Фармацевтична композиція антагоніста рецептора тахікініну у формі наночастинок

1. Композиція у формі наночастинок, що містить сполуку 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4триазоло)метил)морфолін або її фармацевтично прийнятну сіль, де вказана сполука має адсорбований на її поверхні щонайменше один поверхневий стабілізатор в кількості, достатній для підтримки ефективного розміру частинок, меншого ніж близько 1000 нм. 2. Композиція за п. 1, де наночастинки є ефективного середнього розміру, що менший ніж близько 400 нм. 3. Композиція за п. 2, де наночастинки є ефективного середнього розміру, що менший ніж близько 250 нм. 4. Композиція за п. 1, де поверхневий стабілізатор вибрано з гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози дуже низької в'язкості, гідроксипропілцелюлози низької в'язкості, полівінілпіролідону, блок-співполімерів етиленоксиду і пропіленоксиду, сульфосукцинату діоктилнатрію і лаурилсульфату натрію. 5. Композиція за п. 3, де поверхневим стабілізатором є гідроксипропілцелюлоза дуже низької в'язкості або лаурилсульфат натрію. 6. Фармацевтична композиція, що містить композицію у формі наночастинок за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій. 2 (19) 1 3 76810 4 сталічної целюлози та до 5 мас. % лаурилсульфаталічної целюлози та до 2 мас. % лаурилсульфату натрію. тунатрію. 14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка міс15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка містить близько 10-50 мас. % 2-(R)-(1-(R)-(3,5тить близько 30-45 мас. % 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4триазоло)метил)морфоліну, що має розмір частитриазоло)метил)морфоліну; близько 5-10 мас. % нок, менший ніж близько 1000 нм; близько 2-15 гідроксипропілцелюлози; близько 30-45 мас. % мас. % гідроксипропілцелюлози; близько 10-50 сахарози; близько 15-20 мас. % мікрокристалічної мас. % сахарози; близько 5-60 мас. % мікрокрисцелюлози та до 5 мас. % лаурилсульфату натрію. Субстанція Ρ являє собою природний ундекапептид, що належить до сімейства пептидів тахікініну, останнє назване таким чином через його скорочувальну швидку дію на позасудинну гладком'язову тканину. Тахікініни характеризуються збереженою послідовністю карбоксильних залишків. На додаток до SP, відомі тахікініни ссавців включають нейрокінін А і нейрокінін В. Сучасна номенклатура позначає рецептори субстанції Р, нейрокініну А і нейрокініну В, як нейрокінін-1 (ΝΚ1), нейрокінін-2 (ΝΚ-2) і нейрокінін-3 (ΝΚ-3), відповідно. Розглядаються докази застосовності антагоністів рецептора тахікініну при болі, головному болі, особливо мігрені, хворобі Альцгеймера, розсіяному склерозі, послабленні синдрому відміни морфіну, серцево-судинних змінах, набряку, такому як набряк, викликаний температурним пошкодженням, хронічних запальних захворюваннях, таких як ревматоїдний артрит, астма/бронхіальній гіперреактивності і інших респіраторних захворюваннях, включаючи алергічний риніт, запальних захворюваннях шлунково-кишкового тракту, включаючи виразковий коліт і хворобу Крона, пошкодженні очей і запальних захворюваннях очей, проліферативній вітреоретинопатії, синдромі подразненого кишечнику, порушеннях функції сечового міхура, включаючи цистит і гіперрефлексію детрузора сечового міхура. Крім того, передбачають, що антагоністи рецептора тахікініну є ефективними при наступних розладах: тривога, депресія, дистимічні розлади, хронічні обструктивні захворювання дихальних шляхів, стани гіперчутливості, такі як дерматит при контакті з сумахом, що вкоріняється, вазоспастичні захворювання, такі як стенокардія і хвороба Рейно, фіброзні і колагенозні захворювання, такі як склеродермія і еозинофільний фасціольоз, симпатична рефлекторна дистрофія, така як лопатковоплечовий синдром, залежність, така як алкоголізм, пов'язані зі стресом соматичні розлади, невропатія, невралгія, розлади, пов'язані з імунною активацією або супресією, такими як системний червоний вовчак, офтальмологічні захворювання, такі як кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт і подібні, і шкірні захворювання, такі як контактний дерматит, атопічний дерматит, кропивниця і інші екзематоїдні дерматити. Проводилися спроби отримати антагоністи рецепторів субстанції Ρ і інших пептидів тахікініну з метою більш ефективного лікування різних станів і захворювань, згаданих вище. Зокрема, [публікація РСТ №WO94/00440, публікація ЕРО №0577394, публікація РСТ №95/16679, патент США №5719147 і патент США №6096742] описують окремі морфолінові і тіоморфолінові сполуки, як антагоністи субстанції Р. Зокрема, сполука 2(R)-(1-(R)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3(S)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолін описана як вказана в заголовку сполука прикладу 75 патенту США №5719147. Композиції в формі наночастинок, вперше описані в патенті США №5145684, являють собою частинки, що складаються з слаборозчинних терапевтичних або діагностичних агентів, що мають адсорбований на їх поверхні незшитий поверхневий стабілізатор. Дане і більш пізні посилання не описують композиції в формі наночастинок, що містять 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо1Н, 4Н-1,2,4триазоло)метилморфолін. Даний винахід пов'язаний з новими терапевтичними композиціями сполуки 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолін. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом є застосовними для лікування або запобігання розладам, при яких корисний антагоніст рецептора тахікініну, включаючи захворювання центральної нервової системи, такі як психіатричні розлади, включаючи депресію і тривогу, запальні захворювання і блювання. Дані фармацевтичні композиції мають перевагу над іншими відомими фармацевтичними композиціями 2-(R)-(1-(R)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)3-(S)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфоліну, основану на підвищеній пероральній біодоступності. Даний винахід відноситься до нових терапевтичних композицій сполуки 2-(R)-(1-(R)-(3,5бic(тpифтopмeтил)фeнiл)eтoкcи)-3-(S)-(4фтop)феніл-4-(3-(5-оксо-1H,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолін і способу отримання таких фармацевтичних композицій. Сполука 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолін має структуру: 5 76810 6 білізатор, для підтримки середнього ефективного розміру частинок менше ніж близько 1000нм (переважно, менше ніж близько 400нм, більш переважно, менше ніж близько 250нм і найбільш переважно, менше ніж 100нм), також посилаються в даному описі, як на активний інгредієнт «наночастинок» або «частинок лікарського засобу у вигляді наночастинок». В одному варіанті втілення винаходу він є композицією в формі наночастинок, де поверхневий стабілізатор вибирають з НРС, НРМС, HPC-SL або HPC-L. і є антагоністом рецептора тахікініну, що заВ іншому аспекті винаходу наночастинки мастосовується при лікуванні захворювань, при яких ють щонайменше один додатковий поверхневий застосування антагоніста рецептора тахікініну є стабілізатор, адсорбований на поверхні активного корисним, включаючи захворювання центральної інгредієнта. нервової системи, такі як психіатричні захворюДаний винахід також відноситься до твердої вання, включаючи депресію і тривогу, запальні дозованої композиції в формі наночастинок, що захворювання, біль або мігрень, астму і блювання. містить розчинні наночастинки. Даний винахід відноситься до фармацевтичТакож винахід відноситься до фармацевтичної них композицій, які використовують композиції в дисперсії, що містить рідке дисперсійне середоформі наночастинок сполуки 2-(R)-(1-(R)-(3,5вище і описані вище наночастинки, дисперговані в біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4ньому. Терміни «дисперсія» або «суспензія» є сифтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4нонімічними і застосовуються взаємозамінно в триазоло)метилморфолін. Композиції в формі наданому описі і відносяться до композиції, в якій ночастинок містять сполуку 2-(R)-(1-(R)-(3,5наночастинки активного інгредієнта залишаються біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4суспендованими нерозчиненими в рідині, такій як фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4вода. триазоло)метилморфолін і щонайменше один поДаний винахід, крім того, відноситься до споверхневий стабілізатор, адсорбований на поверхні собів отримання композиції в формі наночастинок сполуки. сполуки 2-(R)-(1-(R)-(3,5Інший аспект даного винаходу відноситься до біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4фармацевтичних композицій, що містять композифтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4цію в формі наночастинок сполуки 2-(R)-(1-(R)триазоло)метилморфолін, що має щонайменше (3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4один поверхневий стабілізатор, адсорбований на фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4поверхні сполуки. Такі способи включають контактриазоло)метилморфоліну. Фармацевтична комтування сполуки 2-(R)-(1-(R)-(3,5позиція містить сполуку 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4бic(тpифтopмeтил)фeнiл)eтoкcи)-3-(S)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4фтop)фeнiл-4-(3-(5-oкco-1H,4H-1,2,4триазоло)метилморфоліну з, щонайменше одним триазоло)метилморфолін, щонайменше один поповерхневим стабілізатором протягом часу і за верхневий стабілізатор, адсорбований на поверхні умов, достатніх для отримання композиції наночалікарського засобу, і фармацевтично прийнятний стинок/поверхневого стабілізатора. Поверхневі носій, а також будь-які бажані допоміжні речовини. стабілізатори можуть бути приведені в контакт із Заявники несподівано виявили, що суспензія, сполукою до, під час або після зменшення розміру дисперсія або тверда лікарська композиція 2-(R)сполуки. (1-(R)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)Крім того, даний винахід відноситься до спо(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4собів лікування, що включають введення потребутриазоло)метилморфоліну, що має розмір частиючому пацієнту терапевтично ефективної кількості нок менший ніж близько 1000нм, і поверхневого фармацевтичної композиції згідно з даним винастабілізатора (наприклад, гідроксипропілцелюлоходом. зи) істотно поліпшує біодоступність сполуки. Композиції в формі наночастинок згідно з даДаний винахід відноситься до композиції в ним винаходом містять сполуку 2-(R)-(1-(R)-(3,5формі наночастинок (тобто «наночастинок»), що біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4містить сполуку 2-(R)-(1-(R)-(3,5фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1H,4Н-1,2,4біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4триазоло)метилморфолін, що має щонайменше фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4один поверхневий стабілізатор, адсорбований на триазоло)метилморфолін, або його фармацевтичйого поверхні. Композиції в формі наночастинок но прийнятну сіль, де на поверхні сполуки адсормають середній ефективний розмір частинок менбований поверхневий стабілізатор в кількості, досший ніж близько 2000нм. Переважно, середній татній для підтримки середнього ефективного ефективний розмір частинок складає менше ніж розміру частинок менше ніж близько 1000нм, пеблизько 1500нм, менше ніж близько 1000нм, менреважно, менше ніж близько 400нм, більш переше ніж близько 800нм, менше ніж близько 600нм, важно менше ніж близько 250нм і найбільш переменше ніж близько 500нм, менше ніж близько важно, менше ніж близько 100нм. На сполуку, що 400нм, менше ніж близько 300нм, менше ніж блимає адсорбований на її поверхні поверхневий стазько 250нм, менше ніж близько 100нм, або менше 7 76810 8 ніж близько 50нм. Поверхневі стабілізатори, що 934 (Union Carbide)), старати поліоксіетилену, застосовуються в даному описі, фізично адсорбуколоїдний діоксид кремнію, фосфати, додецилсуються на поверхні сполуки, але хімічно не реагульфат натрію, кальційкарбоксиметилцелюлоза, ють з лікарським засобом або самі з собою. Окренатрійкарбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, мо адсорбовані молекули поверхневого гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, стабілізатора є по суті вільними від міжмолекуляргідроксипропілметилцелюлоза, фталат гідроксипних поперечних зв'язків. ропілметилцелюлози, некристалічна целюлоза, Даний винахід також включає композиції в фоалюмосилікат магнію, триетаноламін, полівінілормі наночастинок, що мають, щонайменше, один вий спирт (ПВС), полівінілпіролідон (ПВП), полімер поверхневий стабілізатор, адсорбований на їх по4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенолу з етиленоксиверхні, що утворюють композиції разом з одним дом і формальдегідом (також відомий як тилоксаабо більше нетоксичними фізіологічно прийнятнипол, суперіон і тритон), полоксамери (наприклад, ми носіями, допоміжними лікарськими речовинами Pluronics F68 і F108 , які є блок-співполімерами або розчинниками, які всі разом називаються носіетиленоксиду і пропіленоксиду); полоксаміни (наями. Композиції можуть бути створені для паренприклад, Tetronic 908 , також відомий як теральної ін'єкції, перорального введення в тверPoloxamine 908 , який є тетрафункціональним дій або рідкій формі, ректального або місцевого блок-співполімером, отриманим при послідовному введення, введення в формі аерозолю і подібного. доданні пропіленоксиду і етиленоксиду до етиленНаночастинки згідно з винаходом містять сподіаміну (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, луку 2-(R)-(1-(R)-(3,5N.J.)); Tetronic 1508 (Τ-1508) (BASF Wyandotte біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4Corporation), діалкілові