Поліморфи антагоніста рецептора mglur5

1. Сіль моносульфату 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1H-імідазол-4ілетиніл]піридину. 2. Сіль гемісульфату 2-хлоро-4-[1-(4-фторофеніл)2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридину. 3. Кристалічна форма солі моносульфату 2-хлоро4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1H-імідазол-4ілетиніл]піридину, що характеризується щонайменше трьома піками, вибраними з наведених нижче піків рентгенівської дифракції, отриманих з випромінюванням СuK при 2 (2-тета (градуси)) = 9,8, 13,4, 14,2, 18,1, 18,9, 19,6, 22,6, 22,9, 25,7, 27,1 і 29,9 (±0,2° 2-тета). 4. Кристалічна форма солі моносульфату 2-хлоро4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4ілетиніл]піридину, що характеризується наведеними нижче піками рентгенівської дифракції, одержаними з випромінюванням СuK при 2 (2-тета (градуси)) = 9,8, 13,4, 14,2, 18,1, 18,9, 19,6, 22,6, 22,9, 25,7, 27,1 і 29,9 (±0,2° 2-тета). 5. Кристалічна форма солі моносульфату 2-хлоро4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4ілетиніл]піридину, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, показаною на фіг. 1. 6. Кристалічна форма солі моносульфату 2-хлоро4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4ілетиніл]піридину за будь-яким з пп. 1 або 3-5, що характеризується інфрачервоним спектром, що має виразні смуги при 3068, 2730, 2618, 2236, 2 (19) 1 3 96970 4 мінюванням СuK при 2 (2-тета (градуси)) = 7,4, 8,9, 11,0, 11,8, 12,8, 15,8, 17,3, 18,1, 19,8, 25,0 і 26,2 (±0,2° 2-тета). 14. Кристалічна форма солі гемісульфату 2-хлоро4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4ілетиніл]піридину, що характеризується наведеними нижче піками рентгенівської дифракції, одержаними з випромінюванням СuK при 2 (2-тета (градуси)) = 7,4, 8,9, 11,0, 11,8, 12,8, 15,8, 17,3, 18,1, 19,8, 25,0 і 26,2 (±0,2° 2-тета). 15. Кристалічна форма солі гемісульфату 2-хлоро4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4ілетиніл]піридину, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, показаною на фіг. 7. 16. Кристалічна форма солі гемісульфату 2-хлоро4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4ілетиніл]піридину за будь-яким з пп. 2 або 13-15, що характеризується інфрачервоним спектром, що має виразні смуги при 3364, 3075, 2717, 2577, 2234, 2208, 1568, 1632, 1585, 1567, 1514, 1468, 1413, 1372, 1222, 1159, 1084, 1038, 986, 902, 846, -1 -1 788, 712, 668 і 620 см (±3 см ). 17. Кристалічна форма солі гемісульфату 2-хлоро4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4ілетиніл]піридину за будь-яким з пп. 1 або 13-16, що характеризується інфрачервоним спектром, показаним на фіг. 8. 18. Аморфна форма солі моносульфату 2-хлоро-4[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1H-імідазол-4ілетиніл]піридину, що характеризується відсутністю виразних піків рентгенівської дифракції на рентгенівській порошковій дифрактограмі і/або інфрачервоним спектром, що має виразні смуги при 2730, 2592, 2219, 1633, 1586, 1570, 1513, 1375, 1226, 1157, 1130, 1115, 1084, 1040, 986, 903, 848, -1 -1 788, 712 і 670 см (±3 см ). 19. Аморфна форма солі моносульфату 2-хлоро-4[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4ілетиніл]піридину, що характеризується інфрачервоним спектром, показаним на фіг. 11. 20. Сполука за п. 1, де щонайменше 70 % складає кристалічний поліморф за будь-яким з пп. 1-12. 21. Сполука за п. 2, де щонайменше 70 % складає кристалічний поліморф за будь-яким з пп. 13-17. 22. Сполука за п. 1, де щонайменше 70 % складає аморфна форма за п. 18 або 19. 23. Фармацевтична композиція, що містить сіль за п. 1 або 2 або кристалічну форму за будь-яким з пп. 3-17, або аморфну форму за п. 18 або 19 і один або більше ніж один фармацевтично прийнятний носій. 24. Сполука за будь-яким з пп. 1-22 для застосування як терапевтично активної речовини. Дійсний винахід відноситься до солей моносульфату і гемісульфату 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридину, до їх кристалічних і аморфних форм і до їх застосування у фармацевтичних препаратах. 2-Хлоро-4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридин описаний раніше в опублікованій патентній заявці РСТ № WO 2004/108701. 