходом можна застосовувати до їжі або після їжі без зміни біодоступності. Приклади композицій мікрокапсул периндоприлу, наведені нижче, ілюструють винахід, але жодним чином не обмежують його. 1. Приготування мікрокапсул периндоприлу Етап А: Приготування мікрочастинок периндоприлу 157г трет-бутиламінної солі периндоприлу і 17г гідроксипропілцелюлози диспергують або розчиняють у 1300г ацетону. Суспензію розпилюють у пристрої для нанесення покриттів розпиленням Glatt GPCG3 на 1500г цукрових мікросфер, що мають середній діаметр від 355 до 500мкм. Умови покриття плівкою: температура продукту 37-39°С, швидкість подачі рідини для розпилення: 42г/хвилину, тиск розпилення: 1,8бар. Етап В: Приготування мікрокапсул периндоприлу Гідрофільний полімер А і гідрофобну сполук у В розчиняють в ізопропанолі, нагрітому до температури від 65 до 75°С. Розчин розпилюють у пристрої для нанесення покриттів розпиленням 14 Glatt GPCG3 на мікрочастинки периндоприлу, приготовані на етапі А. Умови покриття плівкою: температура продукту 36-41 °С, швидкість подачі рідини для розпилення: 8-12г/хвилину, тиск розпилення: 1,5бар. 2. Приклади композицій Приклади композицій наведені у таблиці нижче: Композиція 1 Композиція 2 Композиція 3 Композиція 4 Композиція 5 Мікрочастинки периндоприлу (г) 700 700 700 700 700 Компоненти мікрок Полімер А природа/кількість (г) Eudragit®L100 37 Гі Eudragit®L100 140 Гі Eudragit®L100 93 Гі Eudragit®L100 105 Гі Eudragit®L100-55 105 Гі Примітка: Кількості ізопропанолу, використані для приготування к 840г, 2100г, 2100г, 1576г і 1575г. Мікрокапсули композицій 1-5 випробовували у Dissolutest, відповідно до фармакопеї, підтримували при 37°С і перемішували при 100 обертів/хвилину при постійному рН або рН, що розвивається. Результати цих випробувань представлені у супровідних Фіг.1-5. Фіг.1: композиції 1 і 2 Ці мікрокапсули випробовували у середовищі НСІ при рН1,4. Профілі вивільнення, одержані з цими двома композиціями, є характерними для відстроченого і уповільненого вивільнення. Для обох композицій фаза вивільнення ініціюється без зміни рН після відповідних латентних періодів 1 і 3 години. Слід зазначити, що, незважаючи на різні латентні періоди, доцільний вибір співвідношень Eudragit® L100/пальмова олія дозволив одержати подібні кінетики вивільнення у фазі вивільнення. Фіг.2: композиція 2 Ці мікрокапсули випробовували у середовищі НСI при рН1,4 протягом 3 годин і потім - при рН6,8. Профілі вивільнення є характерними для відстроченого і уповільненого вивільнення. Фаза вивільнення ініціюється зміною рН при t=3 години. Порівняльне дослідження профілів вивільнення при рН1,4 та з розвитком рН демонструє, таким чином, що це вивільнення може бути ініційоване зміною рН або без зміни рН. Фіг.3: композиція 3 Ці мікрокапсули випробовували у середовищі НСI при рН1,4. Профіль вивільнення є характерним для відстроченого і уповільненого вивільнення. Фаза вивільнення ініціюється без зміни рН після латентного періоду 6 годин. Фіг.4: композиція 4 Ці мікрокапсули випробовували або при постійному рН (1,4), або при рН, що розвивається (1,4 протягом 3 годин, потім 6,8). Профілі вивільнення є характерними для відстроченого і уповільненого вивільнення. Підтверджено, що з розвитком рН фаза вивільнення ініціюється двічі, 15 81121 при t=1 без зміни рН, потім підвищення рН при t=3 години ініціює механізм другого вивільнення після того, як змінився рН. Фіг.5: композиція 5 Ці мікрокапсули випробовували при рН1,4. Профіль вивільнення є характерним для відстроченого і уповільненого вивільнення. Фаза вивільнення ініціюється без зміни рН після латентного періоду 2,5 години. 16