ефіри натрієвої сульфоянфтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4тарної кислоти (наприклад, Aerosol ОТ , який є триазоло)метилморфолін. Сполука існує у вигляді діоктиловим ефіром натрієвої сульфоянтарної застарілої кристалічної фази або у вигляді аморфкислоти (American Cyanamid)), діоктилсульфосукної фази. Кристалічна фаза відрізняється від нецинат натрію (ДОСН (DOSS)), докузат натрію кристалічної або аморфної фази, яку одержують (Ashland Chem. Co., Columbus, OH); Duponol Ρ , внаслідок різних методик осадження. який являє собою лаурилсульфат натрію (DuPont); Вважають, що застосовні поверхневі стабіліTriton X-200 , який являє собою сульфонат алкізатори, які відомі в області техніки і описані, наларилового поліефіру (Rohm and Haas); приклад, в патенті США №5145684, включають ті, Crodeastas F-110 , який являє собою суміш стеаякі фізично прилипають до поверхні активного рату сахарози і дистеарату сахарози (Croda Inc.); агента, але не зв'язуються з ними хімічно або не п-ізононілфеноксиполі(гліцидол), також відомий як взаємодіють з активним агентом. Поверхневий Olin-lOG або Surfactant 10-G (Olin Chemicals, стабілізатор адсорбований на поверхні сполуки 2Stamford, CT); Crodestas SL-40 (Croda, Inc.); і (R)-(1-(R)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3SA90HCO, який являє собою С18Н37СН2 (CON (3)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1H,4Н-1,2,4(СН3)-СH2(CНОН)4(СН2ОН)2 (Eastman Kodak Co.); триазоло)метилморфоліну в кількості, достатній деканоїл-N-метилглюкамід; н-децил- -Dдля підтримки середнього ефективного розміру глюкопіранозид; н-децил- -D-мальтопіранозид; нчастинок активного агента менше ніж близько додецил- -D-глюкопіранозид; н-додецил- -D2000нм. Крім того, окремо адсорбовані молекули мальтозид; гептаноїл-N-метилглюкамід; н-гептилповерхневого стабілізатора є по суті вільними від -D-глюкопіранозид; н-гептил- -D-тіоглюкозид; нміжмолекулярних поперечних зв'язків. Два або більше поверхневих стабілізатори можуть застогексил- -D-глюкопіранозид; нонаноїл-Nсовуватися в композиціях і способах винаходу. метилглюкамід; н-ноїл- -D-глюкопіранозид; октаВідповідні поверхневі стабілізатори можуть ноїл-N-метилглюкамід; н-октил- -Dпереважно бути вибрані з відомих органічних і неглюкопіранозид; октил- -D-тіоглюкопіранозид; і органічних фармацевтичних допоміжних речовин. подібні. Такі допоміжні речовини включають різні полімери, Більшість з цих поверхневих стабілізаторів є низькомолекулярні олігомери, натуральні продукти відомими фармацевтичними допоміжними речоі поверхнево-активні речовини. Переважні поверхвинами і описані в деталях в Handbook of неві стабілізатори включають неіонні і іонні поверPharmaceutical Excipients, опублікованої спільно хнево-активні речовини. Американською Фармацевтичною Асоціацією і Приклади представників поверхневих стабіліФармацевтичним Товариством Великобританії заторів включають желатин, казеїн, лецитин (фо[The Pharmaceutical Press, 1986], спеціально вклюсфатид), декстран, аравійську камедь, холестерин, ченою у вигляді посилання. Поверхневі стабілізатрагакант, стеаринову кислоту, бензалконій хлотори є комерційно доступними і/або можуть бути рид, стеарат кальцію, моностеарат гліцерину, кеотримані за допомогою методик, відомих в галузі тостеариловий спирт, кетомакроголевий емульгутехніки. ючий віск, складні ефіри сорбіту, Наночастинки згідно з винаходом містять дисполіоксіетиленалкілові ефіри (наприклад, прості кретну фазу активного інгредієнта з поверхневим ефіри макроголу, такі як кетомакрогол 1000), похістабілізатором, адсорбованим на його поверхні. дні поліоксіетиленрицинової олії, складні ефіри Було виявлено, що поверхневий стабілізатор фіполіоксіетиленсорбіту і жирних кислот [наприклад, зично адгезується на активному інгредієнті (прикомерційно доступні Tween , такі як наприклад, липає), але не зв'язується хімічно або не реагує Tween 20 і Tween 80 (ICI Speciality Chemicals)]; хімічно з лікарським засобом. Таке хімічне зв'язуполіетиленгліколі (наприклад, Crabowax 3550 і вання або взаємодія є небажаним, оскільки воно 9 76810 10 може призводити до порушення функції лікарськольки целюлози або цукру або на інший фармацевго засобу. Поверхневий стабілізатор адсорбоватичний допоміжний засіб. ний на поверхні активного інгредієнта в кількості, При більш точному ілюструванні, винахід явдостатній для підтримки середнього ефективного ляє собою спосіб отримання композиції в формі розміру частинок менше ніж близько 1000нм і наночастинок, що включає: більш переважно, менше ніж близько 400нм і най(a) диспергування сполуки 2-(R)-(1-(R)-(3,5більш переважно, менше ніж близько 250нм. Бібіс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4льше того окремо адсорбовані молекули поверхфтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4невого стабілізатора є по суті вільними від триазоло)метилморфолін в рідкому дисперсійному міжмолекулярних поперечних зв'язків. середовищі, В одному аспекті даного винаходу поверхне(b) вологе подрібнення сполуки в присутності вий стабілізатор вибирають з гідроксипропілцелютвердого подрібнювального середовища, що має лози (ГПЦ), яка є ефіром целюлози, ГПЦ дуже середній розмір частинок менший ніж близько низької в'язкості (ГПЦ-СН), ГПЦ низької в'язкості 3мм, і поверхневого стабілізатора для зменшення (ГПЦ-Н) і гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ). розміру частинок активного інгредієнта до ефектиПереважні поверхневі стабілізатори включають, вного середнього розміру частинок менше ніж але не обмежені гідроксипропілцелюлозу (ГПЦ), 1000нм (переважно, менше ніж близько 400нм і ГПЦ-СН, ГПЦ-Н, метилцелюлозу, гідроксіетилцебільш переважно, менше ніж близько 250нм), і люлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу або гідро(c) виділення одержаної композиції в формі ксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ) [див., напринаночастинок з подрібнювального середовища. клад, Remington's стор.1304-1308]. Переважно Наступний варіант втілення винаходу відноГПЦ, ГПЦ-СН, ГПЦ-Н або ГПМЦ застосовують як ситься до композиції в формі наночастинок, отриповерхневі стабілізатори; ГПЦ-СН є особливо пеманої таким способом. реважним у вигляді поверхневого стабілізатора. У наступних прикладах даний винахід являє Відносна кількість сполуки 2-(R)-(1-(R)-(3,5собою спосіб отримання композиції в формі нанобіс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4частинок, що включає: фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4(a) диспергування сполуки 2-(R)-(1-(R)-(3,5триазоло)метилморфолін і одного або більше побіс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4верхневих стабілізаторів може широко варіюватифтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4ся. Оптимальна кількість поверхневих стабілізатотриазоло)метилморфолін в рідкому дисперсійному рів може залежати, наприклад, від гідрофільносередовищі, ліпофільного балансу (ГЛБ), температури плав(b) вологе подрібнення сполуки в присутності лення і розчинності у воді поверхневого стабілізатвердого подрібнювального середовища, що має тора, і поверхневого натягнення водних розчинів середній розмір частинок менший ніж близько 3мм стабілізатора, і інш. для отримання дисперсійного середовища, В іншому варіанті втілення винаходу забезпе(c) контактування дисперсійного середовища, чують спосіб отримання описаних вище частинок що містить подрібнений активний інгредієнт з полікарського засобу в формі наночастинок. Спосіб верхневим стабілізатором за допомогою змішувключає диспергування активного інгредієнта в вання поверхневого стабілізатора з дисперсійним рідкому дисперсійному середовищі і застосування середовищем для отримання частинок, що мають механічних засобів в присутності подрібнюючого середній ефективний розмір частинок менший ніж середовища для зменшення середнього розміру близько 1000нм (переважно менше ніж близько частинок активного інгредієнта до середнього 400нм і більш переважно, менше ніж близько ефективного розміру частинок менше ніж близько 250нм), і 1000нм, більш переважно, менше ніж близько (d) виділення одержаної композиції в формі 400нм і найбільш переважно менше ніж близько наночастинок з подрібнювального середовища. 250нм. Частинки лікарського засобу можуть бути Наступний варіант втілення винаходу віднозменшені в розмірі в присутності поверхневого ситься до композиції в формі наночастинок, отристабілізатора, або частинки лікарського засобу маної таким способом. можуть бути піддані контактуванню з поверхневим Даний винахід також відноситься до способу стабілізатором після стирання. отримання фармацевтичної композиції 2-(R)-(1В іншому варіанті втілення винаходу забезпе(R)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4чують спосіб отримання фармацевтичної композифтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4ції, що містить наночастинки, в формі таблетки. У триазоло)метилморфоліну, який включає: такому способі наночастинки пресують в таблетки. отримання суспензії в формі наночастинок 2Таблетки звичайно також містять щонайменше, (R)-(1-(R)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3один фармацевтично прийнятний носій. (S)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4Інший варіант втілення винаходу відноситься триазоло)метилморфоліну і поверхневого стабілідо фармацевтичної композиції в формі наночастизатора, такого як гідроксипропілцелюлоза; нок, де дисперсію поверхневого стабілізатора і додання редиспергувального допоміжного засполуки 2-(R)-(1-(R)-(3,5собу, такого як сахароза; біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4покриття напиленням суспензії твердої оснофтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4ви, такої як целюлоза для отримання кульок, поктриазоло)метилморфолін в формі наночастинок, ритих оболонкою; висушують розпилювальним сушінням або покризмазування кульок, покритих оболонкою, масвають напиленням на твердий носій, такий як кутильним агентом, таким як лаурилсульфат натрію; 11 76810 12 необов'язково, інкапсулювання отриманого Термін «фармацевтично прийнятний» застопродукту в тверді желатинові капсули. совується в даному описі відносно таких сполук, Наступний варіант втілення винаходу відноречовин, композицій і/або лікарських форм, які є, в ситься до фармацевтичної композиції, отриманої рамках обгрунтованої медичної думки, відповіднитаким способом. ми для застосування в контакті з тканинами людей При подальшому ілюструванні винахід являє і тварин, без надмірної токсичності, подразнення, собою спосіб отримання фармацевтичної диспералергічної відповіді або інших проблем або ускласії, який включає змішування (суспендування) комднень, і відповідними раціональному співвіднопозиції в формі наночастинок, описаній вище, в шенню користі/ризику. рідкому дисперсійному середовищі. Як застосовується в даному описі, термін Згідно з більш точними прикладами, винахід «фармацевтично прийнятні солі» відноситься до являє собою фармацевтичну дисперсію, отриману похідних, де початкова сполука модифікується шляхом змішування (суспендування) композиції в шляхом утворення її кислих і основних солей. формі наночастинок в рідкому дисперсійному сеПриклади фармацевтично прийнятних солей редовищі. включають, але не обмежені, мінеральними або Додатковим прикладом винаходу є фармацеворганічними кислими солями основних залишків, тична композиція, отримана будь-яким способом з таких як аміни; лужними або органічними солями описаних вище. кислих залишків, таких як карбонові кислоти; і поЯк застосовується в даному описі, розмір часдібними. Фармацевтично прийнятні солі включатинок визначається на основі маси середнього ють звичайні нетоксичні солі або четвертинні аморозміру частинок, виміряної за звичайними метонієві солі початкової сполуки, утворені, наприклад, диками вимірювання розміру частинок, добре віз нетоксичних неорганічних або органічних кислот. домими фахівцеві в даній області техніки. Такі меНаприклад, такі звичайні нетоксичні солі включатодики включають, наприклад, фракціонування ють отримані з неорганічних кислот, таких як соляосадженням області потоку, спектроскопію фотонна, бромистоводнева, сірчана, сульфамінова, фоної кореляції, розсіяння світла і дискове центрифусфорна, азотна і подібні; і солі, отримані з гування. органічних кислот, таких як оцтова, пропіонова, «Ефективний середній розмір частинок менянтарна, гліколева, стеаринова, молочна, яблучна, ший ніж близько 1000нм» означає, що, щонаймевинна, лимонна, аскорбінова, памоїнова, малеїнонше, 50% частинок 2-(R)-(1-(R)-(3,5ва, гідроксималеїнова, фенілоцтова, глютамінова, біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4бензойна, саліцилова, сульфанілова, 2фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4ацетоксибензойна, фумарова, толуолсульфонова, триазоло)метилморфоліну мають середній розмір метансульфонова, етандисульфонова, щавлева, частинок менший ніж близько 1000нм при вимірюізетіонова і подібні. ванні вищезгаданими методиками. Переважно, Фармацевтично прийнятні солі можуть бути щонайменше, 70% частинок мають середній розотримані з початкової сполуки, яка містить основмір частинок менше ніж ефективний середній, тобний або кислотний компонент, шляхом звичайних то близько 1000нм, більш переважно, щонайменхімічних методів. Звичайно такі солі можуть бути ше, близько 90% частинок мають середній розмір отримані шляхом взаємодії вільних кислих або частинок менше ніж ефективний середній. У переосновних форм даних сполук зі стехіометричною важних варіантах втілення винаходу, ефективний кількістю відповідної основи або кислоти у воді або середній розмір частинок складає менше ніж блив органічному розчиннику, або в суміші обох; звизько 800нм, менше ніж близько 600нм, менше ніж чайно є переважним безводне середовище, таке близько 500нм, менше ніж близько 400нм, менше як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол ніж близько 300нм, менше ніж близько 250нм, меабо ацетонітрил. Відповідні солі можна знайти, нше ніж близько 100нм або менше ніж близько наприклад, в [Remington's Pharmaceutical Sciences, 50нм. 