2-Хлоро-4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридин описаний як активний при рецепторі mGluR5 для лікування захворювань, пов'язаних з цим рецептором, таких як гострі і/або хронічні неврологічні розлади, зокрема, тривога, або для лікування хронічного і гострого болю, захисту проти пошкодження печінки, розладу, викликаного або ліками, або захворюванням, нетримання сечі, ожиріння, ламкої X-хромосоми або аутизму. У першому аспекті дійсний винахід відноситься до солі моносульфат і до солей гемісульфатів приведеної нижче сполуки: Ще в одному іншому аспекті дійсний винахід відноситься до аморфної форми солі моносульфат 2-хлоро-4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридину. Ще в одному іншому аспекті дійсний винахід відноситься до кристалічної форми А солі гемісульфат 2-хлоро-4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридину. Вищезазначені солі і їх кристалічні і аморфні форми можуть відрізнятися за фізичними і хімічними властивостями, які можуть бути охарактеризовані інфрачервоними спектрами, рентгенівськими порошковими дифрактограмами, властивостями плавлення або температурами склування. У дійсному винаході також запропоновані фармацевтичні композиції, що містять вищезазначені солі, кристалічні або аморфні форми, і фармацевтично прийнятний носій. Зокрема, в дійсному винаході також запропоновані фармацевтичні композиції, що містять вищезазначені солі, кристалічні або аморфні форми, і один або більше ніж один фармацевтично прийнятний носій і/або ад'ювант. Відповідно до винаходу вищезазначені солі, кристалічні або аморфні форми, можна застосовувати для виготовлення лікарських засобів, корисних при боротьбі із захворюваннями, основаними на рецепторі mGluR5, або при їх попередженні. Такі захворювання включають гострі і/або хронічні неврологічні розлади, зокрема, тривогу, або лікування хронічного і гострого болю, захист проти пошкодження печінки, розлад, викликаний або ліками, або захворюванням, нетримання сечі, ожиріння, ламку Х-хромосому або аутизм. 2-Хлоро-4-[1-(4-фторофеніл)-2,5 -диметил-1Німідазол-4-ілетиніл] -піридин У іншому аспекті дійсний винахід відноситься до двох різних кристалічних форм А і В солі моносульфат 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридину. 5 Фіг. 1: показана рентгенівська порошкова дифрактограма (порошкова рентгенівська дифракція, дифрактометр STOE) типової партії форми А солі моносульфат 2-хлоро-4-[1-(4-фторофеніл)-2,5диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридину. Фіг. 2: показаний 14 спектр (інфрачервона спектроскопія, спектрометр Nicolet) типової партії форми А солі моносульфат 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридину. Фіг. 3: показана крива ТГА (термогравіметричний аналіз, система Mettler-Toledo) типової партії форми А солі моносульфат 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридину. Фіг. 4: показана рентгенівська порошкова дифрактограма (дифрактометр Scintag) типової партії форми В солі моносульфат 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридину. Фіг. 5: показаний 14 спектр (інфрачервона спектроскопія, спектрометр Mattson) типової партії форми В солі моносульфат 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридину. Фіг. 6: показана крива ТГА (термогравіметричний аналіз, система ТА Instruments) типової партії форми В солі моносульфат 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5 -диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл] -піридину. Фіг. 7: показана рентгенівська порошкова дифрактограма (дифрактометр Scintag) типової партії форми А солі гемісульфат 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридину. Фіг. 8: показаний 14 спектр (інфрачервона спектроскопія, спектрометр Mattson) типової партії форми А гемісульфат 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридину. Фіг. 9: показана крива ТГА (термогравіметричний аналіз, система ТА Instruments) типової партії форми А солі гемісульфат 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридину. Фіг. 10: показана рентгенівська порошкова дифрактограма (дифрактометр STOE) типової партії аморфної форми солі моносульфат 2-хлоро-4-[1(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4ілетиніл]-піридину. Фіг. 11: показаний 14 спектр (інфрачервона спектроскопія, спектрометр Nicolet) типової партії аморфної форми солі моносульфат 2-хлоро-4-[1(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4ілетиніл]-піридину. Як використовують тут, "аморфні форми" або "аморфний" означає речовину, в якої відсутній дальній порядок, і який не показує гострих піків рентгенівської дифракції, тобто піка дифракції Брега. Рентгенівська порошкова дифрактограма