Конденсовані гетероциклічні сполуки, спосіб їх одержання, фармачевтична композиція, антагоніст crf рецептора, спосіб лікування та застосування антагоніста crf рецептора

1. Сполука, представлена формулою (І): R1 2 (19) 1 3 4. Сполука за п.1, в якій R1 означає необов'язково заміщену С-зв'язану 5-14-членну гетероциклічну групу або N-зв'язану 5-10-членну гетероарильну групу. 3 3 5. Сполука за п.1, в якій X означає -NR - (де R є таким, як визначено в п.1). 6. Сполука за п.5, в якій R3 означає метил, етил або гідроксіетил. 7. Сполука за п.1, в якій Y1 означає CR3a, Y2 означає CR3b, і Y3 означає CR3c (де R3a, R3b і R3c незалежно означають водень, галоген, нітро, ціано, необов'язково заміщений C1-4гідрокарбіл, необов'язково заміщений С1-4гідрокарбілокси, необов'язково заміщений С1-4гідрокарбілтіо, необов'язково заміщений аміно або ацил, який містить до 4 атомів вуглецю. 8. Сполука за п.7, в якій R3a означає водень, галоген, ціано, необов'язково заміщений С1-3алкіл або необов'язково заміщений С1-3алкокси, R3b означає водень, і R3c означає водень. 9. Сполука за п.8, в якій R3a означає хлор, бром, метокси або метил. 10. Сполука за п.1, в якій один з Y1, Y2 і Y3 означає азот. 11. Сполука за п.1, в якій R2 означає необов'язково заміщений С6-10арил або необов'язково заміщену 5-8-членну гетероциклічну групу. 12. Сполука за п.1, в якій R2 означає феніл, який є 2,4,6-тризаміщеним, 2,4,5-тризаміщеним або 2,4дизаміщеним. 13. Сполука за п.1, в якій Z означає -NR4- (де R4 є таким, як визначено в п.1) або кисень. 14. Сполука за п.13, в якій R4 означає водень. 15. Сполука за п.1, якою є N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфеніл)-7-(2етилфеніл)-1-метил-1Н-бензімідазол-2-амін, N-(4-бром-2-метокси-6-метилфеніл)-7-(3,5-діетил1Н-піразол-1-іл)-1-метил-1Н-бензімідазол-2-амін, N-(4-бром-2-метокси-6-метилфеніл)-4-хлор-7-(1етилпропіл)-1-метил-1H-бензімідазол-2-амін, 4-хлор-2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-7-(1етилпропіл)-1-метил-1Н-бензімідазол, N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфеніл)-7-(1етилпропіл)-1,4-диметил-1H-бензімідазол-2-амін, 2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-7-(1-етилпропіл)-4метокси-1-метил-1H-бензімідазол або 4-хлор-N-(2,4-дихлор-6-метилфеніл)-7-(1етилпропіл)-1-метил-1H-бензімідазол-2-амін, або її сіль. 16. N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфеніл)-7-(2етилфеніл)-1-метил-1Н-бензімідазол-2-амін або його сіль. 17. N-(4-бром-2-метокси-6-метилфеніл)-7-(3,5діетил-1Н-піразол-1-іл)-1-метил-1Н-бензімідазол2-амін або його сіль. 18. N-(4-бром-2-метокси-6-метилфеніл)-4-хлор-7(1-етилпропіл)-1-метил-1Н-бензімідазол-2-амін або його сіль. 19. 4-Хлор-2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-7-(1етилпропіл)-1-метил-1Н-бензімідазол або його сіль. 20. N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфеніл)-7-(1етилпропіл)-1,4-диметил-1Н-бензімідазол-2-амін або його сіль. 92169 4 21. 2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-7-(1етилпропіл)-4-метокси-1-метил-1Н-бензімідазол або його сіль. 22. 4-Хлор-N-(2,4-дихлор-6-метилфеніл)-7-(1етилпропіл)-1-метил-1Н-бензімідазол-2-амін або його сіль. 23. Спосіб одержання сполуки за п, 1, в якому сполуку, представлена формулою: R1 X Y3 Y2 L N Y1 , (i) в якій L представляє відхідну групу, вибрану з атома галогену, сульфонілоксигрупи та ацилоксигрупи, а інші символи є такими, як визначено в п.1, піддають взаємодії із сполукою, представленою формулою: R2 ZH , (ii) де кожний символ є таким, як визначено в п.1. 24. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п.1 і фармацевтично прийнятний носій. 25. Антагоніст CRF рецептора, який є сполукою, представленою формулою (I'): R1 X Y3 Y2 Z N Y1 R2 , (I’) в якій R означає необов'язково заміщений гідрокарбіл, необов'язково заміщену С-зв'язану гетероциклічну групу, необов'язково заміщену N-зв'язану гетероарильну групу, ціано або ацил; R2 означає необов'язково заміщений циклічний гідрокарбіл або необов'язково заміщену гетероциклічну групу; X означає кисень, сірку або -NR3- (де R3 означає водень, необов'язково заміщений гідрокарбіл або ацил); Y1, Y2 і Y3 кожний означає необов'язково заміщений вуглець або азот, за умови, що один з Y1, Y2 і Y3 означає або жодний з них не означає азот; Z означає зв'язок, -СО-, кисень, сірку, -SO-, -SO2-, NR4-, -NR4-алк-, -CONR4- або -NR4CO- (де алкозначає необов'язково заміщений С1-4алкілен, a R4 означає водень, необов'язково заміщений гідрокарбіл або ацил); або її сіллю. 26. Спосіб лікування або профілактики захворювання, опосередкованого CRF рецептором, в якому суб'єкту, який має в цьому потребу, вводять ефективну кількість антагоніста CRF рецептора за п.25. 27. Спосіб за п.26, в якому захворювання, яке лікують або профілактику якого здійснюють, вибране з афективного розладу, депресії або неспокою. 28. Застосування антагоніста CRF рецептора за п.25 для виробництва лікарського засобу для лікування захворювання, опосередкованого CRF рецептором. 29. Застосування за п.28, в якому захворювання, яке лікують або профілактику якого здійснюють, 1 5 92169 6 вибране з афективного розладу, депресії або неспокою. 30. Фармацевтична композиція для профілактики або лікування захворювання, опосередкованого CRF рецептором, яка містить ефективну кількість антагоніста CRF рецептора за п.25. 31. Фармацевтична композиція за п.30, в якій захворювання, яке лікують або профілактику якого здійснюють, вибране з афективного розладу, депресії або неспокою. Представлений винахід стосується нових азотмістких конденсованих гетероциклічних сполук, що мають CRF-антагоністичну активність, та фармацевтичних композицій, що їх містять. Кортикотропін-вивільняючий фактор (Corticotropin-releasing factor) (далі згадується скорочено як "CRF") є нейропептидом, який складається з 41 амінокислоти і який був виділений та очищений як пептид сприяє вивільненню адренокортикотропного гормону (АСТН) з гіпофізу. Спочатку його структуру визначили з гіпоталамусу вівці і, після цього, його наявність підтвердили у щурів та людини і визначили його структуру [Science, 213, 1394 (1981); Proc. Natl. Acad. Sci USA, 80, 4851 (1983); EMBO J. 5, 775 (1983)]. Амінокислотна послідовність є однаковою у людини та щура, але відрізняється 7 амінокислотами у вівці. CRF синтезують як карбокси-термінальна група препро CRF, розрізають і виділяють. CRF пептид та його мРНК містяться в значній кількості в гіпоталамусі гіпофізі, і широко розповсюджені в мозку, наприклад, в корі головного мозку, мозочку, гіпокампі та амігдалоїдному тілі. Крім того, в периферійних тканинах його існування підтверджено в плаценті, наднирковій залозі, легенях, печінці, підшлунковій залозі, шкірі і травному тракті [J. Clin. Endocrinol. Metab., 65, 176 (1987); J. Clin. Endocrinol. Metab., 67, 768 (1988); Regul. Pept., 18, 173 (1987), Peptides, 5 (Suppl. 1), 71 (1984)]. CRF рецептором є 7-трансмембранний сполучений з Gбілком рецептор, існують два субтипи рецептор CRF1 і CRF2. Доповідалось, що CRF1 міститься, головним чином, в корі головного мозку, мозочку, нюховій цибулині, гіпофізі та ядрі мигдалика. З іншого боку, CRF2 рецептор має два субтипи CRF2α і CRF2β. З цього стало зрозумілим, що CRF2α рецептор розподіляється більше в гіпоталамусі, септальній зоні та хоріоїдному сплетінні, а CRF2β рецептор міститься, головним чином, в периферійних тканинах, таких як скелетні м'язи, і розповсюджується в кровоносних судинах в мозку [J. Neurosci. 15, 6340(1995); Endocrinology, 137, 72(1996); Biochim. Biophys. Acta, 1352, 129 (1997)]. Оскільки кожний рецептор відрізняється своїм розповсюдженням в живому організмі, припускається, що його роль є також різною [Trends. Pharmacol. Sci. 23, 71 (2002)]. Як фізіологічна дія CRF, відомий вплив на ендокринну систему, в якій CRF утворюється і секретується в гіпоталамусі у відповідь на стрес і діє на гіпофіз, сприяючи вивільненню АСТН [Recent Prog. Horm. Res., 39, 245 (1983)]. Крім дії на ендокринну систему, CRF діє як нейротрансміттер або нейрорегуляторний фактор в мозку, і об'єднує електро фізіологію, вегетативні нервові волокна та супроводжує стрес [Brain Res. Rev., 15, 71 (1990); Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)]. Коли CRF вводять в церебральний шлуночок експериментальної тварини, такої як щур, спостерігається тривога (неспокій), і значно більш виражена тривога спостерігається у мишей з CRF-надекспресією, порівняно із звичайними тваринами [Brain Res., 574, 70 (1992); J. Neurosci., 10, 176 (1992); J. Neurosci., 14, 2579 (1994)]. Крім того, α-спіралевидний CRF(9-41) антагоніста пептидергічного CRF рецептора виявляє протитривожну дію на тваринній моделі [Brain Res., 509, 80 (1990); J. Neurosci., 14, 2579 (1994)]. Кров'яний тиск, частота серцевих скорочень і температура тіла щура підвищуються під дією стресу або введення CRF, але α-спіралевидний CRF(941) антагоніста пептидергічного CRF рецептора уповільнює підвищення кров'яного тиску, частоти серцевих скорочень і температури тіла внаслідок стресу [J. Physiol., 460, 221(1993)]. αСпіралевидний CRF(9-41) антагоніста пептидергічного CRF рецептора уповільнює анормальну провідність внаслідок відміни лікарського засобу, що викликає залежність, такого як алкоголь та кокаїн [Psychopharmacology, 103, 227 (1991); Pharmacol. Rev.53, 209 (2001)]. Крім того, доповідалось, що здатність до навчання та пам'ять у щурів стимулюються при введенні CRF [Nature, 375, 284(1995); Neuroendocrinology, 57, 1071 (1993); Eur. J. Pharmacol., 405, 225 (2000)]. Оскільки CRF пов'язаний з реакцією на стрес в живому організмі, існують клінічні звіти стосовно пов'язаних зі стресом депресії та неспокою (тривоги). Концентрація CRF в цереброспінальній рідині пацієнта, що зазнав стресу, є вищою порівняно з його концентрацією у здорової людини [Am. J. Psychiatry, 144, 873(1987)], а рівень мРНК CRF і гіпоталамусі у пацієнта, що зазнав стресу, підвищується порівняно з її рівнем у здорової людини [Am. J. Psychiatry, 152, 1372(1995)]. CRF зв'язувальний сайт в корі головного мозку пацієнта, який здійснив самогубство під впливом депресії, зменшується [Arch. Gen. Psychiatry, 45, 577(1988)]. Збільшення в плазмі концентрації АСТН внаслідок введення CRF є незначним у пацієнтів, що зазнали стресу [N. Engl. J. Med., 314, 1329(1986)]. У пацієнта з панічними розладами збільшення в плазмі концентрації АСТН внаслідок введення CRF є незначним [Am. J. Psychiatry, 143, 896(1986)]. Концентрація CRF в цереброспінальній рідині пацієнта з неспокоєм, викликаним стресом, таким як невроз нав'язливих станів, стресовий розлад внаслідок пост-психічної травми, синдром Туретта і т.ін. є вищою в порівнянні з концентрацією у здорової 7 людини [Arch. Gen. Psychiatry, 51, 794(1994); Am. J. Psychiatry, 154, 624(1997); Biol. Psychiatry, 39, 776(1996)]. Концентрація CRF в цереброспінальній рідині хворих на шизофренію є вищою порівняно з його концентрацією у здорової людини [Brain Res., 437, 355(1987); Neurology, 37, 905(1987)]. Таким чином, повідомлялось, що існує аномалія в комплексних реакціях живого організму через CRF в пов'язаних зі стресом психічних захворюваннях. Дію CRF на ендокринну систему можна передбачити з характеристик тварини з введеним CRFгеном та поведінки експериментальної тварини. У миші з надекспресією CRF відбувається надлишкова секреція АСТН та стероїду кори надниркової залози, і спостерігаються аномалії, аналогічні до синдрому Кушинга, такі як атрофія м'язів, алопеція, безплідність і т.ін. [Endorcrinology, 130, 3378(1992)]. CRF затримує ковтання у експериментальних тварин, таких як щури [Life Sci., 31, 363 (1982); Neurophamacology, 22, 337(1983)]. Крім того, α-спіралевидний CRF(9-41) пептидергічного CRF антагоніста інгібує зменшення прийому їжі внаслідок стресового навантаження в експериментальній моделі [Brain Res. Bull., 17, 285(1986)]. CRF пригнічує збільшення ваги у тварин, для яких ожиріння є спадковим [Physiol. Behav., 45, 565(1989)]. У нерухомого пацієнта з ожирінням на нервовому ґрунті підвищення АСТН в плазмі при введенні CRF є незначним [J. Clin. Endocrinol. Metab., 62, 319(1986)]. Припускалось, що низькі значення CRF пов'язані із синдромом ожиріння [Endocrinology, 130, 1931(1992)]. Було висловлено думку про можливість того, що затримка ковтання та втрата ваги під дією інгібіторів зворотного захоплення серотоніну відбувається через вивільнення CRF [Pharmacol. Rev., 43, 425(1991)]. CRF, що центрально або периферично пов'язані з перистальтикою травного тракту, залучаються в стрес або запальні процеси [Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 280, G315(2001)]. CRF діє центрально або периферично, послаблює здатність до скорочення шлунку, і зменшує здатність шлунку до секреції шлункової рідини [Regulatory Peptides, 21, 173(1988); Am. J. Physiol., 253, G241(1987)]. Крім того, αспіралевидний CRF (9-41) пептидергічного CRF антагоніста має відновлювальну дію на гіпофункцію шлунку при операціях на органах черевної порожнини [Am. J. Physiol., 258, G152(1990)]. CRF пригнічує секрецію бікарбонатних іонів в шлунку, зменшує секрецію шлункової кислоти та інгібує утворення виразки внаслідок холодового стресового скорочення [Am. J. Physiol., 258, G152(1990)]. Крім того, α-спіралевидний CRF (9-41) пептидергічного CRF антагоніста проявляє інгібувальну дію на зменшення секреції шлункової кислоти, зменшення шлункової екскреції, послаблення перистальтики тонкого кишечника та посилення перистальтики товстого кишечника внаслідок стресового скорочення [Gastroenterology, 95, 1510(1988)]. У здорової людини емоційний стрес посилює біль при метеоризмі та абдомінальний біль внаслідок неспокою та розтягування кишечника, a CRF послаблює поріг больових відчуттів [Gastroenterology, 109, 1772(1995); Neurogastroenterol. Mot., 8, 92169 8 9[1996]. У пацієнта з синдромом подразненого кишечника при введенні CRF занадто посилюється перистальтика товстого кишечника порівняно із здоровою людиною [Gut, 42, 845(1998)]. За результатами досліджень на експериментальних тваринах та клінічних досліджень повідомлялось, що CRF індукується під дією запалення і залучається в запальні реакції. В місці запалення у експериментальної тварини та в синовіальній рідині пацієнта з ревматоїдним артритом, продукування CRF локально підвищується [Science, 254, 421(1991); J. Clin. Invest., 90, 2555(1992); J. Immunol., 151, 1587(1993)]. CRF викликає дегрануляцію мастоцитів і підвищує проникність кровоносних судин [Endocrinology, 139, 403(1998); J.Pharmacol. Exp. Ther., 288, 1349(1999)]. CRF може бути також виявлений в щитовидній залозі пацієнта з аутоімунним тіреоїдитом [Am. J. Pathol. 