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, Терміни «дисперсія» і «суспензія» є синоніміч1985, p.1418]. ними і взаємозамінно застосовуються в даному Способи отримання сполуки 2-(R)-(1-(R)-(3,5описі і відносяться до композиції, де частинки інгбіс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4редієнта залишаються суспендованими, нерозчифтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1H,4Н-1,2,4неними в рідині, такій як вода. триазоло)метилморфолін повністю описані, наприТерміни «пацієнт» і «суб'єкт», в даному описі, клад, в патентах США №№ 5719147, 6096742, відносяться до тварини, переважно ссавця, най6255545, 6297376, 6350915, 6407255 і 6469164. більш переважно, людини (такої як дорослий, Що стосується фармацевтичних композицій включаючи літню людину, таку як літній чоловік сполуки 2-(R)-(1-(R)-(3,5або літня жінка), яка є об'єктом лікування, спостебіс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4реження або експерименту. фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4Термін «терапевтично ефективна кількість», як триазоло)метилморфолін, описаних в галузі технізастосовується в даному описі, означає кількість ки, фармацевтичні композиції згідно з даним винаактивної сполуки або фармацевтичного агента, ходом проявляють несподівані властивості, такі як який викликає біологічну або медичну відповідь в підвищена пероральна біодоступність або абсорбтканині, системі, тварині або у людини, яка споція і/або, відносно розчинності у воді, стабільності, стерігається дослідником, ветеринаром, лікарем легкості отримання і/або метаболізування. або іншим клініцистом, що включає полегшення Фармацевтичні композиції згідно з даним висимптомів захворювання яке лікують. находом можуть застосовуватися в формі фарма 13 76810 14 цевтичного препарату, наприклад, в твердій, напіламін, полівініловий спирт і полівінілпіролідон втвердій або рідкій формі, який містить одну або (ПВП). Більшість з названих допоміжних речовин більше сполук згідно з даним винаходом як активдетально описані в Handbook of Pharmaceutical ний інгредієнт, в суміші з органічним або неорганіExcipients, опублікованої спільно Американською чним носієм або допоміжною сполукою, відповідФармацевтичною Асоціацією і Фармацевтичним ною для зовнішнього, ентерального або Товариством Великобританії (The Pharmaceutical парентерального застосування. Активний інгредіPress, 1986). Поверхневі стабілізатори є комерційєнт може бути змішаний, наприклад, із звичайними но доступними і/або можуть бути отримані методинетоксичними, фармацевтично прийнятними носіками, відомими в галузі техніки. ями для таблеток, драже, капсул, супозиторіїв, Особливо переважні поверхневі стабілізатори, розчинів, емульсій, суспензій, і будь-яких інших які можуть застосовуватися в зв'язку з поверхнеформ, придатних для застосування. Носіями, які вим стабілізатором, включають полівінілпіролідон, можуть бути використані, є вода, глюкоза, лактоза, Pluronic F68 і F108 , які є блок-співполімерами аравійська камедь, желатин, маніт, крохмалева етиленоксиду і пропіленоксиду, Tetronic 908 , паста, трисилікат магнію, тальк, кукурудзяний кроякий є тетрафункціональним блок-співполімером, хмаль, кератин, колоїдний діоксид кремнію, картоотриманим при послідовному доданні етиленоксипляний крохмаль, сечовина і інші носії, придатні ду і пропіленоксиду до етилендіаміну, декстран, для застосування в промисловому отриманні, в лецитин, Aerosol ОТ , який є діоктиловим ефіром твердій, напівтвердій або рідкій формі, і в доданні натрійсульфоянтарної кислоти, доступним від можуть застосовуватися допоміжні, стабілізуючі, American Cyanamid, діоктиловий сульфосукцинат загущуючі і фарбувальні речовини і віддушки. Акнатрію, Duponol Ρ , який є лаурилсульфатом нативну цільову сполуку включають в фармацевтичтрію, доступним від DuPont, Triton X-200 , який є ну композицію в кількості, достатній для отриманалкілариловим поліефіром сульфонатом, доступня бажаного ефекту відносно процесу або стану ним від Rohm and Haas, Tween 80 , який є поліокзахворювання. сіетиленовим ефіром сорбіту і жирної кислоти, У класифікації винахід являє собою фармацедоступним від ІСІ Specialty Chemicals і Carbowax втичну дисперсію, де рідке дисперсійне середо3350 і 934 , які є гліколями поліетилену, доступвище вибирають з води, соняшникової олії, етаноними від Union Carbide. лу, т-бутанолу, гексану або гліколю. Переважно Прикладами наповнювачів є моногідрат лакторідким дисперсійним середовищем є вода. зи, безводна лактоза і різні крохмалі; прикладами Фармацевтичні композиції згідно з винаходом зв'язуючих агентів є різні целюлози і зшитий політакож можуть містити один або більше зв'язуючих вінілпіролідон, мікрокристалічна целюлоза, така як агентів, наповнювачів, мастильних агентів, суAvicel PH101 і Avicel PH102 мікрокристалічна спендуючих агентів, підсолоджувачів, смакових целюлоза і силікатована мікрокристалічна целюречовин, консервантів, буферів, зволожувальних лоза (СМКЦ (SMCC)). Приклади твердої основи, агентів, розпушувачів, шипучих агентів і інших доякі можуть бути основою для висушеної розпилюпоміжних речовин. Такі допоміжні речовини відомі вальним сушінням або покритої напиленням комв галузі техніки. позиції в формі наночастинок, включають кульки Поверхневий стабілізатор також може застоцелюлози, такі як кульки мікрокристалічної целюсовуватися в зв'язку з одним або більше іншими лози, кульки крохмалю, кульки цукру, кульки цукру поверхневими стабілізаторами. Відповідні додаті крохмалю, кульки лактози або інших фармацевкові поверхневі стабілізатори можуть переважно тичних допоміжних речовин, які добре відомі в бути вибрані з відомих органічних і неорганічних галузі техніки. фармацевтичних допоміжних речовин. Такі допоВідповідними мастильними агентами, включаміжні речовини включають різні полімери, низькоючи агенти, які діють на сипкість процесуального молекулярні олігомери, природні продукти і поверпорошку, є лаурилсульфат, колоїдний діоксид хнево-активні речовини. Переважні додаткові кремнію, такий як Aerosil 200, тальк, стеаринова поверхневі стабілізатори включають неіонні і анікислота, стеарат магнію, стеарат кальцію і силікаонні поверхнево-активні речовини. Типові приклагель. ди допоміжних речовин включають желатин, казеПрикладами підсолоджувачів є будь-які натуїн, лецитин (фосфатиди), аравійську камедь, ральні або штучні підсолоджувачі, такі як сахарохолестерин, трагакант, стеаринову кислоту, бенза, ксиліт, сахарин натрію, цикламат, аспартам і залконій хлорид, стеарат кальцію, гліцерилмоносасульфам. Прикладами смакових агентів є теарат, кетостироловий спирт, кетомакроголевий Magnasweet (торгова марка MAFCO), смак жуваемульгуючий віск, складні ефіри сорбіту, алкілові льної гумки і фруктові смаки і подібні. Прикладами ефіри поліоксіетилену, наприклад, простий ефір консервантів є сорбат калію, метилпарабен, промакроголу, такий як кетомакрогол 1000, поліоксіепілпарабен, бензойна кислота і її солі, інші складні тиленові похідні рицинової олії, поліоксіетиленоефіри парагідроксибензойної кислоти, такі як бувий ефір сорбіту і жирної кислоти, наприклад, котилпарабен, спирти, такі як етиловий або бензимерційно доступні Tween, поліетиленгліколі, ловий спирт, фенольні сполуки, такі як фенол, або стеарати поліоксіетилену, колоїдний діоксид кремчетвертинні сполуки, такий як бензалконій хлорид. нію, фосфати, додецилсульфат натрію, кальційкаВідповідні розріджувачі включають фармацеврбоксиметилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцетично прийнятні інертні наповнювачі, такі як мікролюлоза, метилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, кристалічна целюлоза, лактоза, двохосновний фофталат гідроксипропілметилцелюлози, некристасфат кальцію, сахариди і/або суміші будь-яких лічна целюлоза, алюмосилікат магнію, триетано 15 76810 16 вищезазначених. Приклади розріджувачів вклюбути додані до композиції 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4чають мікрокристалічну целюлозу, таку як Avicel фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4PH101 і Avicel PH102; лактозу, таку як моногідрат триазоло)метилморфоліну/поверхневого стабілілактози, безводну лактозу і Pharmatose DCL21; затора в процесі зменшення розміру. Дисперсії двохосновний фосфат кальцію, такий як можна отримувати безперервно або порціями. Emcompress ; маніт; крохмаль; сорбіт; сахарозу; і Отримана дисперсія в формі наночастинок може глюкозу. бути використана в твердих або рідких лікарських Відповідні розпушувачі включають злегка зшиформах, таких як лікарські форми регульованого тий полівінілпіролідон, кукурудзяний крохмаль, вивільнення, швидкотанучі тверді лікарські форми, картопляний крохмаль, маїсовий крохмаль і моаерозольні композиції, таблетки, капсули і інш. дифікований крохмаль, натрійкроскармелозу, Іншим способом отримання бажаної композикрос-повідон, натрій крохмаль гліколят і їх суміші. ції в формі наночастинок є мікроосадження (мікроПрикладами шипучих агентів є шипучі пари, такі як преципітація). Вона являє собою спосіб отримання органічна кислота і карбонат або бікарбонат. Відстабільних дисперсій сполуки 2-(R)-(1-(R)-(3,5повідні органічні кислоти включають, наприклад, біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4лимонну, винну, яблучну, фумарову, адипінову, фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4янтарну і альгінову кислоти і ангідриди, і кислі солі. триазоло)метилморфоліну в присутності одного Відповідні карбонати і бікарбонати включають, або більше поверхневих стабілізаторів і однієї або наприклад, карбонат натрію, бікарбонат натрію, більше колоїдних поверхнево-активних речовин, карбонат калію, бікарбонат калію, карбонат магщо посилюють стабільність, вільних від будь-яких нію, карбонат гліциннатрію, L-лізин-карбонат і арслідів токсичних розчинників або розчинених догінін-карбонат. Як альтернатива, може бути присумішок важких металів. Такий спосіб включає, натнім тільки бікарбонатно-натрієвий компонент приклад, (1) розчинення сполуки 2-(R)-(1-(R)-(3,5шипучої пари. біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4Композиції в формі наночастинок можуть бути фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4отримані із застосуванням, наприклад методик триазоло)метилморфолін у відповідному розчинподрібнення або осадження. Приклади характернику; (2) додання композиції по стадії (1) до розчиних способів отримання композицій в формі нанону, що містить, щонайменше, один поверхневий частинок описані в патентах США №№ 5145684 і стабілізатор для утворення чистого розчину; і (3) 5862999. осадження композиції по пункту (2) з використанЧастинки лікарського препарату в формі наноням відповідного нерозчинника. За даним спосочастинок згідно з даним винаходом можуть бути бом може йти видалення будь-якої утвореної солі, отримані спочатку шляхом диспергування сполуки якщо присутня, шляхом діалізу або діафільтрації і 2-(R)-(1-(R)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)концентрування дисперсії звичайними способами. 3-(S)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1H,4Н-1,2,4Отримана дисперсія наночастинок може використриазоло)метилморфолін в рідкому дисперсійному товуватися в твердих або рідких лікарських форсередовищі з подальшим застосуванням механічмах. них засобів в присутності подрібнювального сереЗагальна методика для отримання наночастидовища для зменшення розміру частинок активнонок лікарського засобу згідно з винаходом виклаго інгредієнта до ефективного середнього розміру дена нижче. Активний інгредієнт отримують комечастинок менше ніж близько 1000нм, переважно рційно або отримують за допомогою методик, менше ніж близько 400нм, і більш переважно, мевідомих в галузі техніки в звичайній сирій формі. Є нше ніж близько 250нм. Частинки лікарського запереважним, але не обов'язковим, щоб розмір собу можуть бути зменшені в розмірі в присутності частинок вибраного лікарського засобу був менше поверхневого стабілізатора або частинки лікарсьніж близько 100мкм, як визначають ситовим аналікого засобу можуть бути піддані контакту з поверзом. Якщо розмір сирих частинок лікарського захневим стабілізатором після стирання. собу більший, ніж близько 100мкм, тоді є переважПодрібнення сполуки 2-(R)-(1-(R)-(3,5ним, щоб розмір частинок лікарського засобу був біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4зменшений в розмірі до менше ніж близько 100мкм фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4із застосуванням звичайних подрібнювальних спотриазоло)метилморфолін для отримання дисперсії собів, таких як повітряний струмінь або фрагменв формі наночастинок включає диспергування чатувальне подрібнення, до зменшення частинок стинок сполуки 2-(R)-(1-(R)-(3,5лікарського засобу до субмікронного розміру часбіс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4тинок. фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4Сирі частинки лікарського засобу потім можуть триазоло)метилморфолін в рідкому дисперсійному бути додані до рідкого середовища, в якому лікарсередовищі з подальшим застосуванням механічський засіб є по суті нерозчинним, для утворення них засобів в присутності подрібнювального серепреміксу. Концентрація лікарського засобу в ріддовища для зменшення розміру частинок сполуки кому середовищі може варіюватися від близько до бажаного ефективного середнього розміру час0,1 до близько 60%, але переважно складає від тинки. Частинки сполуки можуть бути зменшені в близько 5 до близько 30% (мас./мас.). Є переважрозмірі в присутності, щонайменше, одного поверним, але не обов'язковим, щоб поверхневий стабіхневого стабілізатора. Як альтернатива, частинки лізатор був присутнім в преміксі. Концентрація сполуки можуть бути піддані контакту з одним або поверхневого стабілізатора може варіюватися від більше поверхневими стабілізаторами після стиблизько 0,1 до близько 90%, але переважно скларання. Інші сполуки, такі як розріджувач, можуть 17 76810 18 дає від близько 1 до близько 75% і більш переваприклад, за допомогою обшивки або занурення жно від близько 20 до близько 60мас.