аморфної речовини характеризується одним або більше ніж одним аморфним ореолом. Закон Брега описує дифракцію кристалічної речовини рівнянням: 2d sin тета = n лямбда 96970 6 де d = відстань між парами сусідніх площин в кристалі по перпендикуляру (міжплощинна відстань d), тета = кут Брега, лямбда -довжина хвилі, і n = ціле число. Коли закон Брега виконується, відбиті промені знаходяться у фазі і конструктивно інтерферують таким чином, що піки дифракції Брега спостерігають на рентгенівській порошковій дифрактограмі. При кутах падіння, інших, ніж кут Брега, відбиті промені знаходяться не у фазі, і відбувається деструктивна інтерференція або анулювання. Аморфна речовина не задовольняє закону Брега, і на рентгенівській порошковій дифрактограмі спостерігають відсутність піків дифракції Брега. "Аморфний ореол" є максимумом дифракції на рентгенівській порошковій дифрактограмі аморфної речовини приблизно форми дзвону. FWHM аморфного ореолу складає більше ніж два градуси в 2-тета. "FWHM" означає повну ширину на половині максимуму (від англ. full width at half maximum), яка є шириною піку, що з'являється на рентгенівській порошковій дифрактограмі при половині його висоти. Термін "аморфна форма солі моносульфат" використовують тут як скорочення для позначення аморфної форми солі моносульфат 2-хлоро-4-[1(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4ілетиніл]-піридину. Термін "АФІ" використовують тут як акронім активного фармацевтичного інгредієнта. Термін "форма А солі моносульфат" використовують тут як скорочення для позначення кристалічної форми А солі моносульфат 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5 -диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл] -піридину. Термін "форма А солі гемісульфат" використовують тут як скорочення для позначення кристалічної форми А солі гемісульфат 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридину. Термін "форма В солі моносульфат" використовують тут як скорочення для позначення кристалічної форми В солі моносульфат 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл] піридину. Термін "вільна основа" використовують тут як скорочення для позначення вільної основи 2хлоро-4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридину. "ІПА" використовують тут як акронім 2пропанолу. "АЦН" використовують тут як акронім ацетонітрила. "ІЧ" використовують тут як акронім інфрачервоний, отже, "ІЧ спектр" означає інфрачервоний спектр. ІЧ спектри записували з плівки суспензії Nujol приблизно 5 мг зразка і невелика кількість Nujol між двома пластинами хлориду натрію, де спектрометр FTIR (інфрачервоний спектр з Фур'єперетворенням) знаходиться в трансмісії. Спектрометр є Nicolet™ 20SXB або еквівалентний (роз-1 ділення 2 см , 32 або більш об'єднані розгортки, детектор МСТ). 7 Альтернативно ІЧ спектри записували з диска КВг приблизно з 0,6 мг зразка і 160 мг КВг. В цьому випадку спектрометр є системою Mattson Galaxy -1 5000 FTIR (розділення 2 см , 32 або більше об'єднані розгортки). "Фармацевтично прийнятний", як, наприклад, фармацевтично прийнятні носії, ексципієнти, ад'юванти, консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, коригенти, солі для варіювання осмотичного тиску, буфери, маскуючі агенти або антиоксиданти тощо, означає фармакологічно прийнятний і по суті нетоксичний для суб'єкта, якому вводять конкретну сполуку. "Фармацевтично прийнятний", отже, означає по суті нетоксичний для суб'єкта, якому вводять фармацевтично прийнятну речовину. "ПРД" використовують тут як акронім порошкової рентгенівської дифракції. Рентгенівські порошкові дифрактограми записували в умовах оточуючого середовища в трансмісійній геометрії на дифрактометрі STOE STADI Ρ (випромінювання Си Κα, первинний монохроматор, чутливий елемент датчика положення, кутовий діапазон від 3 до 42 2Тета (градуси), сумарний час вимірювання приблизно 60 хвилин). Зразки готували і аналізували без додаткової обробки (наприклад, подрібнення або просіювання) речовини. Альтернативно рентгенівські порошкові дифрактограми отримували на порошковому рентгенівському дифрактометрі Scintag XI, обладнаному запаяним джерелом випромінювання міді К1. Зразки сканували від 2° до 36° 2θ (від 2 до 36 2Тета (градуси)) із швидкістю 1° в хвилину з шириною щілини падаючого променя 2 і 4 мм і шириною щілини дифракції променя 0,3 і 0,2 мм. Для аналізу монокристалічної структури монокристал закріплювали на петлі на гоніометрі і вимірювали в умовах оточуючого