145, 1159(1994)]. Коли CRF вводили щуру з експериментальним аутоімунним цереброспінальним менінгітом, прогресування симптомів, таких як параліч, значною мірою гальмувалось [J. Immunil., 158, 5751(1997)]. У щура активність реакції імунної системи, така як проліферація Т-лімфоцитів та активність природних клітин-кілерів зменшується під впливом введення CRF або стресового навантаження [ЕndосrіnоІоgу, 128, 1329(1991)]. З наведених вище відомостей слід очікувати, що сполука, що має антагоністичну дію до CRF рецептора, повинна проявляти чудову дію при лікуванні або профілактиці різних захворювань, в які залучається CRF. Як CRF антагоніст, повідомлялось, наприклад, про пептидні антагоністи CRF рецепторів, в яких частину амінокислотної послідовності CRF або зв'язаних пептидів людини або інших ссавців змінено або видалено, і вони, як повідомлялось, проявляють фармакологічну дію, таку як інгібування вивільнення АСТН та протитривожна дія [Science, 224, 889(1984); J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564(1994); Brain Res. Rev., 15, 71(1990)]. Однак, з точки зору фармакокінетичних характеристик, таких як хімічна стабільність та абсорбційна здатність при оральному введенні в живому організмі, біодоступність та інтрацеребральна трансплантабельність, пептидні похідні мають низьку корисність як лікарські засоби. Предметом даного винаходу є: (1) Сполука, представлена формулою (І): (I) в якій R1 означає необов'язково заміщений гідрокарбіл, необов'язково заміщену С-зв'язану гетероциклічну групу, необов'язково заміщену Nзв'язану гетероарильну групу або ацил, за умови, що метил та трифторметил виключаються; R2 означає необов'язково заміщений циклічний гідрокарбіл або необов'язково заміщену гетероциклічну групу, за умови, що 2-[2-(1,1диметилетил)фенілокси]-3-піридил виключається; 9 X означає кисень, сірку або -NR3- (де R3 означає водень, необов'язково заміщений гідрокарбіл або ацил); Υ1, Υ2 і Y3 кожний означає необов'язково замі1 щений вуглець або азот, за умови, що один з Υ , 2 3 Υ і Y означає або жоден з них не означає азот; і Ζ означає зв'язок, -CO-, кисень, сірку, -SO-, SO2-, -NR4-, -NR4-aлк-, -CONR4- або -NR4CO- (де алк- означає необов'язково заміщений С1-4алкілен, a R4 означає водень, необов'язково заміщений гідрокарбіл або ацил); за умови, що виключаються (і) сполука, в якій X означає -NH-, a R2 означає необов'язково заміщене тіофенове кільце, (іі) сполука, в якій R1 означає ціано, Y3 означає вуглець, який є заміщеним метилом, що заміщений трьома замісниками, одним з яких є ацил, а інші два з яких можуть утворювати кільце, (ііі) а) 6-аміно-2-[(2,6-дихлорфеніл)аміно]-1метил-1Н-бензімідазол-7-карбонітрил, b) 6-аміно-2-[(2,6-дихлорфеніл)аміно]-1-метил1Н-бензімідазол-7-карбоксамід, і c) 6-{[(аліламіно)карбонотіоїл]аміно}-2-[(2,6дихлорфеніл)аміно]-1-метил-1Н-бензімід-азол-7карбоксамід, (iv) 4-({2-[(4-хлорфеніл)аміно]-1,7-диметил-1Нбензімідазол-5-іл}окси)-N-метилпіридин-2карбоксамід, (ν) сполука, в якій R3 означає заміщений гетероарилметил, R2 означає 4-піперидиніл, що має замісник у 1-положенні, (vi) сполука, в якій R2 означає заміщений 8оксо-5-тіа-1-аза-біцикло[4.2.0]окт-2-ен-7-іл, і (vii) 7-етил-1-метил-N-[4(трифторметокси)феніл]-5-(трифторметил)-1Нбензімідазол-2-амін і 7-етеніл-1-метил-N-[4(трифторметокси)феніл]-5-(трифторметил)-1Нбензімідазол-2-амін або їх солі; (2) Проліки сполуки згідно з вищезазначеним пунктом (1); (3) Сполука згідно з вищезазначеним пунктом (1), в якій R1 означає необов'язково заміщений ациклічний розгалужений С3-11гідрокарбіл; (4) Сполука згідно з вищезазначеним пунктом (1), в якій R1 означає необов'язково заміщений С610 арил; (5) Сполука згідно з вищезазначеним пунктом (1), в якій R1 означає необов'язково заміщену Сзв'язану 5-14-членну гетероциклічну групу або Nзв'язану 5-10-членну гетероарильну групу; (6) Сполука згідно з вищезазначеним пунктом (1), в якій X означає -NR3- (де R3 є таким як визначено у вищезазначеному пункті (1)); (7) Сполука згідно з вищезазначеним пунктом (6), в якій R3 означає метил, етил або гідроксиетил; (8) Сполука згідно з вищезазначеним пунктом (1), в якій Y1 означає CR3a, Y2 означає CR3b, і Υ3 означає CR3c (де R3a, R3b і R3c незалежно означають водень, галоген, нітро, ціано, необов'язково заміщений С1-4гідрокарбіл, необов'язково заміщений С1-4гідрокарбілокси, необов'язково заміщений С1-4гідрокарбілтіо, необов'язково заміщений аміно або ацил, який містить до 4 атомів вуглецю; 92169 10 (9) Сполука згідно з вищезазначеним пунктом (8), в якій R3a означає водень, галоген, ціано, необов'язково заміщений С1-3алкіл, або необов'язково заміщений С1-3алкокси, R3b означає водень, і 3c R означає водень; (10) Сполука згідно з вищезазначеним пунктом (9), в якій R3a означає хлор, бром, метокси або метил; (11) Сполука згідно з вищезазначеним пунктом (1), в якій один з Υ1, Υ2 і Y3 означає азот; (12) Сполука згідно з вищезазначеним пунктом (1), в якій R2 означає необов'язково заміщений С610 арил або необов'язково заміщену 5-8-членну гетероциклічну групу; (13) Сполука згідно з вищезазначеним пунктом (1), в якій R2 означає феніл, що є 2,4,6тризаміщеним, 2,4,5-тризаміщеним або 2,4дизаміщеним; (14) Сполука згідно з вищезазначеним пунктом (1), в якій Ζ означає -NR4- (де R4 є таким як визначено у вищезазначеному пункті (1)), або кисень; (15) Сполука згідно з вищезазначеним пунктом (14), в якій R4 означає водень; (16) Сполука згідно з вищезазначеним пунктом (1), якою є N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфеніл)-7-(2етилфеніл)-1-метил-1Н-бензімідазол-2-амін, N-(4-бром-2-метокси-6-метилфеніл)-7-(3,5діетил-1Н-піразол-1-іл)-1-метил-1Н-бензімідазол2-амін, N-(4-бром-2-метокси-6-метилфеніл)-4-хлор-7(1-етилпропіл)-1-метил-1H-бензімідазол-2-амін, 4-хлор-2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-7-(1етилпропіл)-1-метил-1Н-бензімідазол, N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфеніл)-7-(1етилпропіл)-1,4-диметил-1H-бензімідазол-2-амін, або 2-(2,4-дихлор-6-метилфенокси)-7-(1етилпропіл)-4-метокси-1-метил-1Н-бензімідазол, або їх сіль; (17) Спосіб одержання сполуки згідно вищезазначеним пунктом (1), який полягає у взаємодії сполуки, представленої формулою: (i) в якій L представляє відхідну групу, вибрану з атому галогену, сульфонілокси-групи і ацилоксигрупи, а інші символи є такими, як визначено у вищезгаданому пункті (1), із сполукою, представленою формулою: R2-ZH (ii) в якій кожний символ є таким, як визначено у вищезгаданому пункті (1); (18) Фармацевтична композиція, яка містить сполуку згідно із вищезазначеним пунктом (1); (19) Антагоніст CRF рецептора, яким є сполука, представленою формулою (I'): 11 92169 (I') в якій R1 означає необов'язково заміщений гідрокарбіл, необов'язково заміщену С-зв'язану гетероциклічну групу, необов'язково заміщену Nзв'язану гетероарильну групу, ціано або ацил; R2 означає необов'язково заміщений циклічний гідрокарбіл або необов'язково заміщену гетероциклічну групу; X означає кисень, сірку або -NR3- (де R3 означає водень, необов'язково заміщений гідрокарбіл або ацил); Υ1, Υ2 і Y3 кожний означає необов'язково заміщений вуглець або азот, за умови, що один з Υ1, Υ2 і Y3 означає або жоден з них не означає азот; Ζ означає зв'язок, -CO-, кисень, сірку, -SO-, SO2-, -NR4-, -NR4-алк-, -CONR4- або -NR4CO- (де алк- означає необов'язково заміщений С1-4 алкілен, a R4 означає водень, необов'язково заміщений гідрокарбіл або ацил); або її сіль; (20) Спосіб лікування або профілактики захворювання, в яке залучається CRF рецептор, згідно з яким вводять суб'єкту, який має в цьому потребу, ефективну кількість антагоніста CRF рецептора згідно з вищезгаданим пунктом (19); (21) Спосіб згідно з вищезазначеним пунктом (20), в якому захворювання, яке лікують або профілактику якого здійснюють, вибране з афективного розладу, депресії або неспокою (тривоги); (22) Застосування антагоніста CRF рецептора згідно з вищезазначеним пунктом (19) для виробництва медикаменту для профілактики або лікування захворювання, в яке залучається CRF рецептор; (23) Застосування згідно з вищезазначеним пунктом (22), в якому захворювання, яке лікують або профілактику якого здійснюють, вибране з афективного розладу, депресії або неспокою (тривоги); (24) Фармацевтична композиція для лікування або профілактики захворювання, в яке залучається CRF рецептор, яка містить антагоніст CRF рецептора згідно з вищезазначеним пунктом (19); (25) Фармацевтична композиція згідно з вищезазначеним пунктом (24), в якій захворювання, яке лікують або профілактику якого здійснюють, вибране з афективного розладу, депресії або неспокою (тривоги); і т.п. Найкращі варіанти здійснення винаходу В представленому описі термін "гідрокарбіл" означає одновалентну групу, що містить лише вуглець та водень. У формулах (І) і (I'), Χ представляє кисень, сірку або -NR3- (де R3 означає водень, необов'язково заміщений гідрокарбіл або ацил). Тобто, приклади 5-членного кільця у формулах (І) і (I') включають оксазольне кільце, тіазольне кільце та імідазольне кільце. Приклади "гідрокарбілу" в "необов'язково заміщеному гідрокарбілі", представленого як R3 у 12 формулі -NR3-, включають: необов'язково заміщену аліфатичну вуглеводневу групу, необов'язково заміщений аліциклічну вуглеводневу групу, необов'язково заміщену аліциклічно-аліфатичну вуглеводневу групу, необов'язково заміщену аліциклічно-аліциклічну вуглеводневу групу, необов'язково заміщену ароматичну вуглеводневу групу, необов'язково заміщену ароматичну-аліфатичну вуглеводневу групу (аралкільну групу), і подібні. Приклади зазначеної аліфатичної вуглеводневої групи включають насичену аліфатичну вуглеводневу групу, що має 1-8 атомів вуглецю (наприклад, алкільну групу), таку як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, ізогексил, гептил, октил, і т.п.; та ненасичену аліфатичну вуглеводневу групу, що має 2-8 атомів вуглецю (наприклад, алкенільну групу, алкінільну групу, алкадієнільну групу, алкадіїнільну групу, і т.п.), таку як вініл, аліл, 1-пропеніл, 2-метил-1пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 3-метил2-бутеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 4пентеніл, 4-метил-3-пентеніл, 1-гексеніл, 2гексеніл, 3-гексеніл, 4-гексеніл, 5-гексеніл, 2,4гексадієніл, 1-гептеніл, 1-октеніл, етиніл, 1пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 3бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3-пентиніл, 4пентиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, 3-гексиніл, 4гексиніл, 5-гексиніл, 2,4-гексадіїніл, 1-гептиніл, 1октиніл, і т.п. Приклади зазначеної аліциклічної вуглеводневої групи включають насичену аліциклічну вуглеводневу групу, що має 3-7 атомів вуглецю (наприклад, циклоалкільну групу, і т.п.), таку як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і т.п.; ненасичену аліциклічну вуглеводневу групу, що має 3-7 атомів вуглецю (наприклад, циклоалкенільну групу, циклоалкадієнільну групу, і т.п.), таку як 1-циклопентеніл, 2циклопентеніл, 3-циклопентеніл, 1-циклогексеніл, 2-циклогексеніл, 3-циклогексеніл, 1-циклогептеніл, 2-циклогептеніл, 3-циклогептеніл, 2,4циклогептадієніл, і т.п.; частково насичену та конденсовану біциклічну вуглеводневу групу [переважно, С9-10 частково насичену та конденсовану біциклічну вуглеводневу групу, і т.п.(включаючи групи, в яких бензольне кільце приєднане до 5або 6-членної неароматичної циклічної вуглеводневої групи)], наприклад, 1-інденіл, 2-інденіл, 1інданіл, 2-інданіл, 1,2,3,4-тетрагідро-1-нафтил, 1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил, 1,2-дигідро-1-нафтил, 1,2-дигідро-2-нафтил, 1,4-дигідро-1-нафтил, 1,4дигідро-2-нафтил, 3,4-дигідро-1-нафтил, 3,4дигідро-2-нафтил і т.п.Зазначена аліциклічна вуглеводнева група може бути поперечно-зшитою. Приклади згаданої аліциклічно-аліфатичної вуглеводневої групи включають групи, в яких вищезгадана аліциклічна вуглеводнева група і вищезгадана аліфатична вуглеводнева група об'єднані, наприклад, групи, що мають 4-14 атомів вуглецю, такі як циклопропілметил, циклопропілетил, циклобутилметил, циклобутилетил, циклопентилметил, 2-циклопентенілметил, 3-циклопентенілметил, циклопентилетил, циклогексил метил, 2циклогексенілметил, 3-циклогексенілметил, цикло 13 гексилетил, циклогептилметил, циклогептилетил, 2-(3,4-дигідро-2-нафтил)етил, 2-(1,2,3,4тетрагідро-2-нафтил)етил, 2-(3,4-дигідро-2нафтил)етеніл, і т.п.(наприклад, С3-7циклоалкіл-С14алкільна група, С3-7циклоалкеніл-С2-4алкільна група, С3-7циклоалкіл-С2-4алкенільна група, С37циклоалкеніл-С2-4алкенільна група, С9-10 частково насичена та конденсована біциклічна вуглеводнева-С1-4алкільна група, С9-10 частково насичена та конденсована біциклічна вуглеводнева-С24алкенільна група і т.п.). Приклади згаданої аліциклічно-аліциклічної вуглеводневої групи включають С1-4алкільну групу, заміщену двома С3-7циклоалкілами, вибраним з вищезгаданих аліциклічних вуглеводневих груп, наприклад, групи, що представлені формулою: Приклади згаданої ароматичної вуглеводневої групи включають арильну групу, що має 6-10 атомів вуглецю (включаючи групи, в яких 5-6-членне неароматичне вуглеводневе кільце сконденсоване з фенільною групою), наприклад, феніл, α-нафтил, β-нафтил, 4-інденіл, 5-інденіл, 4-інданіл, 5-інданіл, 5,6,7,8-тетрагідро-1-нафтил, 5,6,7,8-тетрагідро-2нафтил, 5,6-дигідро-1-нафтил, 5,6-дигідро-2нафтил, 5,6-дигідро-3-нафтил, 5,6-дигідро-4нафтил, і т.д.; та подібні. Приклади згаданої ароматично-аліфатичної вуглеводневої групи включають аралкільну групу, що має 7-14 атомів вуглецю (С6-10арил-С14алкільна група), таку як, феніл-С1-4алкільна група, наприклад, бензил, фенетил, 1-фенілетил, 1фенілпропіл, 2-фенілпропіл, 3-фенілпропіл, і т.п.; нафтил-С1-4алкільну групу, таку як α-нафтилметил, α-нафтилетил, β-нафтилметил, β-нафтилетил, і т.п.; С6-10арил-С2-4алкенільну групу, таку як фенілС2-4алкенільна група, наприклад, стирил, цинаміл, і т.д.; та подібні. Вищезгадана "гідрокарбільна" група може мати замісник у здатному до заміщення положенні. Приклади таких замісників включають галоген, нітро, ціано, оксо, (1) необов'язково заміщену гетероциклічну групу, (2) необов'язково заміщену сульфінільну групу, (3) необов'язково заміщену сульфонільну групу, (4) необов'язково заміщену гідроксильну групу, (5) необов'язково заміщену тіольну групу, (6) необов'язково заміщену аміногрупу, (7) ацильну групу, (8) необов'язково естерифіковану або амідовану карбоксильну групу, (9) необов'язково заміщену фосфорильну групу або подібні. Приклади замісників вищезгаданих (2) необов'язково заміщеної сульфінільної групи, (3) необов'язково заміщеної сульфонільної групи, (4) необов'язково заміщеної гідроксильної групи, (5) 92169 14 необов'язково заміщеної тіольної групи та (6) необов'язково заміщеної аміногрупи включають необов'язково заміщений гідрокарбіл. Приклади "гідрокарбілу" такого необов'язково заміщеного гідрокарбілу включають приклади, наведені вище. Такий гідрокарбіл може бути заміщений одним або декількома замісниками у здатному до заміщення положенні. Приклади замісників необов'язково заміщеного включають галоген, нітро, ціано, гідроксил, тіол, аміно та карбоксил. Як приклади вищезазначеної необов'язково заміщеної сульфінільної групи (2), можуть бути названі С1-6алкілсульфініл (наприклад, метилсульфініл, етилсульфініл, пропілсульфініл, бутилсульфініл і т.д.) та С6-10арилсульфініл (наприклад, фенілсульфініл, нафтилсульфініл і т.д.). Як приклади вищезазначеної необов'язково заміщеної сульфонільної групи (3), можуть бути названі С1-6алкілсульфоніл (наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, бутилсульфоніл і т.д.) та С6-10арилсульфоніл (наприклад, фенілсульфоніл, нафтилсульфоніл і т.д.). Як приклади вищезазначеної необов'язково заміщеної гідроксильної групи (4), можуть бути названі гідроксил, С1-6алкокси (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, нпентилокси, ізопентилокси, неопентилокси, і т.д.) та С6-10арилокси (наприклад, фенокси, нафтокси, і т.д.). Як приклади вищезазначеної необов'язково заміщеної тіольної групи (5), можуть бути названі тіол, С1-6алкілтіо (наприклад, метилтіо, етилтіо, пропілтіо, і т.д.) та С6-10арилтіо (наприклад, фенілтіо, нафтилтіо і т.д.). Як приклади вищезазначеної необов'язково заміщеної аміногрупи (6), можуть бути названі, зокрема, аміно, моно-С-1-6алкіламіно (наприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, бутиламіно і т.д.), ді-C1-6алкіламіно (наприклад, диметиламіне діетиламіно, етилметиламіно, дипропіламіно, дііізопропіламіно, дибутиламіно і т.д.) і подібні. Приклади вищезазначеної ацильної групи (7) включають таку ж саму групу як ацил для R3. Приклади естерної групи або амідної групи вищезгаданої необов'язково естерифікованої або амідованої карбоксильної групи (8) включають естерну групу з таким же необов'язково заміщеним гідрокарбілом як і замісник вищезгаданої необов'язково заміщеної гідроксильної групи (4) або амідну групу з вищезгаданою необов'язково заміщеною аміногрупою (6). Як приклади необов'язково естерифікованої карбоксильної групи можуть бути названі, зокрема, карбоксил, C1-6алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл і т.д.), С6-10арилоксикарбоніл (наприклад, феноксикарбоніл і т.