% від загальмлинової камери в крижану воду, визначається ної об'єднаної маси активного інгредієнта і повервинаходом. хневого стабілізатора. Уявна в'язкість суспензії З даним винаходом тиск обробки становить преміксу переважно складає менше ніж близько від близько 1фунт/дюйм (0,07кг/см2) до близько 2 2 1000 сантипуаз. 50фунт/дюйм (3,5кг/см ). Тиск обробки звичайно Премікс можна використати безпосередньо знаходиться в діапазоні від близько 10фунт/дюйм2 шляхом використання механічних засобів для до близько 20фунт/дюйм . зменшення середнього розміру частинок в диспеПоверхневий стабілізатор, якщо не присутній в рсії до менше ніж близько 1000нм, переважно, преміксі, повинен бути доданий до дисперсії після менше ніж близько 400нм, більш переважно, менстирання в кількості, як описано для преміксу више ніж близько 250нм і найбільш переважно, менще. Згодом дисперсія може бути змішана шляхом, ше ніж близько 100нм. Є переважним, щоб премікс наприклад, енергійного перемішування. Необов'явикористали безпосередньо, коли для стирання зково, дисперсія може зазнавати стадії обробки застосовують кульовий млин. Як альтернатива, ультразвуком із застосуванням, наприклад, джеактивний інгредієнт і необов'язково поверхневий рела енергії ультразвуку. При такому способі джестабілізатор, може бути диспергований в рідкому рело ультразвукової енергії може, наприклад, висередовищі із застосуванням відповідного перемівільняти ультразвукову енергію, що має частоту шування, такого як валковий млин або міксер типу від близько 20 до близько 80кГц протягом часу від Cowles, доти, поки не буде спостерігатися гомоблизько 1 до близько 120 секунд. генна дисперсія. У гомогенній дисперсії неозброєПісля завершення стирання, подрібнювальне ним оком не видно великі агломерати. Є переважсередовище відділяють від подрібненого продукту ним, щоб премікс зазнавав такої стадії в формі частинок і застосуванням звичайних медиспергування перед подрібненням, коли для ститодик розділення, таких як шляхом фільтрації, рання застосовують млин з рециркулювальним просіювання через сито і подібних. Поверхневий середовищем. стабілізатор додають до подрібненого продукту в Механічним засобом, що застосовується для формі наночастинок до або після відділення подзменшення розміру частинок активного інгредієнрібненого продукту від подрібнювального середота, може бути дисперсійний млин. Відповідні дисвища. персійні млини включають, але не обмежені, куУ переважному способі подрібнення частинки льовим млином, млином тонкого помелу, отримують безперервно. У такому безперервному вібраційним млином і млином із середовищем, такі способі суспензію активного інгредієняк піщаний млин або кульовий млин. Млин із сета/поверхневого стабілізатора і необов'язково, редовищем є переважним внаслідок відносно додаткового поверхневого стабілізатора, безперебільш короткого часу подрібнення, необхідного рвно подають в млинову камеру, активний інгредідля отримання бажаного зменшення розміру часєнт безперервно контактує з подрібнювальним тинок. Для подрібнення в середовищі, уявна в'язсередовищем, поки в камері зменшується розмір кість преміксу переважно складає від близько 100 частинок активного інгредієнта, і активний інгредідо близько 1000 сантипуаз. Для кульового подрібєнт безперервно видаляють з млинової камери. нення, уявна в'язкість преміксу переважно складає Поверхневий стабілізатор, один або в суміші з від близько 1 до близько 100 сантипуаз. Такі діаодним або більше додатковими поверхневими пазони сприяють досягненню оптимального баластабілізаторами, також може безперервно додавансу між ефективною фрагментацією частинок і тися в камеру із середовищем, разом з активним ерозією середовища. інгредієнтом, або може бути доданий до активного Час стирання може широко варіюватися і заінгредієнта, який видаляють з камери після подрілежить головним чином від окремих механічних бнення. засобів і вибраних умов обробки. Для кульових Отримана дисперсія згідно з даним винаходом млинів, може бути потрібен час обробки до п'яти є стабільною і містить рідке дисперсійне середоднів або більше. При застосуванні високозсувного вище, описане вище. Дисперсія поверхневого стамлина із середовищем, час обробки менше ніж 1 білізатора і активного інгредієнта в формі наночадень (час утримання від однієї хвилини до декільстинок може бути висушена розпилювальним кох годин) забезпечує бажані результати. сушінням, нанесена покриттям напиленням на Частинки лікарського засобу повинні бути зметверду основу, таку як кульки целюлози або кульки ншені в розмірі при температурі, яка істотно не цукру або інші фармацевтичні допоміжні речовини руйнує активний інгредієнт. Температура обробки із застосуванням методик, добре відомих в галузі менша ніж близько 30-40°С є звичайно переважтехніки. ною. За бажанням, обладнання для обробки може Подрібнювальне середовище для стадії змебути охолоджене за допомогою звичайного охолоншення розміру частинок може бути вибрано з джувального обладнання. Звичайно, способи згідтвердого середовища, яке переважно є за форно з винаходом можуть звичайно проводитися при мою сферичним або у вигляді частинок, і яке має умовах температури навколишнього середовища і середній розмір частинок менший ніж близько 3мм при тиску при обробці, який є безпечним і ефектиі, більш переважно, менше ніж близько 1мм. Таке вним для процесу подрібнення. Наприклад, тиск середовище може забезпечити бажаний розмір навколишнього середовища при обробці є типочастинок лікарського засобу згідно з винаходом з вим для кульових млинів, млинів тонкого помелу і більш коротким часом обробки і дає менший знос вібраційних млинів. Регуляція температури, наподрібнювального обладнання. Вважають, що ви 19 76810 20 бір речовини для подрібнювального середовища дібні. Також можна застосовувати інші методики не є критичним. Було виявлено, що оксид циркорозділення, такі як центрифугування. нію, такий як 95% ZrO, стабілізований ітрієм і 96% Як застосовується в даному описі, розмір часZrO, стабілізований магнієм, силікат цирконію і тинок визначають на основі середнього розміру скляне подрібнювальне середовище забезпечують частинок, що вимірюється за звичайними методичастинки, що мають прийнятні мінімальні рівні заками, добре відомими фахівцеві в галузі техніки, бруднення при отриманні фармацевтичних компотакими як фракціонування осадженням поля течії, зицій. Інші середовища, такі як нержавіюча сталь, спектроскопія фотонної кореляції або дискове титан і окисел алюмінію також можуть застосовуцентрифугування. Коли як спосіб визначення розватися. Переважні подрібнювальні середовища міру частинок використовується спектроскопія фомають щільність більшу ніж близько 3г/см3. тонної кореляції (СФК (PCS)), середній діаметр Подрібнювальні середовища можуть містити частинок являє собою Z-середній діаметр частичастинки, переважно сферичні за формою, такі як нок, відомий фахівцеві в галузі техніки. Під «серекульки, що складаються головним чином з полімеднім ефективним розміром частинок менше ніж рної смоли. Як альтернатива, подрібнювальне 1000нм» мають на увазі, що щонайменше 90% середовище може містити частинки, що мають частинок по масі мають розмір частинок менший серцевину з покриттям з полімерної гуми на ній. ніж близько 1000нм, при вимірюванні вищезазнаСередовище може мати розмір від близько 0,1 до ченими методиками. У переважному варіанті втіблизько 3мм. Для дрібного подрібнення, частинки лення винаходу, ефективний середній розмір часпереважно мають розмір від близько 0,2 до близьтинок складає менше ніж близько 400нм, більш ко 2мм і більш переважно, від близько 0,25 до переважно менше ніж близько 250нм і в ще більш близько 1мм. переважному варіанті втілення винаходу, ефектиПолімерна смола може мати щільність від вний середній розмір частинок складає менше ніж близько 0,8 до близько 3,0г/см3. Смоли більш виблизько 100нм. Є переважним, щоб, щонайменше, сокої щільності є переважними, оскільки такі смоли 95% і більш переважно, щонайменше, 99% частиможуть забезпечувати більш ефективне зменшеннок мали розмір частинок менший ніж ефективний ня розміру частинок. середній, наприклад, 1000нм. В особливо переваВзагалі, полімерні смоли, відповідні для викожному варіанті втілення винаходу, практично всі ристання в даному винаході, є хімічно і фізично частинки мають розмір менший ніж близько 400нм, інертними, практично вільними від металів, розв більш переважних варіантах втілення винаходу, чинника і мономерів і від достатньої твердості і практично всі частинки мають розмір менший ніж крихкості так, що це дозволяє їм уникнути розщепблизько 250нм і в найбільш переважному варіанті лення і роздушування під час подрібнення. Відповтілення винаходу, практично всі частинки мають відні полімерні смоли включають, але не обмежені розмір менший ніж близько 100нм. зшитими полістиролами, такими як полістирол, Прикладом способу отримання активних інгзшитий з дивінілбензолом, співполімерами стироредієнтів в формі наночастинок в таблетованій лу, полікарбонатами, поліацеталями, такими як композиції включає: (1) застосування способу, описаного нижче для отримання висушених в розDelrin , полімерами і співполімерами вінілхлорипилювальній сушарці наночастинок бажаного акду, поліуретанами, поліамідами, потивного інгредієнта; (2) просіювання через сітчаслі(тетрафторетиленами), такими як Teflon і інші тий фільтр висушених в розпилювальній сушарці фторполімери, поліетиленами високої щільності, наночастинок для отримання однакових частинок поліпропіленами, простими і складними ефірами розміром меншим ніж близько 20меш; (3) змішуцелюлози, таким як ацетат целюлози, полігідроквання наночастинок активного інгредієнта з допосиметакрилатом, полігідроксіетилакрилатом, поліміжними речовинами для утворення таблеток; (4) мерами, що містять силікон, такими як полісилокпресування однакових частинок в таблетки з викосани, і подібними. Полімер також може бути ристанням таблетувального апарату; і (5) нанебіорозкладальним. Приклади біорозкладальних сення покриття у вигляді плівки на таблетки. полімерів включають, але не обмежені поПроцес розпилювального сушіння застосовулі(лактидними), полі(гліколідними) співполімерами ють для отримання «проміжного» порошку нанолактидів і гліколідів, поліангідридами, почастинок, що йде за процесом подрібнення, який лі(гідроксіетилметакрилатом), позастосовується для перетворення активного інгрелі(імінокарбонатами), полі(Nдієнта в наночастинки. У прикладі процесу розпиацилгідроксипроліновими) складними ефірами, лювального сушіння, високосуху речовину наносуполі(N-пальмітоїлгідроксипроліновими) складними спензії активного інгредієнта і поверхневий ефірами, співполімерами етилену-вінілацетату, стабілізатор подають в розпилювач із застосуванполі(ортоефірами), полі(капролактонами) і поням перистальтичного насоса і розпилюють в дрілі(фосфазенами). Для біорозкладальних полімерів бні краплі. Розпилена рідина контактує з гарячим забруднення отриманої композиції середовищем повітрям в сушильній камері, що призводить до саме по собі може вигідно метаболізуватися in vivo випаровування рідини з крапель. Отриманий аеров біологічно прийнятні продукти, які можуть бути золь пропускають через циклонний вловлювач, де виділені тілом. порошок відділяється і збирається. Альтернативи Подрібнювальне середовище відділяють від розпилювальному сушінню включають гранулюподрібненого активного інгредієнта в формі частивання псевдозрідженого шару, сухе гранулювання нок з використанням звичайних методик відділенрозпиленої сухої речовини, ротогранулювання, ня у повторному процесі, такому як фільтрація, гранулювання псевдозріджений просіювання через сітчастий фільтр або сито і по 21 76810 22 шар/розпилювальне сушіння, екструзія і сферонібіс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4зація. фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4При завершенні процесу розпилювального триазоло)метилморфолін, що має розмір частинок сушіння, зібраний висушений в розпилювальній менший ніж близько 1000нм, і поверхневий стабісушарці проміжний продукт містить наночастинки лізатор в твердій композиції. У переважному варіактивного інгредієнта, суспендовані в твердій поанті втілення винаходу, фармацевтична композилімерній матриці поверхневого стабілізатора. ція містить сполуку 2-(R)-(1-(R)-(3,5Вміст вологи в проміжному продукті регулюють біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4робочими умовами процесу розпилювального суфтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1H,4Н-1,2,4шіння. Характеристики порошку наночастинок є триазоло)метилморфолін, що має розмір частинок критичними для утворення сипучого порошку, який менший