середовища. Альтернативно кристал охолоджували в потоці азоту під час вимірювання. Дані збирали на сигнальній пластині дифракційної системи (Imaging Plate Diffraction System, IPDS) STOE від STOE (Дармштадт). В даному випадку для збору даних використовували випромінювання Мо довжини хвилі 0,71 Å. Дані обробляли програмним забезпеченням STOE IPDS. Кристалічну структуру розділяли і уточнювали за допомогою стандартного кристалографічного програмного забезпечення. В цьому випадку використовували програму SHELXTL від Bruker AXS (Карлсруе). Альтернативно дані інтенсивності дифракції монокристала вимірювали в умовах оточуючого середовища на дифрактометрі Bruker SMART APEX™ (випромінювання Мо Κα, λ = 0,71 Å). Інтеграцію блоку даних необроблених даних цифрового детектора проводили за допомогою приведених нижче програмних забезпечень: SMART™, версія 5.630, SAINT™+, версія 6.45, і SADABS™, версія 2.10, Bruker Analytical X-ray Systems, Inc., Медісон, Вісконсін, США, 2003. Прямі методи розділення структури, обчислення різниці Фур'є і уточнення 2 повної матриці найменших квадратів проти F проводили відповідно до Sheldrick, G. Μ. SHELXTL™, 96970 8 версія 6.14; Bruker Analytical X-ray S ystems, Inc., Медісон, Вісконсін, США, 2000. "ТГА" використовують тут як акронім термогравіметричного аналізу. Криві ТГА вимірювали на термогравіметричному аналізаторі MettlerToledo™ (TGA850/SDTA). Тести на придатність системи і калібрування проводили відповідно до робочої методики внутрішніх стандартів. Для термогравіметричних аналізів приблизно 5-10 мг зразка поміщали в алюмінієві кювети, точно зважували і герметично закривали перфорованими кришками. Перед вимірюванням кришки автоматично протикалися з одержанням в результаті приблизно 1,5 мм отворів малого діаметру. Потім зразки нагрівали в потоці азоту приблизно 50 мл/хв., використовуючи швидкість нагрівання 5 К/хв. аж до 280°С. Альтернативно термогравіметричний аналіз проводили, використовуючи Hi-Res 2950 TGA від фірми ТА Instruments. Швидкість нагрівання складала 10°С/хв. з продуванням азотом, підтримуваним впродовж всього вимірювання. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість, яка є ефективною для попередження, полегшення або послаблення симптомів захворювання або для продовження життя суб'єкта, що підлягає лікуванню. Фармацевтичні композиції за винаходом, на додаток до однієї з солей, кристалічних або аморфних форм згідно винаходу, згадані тут вище, можуть містити фармацевтично прийнятний носій або більше ніж один фармацевтично прийнятний носій. Придатні фармацевтично прийнятні носії включають фармацевтично інертні, неорганічні і органічні носії. Лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринові кислоти або їх солі тощо можна використовувати, наприклад, як такі носії для таблеток, таблеток з покриттям, драже і твердих желатинових капсул. Придатними носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, віск, жири, напівтверді і рідкі поліоли тощо. Залежно від природи активної речовини, жодних носіїв, проте, зазвичай не потрібно в разі м'яких желатинових капсул. Придатні носії для розчинів включають, наприклад, воду, поліоли, сахарозу, інвертний цукор, глюкозу тощо. Одержання вільної основи 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридину раніше описане в опублікованій патентній заявці РСТ № WO 2004/108701, зміст якої включений тут шляхом посилання. Як вже згадано тут вище, дійсний винахід відноситься до нових солей і до кристалічної і аморфної форми цих солей приведеної нижче сполуки: 2-Хлоро-4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридин. 9 96970 Було виявлено, що 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридин може бути виділений, залежно від способу одержання, у вигляді солі моносульфат або у вигляді солі гемісульфат. Форма А і форма В солі моносульфат, а також аморфна форма може бути виділена з солі моносульфат 2-хлоро-4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридину. Форма А солі гемісульфат може бути одержана з солі гемісульфат 2-хлоро-4-[1-(4-фторофеніл)2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридину. Сіль моносульфат 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридину може бути одержана шляхом утворення солі 2-хлоро-4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридину з сірчаною кислотою в 2-пропанолі з подальшим спонтанним осадженням. Форма А солі моносульфат 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридину є вільною від розчинника кристалічною формою. Форма А солі моносульфат може бути одержана шляхом утворення солі 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридину з сірчаною кислотою в 2-пропанолі з подальшим спонтанним осадженням або шляхом перекристалізації форми А солі моносульфат в розчинниках, що включають, але не обмежених ними, АЦН, АЦН/вода, метанол, етанол, ІПА, оцтову кислоту, 1-октанол, ІПА/49% сірчана кислота (10:1,об./об.)