д.), С716аралкілоксикарбоніл (наприклад, бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл і т.д.), і подібні. Як приклади необов'язково амідованої карбоксильної групи можуть бути названі, зокрема, карбамоїл, моно-C1-6алкілкарбамоїл (наприклад, метилкарбамоїл, етилкарбамоїл і т.д.), ді-C1 15 6алкілкарбамоїл (наприклад, диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл, етилметилкарбамоїл і т.д.), С610арилкарбамоїл (наприклад, фенілкарбамоїл, 1нафтилкарбамоїл, 2-нафтилкарбамоїл і т.д.), 5-6членний гетероциклічний карбамоїл (наприклад, 2піридилкарбамоїл, 3-піридилкарбамоїл, 4піридилкарбамоїл, 2-тієнілкарбамоїл, 3тієнілкарбамоїл і т.д.), і подібні. Приклади "ацилу", представленого R3 у формулі -NR3- включають: форміл і групу, в якій карбонільна група об'єднана з С1-10алкільною групою, С2-10алкенільною групою, С2-10алкінільною групою, С3-7циклоалкільною групою, С5-7циклоалкенільною групою або ароматичною групою (наприклад, фенільною групою, піридильною групою і т.д.) (наприклад, ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, валерил, ізовалерил, півалоїл, гексаноїл, гептаноїл, октаноїл, циклобутанкарбоніл, циклопентанкарбоніл, циклогексанкарбоніл, циклогептанкарбоніл, кротоніл, 2-циклогексенкарбоніл, бензоїл і т.д.) і подібні. R3 переважно означає водень, С1-10алкіл, С210алкеніл, С2-10алкініл, і більш переважно - водень, С1-10алкіл. Зокрема, в значеннях R3 перевага надається метилу, етилу, гідроксиетилу і подібним. R1 у формулах (І) і (І') означає необов'язково заміщений гідрокарбіл, необов'язково заміщену Сзв'язану гетероциклічну групу, необов'язково заміщену N-зв'язану гетероарильну групу, ціаногрупу або ацил. В даному контексті термін "С-зв'язана" у згаданій "необов'язково заміщеній С-зв'язаній гетероциклічній групі" означає, що R1 зв'язаний через атом вуглецю гетероциклічної групи R1 з конденсованим біциклічним кільцем, представленим формулою (І). Аналогічним чином, термін "Nзв'язана" у "необов'язково заміщеній N-зв'язаній гетероарильній групі" означає, що R1 зв'язаний через атом азоту гетероарильної групи R1 з конденсованим біциклічним кільцем, представленим формулою (І). Приклади "необов'язково заміщеного гідрокарбілу" для R1 включають ті ж самі групи, що і групи, наведені як приклади необов'язково заміщеного гідрокарбілу для R3. Приклади "необов'язково заміщеної гетероциклічної групи" в "необов'язково заміщеній Сзв'язаній гетероциклічній групі" для R1 включають ті ж самі групи, що і групи, наведені як приклади необов'язково заміщеної гетероциклічної групидля R2. Приклади "гетероарильної групи" в "необов'язково заміщеній N-зв'язаній гетероарильній групі" для R1 включають 5-10-членну ароматичну гетероциклічну групу, яка крім одного атома азоту необов'язково додатково містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з атому азоту, атому сірки та атому кисню (наприклад, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, піразоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4оксадіазоліл, фуразаніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4триазоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, індоліл, ізоіндоліл, бензімідазоліл, індазоліл і т.д.). Зазначена гетеро 92169 16 арильна група може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними з групи, яку складають галоген, С1С2-6алкеніл, С1-6алкокси-С1-6алкіл, С56алкіл, 7циклоалкіл, С6-10арил (згаданий арил може мати 1 або 2 замісники, вибрані з галогену, С1-6алкілу, галогено-С1-6алкілу та С1-6алкокси), С7-14аралкіл (згаданий аралкіл може мати 1 або 2 замісники, вибрані з галогену, С1-6алкілу, галогено-С1-6алкілу та С1-6алкокси), гідрокси, гідрокси-С1-6алкіл, С610арилокси (згаданий арилокси може мати 1 або 2 замісники, що вибрані з галогену, С1-6алкілу, галогено-С1-6алкілу та С1-6алкокси), С7-14аралкілокси, С6-10арилкарбоніл, карбоксил, С1-6алкоксикарбоніл, карбамоїл, С6-10арилкарбамоїл, аміно, С610арилкарбоніламіно, С1-6алкілкарбоніламіно, С1С6-10арилтіо, С66алкоксикарбоніламіно, 10арилсульфоніл, ціано, 5-7-членна гетероциклічна група та оксо. Приклади "ацилу" для R1 включають ті ж самі групи, що і групи, наведені як приклади ацилу для R3. Серед них, R1 у формулах (І) і (І') переважно означає необов'язково заміщений ациклічний розгалужений С3-14гідрокарбіл (переважно, ациклічний розгалужений С3-7гідрокарбіл, такий як 2-пропіл, 3гексил, 3-пентил, 4-гептил і т.д.), необов'язково заміщений С6-10арил, необов'язково заміщену Сзв'язану 5-14-членну гетероциклічну групу або Nзв'язану 5-10-членну гетероарильну групу. R2 у формулах (І) і (І') означає необов'язково заміщений циклічний гідрокарбіл або необов'язково заміщену гетероциклічну групу. Приклади "циклічного гідрокарбілу" "необов'язково заміщеного циклічного гідрокарбілу" для R2 включають С3-7циклоалкільну групу (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, і т.д), С3-7циклоалкенільну групу (наприклад, 1-циклопентеніл, 2-циклопентеніл, 3циклопентеніл, 1-циклогексеніл, 2-циклогексеніл, 3-циклогексеніл, 1-циклогептеніл, 2-циклогептеніл, 3-циклогептеніл, і т.д.), арильну групу, що має 6-10 атомів вуглецю (включаючи групи, в яких 5-6членне неароматичне вуглеводневе кільце сконденсоване з фенільною групою), наприклад, феніл, α-нафтил, β-нафтил, 4-інденіл, 5-інденіл, 4інданіл, 5-інданіл, 5,6,7,8-тетрагідро-1-нафтил, 5,6,7,8-тетрагідро-2-нафтил, 5,6-дигідро-1-нафтил, 5,6-дигідро-2-нафтил, 5,6-дигідро-3-нафтил, 5,6дигідро-4-нафтил, і т.д.; і подібні. Приклади терміну "гетероциклічний" у "необов'язково заміщеній гетероциклічній групі" для R2 включають (і) 5-7-членну гетероциклічну групу, яка містить один атом сірки, один атом азоту або один атом кисню, (іі) 5-6-членну гетероциклічну групу, яка містить 2-4 атоми азоту, (ііі) 5-6-членну гетероциклічну групу, яка містить 1-2 атоми азоту та один атом сірки або кисню, (iv) 8-12-членну конденсовану біциклічну або трициклічну гетероциклічну групу, яка містить 1-4 гетероатоми, вибрані з атому азоту, атому сірки та атому кисню, і подібні. Крім того, кожна з гетероциклічних груп, наведених як приклади для (і)-(iv), можуть бути насиченою або ненасиченою гетероциклічною групою, і ненасичена гетероциклічна група може бути або ароматичною або неароматичною. 17 Приклади гетероциклічної групи для значення R2 "необов'язково заміщена гетероциклічна група" включають ароматичну моноциклічну гетероциклічну групу та неароматичну гетероциклічну групу. Конкретні приклади гетероциклічної групи для необов'язково заміщеної гетероциклічної група включають (і) ароматичну моноциклічну гетероциклічну групу (наприклад, фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, піразоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, фуразаніл, 1,2,3тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, і т.д.); (іі) неароматичну гетероциклічну групу (наприклад, оксираніл, азетидиніл, оксетаніл, тіетаніл, піролідиніл, тетрагідрофурил, тіоланіл, піперидил, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, і т.д.), і (ііі) конденсовану гетероциклічну групу, таку як 8-12-членна біциклічна або трициклічна гетероциклічна група (наприклад, бензофураніл, ізобензофураніл, бензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, 1Ніндазоліл, бензіндазоліл, бензоксазоліл, 1,2бензоізооксазоліл, бензотіазоліл, бензопіраніл, 1,2-бензоізотіазоліл, 1Н-бензотриазоліл, хіноліл, ізохіноліл, цинолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, нафтиридиніл, пуриніл, птеридиніл, карбазоліл, α-карболініл, β-карболініл, γкарболініл, акридиніл, феноксазиніл, фенотіазиніл, феназиніл, феноксатиніл, тіантреніл, фенантридиніл, фенантролініл, індолізиніл, піроло[1,2b]піридазиніл, піразоло[1,5-а]піридил, імідазо[1,2а]піридил, імідазо[1,5-а]піридил, імідазо[1,2b]піридазиніл, імідазо[1,2-а]піримідиніл, 1,2,4триазоло[4,3-а]піридил, 1,2,4-триазоло[4,3b]піридазиніл, 1,2,5,6-тетрагідро-4Н-піроло[3,2,1ij]хінолініл і т.д.). Вищезгадані "циклоалкіл", "циклоалкеніл", 2 "арил" та "гетероциклічна група" в R можуть мати ті ж самі замісники, які наведені як приклади для необов'язково заміщеної гідрокарбільної групи замісника R3 і додатково можуть мати ті ж самі групи група як необов'язково заміщена гідрокарбільна група в R3 як замісник. Крім того, двоє із замісників "циклічного гідрокарбілу" в "необов'язково заміщеному циклічному гідрокарбілі" або "гетероциклічна група" в "необов'язково заміщеній гетероциклічній групі" для R2 можуть бути поєднані один з іншим з утворенням конденсованого кільця з циклічним гідрокарбілом або гетероциклічною групою. Приклади конденсованого кільця включають, наприклад, ароматичну конденсовану гетероциклічну групу, таку як 8-12членна ароматична конденсована гетероциклічна група (переважно, гетероциклічна група, яка складається із вищезгаданої 5- або 6-членної ароматичної моноциклічної гетероциклічної групи, конденсованої з бензольним кільцем, або гетероциклічна група, яка складається із вищезгаданої 5- або 6членної ароматичної моноциклічної гетероциклічної групи, конденсованої з такою ж або різними вищезгаданими 5- або 6-членними ароматичними моноциклічними гетероциклічними групами), і т.д. 92169 18 (наприклад, бензофураніл, ізобензофураніл, бензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, 1Н-індазоліл, бензіндазоліл, бензоксазоліл, 1,2-бензоізооксазоліл, бензотіазоліл, бензопіраніл, 1,2-бензоізотіазоліл, 1Нбензотриазоліл, хіноліл, ізохіноліл, цинолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, нафтиридиніл, пуриніл, птеридиніл, карбазоліл, α-карболініл, βкарболініл, γ-карболініл, акридиніл, феноксазиніл, фенотіазиніл, феназиніл, феноксатиніл, тіантреніл, фенантридиніл, фенантролініл, індолізиніл, піроло[1,2-b]піридазиніл, піразоло[1,5-а]піридил, імідазо[1,2-а]піридил, імідазо[1,5-а]піридил, імідазо[1,2-b]піридазиніл, імідазо[1,2-а]піримідиніл, 1,2,4-триазоло[4,3-а]піридил, 1,2,4-триазоло[4,3b]піридазиніл, і т.д.); і подібні. Крім того, замісник "циклічного гідрокарбілу" в "необов'язково заміщеному циклічному гідрокарбілі" або "гетероциклічна група" в "необов'язково заміщеній гетероциклічній групі" для R2 можуть бути об'єднані разом із замісником: R4 в -NR4-, NR4-алк-, -CONR4- або -NR4CO- в Ζ формули (І) або (I') з утворенням азот-місткого кільця, конденсованого з циклічним гідрокарбілом або гетероциклічною групою замісника R2. Приклади конденсованого кільця включають, наприклад, 8-12-членну біциклічну гетероциклічну групу, утворену конденсуванням бензольного кільця з насиченою моноциклічною гетероциклічною групою, яка містить один атом азоту, наприклад 1,2,3,4тетрагідрохіноліл, 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1бензазепініл, і подібні. Вищезгадане "конденсоване кільце" і "азотмістке конденсоване кільце" можуть додатково мати від одного до трьох замісників, вибраних з ацилу (наприклад, ацетилу, пропіонілу, і т.д.), аміду (наприклад, диметиламінокарбонілу, метиламінокарбонілу, і т.д.), аміну (наприклад, диметиламіно, метиламіно, аміно, і т.д.), галогену (наприклад, фтору, хлору, брому, і т.д.), нижчого алкілу (наприклад, метилу, етилу, трифторметилу, і т.д.) та нижчого алкокси (наприклад, метокси, етокси, трифторметокси, і т.д.), кожний з яких може бути заміщеним. Серед цих значень, R2 переважно означає необов'язково заміщений С6-10арил (більш переважно - феніл) або необов'язково заміщений 5-8членну (більш переважно -5-6-членну) гетероциклічну групу (більш переважно - піридил). Більш переважно, R2 означає феніл, який є 2,4дизаміщеним, 2,4,6-тризаміщеним або 2,4,5тризаміщеним двома або трьома замісниками, або піридин, який є дизаміщеним або тризаміщеним двома або трьома замісниками. Замісники для фенілу та піридилу можуть бути однаковими або різними і їх приклади включають ацил (наприклад, ацетил, пропіоніл, і т.д.), амід (наприклад, диметиламінокарбоніл, метиламінокарбоніл, і т.д.), амін (наприклад, диметиламіно, метиламіно, аміно, і т.д.), галоген (наприклад, фтор, хлор, бром, і т.д.), нижчий алкіл (наприклад, метил, етил, трифторметил, і т.д.) та нижчий алкокси (наприклад, метокси, етокси, трифторметокси, і т.д.), кожний з яких може бути заміщеним. У формулі (І) та (I'), Υ1 означає CR3a або азот, Y2 означає CR3b або азот, і Y3 означає CR3c або 19 азот (де R3a, R3b і R3c незалежно означають водень, галоген, нітро, ціано, необов'язково заміщений гідрокарбіл, необов'язково заміщений гідрокарбілокси, необов'язково заміщений гідрокарбілтіо, необов'язково заміщений аміно або ацил), за умови, що один з Υ1, Υ2 і Y3 означає або жоден з них не означає азот. 6-Членне кільце з Υ1, Υ2 і Y3 формули (І) і (l') є кільцем, що містить один або не містить атом азоту, наприклад, бензольне кільце та піридинове кільце. Приклади галогену включають фтор, хлор, бром, йод, і подібні, переважно, хлор та бром. Приклади "необов'язково заміщеного гідрокарбілу" в R3a, R3b і R3c включають ті ж самі групи, що наведені як приклади для необов'язково заміщеного гідрокарбілу замісника R3. Серед них, перевага надається необов'язково заміщеному С1-3алкілу, незаміщений С1-3алкіл, С1-3алкіл, заміщений гідрокси, і С1-3алкіл, заміщений аміном (наприклад, диметиламіно, метиламіно, піролідин, і т.д.) є більш переважними. Приклади гідрокарбілу для згаданого "необов'язково заміщеного гідрокарбілокси" та "необов'язково заміщеного гідрокарбілтіо" в R3a, R3b і R3c включають ті ж самі групи, що наведені як приклади для необов'язково заміщеного гідрокарбілу замісника R3. Зокрема, перевага надається гідрокарбілу, що має від 1 до 4 атомів вуглецю. Серед них, перевага надається необов'язково заміщеному С1-3алкокси, а більш переважними є заміщений С1-3алкокси та галогенований заміщений С1-3алкокси, і зокрема, метокси, дифторметокси та трифторметокси. Приклади "необов'язково заміщеного аміно" для R3a, R3b і R3c включають аміногрупу, N-монозаміщену аміногрупу, та Ν,Νдизаміщену аміногрупу. Приклади згаданих заміщених аміногруп включають аміногрупи, що мають один або два замісники, вибрані з необов'язково заміщеної гідрокарбільної групи (наприклад, С1група, С3-7циклоалкільна група, C28алкільна група, С2-8алкінільна група, С38алкенільна 7циклоалкенільна група, С6-10арильна група, що може мати С1-4алкільну групу, і т.д.), необов'язково заміщеної гетероциклічної групи (наприклад, тієї ж самої групи як необов'язково заміщена гетероциклічна група для R2), або групи формули: -COR3d (де R3d представляє атом водню або необов'язково заміщену гідрокарбільну групу або необов'язково заміщену гетероциклічну групу. Що стосується "гідрокарбільної групи" або "гетероциклічної групи" в "необов'язково заміщеній гідрокарбільній групі" або "необов'язково заміщеній гетероциклічній групі" замісника R3d, то вони можуть мати ті ж самі замісники, як і для "гідрокарбільної групи" або "гетероциклічної групи" в "необов'язково заміщеному гідрокарбілі" замісника R3 або в "необов'язково заміщеній гетероциклічній групі" замісника R2), переважно С6-10ацильну групу (наприклад, С27алканоїл, бензоїл, нікотиноїл, і т.д.). Конкретні їх приклади включають метиламіно, диметиламіно, етиламіно, діетиламіно, дипропіламіно, дибутиламіно, діаліламіно, циклогексиламіно, феніламіно, N-метил-N-феніламіно, ацетиламіно, пропіоніламіно, бензоїламіно, нікотиноїламіно, і подібні. 92169 20 Крім того, дві групи в зазначених заміщених аміногрупах можуть об'єднуватися з утворенням азотмісткого 5-7-членного кільця (наприклад, піперидино, піперазино, морфоліно, тіоморфоліно, і т.