ніж близько 1000нм, поверхневий стабіліможе бути змішаний з іншими допоміжними речозатор, редиспергуючий агент, тверду основу і масвинами, придатними для таблетованої композиції, тильний агент. що безпосередньо пресується. В одному варіанті втілення даного винаходу Таблетки можуть бути отримані із застосуванфармацевтична композиція містить сполуку 2-(R)ням безпосереднього процесу пресування табле(1-(R)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)ток або із застосуванням процесу роликового пре(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4сування. У прикладі процесу безпосереднього триазоло)метилморфолін, що має розмір частинок пресування розпилювально висушений проміжний менший ніж близько 400нм, поверхневий стабіліпродукт і стабілізатор просівають через сито і прозатор, редиспергуючий агент, тверду основу і, несіяну речовину перемішують. Бажані допоміжні обов'язково, мастильний агент. речовини просівають і додають в змішувач. По У переважному варіанті втілення даного виназавершенні змішування, вміст змішувача може ходу фармацевтична композиція містить сполуку бути вивантажений в контейнер для вмісту як тари 2-(R)-(1-(R)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)і пресування серцевини таблеток може бути заве3-(S)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4ршене на таблетувальному пресі. Змішана речотриазоло)метилморфолін, що має розмір частинок вина може бути вміщена в бункерний завантажуменший ніж близько 400нм, поверхневий стабілівальний пристрій і під високим тиском вміщена в затор, яким є гідроксипропілцелюлоза, редисперпорожнині штампування із застосуванням автомагуючий агент, яким є сахароза, тверду основу, тичного завантажувального (заповнювального) якою є кульки целюлози і, необов'язково, мастильпристрою. Умови роботи таблетувального преса ний агент, яким є лаурилсульфат натрію. можуть бути встановлені для відповідності технічУ конкретних варіантах втіленнях даного винаним вимогам до товщини, твердості і маси. По заходу фармацевтична композиція може містити вершенні процедури пресування на серцевину сполуку 2-(R)-(1-(R)-(3,5таблеток може наноситися плівкове покриття із біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4застосуванням, наприклад, машини Vector-Freund фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4Hi-Coated. триазоло)метилморфолін з рівнем дози, який виУ прикладі процесу роликового пресування, бирають з: 25мг, 40мг, 80мг, 125мг, 150мг, 160мг і що йде за процесом подрібнення середовища, 250мг. суспензія лікарського засобу в формі наночастинок Концентрація одного або більше поверхневих може бути висушена розпилювальним сушінням стабілізаторів може варіюватися від близько 0,01 для утворення проміжного продукту. Розпилювадо близько 90%, від близько 1 до близько 75%, від льна сушарка може бути виконана в прямотечійній близько 10 до близько 60% або від близько 10 до конфігурації із застосуванням роторної форсунки і близько 31мас.%, на основі загальної об'єднаної наносуспензія може подаватися в роторний розсухої ваги лікарської речовини і поверхневого стапилювач із застосуванням перистальтичного насобілізатора. Концентрація сполуки 2-(R)-(1-(R)-(3,5са. Прийнятний висушений в розпилювальній субіс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4шарці продукт має вміст вологи, який не фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н, 4Н-1,2,4перевищує 1,0% (мас/мас). триазоло)метилморфоліну може варіюватися від Процедура сухого гранулювання може застоблизько 99,99% до близько 10%, від близько 99% совуватися для отримання таблеток, що містять до близько 25%, від близько 90% до близько 40%, активний інгредієнт. Необхідні кількості активного або від близько 90% до близько 70%мас, на основі інгредієнта/поверхневого стабілізатора, висушенозагальної об'єднаної сухої ваги сполуки, поверхнего в розпилювальній сушарці проміжного продукту вого стабілізатора і інших допоміжних речовин. і відповідних допоміжних речовин можуть бути Поверхневий стабілізатор переважно присутпросіяні і змішані. Змішану речовину потім пресуній в кількості від близько 0,1 до близько 10мг на ють із застосуванням, наприклад, ролерного ущіквадратний метр площі активного інгредієнта, або льнювача. Потім пресована речовина може бути в кількості від близько 0,1 до близько 90% і більш гранульована. Після гранулювання додаткові допереважно від близько 5 до близько 50мас.% від поміжні речовини можуть бути просіяні і змішані з загальної маси сухої частинки. Як альтернатива, гранулюванням. Потім змішані речовини можуть поверхневий стабілізатор присутній в кількості бути спресовані в таблетки із застосуванням табблизько 1-20мас.%, переважно близько 2-15мас.% летувального преса з подальшим покриттям обоі більш переважно близько 3-10мас.%. лонкою. Тверда основа присутня в кількості близько 0Загалом фармацевтична композиція згідно з 90мас.%, переважно близько 5-80мас.%, і більш даним винаходом містить сполуку 2-(R)-(1-(R)-(3,5переважно близько 5-60мас.%. Переважні тверді 23 76810 24 основи включають, але не обмежені цукром, крох20мас.% гідроксипропілцелюлози; близько 10малем і целюлозою, такою як мікрокристалічна 50мас.% сахарози; близько 5-80мас.% мікрокрисцелюлоза, особливо кульки мікрокристалічної цеталічної целюлози; і близько 0-5мас.% лаурилсулюлози. льфату натрію; де сума всіх інгредієнтів становить Редиспергуючий агент присутній в кількості 100%. близько 0-50мас.%, переважно близько 10Наступний варіант втілення винаходу відно50мас.%, і більш переважно близько 10-40мас.%. ситься до фармацевтичних композицій, які містять Переважні редиспергуючі агенти включають, але близько 10-50мас.% 2-(R)-(1-(R)-(3,5не обмежені цукром, таким як глюкоза, маніт, лакбіс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4тоза, декстроза, ксиліт або сахароза, особливо фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4сахароза. триазоло)метилморфоліну, що має розмір частиМастильний агент присутній в кількості близьнок менший ніж близько 1000нм; близько 2ко 0-5мас.%, переважно близько 0-2мас.% і більш 15мас.% гідроксипропілцелюлози; близько 10переважно близько 0-1мас.%. Переважні мастиль50мас.% сахарози; близько 5-60мас.% мікрокрисні агенти включають, але не обмежені лаурилсуталічної целюлози; і близько 0-2мас.% лаурилсульфатом, колоїдним діоксидом кремнію, тальком, льфату натрію; де сума всіх інгредієнтів становить стеариновою кислотою, стеаратом магнію, стеара100%. том кальцію і силікагелем, особливо лаурилсульІнший варіант втілення винаходу відноситься фатом натрію. до фармацевтичних композицій, які містять близьУ переважному варіанті втілення фармацевтико 20мас.% 2-(R)-(1-(R)-(3,5чна композиція містить від близько 0,1 до близько біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(490мас.% сполуки 2-(R)-(1-(R)-(3,5фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4триазоло)метилморфоліну; близько 4мас.% гідрофтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4ксипропілцелюлози; близько 20мас.% сахарози; триазоло)метилморфоліну, що має розмір частиблизько 55мас.% мікрокристалічної целюлози; і нок менший ніж близько 1000нм, і від близько 0,1 близько 0-1мас.% лаурилсульфату натрію. до 50мас.% поверхневого стабілізатора. Наступний варіант втілення винаходу відноВ одному варіанті втілення даного винаходу ситься до фармацевтичних композицій, які містять фармацевтична композиція містить сполуку 2-(R)близько 30-45мас.% 2-(R)-(1-(R)-(3,5(1-(R)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолін, що має розмір частинок триазоло)метилморфоліну; близько 5-10мас.% менший ніж близько 400нм, поверхневий стабілігідроксипропілцелюлози; близько 30-45мас.% сазатор, редиспергуючий агент, тверду основу і масхарози; близько 15-20мас.% мікрокристалічної тильний агент. целюлози; і близько 0-0,5мас.% лаурилсульфату Варіант втілення винаходу відноситься до фанатрію. рмацевтичних композицій, які містять близько 5Ще один варіант втілення винаходу відносить60мас.% 2-(R)-(1-(R)-(3,5ся до фармацевтичних композицій, які містять біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4близько 37мас.% 2-(R)-(1-(R)-(3,5фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4триазоло)метилморфоліну, що має розмір частифтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4нок менший ніж близько 1000нм; близько 1триазоло)метилморфоліну; близько 7,5мас.% гід20мас.% поверхневого стабілізатора; близько 0роксипропілцелюлози; близько 37мас.% сахарози; 50мас.% редиспергуючого агента; близько 0близько 18,2мас.% мікрокристалічної целюлози; і 90мас.% твердої основи; і близько 0-5мас.% масблизько 0,3мас.% лаурилсульфату натрію. тильного агента, де сума всіх інгредієнтів станоІнший варіант втілення винаходу відноситься вить 100%. до фармацевтичних композицій, які містять близьНаступний варіант втілення винаходу відноко 37мас.% 2-(R)-(1-(R)-(3,5ситься до фармацевтичних композицій, які містять біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4близько 25-50мас.% 2-(R)-(1-(R)-(3,5фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4триазоло)метилморфоліну; близько 7,4мас.% гідфтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4роксипропілцелюлози; близько 37мас.% сахарози; триазоло)метилморфоліну, що має розмір частиблизько 18мас.% мікрокристалічної целюлози; і нок менший ніж близько 1000нм; близько 5близько 0,1мас.% лаурилсульфату натрію; і близь15мас.% поверхневого стабілізатора; близько 0ко 0,2мас.% мікроіонізованого лаурилсульфату 50мас.% редиспергуючого агента; близько 10натрію. 50мас.% твердої основи; і близько 0-5мас.% масКонкретний варіант втілення винаходу являє тильного агента, де сума всіх інгредієнтів станособою фармацевтичну композицію, яка містить вить 100%. близько 80мг 2-(R)-(1-(R)-(3,5Ще один варіант втілення винаходу відноситьбіс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4ся до фармацевтичних композицій, які містять фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4близько 5-60мас.% 2-(R)-(1-(R)-(3,5триазоло)метилморфоліну; близько 16мг гідроксибіс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4пропілцелюлози; близько 80мг сахарози; близько фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,439мг кульок мікрокристалічної целюлози; і близько триазоло)метилморфоліну, що має розмір части0,5мг лаурилсульфату натрію. нок менший ніж близько 1000нм; близько 1Конкретний варіант втілення винаходу являє 25 76810 26 собою фармацевтичну композицію, яка містить лонки, покриття оболонкою в колонці Wurster, проблизько 125мг 2-(R)-(1-(R)-(3,5сіювання, змішування і інкапсулювання. біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4Конкретний процес отримання являє собою фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1H,4Н-1,2,4наступне: триазоло)метилморфоліну; близько 25мг гідрокси(a) отримання препарату суспензії шляхом дипропілцелюлози; близько 125мг сахарози; близько спергування сполуки 2-(R)-(1-(R)-(3,561мг кульок мікрокристалічної целюлози; і близько біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(41,1мг лаурилсульфату натрію. фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4Конкретний варіант втілення винаходу являє триазоло)метилморфоліну і гідроксипропілцелюсобою фармацевтичну композицію, яка містить лози-СН у воді, близько 160мг 2-(R)-(1-(R)-(3,5(b) попереднє подрібнення суспензії з водою і біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4лаурилсульфатом натрію, фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1H,4Н-1,2,4(c) подрібнення в середовищі, триазоло)метилморфоліну; близько 32мг гідрокси(d) додання води і сахарози для отримання пропілцелюлози; близько 160мг сахарози; близько дисперсії оболонки, 78мг кульок мікрокристалічної целюлози; і близько (e) фільтрація, 1мг лаурил сульфату натрію. (f) змішування, Приклади наведені тільки з метою подальшої (g) покриття оболонкою кульок мікрокристалічілюстрації, і необхідно розуміти, що винахід не ної целюлози в Wurster, обмежується конкретними умовами або деталями (h) просіювання, даних прикладів. У всьому об'ємі опису будь-яке і (і) перемішування з доданням мікронізованого всі посилання на доступні документи, включаючи лаурилсульфату натрію, патент США, включені спеціально у вигляді поси(j) розділення речовини, і лання. Також розкриті приклади винаходу по (k) інкапсулювання в капсули. отриманню і застосуванню композицій, описаних в Спосіб, описаний в даному описі, може застоданому описі. совуватися фахівцем в галузі техніки для отриСпосіб отримання композицій в формі наночамання композиції в формі наночастинок з різним стинок 2-(R)-(1-(R)-(3,5рівнем доз 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(8)-(4біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1H,4Н-1,2,4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфоліну звичайно включає триазоло)метилморфоліну (наприклад, 25мг, 40мг, отримання суспензії, попереднє подрібнення, под50мг, 80мг, 100мг, 125мг, 150мг, 160мг, 250мг і рібнення в середовищі, отримання дисперсії обоінш.) Композиції конкретних композицій капсул лікарського засобу Компонент Комп-я (% від заповненої маси) Комп-я (мг) Комп-я (мг) Комп-я(мг) Маса лікарського засобу 37,05 80,0 125,0 160,0 Гідроксипропілцелюлоза СН 7,41 16,00 25,00 32,00 Лаурилсульфат натрію NF 0,14 0,30 0,48 0,60 Сахароза NF 37,05 80,0 125,0 160,0 Кульки мікрокристалічної целюлози 18,14 39,16 61,21 78,32 Мікронізований лаурилсульфат натрію 0,21 0,45 0,67 0,90 Маса наповненої капсули 215,9 337,4 431,8 Суспензію 35кг (29мас.