· Форма А солі моносульфат може бути охарактеризована щонайменше трьома піками, вибраними з приведених нижче піків рентгенівської дифракції, отриманих з СuК випромінюванням при 2θ (2Тета (градуси)) = 9.8, 13.4, 14.2, 18.1, 18.9, 19.6, 22.6, 22.9, 25.7, 27.1 і 29.9 (±0,2° 2Тета). Форма А солі моносульфат може бути охарактеризована щонайменше п'ятьма піками, вибраними з приведених нижче піків рентгенівської дифракції, отриманих з СuК випромінювання при 2θ (2Тета (градуси)) - 9.8, 13.4, 14.2, 18.1, 18.9, 19.6, 22.6, 22.9, 25.7, 27.1 і 29.9 (±0,2° 2Тета). Форма А солі моносульфат може бути охарактеризована щонайменше сімома піками, вибраними з приведених нижче піків рентгенівської дифракції, отриманих з СuК випромінювання при 2θ 10 (2Тета (градуси)) = 9.8, 13.4, 14.2, 18.1, 18.9, 19.6, 22.6, 22.9, 25.7, 27.1 і 29,9 (±0,2° 2Тета). Форма А солі моносульфат може бути також охарактеризована приведених нижче піками рентгенівської дифракції, отриманих з СuК випромінювання при 2θ (2Тета (градуси)) = 9.8, 13.4, 14.2, 18.1, 18.9, 19.6, 22.6, 22.9, 25.7, 27.1 і 29.9 (± 0.2° 2Тета). Форма А солі моносульфат може бути також охарактеризована рентгенівською порошковою дифрактограмою, показаною на фіг. 1. Форма А солі моносульфат може бути також охарактеризована інфрачервоним спектром, що має виразні смуги при 3068, 2730, 2618, 2236, 2213, 1628, 1587, 1569, 1518, 1384, 1374, 1295, 1236, 1168, 1157, 1116, 1064, 1019, 902, 855, 786 і -1 -1 674 см (±3 см ). Форма А солі моносульфат може бути також охарактеризована інфрачервоним спектром, показаним на фіг. 2. Форма А солі моносульфат є вільною від розчинника формою, оскільки значимої втрати маси не спостерігають на кривій ТГА перед розпадом, як показано на фіг. 3. Як вже згадано вище, всі ці характеристики представлені на фіг. 1-3 тут нижче. Проводили рентгенівський аналіз монокристала форми А солі моносульфат. У Таблиці 1 перераховані як приклад деякі дані кристалічної структури. Було виявлено, що кристалічна форма А солі моносульфат є ангідратною формою солі моносульфат, як визначено шляхом аналізу монокристала. Експериментальна рентгенівська порошкова дифрактограма, знята з одержаної форми А солі моносульфат, знаходиться у відмінній відповідності з модельованою дифрактограмою, обчисленою на підставі атомних координат на підставі аналізу монокристалічної структури, вказуючи на те, що форма А солі моносульфат є чистою кристалічною фазою. У структурі форми А солі моносульфат фторобензольне кільце майже перпендикулярне імідазольному кільцю, на що вказує двогранний кут 90,7°. Гідроксильна група бісульфатного аніона утворює міжмолекулярний водневий зв'язок з атомом кисню сусіднього бісульфатного аніона. Цей бісульфатний аніон також служить як акцептор водневого зв'язку від протонованого атома азоту імідазолу. Таблиця 1 Дані кристалічної структури форми А солі моносульфат Назва Температура Кристалічна система, просторова группа Розміри елементарної комірки Об'єм комірки Молекул в елементарній комірці Щільність (обчислена) Форма А солі моносульфат 293(2)К Триклінна, Р-1 a= 9,996(2) Å = 98,60(3)° b = 9,996(2) Å =98,97(3)° с= 11,287(2) Å = 112,49(3)° 3 1001,9(3) Å 2 3 1,398 г/см 11 Форма В солі моносульфат є кристалічною формою моногідрата. Форма В солі моносульфат може бути одержана шляхом врівноваження розчинником форми А солі моносульфат в ІПА/воді (наприклад, 3:1 об./об.). Форма В солі моносульфат може бути також одержана шляхом перекристалізації форми А солі моносульфат в ІПА/воді (наприклад, 3:1 об./об.). Форма В солі моносульфат може бути, крім того, одержана при гідролізі форми А солі моносульфат, наприклад, у водній сірчаній кислоті. Форма В солі моносульфат може бути охарактеризована щонайменше трьома піками, вибраними з приведених нижче піків рентгенівської дифракції, отриманих з СuК випромінюванням при 2θ (2Тета (градуси)) = 8.9, 10.2, 14.3, 14.7, 15.4, 17.1, 18.8, 19.5, 20.9, 22.5 і 23.8 (±0,2° 2Тета). Форма В солі моносульфат може бути охарактеризована