д.). Приклади ацилу для R3a, R3b і R3c включають ті ж самі групи, що наведені як приклади ацилу для R3. Зокрема, перевага надається ацилу, що має від 2 до 4 атомів вуглецю. У формулі (І) і (l') Υ1, Υ2 і Y3 переважно означають CR3a, CR3b і CR3c, відповідно, або один з Υ1, Υ2 і Y3 означає азот. R3a, R3b і R3c переважно означають водень, галоген, ціано, ацил, С1-4алкіл, необов'язково заміщений гідрокси (наприклад, метил, етил, гідроксиметил), аміно та С1-4алкокси (наприклад, метокси, етокси). Найбільш переважно R3a означає хлор, бром, метокси і метил. У формулі (І) і (l') Ζ означає зв'язок, -CO-, кисень (-О-), сірку (-S-), -SO-, -SO2-, -NR4-, -NR4-алк-, -CONR4- або -NR4CO-. Згаданий алк означає необов'язково заміщений С1-4алкілен, такий як метилен, етилен, пропілен, бутилен і подібні. R4 означає водень, необов'язково заміщений гідрокарбіл або ацил. "Необов'язково заміщений гідрокарбіл" та "ацил" для R4 включають ті ж самі групи, що наведені як приклади для необов'язково заміщеної гідрокарбільної групи та ацилу замісника R3. Крім того, R4 може об'єднуватися разом із замісником циклічного гідрокарбілу або гетероциклічної групи в необов'язково заміщеному гідрокарбілі або необов'язково заміщеній гетероциклічній групі радикалу R2 з утворенням кільця. Приклади згаданого кільця включають ті ж самі кільця, що наведені як приклади для кілець, утворених двома замісниками радикалу R2, згаданого вище. За умови, що (і) сполука, в якій X означає -NH-, і R2 означає необов'язково заміщене тіофенове кільце, 1 3c (іі) сполука, в якій R означає ціано, R означає метил, заміщений трьома замісниками, один з яких є ацилом, а інші два можуть утворювати кільце, (ііі) а) 6-аміно-2-[(2,6-дихлорфеніл)аміно]-1метил-1Н-бензімідазол-7-карбонітрил, b) N-{7-ціано-2-[(2,6-дихлорфеніл)аміно]-1метил-1Н-бензімідазол-6-іл}ацетамід, c) 6-аміно-2-[(2,6-дихлорфеніл)аміно]-1-метил1Н-бензімідазол-7-карбоксамід, і d) 6-{[(аліламіно)карбонотіоїл]аміно}-2-[(2,6дихлорфеніл)аміно]-1-метил-1Н-бензімідазол-7карбоксамід, (iv) 4-({2-[(4-хлорфеніл)аміно]-1,7-диметил-1Нбензімідазол-5-іл}окси)-N-метилпіридин-2карбоксамід, (ν) N-[3,5-бiс(трифторметил)феніл]-7-метил1Н-бензімідазол-2-амін, (vi) сполука, в якій R3 є заміщеним гетероарилметилом, R2 є 4-піперидинілом, який має один замісник в 1-положенні, (vii) 6-хлор-4-метил-N-піперидин-4-іл-1Нбензімідазол-2-амін, та 21 92169 22 (viii) сполука, в якій R2 є заміщеним 8-оксо-5тіа-1-азабіцикло[4.2.0]окт-2-ен-7-іл виключені із сполук формули (І). Серед сполук формул (І) і (l'), яким надається перевага, як приклади можна навести сполуки, в яких X означає NR3 (де R3 переважно означає метил, етил, гідроксиетил, і т.д.); Y1 означає CR3a (де R3a переважно означає Н, Me, галоген (наприклад, F, СІ, Вr), ціано, ацил, алкокси, і т.д.), Y2 означає CR3b (де R3b переважно означає Н, Me, галоген (наприклад, F, СІ, Вr), і т.д.) або азот, a Y3 означає CR3c (де переважно означає Н, Me, галоген (наприклад, F, СІ, Вr), і т.д.) або азот; Ζ означає NR4 (де R4 переважно означає Н, С1-4алкіл, і т.д.) або кисень; R1 означає необов'язково заміщений ациклічний розгалужений С3-7гідрокарбіл (зокрема, 2пропіл, 3-гексил, 3-пентил, 4-гептил); і R2 означає необов'язково заміщений С6-10арил (зокрема, феніл, більш переважно ди- або тризаміщений феніл) або необов'язково заміщений піридил (зокрема, піридил, більш переважно ди- або тризаміщений піридил). Серед них особлива перевага надається сполуці, в якій R1 означає 3-пентил, 3-гексил або 4гептил, X означає NR3, R3 означає метил, етил або гідроксиетил, Υ1 означає CR3a, Y2 означає CR3b, Y3 означає CR3c, R3a означає хлор, бром, метокси або метил, R3b означає водень, R3c означає водень, R2 означає феніл, який є 2,4,6-тризаміщеним, 2,4,5тризаміщеним або 2,4-дизаміщеним замісниками, або піридин, який є тризаміщеним або дизаміщеним замісниками. Приклади замісників для фенілу та піридилу включають ацил, такий як ацетил та пропіоніл, амід, такий як диметиламінокарбоніл і метиламінокарбоніл, амін, такий як диметиламіно, метиламіно і аміно, галоген, такий як фтор, хлор і бром, нижчий алкіл, такий як метил, етил і трифторметил, і нижчий алкокси, такий як метокси, етокси і трифторметокси, кожний з яких може бути заміщеним. Сполука (І) або (l') може бути у формі проліків. Проліки сполук (І) або (l') стосуються сполук, які перетворюються у сполуку (І) або (l') шляхом взаємодії з ферментом, шлунковою кислотою, або подібними речовинами у фізіологічних умовах жи вого організму, а саме, (і) сполуки, що перетворюється в сполуку (І) або (l') шляхом ферментного окислення, відновлення, гідролізу або подібного, та (іі) сполуки, що перетворюється в сполуку (І) або (l') шляхом гідролізу шлунковою кислотою або подібним. Приклади проліків сполуки (І) або (l'), придатних для застосування, включають сполуку або її сіль, в яких гідроксильна група в сполуці (І) або (l') ацильована, алкільована, фосфорильована або перетворена на борат (наприклад, сполука або її сіль, в яких гідроксильна група в сполуці (І) або (l') перетворена на ацетилокси, пальмітоїлокси, пропаноїлокси, півалоїлокси, сукцинілокси, фумарилокси, аланілокси, диметиламінометилкарбонілокси, і т.д.), сполуку або її сіль, в яких карбоксильна група в сполуці (І) або (l') естерифікована або амідована (наприклад, сполука або її сіль, в яких карбоксильну групу в сполуці (І) або (l') піддають етил естерифікації, феніл естерифікації, карбоксиоксиметил естерифікації, диметиламінометил естерифікації, півалоїлоксиметил естерифікації, етоксикарбонілоксиетил естерифікації, фталиділ естерифікації, (5-метил-2-оксо-1,3діоксолан-4-іл)метил естерифікації, циклогексилоксикарбоніл естерифікації, або перетворенню на метиламід, і т.д.), або подібним процедурам. Такі проліки можуть бути отримані згідно з відомими методиками або модифікованими способами. Крім того, проліками сполуки (І) або (l') може бути сполука або її сіль, які перетворюють на сполуку (І) або (l') під впливом фізіологічних умов, як це описано в "Development of Drugs", том 7, Molecular Design, Hirokawa Shoten, 1990; crop. 163198. Загальні способи синтезу Одержання сполуки формули (І) або її солі згідно з даним винаходом обговорюється нижче. Наступні приклади наведені лише для ілюстрації винаходу і не призначені для обмеження обсягу винаходу будь-яким чином. Фахівцем можуть бути застосовані інші альтернативні способи. Спосіб одержання сполуки (І) або її солі згідно з даним винаходом проілюстровано наступними способами. де R1a означає необов'язково заміщений гідрокарбіл, необов'язково заміщену С-зв'язану гетероциклічну групу, необов'язково заміщений Nзв'язаний гетероарил та ацил, Аr означає необов'язково заміщений арил, L1 означає відхідну групу (наприклад, атом галогену, такий як хлор, бром і йод, і т.д., сульфонілоксигрупа, така як птолуолсульфонілоксигрупа, метансульфонілоксигрупа і трифторметансульфонілокси-група, і т.д., та ацилоксигрупа, така як ацетилоксигрупа і бензої локсигрупа, і т.д.), а кожний з інших символів має значення, вказані вище. Сполука (III) або її сіль можуть бути одержані галогенуванням, сульфонілуванням або ацилюванням сполуки (II) або її солі за допомогою галогенувального агента, сульфонілувального агента або ацилювального агента, відповідно. Приклади галогенувального агента включають оксихлорид фосфору, оксибромід фосфору, трихлорид фосфору, трибромід фосфору, пентахлорид фосфору, хлор, бром і тіонілхлорид. Галогенува 23 льний агент застосовують в кількості 1моль надлишку на 1моль сполуки (II) або як розчинник. Приклади розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію, включають ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан і тетрагідрофуран, естери, такі як етилацетат, нітрили, такі як ацетонітрил, галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і дихлорметан, аміди, такі як Ν,Νдиметилформамід, N,N-диметилацетамід та 1метил-2-піролідинон, кетони, такі як ацетон і 2бутанон, і сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид. Ці розчинники можуть використовуватися шляхом їх змішування в придатних співвідношеннях. Хоча температура реакції може змінюватися в залежності від застосовуваної сполуки (II) або її солі, а також інших умов, в цілому вона складає від 0 до 200°С, переважно від 20 до 150°С. Час реакція складає від 10 хвилин до 24 годин, переважно від 30 хвилин до 12 годин. Отриману таким чином сполуку (III) можна виділити та очистити відомими методами виділення та очищення, наприклад, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, перекристалізацією, розділення з переносом і хроматографією. У випадку, коли L1 означає сульфонілокси- або ацилоксигрупу в сполуці (III) або її солі, сполуку (III) або її сіль можна отримати шляхом взаємодії сполуки (II) з агентом сульфонілювання або агентом ацилювання після обробки основою сполуки (II). Основою може бути, наприклад, гідроксид лужного металу, такий як гідроксид натрію і гідроксид калію, і т.п., гідрокарбонат лужного металу, такий як гідрокарбонат натрію і гідрокарбонат калію, і т.п., карбонат лужного металу, такий як карбонат натрію і карбонат калію, і т.п., сіль цезію, така як карбонат цезію, і т.п., гідрид лужного металу, такий як гідрид натрію і гідрид калію, і т.п., амід натрію, алкоксид, такий як метоксид натрію і етоксид натрію, і т.п., амін, такий як триметиламін, триетиламін і діізопропілетиламін, і т.п., циклічний амін, такий як піридин, і т.п. Приклади агента сульфонілювання включають п-толуолсульфонілхлорид, метансульфонілхлорид, трифторметансульфонілхлорид, і т.п.Агент сульфонілювання застосовують в кількості від 1 до 10моль, переважно від 1 до 5моль на 1моль сполуки (II). Приклади агента ацилювання включають ацетилхлорид, бензоїлхлорид, і т.п.Агент ацилювання застосовують в кількості від 1 до 10моль, переважно від 1 до 5моль на 1моль сполуки (II). Приклади розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію, включають воду, спирти, такі як метанол і етанол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан і тетрагідрофуран, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол, естери, такі як етилацетат, галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і дихлорметан, нітрили, такі як ацетонітрил, аміди, такі як N,N-диметилформамід та N,Nдиметилацетамід, і сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид. Ці розчинники можуть використовува 92169 24 тися шляхом їх змішування в придатних співвідношеннях. Хоча температура реакції може змінюватися в залежності від застосовуваної сполуки (II) або її солі, а також інших умов,в цілому вона складає від 0 до 200°С, переважно від 0 до 150°С. Час реакція складає від 10 хвилин до 24 годин, переважно від 30 хвилин до 12 годин. Отриману таким чином сполуку (III) можна виділити та очистити відомими методами виділення та очищення, наприклад, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, перекристалізацією, розділення з переносом і хроматографією. Сполука (Іа) або її сіль, які охоплюються формулою сполуки (І) винаходу, може бути отримана взаємодією сполуки (III) з ArZH. На цій стадії застосовують від 1 до 20моль, переважно від 1 до 10моль сполуки, представленої формулою ArZH або її солі, на 1моль сполуки (III) або її солі. Таку реакцію можна здійснювати в умовах лужного середовища. Основою може бути, наприклад, гідроксид лужного металу, такий як гідроксид натрію і гідроксид калію, і т.п., гідрокарбонат лужного металу, такий як гідрокарбонат натрію і гідрокарбонат калію, і т.п., карбонат лужного металу, такий як карбонат натрію і карбонат калію, і т.п., сіль цезію, така як карбонат цезію, і т.п., гідрид лужного металу, такий як гідрид натрію і гідрид калію, і т.п., амід натрію, алкоксид лужного металу, такий як метоксид натрію, етоксид натрію, третбутоксид натрію трет-бутоксид калію, і т.п, амін, такий як триметиламін, триетиламін і діізопропілетиламін, і т.п., циклічний амін, такий як піридин, і т.п. Приклади розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію, включають воду, спирти, такі як метанол і етанол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан і тетрагідрофуран, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол, естери, такі як етилацетат, галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і дихлорметан, нітрили, такі як ацетонітрил, аміди, такі як N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід і 1-метил-2-піролідинон, кетони, такі як ацетон і 2-бутанон, та сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид. Ці розчинники можуть використовуватися шляхом їх змішування в придатних співвідношеннях, або можуть взагалі не використовуватися. Хоча температура реакції може змінюватися в залежності від застосовуваної сполуки (III) або її солі, а також інших умов реакції, в цілому вона складає від 0 до 200°С, переважно від 20 до 150°С, або нагрівання реакційної суміші можна здійснювати за допомогою мікрохвильового опромінення. Час реакції складає від 5 хвилин до 48 годин, переважно від 5 хвилин до 24 годин. Отриману таким чином сполуку (Іа) можна виділити та очистити відомими методами виділення та очищення, наприклад, концентруванням, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, перекристалізацією, розділення з переносом і хроматографією. 25 де R5 означає водень та необов'язково заміщений гідрокарбіл, R3 і R5 можуть об'єднуватися один з іншим з утворенням кільця, R6 і R7 означають необов'язково заміщений гідрокарбіл, L2 і L3 означає атоми галогенів, таких як хлор, бром та йод, а кожний з інших символів має значення, вказані вище. Сполука (IIа) або її сіль може бути одержана обробкою сполуки (IV) 1,1'-карбонілдіімідазолом, фосгеном, трифосгеном, алкілгалоформіатом, таким як етилхлорформіат, фенілгалоформіатом, таким як фенілхлорформіат, або сечовиною, і т.п.Сполука (IV) або її сіль головним чином випускаються серійно або можуть бути одержані з нітропохідних, що відповідають сполуці (IV). На цій стадії застосовують 1-5моль, переважно 1-3моль агента циклізації або його солі на 1моль сполуки (IV) або її солі. Приклади розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію, включають воду, спирти, такі як метанол і етанол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан і тетрагідрофуран, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол, естери, такі як етилацетат, галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і дихлорметан, нітрили, такі як ацетонітрил, аміди, такі як N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід і 1-метил-2-піролідинон, кетони, такі як ацетон і 2-бутанон, та сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид. Ці розчинники можуть використовуватися шляхом їх змішування в придатних співвідношеннях, або можуть взагалі не використовуватися. Хоча температура реакції може змінюватися в залежності від застосовуваної сполуки (IV) або її солі, а також інших умов реакції, в цілому вона складає від 0 до 150°С, переважно від 20 до 100°С. Час реакції складає від 5 хвилин до 48 годин, переважно від 5 хвилин до 24 годин. Отриману таким чином сполуку (llа) можна виділити та очистити відомими методами виділення та очищення, наприклад, концентруванням, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, перекристалізацією, розділення з переносом іхроматографією. Сполуку (llb) або її сіль можна одержати за реакцією Гріньяра сполуки (llа) або її солі з R6MgL2 та R7MgL3. Якщо R6 є однаковим з R7 в сполуці (llb), R6MgL2 може використовуватися на цій стадії. Якщо R6 не є однаковим з R7 в сполуці (llb), реакцію Гріньяра можна здійснювати поетапно з R6MgL2 тa R7MgL3 нa цій стадії. На цій стадії застосовують 1-20моль, переважно 1-10моль сполуки, представленої як R6MgL2 і R7MgL3aбo її на 1моль сполуки (llа) або її солі. 92169 26 Приклади розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію, включають етери, такий як такі як діетиловий етер, діоксан і тетрагідрофуран, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол, галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і дихлорметан, кетони, такі як ацетон і 2бутанон, та сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид. Ці розчинники можуть використовуватися шляхом їх змішування в придатних співвідношеннях, або можуть взагалі не використовуватися. Хоча температура реакції може змінюватися в залежності від застосовуваної сполуки (llа) або її солі, а також інших умов реакції, в цілому вона складає від -20 до 150°С, переважно 0-100°С. Час реакції складає від 5 хвилин до 24 годин, переважно від 5 хвилин до 12 годин. Отриману таким чином сполуку (llb) можна виділити та очистити відомими методами виділення та очищення, наприклад, концентруванням, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, перекристалізацією, розділення з переносом і хроматографією. Сполуку (llc) або її сіль можна одержати дегідратацією сполуки (lib) або її солі кислотою, і олефін потім відновити придатним відновлювальним агентом або шляхом каталітичного гідрування. Кислотою може бути, наприклад, неорганічна кислота, такі як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота і тіонілхлорид, і т.