%) частинок лікарського засобу 2-(R)-(1-(R)-(3,5біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфолін отримують у водному розчині гідроксипропілцелюлози-СН в 150л резервуарі із захисним кожухом, забезпеченому турбіною з нахилом лопатей 45°. Суміш нагрівають до приблизно 70°С і заздалегідь подрібнюють при такій температурі за допомогою струминного млина Ikaworks для отримання частинок, що мають середній розмір менший ніж 60мкм і Д90 менше ніж 150мкм. Заздалегідь подрібнену суспензію охолоджують до приблизно 5°С. Водний розчин лаурилсульфату натрію (ЛСН) додають до заздалегідь подрібненої суспензії. Потім суспендований сухий залишок мікронізують з використанням 10л млина, наповненого полістироловим середовищем, для отримання колоїдної дисперсії, що складається з приблизно в середньому 138нм части нок. Отриману колоїдну дисперсію потім вивантажують і зберігають при 5°С. Водний розчин сахарози отримують з використанням турбінного імпелера з нахилом лопатей 45° в 60л резервуарі. Кількість розчину сахарози, яка забезпечує теоретичне співвідношення по масі 1:1 сахарози і 2(R)-(1-(R)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3(S)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфоліну, змішують з колоїдною дисперсією з використанням змішувача Lightnin з турбіною з нахилом лопатей 45° в двох барабанах з нержавіючої сталі для отримання 20мас.% колоїдної дисперсії лікарського засобу для покриття оболонкою. Дисперсії для покриття оболонкою отримують з використанням двох подрібнених порцій (стадії 1-5), які потім фільтрують через проточний 30мкм поліпропіленовий фільтр. Стадію фільтрування проводять для видалення будь-яких потенційно подрібнених середовищ, що утворю 27 76810 28 ються під час стадії подрібнення в середовищі. приблизно 200об./хв., повільно додають 35,00кг 2Потім дисперсії оболонки з двох подрібнених пор(R)-(1-(R)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3цій змішують в 347л резервуарі із застосуванням (S)-(4-фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4змішувача Lightnin з 3-лопатевим весловим гвинтриазоло)метилморфоліну в резервуар. Забезпетом для отримання однорідної колоїдної дисперсії чують, щоб на поверхні рідини підтримувалися для покриття оболонкою. завихрення під час додання сполуки шляхом збіДисперсію для покриття оболонкою розпилюльшення швидкості мішалки при необхідності. Пеють на кульки з субстрату мікрокристалічної целюремішують суспензію протягом 30 хвилин при лози (целфери) з формуванням цільової маси швидкості приблизно 200об./хв. Починають попе450мас.% із застосуванням 24-дюймової Glatt реднє подрібнення суспензії шляхом пропущення Wurster колонки для покриття оболонкою. Кульки суспензії через млин Ikaworks для попереднього лікарського засобу, покриті оболонкою, просівають подрібнення. Вимірюють розмір частинок лікарсьчерез номінальне 864мкм і 1532мкм сито для прокого засобу під час попереднього подрібнення. сіювання із застосуванням 30-дюймового сітчастоПочинають охолоджувати суспензію до 5°С. Швидго фільтра Sweco для видалення утворюваного кість перемішування підтримується для забезпепилу (1532мкм), відповідно, чення того, щоб поверхня рідини не утворювала які можуть утворюватися під час процесу покриття завихрень, при цьому забезпечують адекватне оболонкою. Кульки лікарського засобу, покриті перемішування в резервуарі (тобто рух рідини біля оболонкою, між приблизно 864мкм і приблизно стінки резервуара). 1532мкм, змішують з подрібненим в струминному Після того, як суспензія досягає менше ніж млині з лаурилсульфатом натрію використовуючи 30°С, попереднє подрібнення зупиняють. Отриму300л змішувач Bohle. Змішані кульки, покриті обоють розчин лаурилсульфату натрію (ЛСН) вміщулонкою, із змішувача виділяють в групи або підгючи 948,5г води USP при кімнатній температурі в рупи за бажанням. контейнер з нержавіючої сталі зі змішувачем Підгрупами змішаних кульок наповнюють твеLightnin, що обертається при швидкості приблизно рді желатинові капсули до цільової ваги для отри400об./хв. Повільно додають 135,5г ЛСН у воду, мання капсул з дозою 125мг. Цільова наповнена що перемішується USP, і перемішують протягом вага основана на аналізі вимірювань. Інкапсулю15 хвилин. Повільно додають розчин ЛСН до 5°С вання проводять із застосуванням пристрою для суспензії в резервуарі з мішалкою резервуара, що заповнення капсул Bosch GKF 1500, забезпеченообертається при швидкості приблизно 200об./хв., і го лінією подачі кульок і 10мм дозуючою камерою, перемішують протягом 15 хвилин. встановленою на розмір капсули #1. Лікарські фоПодрібнення в середовищі: Забезпечують, рми 25мг, 40мг, 50мг, 80мг, 100мг, 150мг, 160мг і щоб вміщений фільтр млина був забезпечений 250мг отримують подібним чином, але з викорис150мкм ситом. Додають 5,60кг (приблизно 87,5% танням різного розміру і наповненої ваги капсули. завантаження середовища) полімерного середоОтримання і попереднє подрібнення суспензії: вища в млин. Починають подрібнення в середоВміщують 77,61кг води USP при кімнатній темпевищі шляхом циркулювання суспензії через млин і ратурі в 150л резервуар. При обертанні турбіни з початку обертання мішалки млина LMZ-10. Провонахилом лопатей 45° приблизно при 175об./хв. дять подрібнення зі значеннями швидкості потоку, повільно додають 7,000кг гідроксипропілцелюлолінійними відносинами швидкості потоку суспензії, зи-СН (ГПЦ-СН) в резервуар. Забезпечують, щоб швидкостями мішалки млина і лінійними відносина поверхні рідини підтримувалися завихрення під нами швидкості мішалки млина головним чином як час додання ГПЦ-СН шляхом збільшення швидкоописано нижче. Підтримують суспензію/дисперсію сті мішалки при необхідності. Продовжують перев резервуарі при 5°С і швидкості мішалки мішування протягом 90 хвилин після додання ГПЦ200об./хв. під час початкового запуску подрібнення СН для забезпечення розчинення ГПЦ-СН у воді. в середовищі. Параметри подрібнення в середоПри обертанні турбіни з нахилом лопатей 45° при вищі: Стадія Заповнення Запуск Параметри Установка Швидкість потоку заповнення, л/хв. Об'єм заповнення, літри Швидкість потоку запуску, л/хв. Лінійне відношення швидкості потоку запуску, л/хв./хв. Лінійне відношення швидкості потоку стійкого стану, л/хв./хв. Початковий об'єм подрібнення Швидкість мішалки запуску, об./хв. Проміжна швидкість мішалки, об./хв. Лінійне відношення мішалки 1, об./хв./хв. 0-3 0-3 0-3 0-2 0-2 0-1200 500-1300 500-1300 0-1300 Швидкість потоку стійкого стану, л/хв. Остаточна швидкість мішалки, об./хв. Лінійне відношення мішалки 2, об./хв./хв. 0-20 500-1300 0-1300 Стійкий стан 29 Вимірюють розмір частинок лікарського засобу під час подрібнення в середовищі. Цільовим розподілом розміру частинок є середнє з усередненого трьох різних зразків менше ніж 138нм, середнє кожного з трьох зразків, менше ніж 144нм, середнє Д90 трьох зразків менше ніж 216нм, Д90 кожного з трьох зразків менше ніж 228нм. Зупиняють подрібнення в середовищі (шляхом вимкнення обертання мішалки млина і циркуляції дисперсії) тільки після підтвердження зменшення розміру частинок до вищезгаданого цільового розподілу. Розділяють колоїдну дисперсію в два барабани з нержавіючої сталі, закупорюють барабани і зберігають їх при 5°С. Розчин сахарози і колоїдна дисперсія для покриття оболонкою: Для кожної порції колоїдної дисперсії, кількість сахарози і води USP, необхідна для отримання розчину сахарози, залежить від дослідження і кількості колоїдної дисперсії, подрібнення, що отримується в процесі. Цільова концентрація лікарського засобу в дисперсії для покриття оболонкою становить 20мас.% з теоретичним масовим співвідношенням сахарози до 2-(R)-(1(R)-(3,5-біс(трифторметил)феніл)етокси)-3-(S)-(4фтор)феніл-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4триазоло)метилморфоліну 1:1. Визначення кількості сахарози і води USP, необхідної для отримання розчину сахарози (для кожної порції) основане на: Лікарський засіб (кг) в порції = (колоїдна дисперсія в кг)*(оцінка лікарського засобу в мг лікарського засобу/мг дисперсії); Сахароза (кг), що потрібна, для кожної порції = кількість лікарського засобу вище; Дисперсія, що теоретично отримується для покриття оболонкою (кг) = (5)*кількість лікарського засобу вище; Вода (кг) для отримання розчину сахарози = теоретична дисперсія для покриття оболонкою - зібрана колоїдна дисперсія - необхідна сахароза; Теоретичний розчин сахарози (кг) сахароза + вода. Оскільки кожна порція колоїдної дисперсії може бути розділена в барабани, розчин сахарози, необхідний для кожного барабана оснований на фактичній колоїдній дисперсії, присутній в кожному барабані (як описано вище). Крім того, отримують надлишок розчину сахарози для кожного барабана. Вміщують певну кількість води USP в 60л резервуар. При обертанні турбіни з нахилом лопатей 45° і швидкістю приблизно 75об./хв., повільно додають певну кількість сахарози в 60л резервуар. Продовжують перемішування протягом 90 хвилин після додання сахарози для забезпечення розчинення сахарози у воді. Виймають барабан з колоїдною дисперсією з холодильного зберігання. Починають перемішування колоїдної дисперсії із застосуванням змішувача Lightnin. Зливають кількість розчину сахарози, необхідну для колоїдної дисперсії в контейнер з нержавіючої сталі. Виливають даний розчин сахарози повільно в барабан при безперервному перемішуванні і перемішують протягом 60 хвилин. Переносять дисперсію для покриття оболонкою з барабана в інший нержавіючий барабан через проточний приблизно 5фут2 30мкм поліпропіленовий капсульний фільтр. Закупорюють барабан, що містить відфільтровану дисперсію для покриття оболонкою, і зберігають при 76810 30 5°С до використання для покриття оболонкою. Покриття оболонкою в колонці Wurster: У вакуумі завантажують 23,6кг кульок або целфер в 24дюймову колонку для покриття оболонкою, забезпечену основними платами В&#0, 1,5 мм насадкою Schlick, 100 комірковим ситом на основних платах, 69-комірковим випускним фільтром, високошвидкісною втулкою, вставною виступаючою частиною, 40мм розділювальною прокладкою і двома 14 датчиками в кільці. Починають нагрівання целфер при швидкості вхідного потоку повітря 900scfm (фут3/м), при температурі 80°С і точці роси при 12°С. Підтримують розпилювальний потік повітря при 5scfm (фут3/м) протягом періоду нагрівання. Починають покриття оболонкою розпиленням з швидкістю потоку повітря 25scfm (фут3/м), коли температура підкладки перевищує 70°С. Підтримують вхідну швидкість потоку повітря між 500 і 2500scfm (фут3/м) і профілями інтенсивності розпилення між 200 і 900г/хв. протягом періоду покриття оболонкою. Зупиняють розпилення, коли відповідна дисперсія для покриття оболонкою розпилена. Зменшують потік розпилювача до 5scfm (фут3/м) і висушують покриті оболонкою кульки протягом 5 хвилин із застосуванням вхідного технологічного потоку при 80°С, 900scfm (фут3/м) і точкою роси 12°С. Після 5 хвилин висушування починають охолоджування шляхом зменшення температури швидкості потоку технологічного повітря до 25°С. Зупиняють потік повітря, коли температура підкладки досягає менше ніж 45°С. Вивантажують покриті оболонкою кульки в тканинний (текстильний) барабан, облицьований подвійними поліетиленовими оболонками. Просіювання: Встановлюють 30-дюймовий просіювальний змішувач Sweco з ситом 864мкм під ситом 1532мкм. При вібрації змішувача вручну насипають всі покриті оболонкою кульки повільно на сито 1532мкм. Збирають покриті оболонкою кульки менше ніж 864мкм, між 864мкм і 1532мкм і більше 1532мкм окремо в тканинні (текстильні) барабани, облицьовані подвійними поліетиленовими оболонками. Закупорюють барабан і зберігають до подальшої обробки. Змішування: Завантажують покриті оболонкою кульки (між 864мкм і 1532мкм) в 300л змішувач Bonier. Просівають 260г мікронізованого/перемеленого в струминному млині лаурилсульфату натрію (ЛСН) через сито з 60 комірками на поверхню покритих оболонкою кульок в змішувачі. (ЛСН мікронізований для мінімізації його відділення від покритих оболонкою кульок). Змішують покриті оболонкою кульки з мікронізованим лаурилсульфатом натрію шляхом обертання змішувача при швидкості 6 об./хв. протягом 15 хвилин. Розділяють змішані кульки на шість підгруп по 41,5кг, 27,0кг, 22,0кг, 13,5кг, 13,0кг, і залишок (приблизно 13,0кг) в шість текстильних (тканинних) барабанів, облицьованих подвійними поліетиленовими оболонками. Зберігають змішані кульки до подальшої обробки. Інкапсулювання: Встановлюють інкапсулятор Bosch GKF 1500 із завантажувальним пристроєм кульок і 10мм дозувальною камерою для певного розміру капсули. Встановлюють швидкість інкап 31 76810 32 сулятора на 75 пунктів на хвилину. Завантажують дом можуть бути введені перорально, місцево, капсули у лійку для капсул. Завантажують змішані парентерально, шляхом інгаляції спрея або ректакульки у лійку завантажувального пристрою. Вильно в стандартних лікарських формах, що містять значають цільову наповнену вагу на основі оцінки звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні змішаних покритих оболонкою кульок і цільової носії, допоміжні речовини і розчинники. Термін ваги наповненої капсули. Починають інкапсулю"парентеральний", який застосовується в даному вання після установки об'єму камери для досягописі, включає методики підшкірних ін'єкцій, внутнення цільової ваги наповненої капсули при швидрішньовенних, внутрішньом'язових, інтрастернакості інкапсулятора 75 пунктів на хвилину. льних ін'єкцій або інфузій. Підтримують цільову вагу наповненої капсули в Фармацевтичні композиції згідно з даним вирамках вищезазначених верхніх і нижніх меж. Якнаходом є застосовними в запобіганні і лікуванні що необхідно, встановлюють об'єм камери для широкої множини клінічних станів у суб'єкта, які