щонайменше п'ятьма піками, вибраними з приведених нижче піків рентгенівської дифракції, отриманих з СuК випромінюванням при 2θ (2Тета (градуси)) = 8.9, 10.2, 14.3, 14.7, 15.4, 17.1, 18.8, 19.5, 20.9, 22.5 і 23.8 (±0,2° 2Тета). Форма В солі моносульфат може бути охарактеризована щонайменше сімома піками, вибраними з приведених нижче піків рентгенівської дифракції, отриманих з СuК випромінюванням при 2θ (2Тета (градуси)) = 8.9, 10.2, 14.3, 14.7, 15.4, 17.1, 18.8, 19.5, 20.9, 22.5 і 23.8 (±0,2° 2Тета). Форма В солі моносульфат може бути також охарактеризована приведеними нижче піками, одержаними з  К випромінюванням при 2θ Сu (2Тета (градуси)) = 8.9, 10.2, 14.3, 14.7, 15.4, 17.1, 18.8, 19.5, 20.9, 22.5 і 23.8 (±0,2° 2Тета). Форма В солі моносульфат може бути також охарактеризована рентгенівською порошковою дифрактограмою, показаною на фіг. 4. 96970 12 Форма В солі моносульфат може бути також охарактеризована інфрачервоним спектром, що має виразні смуги при 3122, 3039, 3003, 2923, 2853, 2719, 2608, 2231, 1622, 1585, 1565, 1515, 1439, 1373, 1346, 1224,1158, 1116, 1082, 1047, -1 1015, 987, 901, 787 і 673 (±3 см ). Форма В солі моносульфат може бути також охарактеризована інфрачервоним спектром, показаним на фіг. 5. Форма В солі моносульфат є моногідратом з відповідною втратою маси на кривій ТГА, як показано на фіг. 6. Як згадано тут вище, всі три характеристики показано на фіг. 4-6 тут нижче. Проводили рентгенівський аналіз монокристала при кімнатній температурі форми В солі моносульфат. Як приклад в Таблиці 2 перераховані деякі дані кристалічної структури. Було виявлено, що форма В солі моносульфат є моногідратом солі моносульфат, як визначено шляхом аналізу монокристала. Експериментальна рентгенівська порошкова дифрактограма, знята з одержаної форми В солі моносульфат знаходиться у відмінній відповідності з модельованою дифрактограмою, обчисленою на підставі атомних координат на підставі аналізу монокристалічної структури, вказуючи на те, що форма В солі моносульфат є чистою кристалічною фазою. Було виявлено, що в структурі форми В 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]піридину двогранний кут між фторбензольним кільцем і імідазольним кільцем складає приблизно 77,3°. Протонований атом азоту імідазолу утворює міжмолекулярний водневий зв'язок з бісульфатним аніоном. В той же час, бісульфатний аніон також залучений в сітку водневого зв'язування з атомом азоту хлоропіридину і молекулою води. Таблиця 2 Дані кристалічної структури і уточнення структури для форми В солі моносульфат Назва Форма В солі моносульфат Температура 294(2) К Кристалічна система, просторова група Розміри елементарної комірки Об'єм комірки Молекул в елементарній комірці Щільність (обчислена) Аморфна форма солі моносульфат 2-хлоро-4[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4ілетиніл]-піридину може бути одержана з метанольного розчину при швидкому випаровуванні приблизно при 65°С у вакуумі. Аморфна форма солі моносульфат може бути охарактеризована відсутністю виразних піків рентгенівської дифракції на її рентгенівській порошковій дифрактограмі; і/або інфрачервоним спектром, Триклінна, Р-1 a = 8,9686(5) Å -107,0630(10)° b = 10,6790(6) Å = 100,1590(10) с = 10,9563(6) Å ;= 96,6930(10) 3 971,51(9) Å 2 3 1,510 г/см що має виразні смуги при 2730, 2592, 2219, 1633, 1586, 1570, 1513, 1375, 1343, 1293, 1226, 1157, -1 1130, 1084, 1040, 986, 903, 848, 788, 712 і 670 см -1 (±3 см ). Аморфна форма солі моносульфат може бути також охарактеризована інфрачервоним спектром, показаним на фіг. 11. Як згадано тут вище, всі ці характеристики показані на фіг. 10-11 тут нижче. 13 Сіль гемісульфат 2-хлоро-4-[1-(4-фторофеніл)2,5-диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл]-піридину може бути одержана шляхом урівноваження розчинником форми А солі моносульфат у воді. Форма А солі гемісульфат може бути одержана шляхом урівноваження розчинником форми А солі моносульфат у воді. Вона також може бути одержана шляхом перекристалізації або гідролізу форми А солі моносульфат в системах розчинників, що включають, але не обмежених ними, воду, воду/метанол (наприклад, 4:1, об. /об.), воду/етанол (наприклад, 4:1, об./об.), воду/2пропанол (наприклад, 3:1, об./об.). Форма А солі гемісульфат є кристалічною формою напівгідрату приведеної нижче солі 2-хлоро4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4ілетиніл]-піридину з сірчаною кислотою (2:1) (солі гемісульфат 