п., та звичайна органічна кислота, така як мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота і метансульфонова кислота, і т.п.а також кислота Л'юїса. На стадії дегідратації застосовують кислоту в надлишку 1моль на 1моль сполуки (llb) або її солі або кислота може використовуватися як розчинник. Приклади розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію, включають воду, спирти, такі як метанол і етанол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан і тетрагідрофуран, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол, естери, такі як етилацетат, галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і дихлорметан, нітрили, такі як ацетонітрил, аміди, такі як N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід і 1-метил-2-піролідинон, кетони, такі як ацетон і 2-бутанон, та сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид. Ці розчинники можуть використовуватися шляхом їх змішування в придатних співвідношеннях, або можуть взагалі не використовуватися. Хоча температура реакції може змінюватися в залежності від застосовуваної сполуки (llb) або її солі, а також інших умов реакції, в цілому вона складає від 0 до 200°С, переважно 20-150°С. Час 27 92169 28 реакції складає від 5 хвилин до 48 годин, переважно від 5 хвилин до 24 годин. Отриманий таким чином олефін можна виділити та очистити відомими методами виділення та очищення, наприклад, концентруванням, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, перекристалізацією, розділення з переносом і хроматографією. На стадії відновлення відновлювальним агентом переважно є борогідрид натрію, борогідрид літію, ціаноборогідрид натрію і триацетоксиборогідрид натрію. Каталітичне гідрування можна здійснювати на цій стадії. Приклади каталізатора включають паладієвий каталізатор, такий як паладій чорний, оксид паладію, сульфат паладію-барію, паладій на вугіллі, гідроксид паладію, платиновий каталізатор, такий як платина чорна, оксид платини і платина на вугіллі, або нікелевий каталізатор, такий як відновлений нікель, оксидований нікель та Нікель Ренея. На цій стадії на 1моль олефіну або його солі застосовують від 1 до 20моль, переважно 110моль відновлювального агента. Приклади розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію, включають воду, спирти, такі як метанол і етанол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан і тетрагідрофуран, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол, естери, такі як етилацетат, галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і дихлорметан, нітрили, такі як ацетонітрил, аміди, такі як N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід і 1-метил-2-піролідинон, кетони, такі як ацетон і 2-бутанон, та сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид. Ці розчинники можуть використовуватися шляхом їх змішування в придатних співвідношеннях. Хоча температура реакції може змінюватися в залежності від застосовуваного олефіну або її солі, а також інших умов реакції, в цілому вона складає від 0 до 150°С, переважно 0-100°С. Час реакції складає від 5 хвилин до 48 годин, переважно від 5 хвилин до 24 годин. Отриману таким чином сполуку (llc) можна виділити та очистити відомими методами виділення та очищення, наприклад, концентруванням, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, перекристалізацією, розділення з переносом і хроматографією. де кожний символ має значення, визначені вище. Одержання сполуки (Іс) або її солі, які охоплюються формулою сполуки (І) винаходу, із сполуки (Іb) або її солі може бути здійснено подібно до одержання сполуки (llb) на Схемі 2. Одержання сполуки (Id) або її солі, які охоплюються формулою сполуки (І) винаходу, із сполуки (Іс) або її солі може бути здійснено подібно до одержання сполуки (lie) на Схемі 2. Одержання сполуки (lld) або її солі із сполука (IIа) або її солі може бути здійснено подібно до одержання сполуки (llb) на Схемі 2. де кожний символ має значення, визначені вище. Одержання сполуки (Іе) або її солі, які охоплюються формулою сполуки (І) винаходу, із сполука (Іb) або її солі може бути здійснено подібно до одержання сполуки (llb) на Схемі 2. де кожний символ має значення, визначені вище. 29 де R1b означає необов'язково заміщений гідрокарбіл та необов'язково заміщений С-зв'язаний гетероцикл, R1c означає необов'язково заміщений гідрокарбіл, необов'язково заміщений С-зв'язаний гетероцикл та необов'язково заміщений Nзв'язаний гетероарил, R8 і R9 незалежно означають водень, необов'язково заміщений гідрокарбіл, гідрокси та необов'язково заміщений алкокси і можуть об'єднуватися кожний з іншим з утворенням кільця, означає гетероарил, L4 означає атом галогену, такий як хлор, бром та йод, кожний з інших символів має значення, вказані вище. Сполука (VI) або її сіль може бути одержана шляхом галогенування сполуки (V) або її солі галогенувальним агентом. Приклади галогенувального агента включають хлор, бром, йод, тіонілхлорид, хлорид міді(І), хлорид міді(ІІ), бромід міді(І), бромід міді(ІІ), хлорид натрію, бромід натрію, йодид натрію, йодид калію, і т.п.Агент галогенування використовують в кількості від 0,5моль до 10моль, переважно 0,5моль 5моль, на 1моль сполуки (V). На цій стадії сполуку діазонієвого типу можна одержати перед введенням атома галогену. Приклади агента для одержання сполуки діазонієвого типу включають нітрит натрію, нітрит калію та трет-бутилнітрит і подібні. Агент використовують в кількості від 1моль до 10моль, переважно 1моль 5моль, на 1моль сполуки (V). Цю реакцію можна здійснювати в кислотних умовах. Приклади кислоти включають неорганічну кислоту, таку як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота та міді сульфат, і т.п., а також кислота Л'юїса. Кислоту використовують в кількості в надлишку 2моль на 1моль сполуки (V). Приклади розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію, включають воду, спирти, такі як метанол і етанол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан і тетрагідрофуран, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол, естери, такі як етилацетат, галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і дихлорметан, нітрили, такі як ацетонітрил, аміди, такі як N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід і 1-метил-2-піролідинон, кетони, такі як ацетон і 2-бутанон, та сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид. Ці розчинники можуть використовуватися шляхом їх змішування в придатних співвідношеннях. 92169 30 Хоча температура реакції може змінюватися в залежності від застосовуваної сполуки (V) або її солі, а також інших умов реакції, в цілому вона складає від -20 до 150°С, переважно 0-100°С. Час реакції складає від 10 хвилин до 24 годин, переважно від 30 хвилин до 12 годин. Отриману таким чином сполуку (VI) можна виділити і очистити відомими методами виділення та очищення, наприклад, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, перекристалізацією, розділення з переносом і хроматографією. У випадку, коли R1c означає необов'язково заміщений гідрокарбіл, необов'язково заміщений Сзв'язаний гетероцикл в сполуці (llе) або її солі, сполука (llе) або її сіль може бути одержана взаємодією сполуки (VI) з R1bBR8R9 або її сіллю в присутності паладієвого каталізатора, переважно тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) та трис(дибензиліденацетат)дипаладію (0), каталітичної кількості фосфінового ліганда, переважно, 2(дициклогексилфосфіно)біфенілу, 2(дициклогексилфосфіно)-2',6'-диметокси-1,1'біфенілу (S-Phos) та 2-(дициклогексилфосфіно)2',4',6'-триізопропіл-1,1'-біфенілу (X-Phos) та основи згідно з методикою сполучення Suzuki (Organic Synthesis via Boranes, том 3: Suzuki coupling, A.Suzuki та Η.С.Brown, Aldrich, 2002) та модифікованими способами, або в присутності триалкіларилолова, такого як арилтриметилолово або арилтрибутилолово, і т.п.або їх солей та необов'язкових добавок згідно з методикою сполучення Stille (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25, 504 (1986)) та модифікованими способами. У випадку, коли R1c означає в сполуці (llе), сполуку (Не) або її сіль можна також отримати взаємодією сполуки (VI) або її солі із сполукою або її сіллю в присутності паладієвого каталізатора, переважно ацетату паладію (II) або сполуки міді, переважно ацетату міді (II). Можна застосовувати каталітичну кількість фосфінового ліганда, переважно 2(дициклогексилфосфіно)біфенілу. Цю реакцію можна здійснювати згідно з методикою Buchwald та ін. (J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722) та Lam та ін. (Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941) та модифікованими способами. 31 92169 32 де кожний символ має значення, визначені вище. Сполука (VII) або її сіль може бути одержана взаємодією сполуки (VI) або її солі шляхом літіювання або реакцією сполучення із сполукою бору. Коли реакцію здійснюють шляхом літіювання, приклади сполуки бору включають триалкілборат, переважно триізопропілборат. На цій стадії застосовують від 1 до 10моль, переважно 1-5моль сполуки бору на 1моль сполуки (VI) або її солі. Агентом літіювання може бути, наприклад, алкіллітій, переважно н-бутиллпїй, втор-бутиллітій та трет-бутиллітій, і його використовують в кількості від приблизно 1 до 5моль, переважно 1-3моль на 1моль сполуки (VI) або її солі. Приклади розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію, включають ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан і тетрагідрофуран, та галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і дихлорметан. Ці розчинники можуть використовуватися шляхом їх змішування в придатних співвідношеннях. Хоча температура реакції може змінюватися в залежності від застосовуваної сполуки (VI) або її солі, а також інших умов реакції, в цілому вона складає від -100 до 100°С, переважно від -80 до 50°С. Час реакції складає від 10 хвилин до 24 годин, переважно від 30 хвилин до 12 годин. Коли реакцію сполучення здійснюють з використанням металевого каталізатора, приклади агента борування включають 4,4,5,5-тетраметил1,3,2-діоксаборолану та біс(пінаколато)диборану. На цій стадії застосовують від 1 до 10моль, переважно 1 - 5моль, агента борування на 1моль сполуки (VI) або її солі. Паладієвий каталізатор, переважно діацетат паладію (II), каталітичну кількість фосфінового ліганда, переважно 2(дициклогексилфосфіно)біфеніл, та основу можна застосовувати згідно з методикою, описаною в J. Org. Chem., 62, 6458 (1997), модифікованими способами. Приклади розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію, включають воду, спирти, такі як метанол і етанол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан і тетрагідрофуран, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол, естери, такі як етилацетат, галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і дихлорметан, нітрили, такі як ацетонітрил, аміди, такі як N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід і 1-метил-2-піролідинон, кетони, такі як ацетон і 2-бутанон, та сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид. Ці розчинники можуть використовуватися шляхом їх змішування в придатних співвідношеннях, або можуть взагалі не використовуватися. Хоча температура реакції може змінюватися в залежності від застосовуваної сполуки (VI) або її солі, а також інших умов реакції, в цілому вона складає від 0 до 200°С, переважно від 20 до 150°С. Час реакції складає від 10 хвилин до 48 годин, переважно від 30 хвилин до 24 годин. Отриману таким чином сполуку (VII) можна виділити і очистити відомими методами виділення та очищення, наприклад, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, перекристалізацією, розділення з переносом і хроматографією. Одержання сполуки (llе) або її солі із сполуки (VII) або її солі може бути здійснено подібно до одержання сполуки (llе) на Схемі 6. де кожний символ має значення, визначені вище. Одержання сполуки (VIII) або її солі із сполуки (VI) або її солі може бути здійснено подібно до одержання сполуки (III) або її солі на Схемі 1. Одержання сполуки (IX) або її солі із сполуки (VIII) або її солі може бути здійснено подібно до одержання сполуки (Іа) або її солі на Схемі 1. Одержання сполуки (If) або її солі, які охоплюються формулою сполуки (І) винаходу, із сполуки (IX) або її солі може бути здійснено подібно до одержання сполуки (llе) або її солі на Схемі 6. 33 де R10 і R11 означають водень та необов'язково заміщений гідрокарбіл, а кожний з інших символів має значення, вказані вище. Сполука (X) або її сіль може бути одержана взаємодією сполуки (V) або її солі з нітритом натрію, а одержану діазонієву сіль відновлюють придатним відновлювальним агентом. На цій стадії застосовують від 1 до 5моль, переважно від 1 до 3моль, нітриту натрію на 1моль сполуки (V) або її солі. Приклади відновлювального агента включають борогідрид лужного металу, переважно борогідрид натрію, борогідрид літію, ціаноборогідрид натрію і триацетоксиборогідрид натрію, метал, переважно Fe, Zn, Sn і SnCI2, а приклади металевого каталізатора включають паладієвий каталізатор, такий як паладій чорний, оксид паладію, сульфат паладію-барію, паладій на вугіллі, гідроксид паладію, платиновий каталізатор, такий як платина чорна, оксид платини та платина на вугіллі, або нікелевий каталізатор, такий як відновлений нікель, оксидований нікель і нікель Ренея. Відновлювальний агент використовують в надлишку від каталітичної кількості на 1моль сполуки (V). Приклади розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію, включають воду, спирти, такі як метанол і етанол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан і тетрагідрофуран, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол, естери, такі як етилацетат, галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і дихлорметан, нітрили, такі як ацетонітрил, аміди, такі як N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід і 1-метил-2-піролідинон, та сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид. Ці розчинники можуть використовуватися шляхом їх змішування в придатних співвідношеннях, або можуть взагалі не використовуватися. Хоча температура реакції може змінюватися в залежності від застосовуваної сполуки (V) або її солі, а також інших умов реакції, в цілому вона складає від -20 до 150°С, переважно від 0 до 100°С. Час реакції складає від 10 хвилин до 24 годин, переважно від 30 хвилин до 12 годин. Отриману таким чином сполуку (X) можна виділити і очистити відомими методами виділення та очищення, наприклад, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, перекристалізацією, розділення з переносом і хроматографією. Сполука (ІIf) або її сіль може бути одержана взаємодією сполуки (X) або її солі із сполукою (XI) або її сіллю. 