підтримки бажаної цільової ваги. Розвантажують характеризуються наявністю надлишку активності наповнені капсули в текстильні (тканинні) барабатахікініну, зокрема, субстанції Р. Так, наприклад, ни, облицьовані подвійними поліетиленовими надлишок активності тахікініну і зокрема субстанції оболонками. Зберігають продукт в капсулах до Р, залучений у множину захворювань центральної того, як їх використовують для упаковки. нервової системи. Такі розлади включають розлаФармацевтичні композиції згідно з даним види настрою, такі як депресія або особливо, депренаходом можуть вводитися людям і тваринам сивні розлади, наприклад, один епізод або рецибудь-яким фармацевтично прийнятним способом, дивні великі депресивні розлади і дистимічні таким як пероральний, легеневий, ректальний, розлади, або біполярні розлади, наприклад, біпопарентеральний (внутрішньовенно, внутрішньолярний розлад І, біполярний розлад II і циклотимім'язово, або підшкірно), інтрацистернальний, інчний розлад; тривожні розлади, такі як панічний травагінальний, інтраперитонеальний, місцевий розлад з або без агорафобії, агорафобія без істо(порошки, мазі або краплі) або у вигляді защічного рії панічного розладу, конкретні фобії, наприклад, або назального спрея. конкретні фобії тварин, соціальні фобії, обсесивноДля отримання твердих композицій, таких як компульсивні розлади, стресові розлади, включатаблетки, композицію в формі наночастинок зміючи посттравматичний стресовий розлад і розлад шують з фармацевтичним носієм, наприклад, звигострого стресу, і генералізовані тривожні розлади; чайними таблетувальними інгредієнтами, такими шизофренія і інші психотичні розлади, наприклад, як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, соршизофреноподібні розлади, шизоафективні розбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, лади, маревні розлади, короткочасні психотичні фосфат дикальцію або камеді, і іншими фармацерозлади, розділені психотичні розлади і психотичні втичними розріджувачами, наприклад водою, для розлади з ілюзіями або галюцинаціями; делірий, утворення твердої заздалегідь створеної композидеменція і амнестичні і інші когнітивні або нейроції, що містить гомогенну суміш сполуки згідно з дегенеративні розлади, такі як хвороба Альцгейданим винаходом або її нетоксичну фармацевтичмера, сенільна деменція, деменція типу Альцгейно прийнятну сіль. Відносно таких заздалегідь мера, судинна деменція і інші деменції, наприклад, створених композицій, як гомогенних, це означає, через ВІЛ-інфекцію, травму голови, хвороби Парщо активний інгредієнт диспергований рівномірно кінсона, хвороби Гентінгтона, хвороби Піка, хворопо всій композиції так, щоб композиція могла бути би Крейтцфельда-Якоба або через множинну етілегко поділена на однаково ефективні стандартні ологію; хвороба Паркінсона і інші екстрапірамідні лікарські форми, такі як таблетки, пілюлі і капсули. рухові розлади, такі як лікарсько-індуковані рухові Таку тверду заздалегідь створену композицію порозлади, наприклад, індукований нейролептиками тім поділяють на стандартні лікарські форми типу, паркінсонізм, нейролептичний злоякісний синдром, описаного вище, що містять від 0,1 до близько нейролептик-індукована гостра дистонія, нейроле500мг активного інгредієнта згідно з даним винаптик-індукована гостра акатизія, нейролептикходом. Таблетки або пілюлі нової композиції моіндукована пізня дискінезія і лікарсько-індукований жуть бути покриті оболонкою або іншим чином постуральний тремор; пов'язані з речовинами розперетворені для отримання лікарської форми, що лади, що розвиваються через прийом алкоголю, має перевагу пролонгованої дії. Наприклад, табамфетамінів (або амфетаміноподібних речовин), летка або пілюля може містити внутрішній дозовакофеїну, марихуани, кокаїну, галюциногенів, інганий і зовнішній дозований компоненти, останній в ляційних речовин і аерозольних газів-витискувачів, формі оболонки першого. Два компоненти можуть нікотину, опіоїдів, похідних фенілгліцидину, седабути розділені кишково-розчинним шаром, який тивних, снотворних і анксіолітиків, такі пов'язані з служить для запобігання розкладанню в шлунку і речовинами розлади включають залежність і злодозволяє внутрішньому компоненту пройти інтактвживання, інтоксикацію, припинення прийому, інним в дванадцятипалу кишку або мати відстрочетоксикаційний делірий, делірий при припиненні не вивільнення. Безліч речовин може бути викориприйому, персистентну деменцію, психотичні розстано для таких кишкових шарів або оболонок, такі лади, розлади настрою, тривожні розлади, сексуаречовини включають деяку кількість полімерних льну дисфункцію і розлади сну; епілепсію; синдкислот і сумішей полімерних кислот з такими речором Дауна; демієлінізуючі захворювання, такі як винами як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюPC і БАС і інші нейропатологічні розлади, такі як лози. периферична нейропатія, наприклад, діабетична і Для лікування клінічних станів і захворювань, індукована хіміотерапією нейропатія, і постгерпезгаданих вище, композиції згідно з даним винахотична невралгія, невралгія трійникового нерва, 33 76810 34 сегментарна або міжреберна невралгія і інші невністю, вестибулярними розладами, наприклад, ралгії; і судинні захворювання головного мозку морською хворобою, вертиго, запамороченням і через гостре або хронічне цереброваскулярне хворобою Меньєра, хірургічним втручанням, мігпошкодження, таке як інфаркт головного мозку, ренню, коливаннями внутрішньочерепного тиску, субарахноїдальний крововилив або набряк головшлунково-стравоходною рефлюксною хворобою, ного мозку. надлишковим вживанням їжі або напоїв, гострим Активність тахікініну і зокрема субстанції Ρ таживотом, відрижкою або регургітацією, печією, кож залучена в ноцицепцію і біль. Отже, композиції наприклад, епізодичною, нічною або індукованою згідно з даним винаходом є корисними в запобіприйомом їжі печією і диспепсією. ганні або лікуванні захворювань і станів, при яких Антагоністи тахікініну і зокрема субстанції Ρ переважає біль, включаючи пошкодження м'яких також можуть бути корисними при лікуванні мнотканин і периферичні, такі як гостра травма, біль в жини інших станів, включаючи пов'язані зі стресом хребті, міофасціальний больовий синдром, головсоматичні розлади; симпатичну рефлекторну дисний біль, біль при епізіотомії і опіках; глибокий і трофію, таку як лопатково-плечовий синдром; невісцеральний біль, такий як біль в серці, біль в сприятливі імунологічний реакції, такі як відторгм'язах, біль в оці, щелепно-лицьовий біль, напринення трансплантованих тканин і розлади, клад, зубний біль, біль в животі, гінекологічний пов'язані з імунним посиленням або пригніченням, біль, наприклад, дисменорея і родовий біль; біль, такі як системний червоний вовчак; просочення пов'язаний з пошкодженням нервів і корінців, такий плазми, що виникає при хіміотерапії цитокінами, як біль, пов'язаний з периферичними нервовими розлади функції сечового міхура, такі як цистит, розладами, наприклад, ущемлення нерва і відрив гіперрефлексія детрузора сечового міхура і неплечового сплетіння, ампутація, периферичні нейтримання сечі; фіброзуючі і колагенові захворюропатії, тригемінальна невралгія, атиповий лицьовання, такі як склеродермія і еозинофільний фасвий біль, пошкодження нервових корінців і арахноціольоз; розлади кровотоку, викликані їдит; біль, пов'язаний з карциномою, що часто вазодилатуючими або вазоспастичними захворювизначається як раковий біль; біль в центральній ваннями, такими як стенокардія, судинний головнервовій системі, такий як біль через пошкодженний біль, мігрень і хвороба Рейно; і біль або ноциня спинного мозку або стовбура головного мозку; цепція, що відноситься до або пов'язана з будьбіль в попереку; ішіас; анкілозуючий спондиліт, якими вищезазначеними станами, особливо, пеподагра; і біль в шрамі. редача болю при мігрені. Антагоністи тахікініну і зокрема субстанції Ρ Фармацевтичні композиції згідно з даним витакож можуть бути корисними при лікуванні респінаходом також є цінними при лікуванні комбінацій раторних захворювань, особливо таких, які пов'явищезгаданих станів, зокрема, при лікуванні об'єзані з надмірною секрецією слизу, таких як хронічні днаного післяопераційного болю і післяопераційобструктивні захворювання дихальних шляхів, ної нудоти і блювання. бронхопневмонія, хронічний бронхіт, кистозний Фармацевтичні композиції згідно з даним вифіброз і астма, респіраторний дистрес-синдром находом є особливо застосовними при лікуванні дорослих і бронхоспазм; запальні захворювання, блювання, включаючи гостре, відкладене і передтакі як запальні захворювання кишечнику, псоріаз, часне блювання, таке як блювання, індуковане фіброзит, остеоартрит, ревматоїдний артрит, свехіміотерапією, опроміненням, токсинами, вагітнісрбіж і опіки; алергії, такі як екзема і риніт; розлади тю, вестибулярними розладами, морською хворогіперчутливості, такі як дерматит при контакті з бою, хірургічним втручанням, мігренню і коливансумахом що вкоріняється, офтальмологічні захвонями внутрішньочерепного тиску. Особливо, рювання, такі як кон'юнктивіт, весняний кон'юнктифармацевтичні композиції згідно з даним винаховіт і подібні; офтальмологічні стани, пов'язані з дом є корисними при лікуванні блювання, індукопроліферацією клітин, такі як проліферативна вітваного антинеопластичними (цитотоксичними агереоретинопатія; шкірні захворювання, такі як коннтами), включаючи такі, що звичайно тактний дерматит, атонічний дерматит, кропивнизастосовуються в хіміотерапії раку, і блювання, ця і інші екземоподібні дерматити. індукованого іншими фармакологічними агентами, Антагоністи тахікініну і зокрема субстанції Ρ наприклад, роліпрамом. також можуть бути корисними при лікуванні новоПриклади таких хіміотерапевтичних агентів утворень, включаючи пухлини молочної залози, включають алкілуючі агенти, наприклад, сполуки нейрогангліобластоми і дрібноклітинні карциноми, етиленіміну, алкіловані сульфонати і інші сполуки такі як дрібноклітинний рак легенів. з алкілуючою дією, такі як нітрозосечовина, циспАнтагоністи тахікініну і зокрема субстанції Ρ латин і дакарбазин; мітотичні інгібітори, напритакож можуть бути корисними при лікуванні шлунклад, алкалоїди Вінка і похідні подофілотоксину; і ково-кишкових (ШК) розладів, включаючи запальні цитотоксичні антибіотики. Хіміотерапевтичні агенрозлади і захворювання ШК тракту, такі як гастрит, ти, що звичайно застосовуються, включають циспгастродуоденальні виразки, карциноми шлунка, латин, дакарбазин (DTIC), диктиноміцин, мехлорелімфоми шлунка, розлади, пов'язані з нейрональтамін, стрептозоцин, циклофосфамід, кармустин ним контролем внутрішніх органів, виразковий (BCNU), ломустин (CCNU), доксорубіцин (адріаміколіт, хвороба Крона, синдром подразненого кицин), даунорубіцин, прокарбазин, мітоміцин, циташечнику і блювання, включаючи гостре, відкладерабін, етопозид, метотрексат, 5-фторурацил, вінбне або передчасне блювання, таке як блювання, ластин, вінкристин, блеоміцин і хлорамбуцил. індуковане хіміотерапією, опроміненням, токсинаФармацевтичні композиції згідно з даним вими, вірусними або бактерійними інфекціями, вагітнаходом також є корисними при лікуванні блюван 35 76810 36 ня, індукованого променевою терапією, такою як Даний винахід, крім того, відноситься до застосупри лікуванні раку; і при лікуванні післяопераційної вання фармацевтичної композиції згідно з даним нудоти і блювання. винаходом для блокування ефектів зміщення фаз Необхідно брати до уваги ту, що сполуки згідсвітла у пацієнта. но з даним винаходом можуть бути присутніми Даний винахід, крім того, відноситься до заразом з іншими терапевтичними агентами, у вистосування фармацевтичної композиції згідно з гляді об'єднаного препарату для одночасного, роданим винаходом для посилення або поліпшення здільного або послідовного застосування для поякості сну, зокрема, шляхом збільшення ефективлегшення блювання або постопераційної нудоти і ності сну і відновлення здатності сну, також як і блювання. для запобігання і лікування розладів сну і поруНаступний аспект даного винаходу включає шень сну у пацієнта. сполуки згідно з даним винаходом в комбінації з У переважному варіанті втілення даний винаантагоністами 5-НТ3, такими як ондансетрон, грахід забезпечує спосіб для випередження по фазі нісетрон або тропісетрон, або іншими протиблюабо затримки по фазі в циркадному ритмі у суб'єквотними лікарськими препаратами, наприклад, та, який включає введення пацієнту відповідної антагоністами допаміну, такими як метоклопрамід кількості фармацевтичної композиції згідно з даабо домперидон, або агоністами рецептора ним винаходом або її фармацевтично прийнятної GABAB, такими як баклофен. Додатково фармацесолі. втична композиція згідно з даним винаходом, Даний винахід, крім того, відноситься до заокремо або в комбінації з одним або більше простосування фармацевтичної композиції згідно з тиблювотними терапевтичними агентами, можуть даним винаходом або її фармацевтично прийнятбути введені в комбінації з протизапальними корної солі для посилення або поліпшення якості сну, тикостероїдами, такими як дексаметазон, бетаметакож як і для запобігання і лікування розладів сну тазон, триамцинолон, триамцинолону ацетонід, і порушень сну у пацієнта. Зокрема, даний винахід флунізолід, будесонід або іншими. Дексаметазон відноситься до способу посилення або поліпшення якості сну шляхом збільшення ефективності сну і (Decadron ) є особливо переважним. Крім того, відновлення здатності сну. Крім того, даний винафармацевтична композиція згідно з даним винахід забезпечує спосіб для запобігання і лікування