2-хлоро-4-[1-(4-фторофеніл)-2,5 диметил-1Н-імідазол-4-ілетиніл] -піридину вільної основи): Форма А солі гемісульфат може бути охарактеризована щонайменше трьома піками, вибраними з приведених нижче піків рентгенівської дифракції, отриманих з випромінюванням СuК при 2θ (2Тета (градуси)) = 7.4, 8.9, 11.0, 11.8, 12.8, 15.8, 17.3, 18.1, 19.8, 25.0 і 26.2 (±0,2° 2Тета). Форма А солі гемісульфат може бути охарактеризована щонайменше п'ятьма піками, вибраними з приведених нижче піків рентгенівської дифракції, отриманих з випромінюванням  К при Сu 2θ (2Тета (градуси)) = 7.4, 8.9, 11.0, 11.8, 12.8, 15.8, 17.3, 18.1, 19.8, 25.0 і 26.2 (±0,2° 2Тета). Форма А солі гемісульфат може бути охарактеризована щонайменше сімома піками, вибраними з приведених нижче піків рентгенівської дифракції, отриманих з випромінюванням  К при 2θ Сu (2Тета (градуси)) = 7.4, 8.9, 11.0, 11.8, 12.8, 15.8, 17.3, 18.1, 19.8, 25.0 і 26,2 (±0,2° 2Тета). 96970 14 Форма А солі гемісульфат може бути також охарактеризована приведеними нижче піками рентгенівської дифракції, отриманих з випромінюванням  К при 2θ (2Тета (градуси)) = 7.4, 8.9, 11.0, Сu 11.8, 12.8, 15.8, 17.3, 18.1, 19.8, 25.0 і 26.2 (±0,2° 2Тета). Форма А солі гемісульфат може бути також охарактеризована рентгенівською порошковою дифрактограмою, показаною на фіг. 7. Форма А солі гемісульфат може бути також охарактеризована інфрачервоним спектром, що має виразні смуги при 3364, 3075, 3004, 2922, 2851, 2717, 2208, 1658, 1632, 1585, 1567, 1514,1413, 1372, 1159, 1122, 1038, 986, 902, 846, 821, 788, 721, 712 і 668 (±3 см 1). Форма А солі гемісульфат може бути також охарактеризована інфрачервоним спектром, показаним на фіг. 8. Форма А солі гемісульфат є напівгідратом з відповідною втратою маси на кривій ТГА, як показано на фіг. 9. Як вже згадано вище, всі ці характеристики показані на фіг. 7-9 тут нижче. Проводили рентгенівський аналіз монокристала при низькій і при кімнатній температурі форми А солі гемісульфат. У Таблиці 3 перераховані як приклад деякі дані кристалічної структури. Було виявлено, що форма А солі гемісульфат є напівгідратом гемісульфата, як визначено шляхом аналізу монокристалічної структури. У структурі форми А солі гемісульфат існує дві молекули АФІ в асиметричному вічку. Знята експериментальна рентгенівська порошкова дифрактограма відповідала модельованій дифрактограмі, обчисленій на підставі атомних координат на підставі аналізу монокристалічної структури, який вказує на чисту кристалічну фазу. Конформації цих двох молекул АФІ декілька відрізняються, на що вказують відмінності двогранних кутів між фторбензольним кільцем і імідазольним кільцем (приблизно 70° в порівнянні з приблизно 61°); проте, в обох молекулах хлоропіридинові кільця лежать майже в одній площині з імідазольним кільцем, що продемонстровано дуже малими двогранними кутами (приблизно 5° у порівнянні приблизно з 6°). Протоновані атоми азоту імідазолу утворюють міжмолекулярні водневі зв'язки з сульфатним аніоном і молекулою води. В той же час, молекула води також залучена у водневе зв'язування з двома сульфатними аніонами. Таблиця 3: Дані кристалічної структури і уточнення структури для форми А солі гемісульфат Назва Форма А солі гемісульфат Температура 294(2)К Кристалічна система, просторова Моноклінна, С2/с группа Розміри елементарної комірки а= 18,3260(13) Å =90° b = 17,0770(12) Å β = 109,002(1)° с = 25,1530(18) Å =90° Об'єм комірки 7442,8(9) Å 3 Молекул в елементарній комірці 8 3 Щільність (обчислена) 1,370 мг/м Сіль можна включати при низьких або високих концентраціях в композицію, що додатково містить звичайні фармацевтично прийнятні ад'юванти, відомі в даної галузі техніки. У дійсному винаході також запропоновані фармацевтичні композиції, що містять один або більше ніж один з приведених нижче препаратів: - сіль моно- або гемісульфат 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4ілетиніл]-піридину; - форму А або В солі моносульфат 2-хлоро-4[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4ілетиніл]-піридину; - форму А солі гемісульфат 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4ілетиніл]-піридину; аморфну форму 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4ілетиніл]-піридину; і фармацевтично прийнятний носій. Крім того, фармацевтично композиції можуть містити більше ніж один фармацевтично прийнятний носій і/або один або більше ніж один ад'ювант. Ці фармацевтичні композиції можуть знаходитися у формі таблеток, таблеток з