92169 34 На цій стадії застосовують від 1 до 5моль, переважно від 1 до 3моль, сполуки (XI) або її солі на 1моль сполуки (X) або її солі. Може використовуватися кислота, і прикладами є неорганічна кислота, така як хлористоводнева кислота, сірчана кислота і азотна кислота, і подібні, та звичайна органічна кислота, така як мурашина кислота, оцтова кислота, птолуолсульфонова кислота, трифтороцтова кислота і метансульфонова кислота, та подібні, а також кислота Л'юїса. Приклади розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію, включають воду, спирти, такі як метанол і етанол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан і тетрагідрофуран, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол, естери, такі як етилацетат, галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і дихлорметан, нітрили, такі як ацетонітрил, аміди, такі як N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід і 1-метил-2-піролідинон, кислоти, такі як мурашина кислота і оцтова кислота, та сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид. Ці розчинники можуть використовуватися шляхом їх змішування в придатних співвідношеннях. Хоча температура реакції може змінюватися в залежності від застосовуваної сполуки (V) або її солі, а також інших умов реакції, в цілому вона складає від 0 до 200°С, переважно від 20 до 150°С. Час реакції складає від 10 хвилин до 24 годин, переважно від 30 хвилин до 12 годин. Отриману таким чином сполуку (ІIf) можна виділити і очистити відомими методами виділення та очищення, наприклад, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, перекристалізацією, розділення з переносом і хроматографією. де кожний символ має значення, визначені вище. Одержання сполуки (llg) або її солі із сполуки (V) або її солі може бути здійснено подібно до одержання сполуки (llf) або її солі на Схемі 9. 35 де R12 означає необов'язково заміщений C1алкілкарбоніл (наприклад, форміл, метилкарбоніл 6 та етилкарбоніл, та подібні), фенілкарбоніл, C16алкілоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і трет-бутоксикарбоніл, і подібні), фенілоксикарбоніл (наприклад, бензоксикарбоніл), С7-10аралкілкарбоніл (наприклад, бензилоксикарбоніл), С7-10аралкіл (наприклад, бензил і 4метоксибензил, і подібні), тритил, фталоїл і подібні. Замісником на кожній з груп, наведених вище, може бути атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром та йод, і подібні), C1-6алкілкарбоніл (наприклад, метилкарбоніл, етилкарбоніл і бутилкарбоніл, і подібні) та нітрогрупа, а кожний з інших символів має значення, вказані вище. Сполука (llа) або її сіль може бути також одержана згідно із схемою реакцій, показаною на Схемі 11. Сполука (XIV) або її сіль може бути одержана нітруванням сполуки (XIII) або її солі за допомогою нітрувального агента. Сполука (XIII) або її сіль головним чином випускаються серійно або можуть бути одержані з похідних аніліну, що відповідають сполуці (XIII), способом звичайного ацетилювання. Приклади агента нітрування включають азотні кислоти (наприклад, димляча азотна кислота, розчин азотної кислоти і сірчаної кислоти і подібні), нітрати (наприклад, нітрат натрію, нітрат калію, нітрат срібла, нітрат амонію, бензоїлнітрат, нітрат бензилтрифенілфосфонію, субнітрат вісмуту і подібні). Агент нітрування використовують в кількості від 0,5моль до 50моль, або він може застосовуватися як розчинник, переважно у кількості 0,5моль30моль на 1моль сполуки (XIII). Цю реакцію також здійснюють в присутності добавок. Приклади добавок включають ангідриди (наприклад, оцтовий ангідрид, трифтороцтовий ангідрид, метансульфоновий ангідрид, і подібні), хлорангідриди кислот (наприклад, тіонілхлорид, і подібні), кислоти (наприклад, оцтова кислота, метансульфонова кислота, і подібні), метали (наприклад, залізо і т.п.). Добавки використовують в кількості від 0,5моль до 50моль, переважно від 0,5моль до 30моль, на 1моль сполуки (XIII). Приклади розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію, включають воду, оцтову кислоту, галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і 92169 36 дихлорметан, 1,2-дихлоретан і подібні. Ці розчинники можуть використовуватися шляхом їх змішування в придатних співвідношеннях, або можуть взагалі не використовуватися. Хоча температура реакції може змінюватися в залежності від застосовуваної сполуки (XIII) або її солі, а також інших умов реакції, в цілому вона складає від -20 до 150°С, переважно від 0 до 100°С. Час реакції складає від 5 хвилин до 48 годин, переважно від 5 хвилин до 24 годин. Отриману таким чином сполуку (XIV) можна виділити і очистити відомими методами виділення та очищення, наприклад, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, перекристалізацією, розділення з переносом і хроматографією. Сполука (XV) або її сіль може бути одержана деацетилюванням сполуки (XIV) або її солі кислотою або основою, з наступним відновленням нітрогрупи відповідним відновлювальним агентом або каталітичним гідруванням. Кислотою може бути, наприклад, неорганічна кислота, така як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота і тіонілхлорид, і т.п., і звичайна органічна кислота, така як мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота і метансульфонова кислота, і т.п., а також кислота Л'юїса. Основою може бути, наприклад, гідроксид лужного металу, такий як гідроксид натрію і гідроксид калію, та ін., гідрокарбонат лужного металу, такий як гідрокарбонат натрію і гідрокарбонат калію, та ін., карбонат лужного металу, такий як карбонат натрію і карбонат калію, та ін., сіль цезію, така як карбонат цезію і подібні, гідрид лужного металу, такий як гідрид натрію і гідрид калію, та ін., амід натрію, алкоксид лужного металу, такий як метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид натрію і трет-бутоксид калію, та ін. На стадії деацетилювання застосовують 1моль надлишку кислоти або основи на 1моль сполуки (XIV) або її солі, або кислота може використовуватися як розчинник. Приклади розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію, включають воду, спирти, такі як метанол і етанол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан і тетрагідрофуран, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол, естери, такі як 37 етилацетат, галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і дихлорметан, нітрили, такі як ацетонітрил, аміди, такі як N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід і 1-метил-2-піролідинон, кетони, такі як ацетон та 2-бутанон, та сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид. Ці розчинники можуть використовуватися шляхом їх змішування в придатних співвідношеннях, або можуть взагалі не використовуватися. Хоча температура реакції може змінюватися в залежності від застосовуваної сполуки (XIV) або її солі, а також інших умов реакції, в цілому вона складає від 0 до 200°С, переважно від 20 до 150°С. Час реакції складає від 5 хвилин до 48 годин, переважно від 5 хвилин до 24 годин. Отримані таким чином нітросполуки можна виділити і очистити відомими методами виділення та очищення, наприклад, концентруванням, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, перекристалізацією, розділення з переносом і хроматографією. На стадії відновлення відновлювальним агентом переважно є борогідрид натрію, борогідрид літію, ціаноборогідрид натрію і триацетоксиборогідрид натрію. На цій стадії можна здійснювати каталітичне гідрування. Приклади каталізатора включають паладієвий каталізатор, такий як паладій чорний, оксид паладію, сульфат паладіюбарію, паладій на вугіллі, гідроксид паладію, платиновий каталізатор, такий як платина чорна, оксид платини та платина на вугіллі, або нікелевий каталізатор, такий як відновлений нікель, оксидований нікель, і нікель Ренея. На цій стадії використовують від 1 до 20моль, переважно від 1 до 10моль відновлювального агента на 1моль нітросполуки або її солі. Приклади розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію, включають воду, спирти, такі як метанол і етанол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан і тетрагідрофуран, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол, естери, такі як етилацетат, галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і дихлорметан, нітрили, такі як ацетонітрил, аміди, такі як N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід і 1-метил-2-піролідинон, кетони, такі як ацетон та 2-бутанон, та сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид. Ці розчинники можуть використовуватися шляхом їх змішування в придатних співвідношеннях. Хоча температура реакції може змінюватися в залежності від застосовуваної сполуки (XIV) або її солі, а також інших умов реакції, в цілому вона складає від 0 до 150°С, переважно від 0 до 100°С. Час реакції складає від 5 хвилин до 48 годин, переважно від 5 хвилин до 24 годин. Отриману таким чином сполуку (XV) можна виділити і очистити відомими методами виділення та очищення, наприклад, концентруванням, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, перекристалізацією, розділення з переносом і хроматографією. Одержання сполуки (XVI) або її солі із сполуки (XV) або її солі може бути здійснено подібно до одержання сполуки (IIа) на Схемі 2. 92169 38 Сполука (XVII) або її сіль може бути одержана взаємодією сполуки (XVI) з R12-L2 або ангідридом (R12)2O. На цій стадії використовують від 1 до 10моль, переважно 1-5моль сполуки, представленої формулою R12-L2, або ангідриду (R12)2O або його солі на 1моль сполуки (XVI) або її солі. Цю реакцію можна здійснювати в умовах лужного середовища. Основою може бути, наприклад, гідроксид лужного металу, такий як гідроксид натрію і гідроксид калію, і т.п., гідрокарбонат лужного металу, такий як гідрокарбонат натрію і гідрокарбонат калію, і т.п., карбонат лужного металу, такий як карбонат натрію і карбонат калію, і т.п., сіль цезію, така як карбонат цезію, і т.п., гідрид лужного металу, такий як гідрид натрію і гідрид калію, і т.п., амід натрію, алкоксид лужного металу, такий як метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид натрію і трет-бутоксид калію, і т.п., амін, такий як триметиламін, триетиламін і діізопропілетиламін, і т.п., циклічний амін, такий як піридин, 4диметиламінопіридин, DBU, і т.п. Приклади розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію, включають воду, спирти, такі як метанол і етанол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан і тетрагідрофуран, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол, естери, такі як етилацетат, галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і дихлорметан, нітрили, такі як ацетонітрил, аміди, такі як N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід і 1-метил-2-піролідинон, кетони, такі як ацетон та 2-бутанон, та сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид. Ці розчинники можуть використовуватися шляхом їх змішування в придатних співвідношеннях, або можуть взагалі не використовуватися. Хоча температура реакції може змінюватися в залежності від застосовуваної сполуки (XVI) або її солі, а також інших умов реакції, в цілому вона складає від 0 до 200°С, переважно 20-150°С, або реакційну суміш можна нагрівати мікрохвильовим випромінюванням. Час реакції складає від 5 хвилин до 48 годин, переважно від 5 хвилин до 24 годин. Отриману таким чином сполуку (XVII) можна виділити і очистити відомими методами виділення та очищення, наприклад, концентруванням, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, перекристалізацією, розділення з переносом і хроматографією. Одержання сполуки (XVIII) або її солі із сполуки (XVII) або її солі може бути здійснено подібно до одержання сполуки (XVII). Сполука (IIа) або її сіль може бути одержана депротектуванням сполуки (XVIII) або її солі за допомогою кислоти або основи, або каталітичним гідруванням Кислотою може бути, наприклад, неорганічна кислота, така як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота і тіонілхлорид, і т.п., і звичайна органічна кислота, така як мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота і метансульфонова кислота, і т.п., а також кислота Л'юїса. 39 Основою може бути, наприклад, гідроксид лужного металу, такий як гідроксид натрію і гідроксид калію, та ін., гідрокарбонат лужного металу, такий як гідрокарбонат натрію і гідрокарбонат калію, та ін., карбонат лужного металу, такий як карбонат натрію і карбонат калію, та ін., сіль цезію, така як карбонат цезію і подібні, гідрид лужного металу, такий як гідрид натрію і гідрид калію, та ін., амід натрію, алкоксид лужного металу, такий як метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид натрію і трет-бутоксид калію, та ін. На цій стадії може бути здійснене каталітичне гідрування. Приклади каталізаторів включають паладієвий каталізатор, такий як паладій чорний, оксид паладію, сульфат паладію-барію, паладій на вугіллі, гідроксид паладію, платиновий каталізатор, такий як платина чорна, оксид платини і платина на вугіллі, або нікелевий каталізатор, такий як відновлений нікель, оксидований нікель, і нікель Ренея. На цій стадії використовують 1моль надлишку кислоти або основи на 1моль сполуки (XVIII) або її солі, або кислота може використовуватися як розчинник. Приклади розчинника, що не має шкідливого впливу на реакцію, включають воду, спирти, такі як метанол і етанол, етери, такі як діетиловий етер, діоксан і тетрагідрофуран, ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол і ксилол, естери, такі як етилацетат, галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і дихлорметан, нітрили, такі як ацетонітрил, аміди, такі як N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід і 1-метил-2-піролідинон, кетони, такі як ацетон та 2-бутанон, та сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид. Ці розчинники можуть використовуватися шляхом їх змішування в придатних співвідношеннях, або можуть взагалі не використовуватися. Хоча температура реакції може змінюватися в залежності від застосовуваної сполуки (XVIII) або її солі, а також інших умов реакції, в цілому вона складає від 0 до 200°С, переважно 20-150°С. Час реакції складає від 5 хвилин до 48 годин, переважно від 5 хвилин до 24 годин. Отримані таким чином сполуки можна виділити і очистити відомими методами виділення та очищення, наприклад, концентруванням, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, перекристалізацією, розділення з переносом і хроматографією. Вихідна сполука для сполуки (І) згідно винаходу може бути у формі солі, включаючи сіль з неорганічною кислотою (наприклад, хлористоводневою кислотою, фосфорною кислотою, бромистоводневою кислотою та сірчаною кислотою, і подібними.) та сіль з органічною кислотою (наприклад, оцтовою кислотою, мурашиною кислотою, пропіоновою кислотою, фумаровою кислотою, малеїновою кислотою, бурштиновою кислотою, винною кислотою, лимонною кислотою, яблучною кислотою, щавлевою кислотою, бензойною кислотою, метансульфоновою кислотою та бензолсульфоновою кислотою, і подібними). Коли будь-яка з цих сполук має кислотну групу, таку як -СООН, і подібні, може утворюватися сіль з неорганічною основою (на 92169 40 приклад, лужного металу або лужноземельного металу, такого як натрій, калій, кальцій та магній, амоній, і подібні) або з органічною основою (наприклад, три-С1-3алкіламіном, таким як триетиламін, і подібні). В кожній з реакцій, описаних вище, коли вихідна сполука має як замісник аміногрупу, амідну групу, гідразино-групу, карбамідну групу, карбоксильну групу або гідроксильну групу, така група може бути модифікована за допомогою захисної групи, зазвичай використовуваної в хімії пептидів, яку відщеплюють після того, як в процесі реакції утворюється цільова сполука. Захисною групою для аміногрупи, амідної групи і карбамідної групи може бути, наприклад, необов'язково заміщений С1-6алкілкарбоніл (наприклад, форміл, метилкарбоніл та етилкарбоніл, і подібні), фенілкарбоніл, С1-6алкілоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і третбутоксикарбоніл, і подібні), фенілоксикарбоніл (наприклад, бензоксикарбоніл), С7-10аралкілкарбоніл (наприклад, бензилоксикарбоніл), С7-10аралкіл (наприклад, бензил та 4-метоксибензил, і подібні), тритил, фталоїл, і подібні. Замісником на кожній з груп, наведених вище, може бути атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром та йод, і подібні), С16алкілкарбоніл (наприклад, форміл, метилкарбоніл, етилкарбоніл і бутил карбоніл, і подібні) та нітрогрупа, які можуть зустрічатися від 1 до 3 разів. Захисною групою для карбонільної групи може бути, наприклад, необов'язково заміщений С16алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, і-пропіл, н-бутил та трет-бутил, і подібні), феніл, тритил і силіл, і т.