ходом може бути введена в комбінації з хіміотерарозладів сну і порушень сну у пацієнта, який вклюпевтичним агентом, таким як алкілуючий агент, чає введення фармацевтичної композиції згідно з антиметаболіт, мітотичний інгібітор або цитотоксиданим винаходом або її фармацевтично прийнятчний антибіотик, як описано вище. Взагалі, достуної солі. Даний винахід є застосовним для лікупні в цей час лікарські форми відомих терапевтичвання розладів сну, включаючи Розлади Початку і них агентів є прийнятними для застосування в Підтримки Сну (інсомнії) ("DIMS"), яка може винитаких композиціях. кати через психофізіологічні причини, як наслідок Фармацевтичні композиції згідно з даним випсихіатричних розладів (що особливо відносяться находом також є особливо корисними при лікувандо тривоги), від застосування і зловживання лікарні болю або ноцицепції і/або запалення і розладів, ських засобів і алкоголю (особливо під час припипов'язаних з цим, такими як, наприклад, нейропанення прийому), DIMS з появою у дитинстві, нічний тія, така як діабетична і нейропатія, індукована міоклонус і синдром неспокійних ніг, і неконкретні хіміотерапією, постгерпетична і інші невралгії, аспорушення БС (REM), що спостерігається при статма, остеоартрит, ревматоїдний артрит і головний рінні, включаючи безсоння і фіброміалгію. біль, включаючи мігрень, гострий або хронічний Фармацевтичні композиції згідно з даним виголовний біль натягнення, кластерний головний находом можуть бути введені пацієнтам (тваринам біль, скронево-щелепний біль і біль у верхньощеабо людям), потребуючим такого лікування, в долепних пазухах. зах, які забезпечують оптимальну фармацевтичну Фармацевтичні композиції згідно з даним виефективність. Необхідно брати до уваги, що доза, находом є також особливо застосовними при лікунеобхідна для використання в будь-якому окремованні депресії, включаючи депресивні розлади, му застосуванні, варіюється в залежності від стану наприклад, один епізод або рецидивні великі депацієнта, не тільки від окремої фармацевтичної пресивні розлади, і дистимічні розлади, депресивкомпозиції або вибраної композиції, але також від ний невроз і невротичну депресію; меланхолійної шляху введення, природи стану, який лікують, віку депресії, включаючи анорексію, втрату ваги, поі стану пацієнта, супутнього лікування або спеціарушення сну і ранній ранковий підйом, і психомольних дієт, яких дотримується пацієнт, і інших чинторну загальмованість; атипової депресії (або реаників, які відомі фахівцеві в галузі техніки, з відпоктивної депресії) включаючи підвищений апетит, відною дозою, зрештою, яка є вибором лікаря. підвищену сонливість, психомоторне збудження У лікуванні станів, пов'язаних з надлишком таабо роздратованість, тривогу і фобії; сезонних хікінінів, відповідний рівень доз складає від близьафективних розладів; або біполярних розладів або ко 0,001 до 50мг/кг на день, зокрема близько 0,01 маніакально-депресивних, наприклад, таких як до близько 25мг/кг, наприклад, від близько 0,05 до біполярний розлад І, біполярний розлад II і циклоблизько 10мг/кг на день. тимічний розлад. Наприклад, при лікуванні станів, які включають Наступний аспект даного винаходу включає нейротрансмісію відчуття болю, відповідний рівень застосування фармацевтичної композиції згідно з доз складає від близько 0,001 до близько 25мг/кг даним винаходом для досягнення хронобіологічнона день, переважно від близько 0,005 до 10мг/кг на го (зміщення фаз циркадного ритму) ефекту і подень, і особливо від близько 0,005 до близько легшення розладів циркадного ритму у пацієнта. 37 76810 38 5мг/кг на день. Фармацевтичні композиції можуть Для запобігання або лікування блювання, фабути введені в режимі 1-4 рази на день, переважно рмацевтична композиція згідно з даним винаходом один або три рази на день. може додатково містити інші протиблювотні агенПри лікуванні блювання відповідний рівень доз ти, особливо антагоністи рецептора 5НТ3, такі як складає від близько 0,001 до 10мг/кг на день, пеондансетрон, гранісетрон, тропісетрон і затисетреважно від близько 0,005 до 5мг/кг на день, і осорон, або агоністи рецептору GABAB, таких як бакбливо від близько 0,01 до 3мг/кг на день. Наприлофен. Також для запобігання або лікування мігклад, фармацевтичні композиції можуть бути рені фармацевтична композиція згідно з даним введені в режимі 1-4 рази на день, переважно винаходом може, крім того, містити інші агенти, що один або два рази на день з рівнем дози 25мг, застосовуються при мігрені, такі як ерготаміни або 40мг, 80мг, 100мг, 125мг, 150мг, 160мг, 250мг і інш. агоністи 5НТ1, особливо суматриптан. При лікуванні психотичних розладів відповідНеобхідно брати до уваги, що для лікування ний рівень доз складає від близько 0,001 до або запобігання мігрені, фармацевтична компози10мг/кг на день, переважно від близько 0,005 до ція згідно з даним винаходом може, крім того, міс5мг/кг на день, і особливо від 0,01 до близько тити протизапальний або знеболюючий агент, та3мг/кг на день. Фармацевтичні композиції можуть кий як агоніст опіатних рецепторів, інгібітор бути введені в режимі 1-4 рази на день, переважно ліпоксигенази, такий як інгібітор 5-ліпоксигенази, один або два рази на день. Наприклад, фармацеінгібітор циклооксигенази, такий як інгібітор цикловтичні композиції можуть бути введені в режимі 1-4 оксигенази-2, інгібітор інтерлейкіну, такий як інгібірази на день, переважно один або два рази на тор інтерлейкіну 1, антагоніст НМДА, інгібітор окдень з рівнем дози 25мг, 40мг, 80мг, 100мг, 125мг, сиду азоту або інгібітор синтезу оксиду азоту, 150мг, 160мг, 250мг і інш. нестероїдний протизапальний агент або протизаДаний винахід, крім того, відноситься до фарпальний агент, що пригнічує цитокіни, наприклад, з мацевтичної композиції згідно з даним винаходом фармацевтичною композицією, такою як ацетамідля застосування в терапії. У відповідності до нанофен, аспірин, кодеїн, фентаніл, ібупрофен, інступного або альтернативного аспекту, даний видометацин, кеторолак, морфін, напроксен, фенанахід відноситься до фармацевтичної композиції цетин, піроксикам, стероїдні знеболювальні, згідно з даним винаходом для застосування у висуфентаніл, сунліндак, тенідап і подібні. Подібним робництві лікарського препарату для лікування чином, поточні фармацевтичні композиції можуть, психологічних розладів, пов'язаних з надлишком крім того, містити болезаспокійливі; стимулятори, тахікінінів, особливо субстанції Р. Даний винахід такі як кофеїн, антагоніст Н2, симетикон, гідроксид також відноситься до способу лікування або запоалюмінію або магнію; протинабряковий засіб, табігання психологічним розладам, пов'язаним з кий як фенілефрин, фенілпропаноламін, псевдонадлишком тахікінінів, особливо субстанції Р, дафедрин, оксиметазолін, епінефрин, нафазолін, ний спосіб включає введення пацієнту, потребуюксилометазолін, пропілгекседрин або леводезокчому цього, кількості фармацевтичної композиції сиефедрин; протикашльові, такі як кодеїн, гідрокозгідно з даним винаходом, яка зменшує тахікінін. дон, караміфен, карбетапентан або декстраметоУ відповідності до наступного аспекту даного рфан; діуретик; і седативні або неседативні винаходу, може бути бажаним лікування будь-яких антигістамінні. вищезгаданих станів комбінацією фармацевтичної У наступному або альтернативному аспекті композиції згідно з даним винаходом і одного або даного винаходу, пропонується продукт, що місбільше інших фармакологічно активних агентів, тить фармацевтичну композицію згідно з даним відповідних для лікування специфічного стану. винаходом і анальгетик, у вигляді об'єднаного Фармацевтична композиція згідно з даним винахопрепарату для одночасного, роздільного або посдом і інший фармацевтично активний агент(и) молідовного застосування при лікуванні або запобіжуть бути введені пацієнту одночасно, послідовно ганні болю або ноцицепції. або в комбінації. Наприклад, дана фармацевтична Необхідно брати до уваги, що для лікування композиція може використовуватися безпосереддепресії або тривоги фармацевтична композиція ньо в комбінації з іншим активним агентом(ами), згідно з даним винаходом може, крім того, містити або вона може вводитися до, одночасно або після інші антидепресанти або протитривожні агенти. введення іншого активного агента(ов). Взагалі, в Відповідні класи антидепресантів включають цей час доступні лікарські форми відомих терапевінгібітори зворотного захоплення норадреналіну, тичних агентів для застосування в таких комбінаселективні інгібітори зворотного захоплення сероціях є застосовними. тоніну (ІЗЗС (SSRI)), інгібітори моноаміноксидази Наприклад, фармацевтична композиція згідно (ІМАО (МАОІ)), зворотні інгібітори моноаміноксиз даним винаходом може бути присутньою разом з дази (ЗІМАО (RIMA)), інгібітори зворотного захопіншим терапевтичним агентом у вигляді об'єднанолення серотоніну і норадреналіну (ІЗЗСН (SNRI)), го препарату для одночасного, роздільного або антагоністи кортикотропін-рилізинг фактора (КРФ), послідовного застосування для полегшення блюантагоністи -адренорецептора і атипові антидепвання. Такі об'єднані препарати можуть бути, наресанти. Відповідні інгібітори зворотного захопприклад, в формі здвоєної упаковки. Переважна лення норадреналіну включають третинні амінні комбінація включає фармацевтичну композицію трициклічні і вторинні амінні трициклічні похідні. згідно з даним винаходом з хіміотерапевтичним Відповідні приклади третинних амінних трициклічагентом, таким як алкілуючий агент, антиметабоних похідних включають: амітриптилін, кломіпраліт, мітотичний інгібітор, або цитотоксичний антимін, доксепін, іміпрамін і триміпрамін, і їх фармабіотик, як описано вище. цевтично прийнятні солі. Відповідні приклади 39 76810 40 вторинних амінних трициклічних похідних включадля лікування або запобігання депресії і/або триють: амоксапін, дезипрамін, мапротилін, нортрипвозі. тилін і протриптилін і їх фармацевтично прийнятні Необхідно брати до уваги, що для лікування солі. Відповідні селективні інгібітори зворотного або запобігання харчовим розладам, включаючи захоплення серотоніну включають: флуоксетин, ожиріння, нервову булімію і компульсивні харчові флувоксамін, пароксетин, сетралін і їх фармацеврозлади, фармацевтична композиція згідно з датично прийнятні солі. Відповідні інгібітори моноаним винаходом може, крім того, містити інші аноміноксидази включають: ізокарбоксазид, фенелректичні агенти. зин, транілципромін і селегилін і їх фармацевтично Необхідно брати до уваги, що коли застосовуприйнятні солі. Відповідні зворотні інгібітори міноють будь-яку комбінацію, описану в даному описі, аміноксидази включають: моклобемід і його фарфармацевтичну композицію згідно з даним винамацевтично прийнятні солі. Відповідні інгібітори ходом і інший активний агент(и) вводять пацієнту в зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну межах визначеного періоду часу. Фармацевтичні для застосування в даному винаході включають: композиції можуть бути в тому ж самому фармавенлафаксин і його фармацевтично прийнятні соцевтично прийнятному носії і, отже, вводитися лі. Відповідні атипові антидепресанти включають: одночасно. Вони можуть бути в окремих фармацебупропіон, літій, нефазодон, тразодон і вілоксазин, втичних носіях, таких як звичайні пероральні ліі їх фармацевтично прийнятні солі. Відповідні клакарські форми, які приймають одночасно. Термін си протитривожних агентів включають бензодіазе«комбінація» також відноситься до випадку, коли піни і агоністи або антагоністи 5-НТ1А, особливо фармацевтичні композиції представлені в окремих часткові агоністи 5-НТ1А і антагоністи кортикотролікарських формах і вводяться послідовно. Отже, у пін вивільняючого фактора (КРФ). Відповідні бенвигляді прикладу, один активний компонент може зодіазепіни включають: альпразолам, хлордіазевводитися у вигляді таблетки і потім, в межах випоксид, клоназепам, хлоразепат, діазепам, значеного періоду часу, другий активний компогалазепам, лоразепам, оксазепам і празепам і їх нент може вводитися як у вигляді пероральної фармацевтично прийнятні солі. Відповідні агоністи лікарської форми, такої як таблетка, так і у вигляді або антагоністи рецептора 5-НТ1А включають, зокшвидкорозчинної пероральної лікарської форми. рема, часткові агоністи рецептора 5-НТ1А буспірон, «Визначений період часу» означає період часу, флезиноксан, гепірон і іпсапірон і їх фармацевтичякий не перевищує близько 1 години. Таким чино прийнятні солі. ном, наприклад, якщо перший активний компонент Отже, в наступному аспекті даного винаходу вводять у вигляді таблетки, потім протягом однієї забезпечується фармацевтична композиція, що години, другий активний компонент повинен бути містить композицію в формі наночастинок згідно з введений як в такій же лікарській формі, так і в даним винаходом і антидепресант або протитриіншій лікарській формі, яка забезпечує ефективну вожний агент, разом з, щонайменше, одним фардоставку лікарського засобу. мацевтично прийнятним носієм або допоміжною У той час як винахід був описаний і проілюстречовиною. рований посиланнями на певні окремі варіанти У наступному або альтернативному аспекті його втілення, фахівець в галузі техніки може браданого винаходу пропонується продукт, що містить ти до уваги, що різні адаптації, зміни, модифікації, композицію в формі наночастинок згідно з даним заміни, виключення або додання методик і протовинаходом і антидепресант або протитривожний колів можуть бути зроблені в межах даного винаагент у вигляді об'єднаного препарату для одноходу. часного, окремого або послідовного застосування Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601