покриттям, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. У винаході також запропонований спосіб виготовлення таких композицій, при якому наводять вищезазначені модифікації і форми у форму введення галенова препарату разом з одним або більше ніж одним терапевтично інертним носієм. Крім того, фармацевтичні композиції можуть містити фармацевтично прийнятні консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, коригенти, солі для варіювання осмотичного тиску, буфери, маскуючі агенти або антиоксиданти. Вони також містять ще інші терапевтично цінні речовини. У одному втіленні винаходу сіль моносульфат 2-хлоро-4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридину містить щонайменше 70% кристалічного поліморфу форми А або В, як описано вище, переважно щонайменше 90%, переважніше щонайменше 95% і найпереважніше щонайменше 99%. У одному втіленні винаходу сіль моносульфат 2-хлоро-4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридину містить щонайменше 70% аморфної форми, як описано вище, переважно щонайменше 90%, переважніше щонайменше 95% і найпереважніше щонайменше 99%. У одному втіленні винаходу сіль гемісульфат 2-хлоро-4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридину містить щонайменше 70% кристалічного поліморфу форми А, як описано вище, переважно щонайменше 90%, переважніше щонайменше 95% і найпереважніше щонайменше 99%. Відповідно до винаходу солі, кристалічні або аморфні форми згідно винаходу, згадані тут вище, можна застосовувати для виготовлення ліків, корисних при лікуванні або попередженні захворювань, при яких грає роль рецептор mGluR5. Такі захворювання включають гострі і/або хронічні неврологічні розлади, зокрема, тривогу, або для лікування хронічного і гострого болю, захист проти пошкодження печінки, розлад, що індукується або ліками, або захворюванням, нетримання сечі, ожиріння, ламку X-хромосому або аутизм. Солі і кристалічні або аморфні форми сполук за винаходом можна застосовувати при способі лікування захворювання, вибраного з групи, що складається з гострих і/або хронічних неврологічних розладів, зокрема, тривоги, або для лікування хронічного і гострого болю, захисту проти пошкодження печінки, розладу, що індукується аболіками, або захворюванням, нетримання сечі, ожиріння, ламкої Х-хромосоми або аутизму, при якому індивідуумові вводять ефективну кількість одного препарату, вибраного з групи, що складається з солей, кристалічних або аморфних форм згідно винаходу, згаданих вище. Дозування, при якому вводять солі, кристалічні або аморфні форми згідно винаходу, може варіювати в широких межах і, звичайно, має бути відрегульована по індивідуальних потребах у кожному конкретному випадку. В разі перорального введення дозування для дорослих може варіювати від приблизно 0,01 мг до приблизно 1000 мг, переважно від приблизно 0,05 мг до приблизно 20 мг, і ще переважніше від приблизно 0,5 мг до приблизно 5 мг на добу. Добове дозування можна вводити у вигляді єдиної дози або в дробових дозах і, крім того, верхня межа може бути також перевищена, коли це вважають показаним. У наступному втіленні дозування, при якому вводять солі, кристалічні або аморфні форми згідно винаходу, знаходиться в діапазоні від приблизно 0,001 мг до приблизно 5 мг, переважно від приблизно 0,001 мг до приблизно 3 мг, від приблизно 0,001 до приблизно 2 мг або від приблизно 0,001 до приблизно 1 мг. Приклад 1 Одержання форми А солі моносульфат 2хлоро-4-[1-(4-фторофеніл)-2,5-диметил-1Німідазол-4-ілетиніл]-піридину Загальне Форма А солі моносульфат 2-хлоро-4-[1-(4фторофеніл)-2,5-диметил-1Н-імідазол-4ілетиніл]-піридину може бути утворена при утворенні солі з затравкою або без затравки формою А солі моносульфат в підходящій системі розчинників, як, наприклад, 2-пропанол/вода, або шляхом перекристалізації форми А солі моносульфат в розчинниках, що включають, але не обмежених ними, ацетонітрил, ацетонітрил/воду, метанол, етанол, 2-пропанол, оцтову кислоту, 1октанол, 2-пропанол/49% сірчану кислоту (10:1, об./об.). Методика одержання 61,0 г 2-хлоро-4-[1-(4-фторофеніл)-2,5диметил-1H-імідазол-4-ілетиніл]-піридину розчиняли в 610 мл 2-пропанолу. Розчин фільтрували, і фільтр обполіскували 31 мл 2-пропанолу. До об'єднаних розчинів додавали по краплях суміш 30 мл води і 18,91 г сірчаної кислоти (97%). Розчин охолоджували до 0-5°С. Затравлення проводили при 58°С за потреби. Тверді залишки фільтрували, промивали 2-пропанолом (0-5 °С) і 17 висушували при 50°С/