п.Замісником на кожній з груп, наведених вище, може бути атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром та йод, і подібні), С1-6алкілкарбоніл (наприклад, форміл, метилкарбоніл, етилкарбоніл і бутилкарбоніл, і подібні) та нітрогрупа, які можуть зустрічатися від 1 до 3 разів. Захисною групою для гідроксильної групи може бути, наприклад, необов'язково заміщений С16алкіл (наприклад, метил, етил, н-пропіл, i-пропіл, п-бутил і трет-бутил, тощо), феніл, С7-10аралкіл (наприклад, бензил, і подібні), С1-6алкілкарбоніл (наприклад, форміл, метилкарбоніл та етилкарбоніл, тощо), фенілоксикарбоніл (наприклад, бензоксикарбоніл, тощо), С7-10аралкілкарбоніл (наприклад, бензилоксикарбоніл, і подібні), піраніл, фураніл, силіл, тощо. Замісником на кожній з груп, наведених вище, може бути атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром та йод, і подібні), С1-6алкіл, феніл, С7-10аралкіл, нітро, і подібні, які можуть зустрічатися від 1 до 4 разів. Спосіб відщеплення захисної групи є по суті відомим методом або аналогічним методом, таким як обробка, наприклад, кислотою, основою, відновленням, УФ випромінюванням, гідразином, фенілгідразином, натрій N-метилдитіокарбаматом, тетрабутиламонійфторидом, ацетатом паладію, і т.п. Очікується, що фармацевтична композиція, що містить сполуку (І) або (I') згідно з даним винаходом буде придатною для лікування та захворювань, в які залучається CRF, такі як депресія, глибока депресія, біполярна депресія, дистимія, 41 зимова депресія, періодична депресія, післяпологова депресія, супресивний синдром, маніакальний синдром, неспокій, генералізований тривожний розлад, синдром неспокою, панічні розлади, фобія, соціофобія, обсесивно-компульсивний розлад, пост-травматичний стрес, викликане стресом безсоння, стресові розлади внаслідок психічної травми, синдром Туретта, аутизм, розлади потягу, розлади пристосовності, дистимійні розлади, розлади сну, безсоння, біполярні розлади, захворювання органів кровообігу, невроз, шизофренія, дигестивна виразка, синдром подразненого кишечника, запальне захворювання кишечника, виразковий коліт, хвороба Крона, викликані стресом шлунково-кишкові розлади, нервова блювота, пептична виразка, діарея, констипація, післяопераційна кишкова непрохідність, шлунково-кишкова дисфункція та нервова блювота, пов'язана зі стресом, хвороба Альцгеймера, сенільна деменція Альцгеймерового типу, нервові дегенеративні захворювання, такі як хвороба Паркінсона та хвороба Хантінгтона, мультиінфарктна деменція, стареча деменція, втрата апетиту на нервовому ґрунті, розлади харчової поведінки, нервова анорексія, гіперфагія та інші розлади харчування, ожиріння, діабет, алкогольна залежність, фармакофінія, синдром відміни ліків, мігрень, головний біль внаслідок стресу, тензійний головний біль, ішемічні нервові розлади, нервові розлади, церебральний параліч, прогресуючий супрануклеарний параліч, аміотрофічний латеральний склероз, розсіяний склероз, м'язові судоми, синдром хронічної втоми, глаукома, синдром Меньєра, порушення вегетативної регуляції, алопеція, гіпертензія, серцевосудинні розлади, тахікардія, конгестивний серцевий напад, гіперпное, бронхіальна астма, апное, синдром раптової смерті дитини, запальні розлади, біль, алергійні розлади, імпотенція, розлади, пов'язані з менопаузою, розлади запліднення, безпліддя, рак, функціональні ананомалії імунної системи при ВІЛ інфекції, функціональні ананомалії імунної системи внаслідок стресу, цереброспінальний менінгіт, акромегалія, нетримання та остеопороз. Сполука (І) або (I') згідно з даним винаходом може входити до складу фармацевтичних рецептур разом з фармацевтично прийнятним носієм і може вводитися орально або парентерально у вигляді твердих композицій, таких як таблетки, капсули, гранули, порошки і т.ін.; або у вигляді рідких композицій, таких як сиропи, розчини для ін'єкцій, і т.ін. Також, можуть бути виготовлені композиції для трансдермального введення, такі як пов'язки, припарки, мазі (у тому числі, креми), пластирі, стрічки, лосьйони, рідини і розчини, суспензії, емульсії, спреї, і т.ін. Як фармацевтично прийнятні носії використовують різні органічні або неорганічні речовини, які традиційно використовують для створення композицій, такі як наповнювач, лубрикант, зв'язувальний агент та дезінтегратор - в твердих рецептурах; носій, солюбілізатор, суспендувальний агент, ізотонічний агент, буферувальний агент та анальгетик - в рідких рецептурах. При необхідності можуть використовуватися інші ексціпієнти, такі як консер 92169 42 вант, антиоксидант, стабілізатор, фарбувальний агент, смаковий агент і подібні. Переважні приклади наповнювача включають лактозу, цукрозу, D-манітол, крохмаль, кристалічну целюлозу, зневоднену кремнієву кислоту, і т.ін. Переважні приклади лубриканта включають стеарат магнію, стеарат калію, тальк, колоїдний кремнезем і подібні. Переважні приклади зв'язувального агента включають кристалічну целюлозу, αкрохмаль, цукрозу, D-манітол, декстрин, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідон, тощо. Переважні приклади дезінтегратора включають карбоксиметилцелюлозу, кальцій-карбоксиметилцелюлозу, натрійкроскармелозу, крохмаль, натрійкарбоксиметилкрохмаль, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, і т.ін. Переважні приклади розчинника включають воду для ін'єкцій, спирт, пропіленгліколь, макрогол, кунжутне масло, кукурудзяне масло, і т.ін. При необхідності, з метою маскування смаку, утворення кишкового покриття або пролонгованої дії, оральні композиції можуть бути одержанні шляхом покриття за відомими методиками. Приклади покривних агентів включають етилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксиметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, поліоксиетиленгліколь, Tween 80, Pluronic F68 [поліоксиетилен (160) поліоксипропілен (30) гліколь], ацетатфталат целюлози, гідроксипропілметилцелюлози фталат, гідроксиметилцелюлози ацетат-фталат, Eudragit (виробництва Rohm Company, співполімер метакрилової кислоти-акрилової кислоти), і подібні. Переважні приклади солюбілізаторів включають поліетиленгліколь, пропіленгліколь, бензилбензоат, етанол, холестерол, триетаноламін, карбонат натрію, цитрат натрію, тощо. Переважні приклади суспендувальних агентів включають поверхнево-активні речовини, такі як стеарилтриетаноламін, лаурилсульфат натрію, лауриламінопропіонова кислота, лецитин, хлорид бензалконію, хлорид бензетонію, моностеарат гліцерину, тощо; гідрофільні, високомолекулярні речовини, такі як полі вініловий спирт, полівінілпіролідон, натрійкарбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, і подібні; і т.д. Переважні приклади ізотонічних агентів включають хлорид натрію, гліцерин, D-манітол, і подібні. Переважні приклади буферувальних агентів включають буферні розчини фосфату, ацетату, карбонату, цитрату, або подібних. Переважні приклади анальгетиків включають бензиловий спирт і т.п.Переважні приклади консервантів включають естери параоксибензойної кислоти, хлорбутанол, бензиловий спирт, фенетиловий спирт, дегідрооцтову кислоту, сорбінову кислоту, і подібні. Переважні приклади антиоксидантів включають сульфіти, аскорбінову кислоту, і т.п. Наступні приклади та експерименти описують методику та спосіб одержання та застосування сполук даного винаходу і призначені скоріше для ілюстрації винаходу, ніж його обмеження. Необхідно розуміти, що можуть бути і інші втілення, які 43 відповідають духу та об'єму винаходу, як визначається доданою формулою винаходу. В наступних прикладах препаративну ВЕРХ здійснювали в умовах, наведених нижче. Обладнання: Високо пропускна система очищення Gilson Колонка: YMC CombiPrep ODS-A S-5мкм, 50 20мм Розчинник: А; 0,1% водна трифтороцтова кислота, В; 0,1% трифтороцтова кислота в ацетонітрилі Градієнтний цикл: 0,00хвил. (А/В=95/5), 1,00хвил. (А/В=95/5), 5,20хвил. (А/В=5/95), 6,40хвил. (А/В=5/95), 6,50хвил. (А/В=95/5), 6,60хвил. (А/В=95/5) Швидкість протікання: 20мл/хвил. Визначення: УФ 220нм Приклад 1 N-(4-Бром-2-метокси-6-метилфеніл)-1-метил7-(1-пропілбутил)-1Н-бензімідазол-2-аміну гідрохлорид Метил 2-хлор-3нітробензоат Суспензію 20г (99ммоль) 2-хлор-3нітробензойної кислоти в 800мл дихлорметану охолоджували в льодяній бані. До реакційної суміші додавали диметилформамід (0,40мл), після чого додавали краплями 13,85г (109ммоль) оксалілхлориду. Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 6 годин. Додавали краплями метанол (200мл) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш концентрували до залишку, розчиняли в дихлорметані і пропускали через шар кремнезему, елююючи 50% сумішшю етилацетат/гексан. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням 21,5г (100%) вказаної у заголовку сполуки. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ 3,98 (с, 3Н), 7,48 (т, J=7,8Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,2Гц, 1Н), 7,95 (д, J=7,8Гц, 1Н). Метил 2-Метиламіно-3-нітробензоат Розчин 21,5г (99,5ммоль) метил 2-хлор-3нітробензоату в 300мл тетрагідрофурану (ТГФ) обробляли шляхом додавання краплями 300мл (597ммоль) метиламіну (2М розчин в ТГФ) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, розчиняли в дихлорметані і промивали водним розчином бікарбонату натрію та водою. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 20,8г (100%) вказаної у заголовку сполуки. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ 2,82 (д, J=5,5Гц, 3Н), 3,9 (с, 3Н), 6,65 (т, J=7,8Гц, 1Н), 7,97 (д, J=8,2Гц, 1Н), 8,04 (J=7,8Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н). МС Розраховано: 210; Одержано: 211(М+Н). 92169 44 Метил 3-аміно-2-метиламінобензоат Розчин 20,7г (98ммоль) метил 2-метиламіно-3нітробензоату в 1200мл метанолу насичували азотом. До цього розчину додавали 5г (2,3ммоль) 10% паладію-на-вугіллі (50% вологості). Реакційну суміш продували воднем і перемішували від тиском балонного водню протягом 7 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням 17,5г (99%) вказаної у заголовку сполуки. МС Розраховано: 180; Одержано: 181(М+Н). Метил 1-метил-2-оксо-1,3-дигідро-1Нбензімідазол-7-карбоксилат До розчину 17,5г (97ммоль) метил 3-аміно-2метиламінобензоату в 550мл тетрагідрофурану додавали 20,5г (146ммоль) 1,1'карбонілдіімідазолу, і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали при 50°С протягом 2 годин і залишали охолоджуватися до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розчиняли в 1л етилацетату і промивали 400мл води. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі до залишку. Залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи розчином суміші 50% етилацетат/дихлорметан з одержанням 7,22г (78%) вказаної у заголовку сполуки. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ 3,59 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 7,08 (т, J=7,8Гц, 1H), 7,27 (д, J=7,8Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,2Гц, 1Н). МС Розраховано: 206; Одержано: 207(М+Н). 1-Метил-7-(1-пропілбутил)-1,3-дигідро-2Нбензімідазол-2-он Розчин 8,5мл (17ммоль) хлориду пропілмагнію (2М розчин в діетиловому етері) розбавляли 10мл діетилового етеру і охолоджували в льодяній бані. До цього розчину повільно додавали 1,0г (4,85ммоль) метил 1-метил-2-оксо-1,3-дигідро-1Нбензімідазол-7-карбоксилату, і реакційну суміш перемішували протягом ночі при 35°С. Реакційну суміш гасили 50мл метанолу, 100мл води і 10мл 1N водної соляної кислоти. Водну суміш екстрагували 50мл діетилового етеру і двічі 50мл дихлорметану Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі до залишку. Цей залишок розчиняли в 50мл етанолу і додавали 10мл 6N водної соляної кислоти. Суміш нагрівали при 75°С протягом 2 годин і потім концентрували у вакуумі. Одержаний залишок розчиняли в дихлорметані і промивали водним розчином бікарбонату натрію. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 1,05г сирого 1-метил-7-(1-пропілбут-1-еніл)-1,3-дигідро-2Нбензімідазол-2-ону, який використовували без подальшого очищення на наступній стадії. МС Розраховано: 244; Одержано: 245(М+Н). Неочищену речовину розчиняли в 50мл метанолу і продували азотом. Цей розчин обробляли 300мг (2,16ммоль) 10% паладію-на-вугіллі (50% вологості), продували воднем перемішували від тиском балонного водню протягом 36 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням, і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний таким чином 45 сирий залишок очищали флеш-хроматографією, елююючи сумішшю 5% метаноNдихлорметан. Одержану неочищену суміш розтирали з діетиловим етером і фільтрували. Фільтрат, що містив вказану в заголовку сполуку з невеликою кількістю неідентифікованих домішок, концентрували у вакуумі. Одержаний таким чином залишок (710 мг) використовували в наступній реакції без подальшого очищення. МС Розраховано: 246; Одержано: 247(М+Н). 2-Хлор-1-метил-7-(1-пропілбутил)-1Нбензімідазол Неочищений 1-метил-7-(1-пропілбутил)-1,3дигідробензімідазол-2-оп (710мг, 2,88ммоль) розчиняли в 10мл оксихлориду фосфору і нагрівали при 100°С протягом ночі. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Одержаний таким чином залишок розчиняли в етилацетаті, промивали водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 655мг (86%) вказаної у заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС Розраховано: 264; Одержано: 265(М+Н). 92169 46 N-(4-Бром-2-метокси-6-метилфеніл)-1-метил7-(1-пропілбутил)-1Н-бензімідазол-2-аміну гідрохлорид. Гарячу суміш 100мг (0,38ммоль) 2-хлор-1метил-7-(1-пропілбутил)-1Н-бензімідазолу і 163мг (0,76ммоль) 4-бром-2-метокси-6-метилфеніламіну нагрівали при 100°С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і залишок розчиняли в 10мл дихлорметану, промивали водою, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержаний таким чином залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді солі трифтороцтової кислоти. Сіль розчиняли в метанолі і обробляли соляною кислотою (1N розчин і діетиловому етері). Розчин концентрували у вакуумі з одержанням 40мг (23%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді гідрохлоридної солі. 1 Н ЯМР (СDСІ3)5 0,87(т, J=7,4Гц, 6Н), 1,26 (м, 4Н), 1,71 (м, 4Н), 2,12 (с, 3Н), 3,40 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 6,93 (с, 1Н), 6,97-6,99 (м, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,09 (т, J=7,2Гц, 1Н), 7,34 (шс, 1Н). МС Розраховано: 443; Одержано: 444 (М+Н). Сполуки, описані нижче, були одержані подібним способом. 47 92169 48 49 Приклад 8 {2-[(4-Бром-2-метокси-6-метилфеніл)аміно]-1метил-1H-бензімідазол-7-іл}(4метоксифеніл)метанон. 7-(4-Метоксибензоїл)-1-метил-1,3-дигідро-2Hбензімідазол-2-он Розчин 12мл (6,00ммоль) 4метоксимагнійброміду (0,5М розчин в ТГФ) розбавляли 15мл ТГФ і охолоджували у льодяній бані. До цього розчину повільно додавали 309мг (1,50ммоль) метилового естеру 1-метил-2-оксо2,3-дигідро-7Н-бензімідазол-7-карбонової кислоти і реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при 60°С. Реакційну суміш гасили водою. Водну суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали 1N водною соляною кислотою і насиченим розчином солі, сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією, елююючи 20-70% сумішшю етилацетат/н-гексан з одержанням вказаної у заголовку сполуки (148мг, 35%). 1 Н ЯМР (DMSO-d6) δ 3,00 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 6,98 (д, J=8,1Гц, 1Н), 7,00-7,15 (м, 3Н), 7,19 (д, J=8,1Гц, 1 Η), 7,81 (д, J=7,2Гц, 2Н). МС Розраховано: 282; Одержано: 283 (М+Н). (2-Хлор-1-метил-1H-бензімідазол-7-іл)(4метоксифеніл)метанон Суміш 145мг (0,514ммоль) 7-(4метоксибензоїл)-1-метил-1,3-дигідро-2Нбензімідазол-2-ону розчиняли в 1,5мл оксихлориду фосфору і нагрівали при 100°С протягом 18 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури і концентрували у вакуумі. Одержаний таким чином залишок розчиняли в етилацетаті, промивали водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 124мг (80%) вказаної у заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. МС Розраховано: 300; Одержано: 301 (М+Н). {2-[(4-Бром-2-метокси-6-метилфеніл)аміно]-1метил-1Н-бензімідазол-7-іл}(4метоксифеніл)метанон Суміш 120мг (0,399ммоль) (2-хлор-1-метил1H-бензімідазол-7-іл)(4-метоксифеніл)метанону і 216мг (0,998ммоль) 4-бром-2-метокси-6метилфеніламіну в 0,5мл 1-метил-2-піролідинону нагрівали при 100°С протягом 20 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і залишок розчиняли в дихлорметані, промивали водою, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Одержаний таким 92169 50 чином залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді солі трифтороцтової кислоти. Сіль розчиняли в етилацетаті і промивали водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 30мг (16%) вказаної у заголовку сполуки. 1 Н ЯМР (СDСІ3) δ 2,19(с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 5,94 (м, 1Н), 6,94 (d, J=1,8Гц, 1Н), 6,99 (d, J=8,7Гц, 2H), 7,06 (d, J=1,8Гц, 1H), 7,10-7,20 (м, 2Н), 7,65 (d, J=6,9Гц, 1Н), 7,96 (d, J=8,7Гц, 2Н); МС Розраховано: 481; Одержано: 482 (М+Н). Приклад 9 N-(4-Бром-2-метокси-6-метилфеніл)-4-(1етилбутил)-3-метил-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-2амін 4-Бром-3-метил-7Н-імідазо[4,5-с]піридин2(3H)-он Розчин 20,0г (103ммоль) 3-метил-4-нітро-1Німідазо[4,5-с]піридин-2(3H)-ону в 168мл 48% бромистоводневої кислоти нагрівали протягом 6 годин при 135°С. Додавали додатково 33мл 48% бромистоводневої і реакційну суміш перемішували при 135°С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і гасили в 1675мл льодяної води. Доводили рН одержаної суспензії до рН 9 додаванням 125мл насиченого водного гідроксиду амонію. Осад фільтрували і промивали 200мл води і сушили у вакуумній шафі при 50°С протягом ночі з одержанням 17,58г (75%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. 1 Н ЯМР (DMSO-d6) δ 3,54 (3Н, с), 7,08 (1Η, д, J=4,9Гц), 7,94 (1Η, д, J=4,9Гц), 11,71 (1Η, с)· МС Розраховано: 227; Одержано: 228 (М+Н). (E)-4-(Гекс-3-eн-3-іл)-3-метил-1H-iмідазо[4,5c]піридин-2(3H)-он Суміш 0,68г (3,0ммоль) 4-бром-3-метил-7Німідазо[4,5-с]піридин-2(3H)-ону і 0,17г (0,20ммоль) PdCI2dppf-дихлорметанового комплексу розчиняли в 12мл толуолу і обробляли 3,8мл (7,7ммоль) 2N розчину карбонату натрію і 0,72г (3,6ммоль) (Z)-2(гекc-3-ен-3-іл)бензо[d][1,3,2]діоксаборолу. Одержану суміш нагрівали до 90°С протягом 5 годин, розподіляли між водою та етилацетатом, фільтрували для видалення тонко дисперсного осаду та екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Отримане таким чином масло коричневого кольору очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи 25% метанол/дихлорметановою сумішшю з одержанням 51 0,40г (58%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої забарвленої кремоподібної сполуки. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ 1,01 (3Н, т, J=7,6Гц), 1,10 (3Н, т, J=7,6Гц), 2,29-2,36 (2Н, м), 2,66 (2Н, к, J=7,4Гц), 3,46 (3Н, с), 5,46 (1Н, т, J=7,2Гц), 6,98 (1Н, д, J=5,3Гц), 8,28 (1Н, д, J=5,1Гц), 10,83 (1Η, ш с). МС Розраховано: 231; Одержано: 232 (М+Н). 4-(Гексан-3-іл)-3-метил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-2(3Н)-он До розчину 0,36г (1,6ммоль) (Е)-4-(гекс-3-ен-3іл)-3-метил-7Н-імідазо[4,5-с]піридин-2(3Н)-ону в 30мл етанолу додавали 0,99г (10мол.% Pd) паладію-на-вугіллі (50% вологості, Degussa тип). Реакційну суміш підтримували у атмосфері водню за допомогою балону і перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням 0,33г (91%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді масла сірого кольору, яке тверділо при стоянні. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ 0,81 (3Н, т, J=7,4Гц), 0,87 (3Н, т, J=7,4Гц), 1,12-1,29 (2Н, м), 1,66-1,82 (2Н, м), 1,88-1,99 (2Н, м), 3,21-3,28 (1Н, м), 3,67 (3Н, с), 6,94 (1Н, д, J=5,2Гц), 8,31 (1Н, д, J=5,2Гц), 10,25 (1Н,ш с). МС Розраховано: 233; Одержано: 234 (М+Н). 92169 52 2-Хлор-4-(гексан-3-іл)-3-метил-3H-імідазо[4,5с]піридин Отримували з 4-(гексан-3-іл)-3-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-2(3Н)-ону згідно з методикою, описаною раніше для 2-хлор-1-метил-7-(1пропілбутил)-1Н-бензімідазолу з виходом 68%. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ 0,80 (3Н, т, J=7,4Гц), 0,86 (3Н, т, J=7,4Гц), 1,06-1,31 (2Н, м), 1,68-1,93 (2Н, м), 1,95-2,04 (2Н, м), 3,30-3,37 (1Н, м), 4,05 (3Н, с), 7,43 (1Н, д, J=5,4Гц), 8,43 (1Н, д, J=5,4Гц). МС Розраховано: 251; Одержано: 252 (М+Н). N-(4-Бром-2-метокси-6-метилфеніл)-4-(1етилбутил)-3-метил-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-2амін Отримували згідно з методикою, описаною раніше для 2-хлор-4-(гексан-3-іл)-3-метил-3Німідазо[4,5-с]піридин з 47% виходом. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ 0,84 (3Н, т, J=7,4Гц), 0,88 (3Н, т, J=7,4Гц), 1,14-1,32 (2Н, м), 1,68-1,84 (2Н, м), 1,93-2,02 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 3,24-3,31 (1Н, м), 3,82 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 5,98 (1Н, шс), 6,94 (1Н, с), 7,06 (1Н, с), 7,23 (1Н, д, J=4,5Гц), 8,29 (1Н, д, J=5,3Гц). МС Розраховано: 430; Одержано: 431 (М+Н). Сполуки, описані нижче, були одержані подібним способом. 53 Приклад 12 4-[2-[(2,4-Диметилфеніл)аміно]-1-(2гідроксиетил)-1Н-бензімідазол-7-іл]гептан-4-ол Метил-2хлор-3-нітробензоат Суспензію 20г (99ммоль) 2-хлор-3нітробензойної кислоти в 800мл дихлорметану охолоджували у льодяній бані. Додавали до реакційної суміші диметилформамід (0,40мл), після чого додавали краплями 13,85г (109ммоль) оксалілхлориду. Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 6 годин. Додавали краплями метанол (200мл) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Розчинник випарювали у вакуумі. Залишок розтирали з н-гексаном. Одержану тверду речовину збирали фільтруванням, промивали гексаном і сушили у вакуумі з одержанням 21,0г (98%) вказаної у заголовку сполуки. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ 3,98 (3Н, с), 7,49 (1Н, т, J=8,4Гц), 7,84 (1Н, дд, J=1,8, 8,4Гц), 7,96 (1Н, дд, J=1,8, 8,4Гц). Метил 2-[(2-гідроксиетил)аміно]-3нітробензоат До розчину 4,70г (21,9ммоль) метил 2-хлор-3нітробензоату в 300мл ТГФ додавали краплями 300мл 2-етаноламіну (80ммоль) і суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрували до сухого залишку, розчиняли в етилацетаті і промивали водним розчином гідрокарбонату натрію та водою. Органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 5,00г (20,8ммоль, 95%) вказаної у заголовку сполуки. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ 1,68 (1Н, шс), 3,12 (2Н, дд, J=4,8, 10,2Гц), 3,85 (2Н, т, J=4,8Гц), 3,92 (1Н, с), 6,69 (1Н, т, J=8,1Гц), 7,96 (1Н, дд, J=1,8, 8,1Гц), 8,09 (1Н, дд, J=1,8, 8,1Гц), 8,72 (1Н, шс). МС Розраховано: 240; Одержано: 241 (М+Н). 9-Нітро-2,3-дигідро-4,1-бензоксазепін-5(1Н)-он До розчину 2.00г (8,32ммоль) метил 2-[(2гідроксиетил)аміно]-3-нітробензоату в 150мл ТГФ додавали краплями 6N НСІ (100мл) при 0°С і суміш перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш розбавляли водою (150мл), і концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті і промивали водним розчином гідросульфату натрію та водою. Органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 1,03г (5.00ммоль, 60%) вказаної у заголовку сполуки. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ: 3,91-3,95 (2Н, м), 4,58-4,61 (2Н, м), 6,79 (1Н, т, J=8,4Гц), 8,19 (1Н, дд, J=1,8, 8,4Гц), 8,43 (1Н, дд, J=1,8, 8,4Гц), 8,96 (1Н, ш). МС Розраховано: 208; Одержано: 209 (М+Н). 92169 54 9-Аміно-2,3-дигідро-4,1-бензоксазепін-5(1Н)-он Розчин 500мг (2.42ммоль) 9-нітро-2,3-дигідро4,1-бензоксазепін-5(1Н)-ону в 500мл метанолу насичували азотом. До цього розчину додавали 100мг 10% паладію-на-вугіллі (50% вологості) і реакційну суміш продували воднем та перемішували під тиском водню, створюваним балоном протягом 6 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням 430мг (99%) вказаної у заголовку сполуки. 1 Н ЯМР (CD3OD) δ: 3,00-3,03 (2Н, м), 3,77-3,80 (2Н, м), 5,95 (1Н, т, J=8.4Гц), 6,25 (1Н, дд, J=1,5, 8,4Гц), 6,56 (1Н, дд, J=1,5, 8,4Гц). МС Розраховано: 178; Одержано: 179 (М+Н). 4,5-Дигідро-7Н-імідазо[4,5,1jk][4,1]бензоксазепін-2,7(1Н)-діон До розчину 200мг (1,13ммоль) 9-аміно-2,3дигідро-4,1-бензоксазепін-5(1Н)-ону в 20мл ТГФ додавали 280мг (2ммоль) 1,1'-карбонілдіімідазолу і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали при 50°С протягом 4 годин і залишали охолоджуватися до кімнатної температури. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розчиняли в суміші етилацетат/н-гексан (1:1) та промивали водою. Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 286мг (1,40ммоль, 70%) вказаної у заголовку сполуки. 1 Н ЯМР (CD3OD) δ: 4,25-4,27 (2Н, м), 4,75-4,77 (2Н, м), 7,23 (1Н, т, J=8,4Гц), 7,37 (1Н, дд, J=1,2, 8,4Гц), 7,78 (1Н, дд, J=1,5, 8,4Гц). МС Розраховано: 204; Одержано: 205 (М+Н). 2-Хлор-4,5-дигідро-7Н-імідазо[4,5,1jk][4,1]бензоксазепін-7-он 4,5-Дигідро-7Н-імідазо[4,5,1jk][4,1]бензоксазепін-2,7(1Н)-діон (1,00г, 4,89ммоль) розчиняли в 15мл оксихлориду фосфору і нагрівали при 110°С протягом 6 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури, виливали у воду з льодом і перемішували протягом 1 години. Водний розчин екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водним бікарбонатом натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 1,06г (98%) вказаної у заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії реакції без подальшого очищення. МС Розраховано: 222; Одержано: 223 (М+Н). 2-[(2,4-Диметилфеніл)аміно]-4,5-дигідро-7Німідазо[4,5,1-jk][4,1]бензоксазепін-7-он Суміш 2-хлор-4,5-дигідро-7Н-імідазо[4,5,1jk][4,1]бензоксазепін-7-ону, 1,06г (4,77ммоль) та 2,4-метиланіліну 1,73г (14,3ммоль) в 0,1мл 1Мметил-2-піролідону нагрівали при 100°С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і залишок розчиняли в дихлорметані, промивали розчином бікарбонату натрію та водою, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з сумішшю етилацетат/н-гексан (1:1) з одержанням 0,96г (66%) вказаної у заголовку сполуки. 55 92169 56 1 Н ЯМР (CDCI3) δ: 2,14 (3Н, с), 2,22 (3Н, с), 4,35-4,37 (2Н, м), 4,78-4,80 (2Н, м), 5,98 (1Н, ш), 6,59 (1Н, д, J=7,2Гц), 6,84 (1Н, д, J=7,2Гц), 6,87 (1Н, с), 7,24 (1Н, т, J=7,8Гц), 7,72 (1Н, д, J=7,8Гц), 7,86 (1H, д, J=7,8Гц). МС Розраховано: 307; Одержано: 308 (М+Н). 4-[2-[(2,4-Диметилфеніл)аміно]-1-(2гідроксиетил)-1Н-бензімідазол-7-іл]гептан-4-ол До киплячого розчину 30мл нпропілмагнійброміду (27% в тетрагідрофурані) додавали 500мг (1,63ммоль) 2-[(2,4диметилфеніл)аміно]-4,5-дигідро-7Н-імідазо[4,5,1jk][4,1]бензоксазепін-7-ону і суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли 50мл води і нейтралізували 1Ν НСІ. Водний розчин екстрагували етилацетатом. Екстракт сушили над сульфатом магнію, фільтру вали і концентрували у вакуумі. Отриманий таким чином залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді солі трифтороцтової кислоти. Сіль розчиняли в етилацетаті і промивали водним бікарбонатом натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 161мг (0,41ммоль, 25%) вказаної у заголовку сполуки. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ: 0,92 (6Н, т, J=7,5Гц), 1,231,41 (4Н, м), 1,81-1,91 (2Н, м), 1,98-2,09 (2Н, м), 2,13 (3Н, с), 2,22 (3Н, с), 4,21 (2Н, т, J=4,8Гц), 4,45 (2Н, т, J=4,8Гц), 6,59 (1Н, д, J=7,2Гц), 6,84 (1Н, д, J=7,2Гц), 6,87 (1Н, с), 6,83 (1Н, д, J=8,1Гц), 7,03 (1Н, т, J=8,1Гц), 7,41 (1H,д, J=8,1Гц). МС Розраховано: 395; Одержано: 396 (М+Н). Сполуки, описані нижче, були одержані подібним способом. Приклад 14 2-[2-[(2,4-Диметилфеніл)аміно]-7-(1пропілбутил)-1Н-бензімідазол-1-іл]етанол центрували у вакуумі з одержанням 27мг (0,07ммоль, 28%) вказаної у заголовку сполуки. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ: 0,92 (6Н, т, J=7,5Гц), 1,221,41 (4Н, м), 1,79-1,89 (2Н, м), 1,98-2,09 (2Н, м), 2,12 (3Н, с), 2,22 (3Н, с), 2,87 (1Н, к, J=7,2Гц), 4,21 (2Н, т, J=4,8Гц), 4,45 (2Н, т, J=4,8Гц), 6,59 (1Н, д, J=7,2Гц), 6,84 (1Н, д, J=7,2Гц), 6,87 (1Н, с), 6,85 (1Н, д, J=8,1Гц), 7,05 (1H, т, J=8,1Гц), 7,45 (1Н, д, J=8,1Гц). МС Розраховано: 379; Одержано: 380 (М+Н). Приклад 15 N-(4-Хлор-2-метокси-6-метилфеніл)-7-(2етилфеніл)-1-метил-1Н-бензімідазол-2-амін Розчин 100мг (0,25ммоль) 9-нітро-2,3-дигідро4,1-бензоксазепін-5(7Н)-ону в 3мл етанолу насичували азотом. До цього розчину додавали етанольний розчин нікелю Ренея і реакційну суміш продували воднем і перемішували під тиском балонного водню протягом 6 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням і фільтрат концентрували у вакуумі. Одержаний таким чином залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді солі трифтороцтової кислоти. Сіль розчиняли в етилацетаті, промивали водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і кон 7-Бром-2-хлор-1-метил-1Н-бензімідазол 7-Бром-1-метил-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол2-он (2,20г, 9,69ммоль) розчиняли в 30мл оксих 57 лориду фосфору, і суміш нагрівали при 110°С протягом 2 днів. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури, виливали в воду з льодом і перемішували протягом 1 години. Водний розчин екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 2,32г вказаної у заголовку сполуки, яку використовували в наступній реакції без подальшого очищення. МС Розраховано: 243; Одержано: 244 (М+Н). 7-Бром-N-(4-хлор-2-метокси-6-метилфеніл)-1метил-1H-бензімідазол-2-амін Суміш 2,32г 7-бром-1-метил-1,3-дигідро-2Hбензімідазол-2-ону (9,69ммоль) і 4,98г 4-хлор-2метокси-6-метиланіліну (29,1ммоль) в 0,5мл Nметил-2-піролідону нагрівали при 110°С протягом 2 днів. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли дихлорметаном. Суміш промивали бікарбонатом натрію та водою, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з сумішшю етилацетат/гексан (1:1) з одержанням 3,13г (8,23ммоль, 85%) вказаної у заголовку сполуки. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ: 2,17 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 4,04 (3Н, с), 6,80 (1Η, д, J=2,4Гц), 6,89 (1Η, д, J=2,4Гц), 6,56 (1Н, т, J=8,1Гц), 7,21 (1Н,д, J=8,1Гц), 7,42 (1Н, д, J=8,1Гц). МС Розраховано: 379; Одержано: 380 (М+Н). N-(4-Хлор-2-метокси-6-метилфеніл)-7-(2етилфеніл)-1-метил-1Н-бензімідазол-2-амінова трифтороцтової кислоти 92169 58 До суміші 25мг (65,6мкмоль) 7-бром-N-(4-хлор2-метокси-6-метилфеніл)-1-метил-7Hбензімідазол-2-аміну, 11,8мг (78,7мкмоль) 2етилфенілборної кислоти, 12,0мг (13,1мкмоль) тріс(дибензиліденацетон)дипаладію та 12,5мг (26,2мкмоль) 2-(дициклогексилфосфіно)-2',4',6'три-i-пропіл-1,1'-біфенілу в 1мл 1,2диметоксиетану додавали 131 мкл 1М водного розчину триосновного фосфату калію. Реакційну суміш нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 130°С протягом 10 хвилин і залишали охолоджуватися до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і водою, розділяли за допомогою трубного фільтру (виробництва Wattmann) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали препаративною ВЕРХ з одержанням 2,5мг (9,8%) вказаної у заголовку сполуки у вигляді солі трифтороцтової кислоти. 1 Н ЯМР (CDCI3) δ: 1,05 (3Н, т, J=7,5Гц), 2,17 (3Н, с), 2,40-2,54 (2Н, м), 3,07 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 6,78 (1Н, д, J=2,4Гц), 6,89 (1Н, д, J=2,4Гц), 6,89 (1Н, д, J=7,8Гц), 7,13 (1Н, т, J=7,8Гц), 7,23-7,41 (4Н, м), 7,51 (1Н, д, J=7,8Гц). МС Розраховано: 405; Одержано: 406 (М+Н). Приклад 16-60 Сполуки Прикладів 16-54 в Таблиці 4 були отримані у вигляді солі трифтороцтової кислоти, а сполуки прикладів 55-60 були отримані у вигляді вільної основи за методикою, подібною до тої, що описана в Прикладі 15. 59 92169 60