Застосування похідних бензоконденсованого гетероциклічного сульфаміду для лікування зловживання психоактивною речовиною й аддикції

1. Спосіб лікування зловживання психоактивною речовиною і/або аддикції, при якому вводять 2 3 97106 4 2-(6-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), O 2-(7-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(7-метил-2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), (R5)b 2-(6-бром-2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу) і 2-(6,7-дихлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу); O , або цю сполуку формули І вводять у вигляді фарде b дорівнює цілому числу від 0 до 2, і де мацевтично прийнятної солі. 5 кожен R незалежно вибраний із групи, що склада5. Спосіб за п. 1, де сполука формули (І) являє ється з галогену і нижчого алкілу; собою (2S)-(-)-N-(6-хлор-2,3або цю сполуку формули І вводять у вигляді фардигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід і мацевтично прийнятної солі. його фармацевтично прийнятну сіль. 3. Спосіб за п. 2, де в сполуці формули І 6. Спосіб за п. 1, де психоактивна речовина, що 1 2 R і R вибрані, кожен незалежно, з групи, що викликає зловживання або аддукцію, вибрана з складається з водню і нижчого алкілу; групи, що складається з алкоголю, кокаїну, герої4 R вибраний з групи, що складається з водню і ну, метамфетаміну, кетаміну, Екстазі, нікотину, метилу; оксиконтину/оксикодону, кодеїну і морфіну. а дорівнює цілому числу від 1 до 2; 7. Спосіб за п. 1, де психоактивна речовина, що викликає зловживання або аддикцію, вибрана з R групи, що складається з алкоголю, кокаїну, героїну, метамфетаміну і нікотину. вибраний із групи, що складається з 8. Спосіб за п. 1, де психоактивна речовина, що 2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), викликає зловживання або аддикцію, являє собою 2-(6-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), алкоголь або нікотин. 2-(6-фтор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), 9. Спосіб за п. 1, де психоактивна речовина, що 2-(5-фтор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), викликає зловживання або аддикцію, являє собою 2-(7-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), алкоголь. 2-(7-метил-2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), 10. Спосіб за п. 6, де психоактивна речовина, що 2-(5-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), викликає зловживання або аддикцію, вибрана з 2-(6-бром-2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), алкоголю, кокаїну, героїну, метамфетаміну, кета2-(6,7-дихлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу) і міну, Екстазі, нікотину, оксиконтину/оксикодону, 2-(8-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу); кодеїну і морфіну. або цю сполуку формули І вводять у вигляді фар11. Спосіб за п. 6, де психоактивна речовина, що мацевтично прийнятної солі. викликає зловживання або аддикцію, вибрана з 4. Спосіб за п. 3, де в сполуці формули І 1 2 групи, що складається з алкоголю, кокаїну, героїR і R вибрані, кожний незалежно, з групи, що ну, метамфетаміну і нікотину. складається з водню і метилу; 4 12. Спосіб за п. 6, де психоактивна речовина, що R вибраний з групи, що складається з водню і викликає зловживання або аддикцію, являє собою метилу; алкоголь або нікотин. а дорівнює цілому числу від 1 до 2; 13. Спосіб за п. 6, де психоактивна речовина, що викликає зловживання або аддикцію, являє собою R алкоголь. вибраний з групи, що складається з 2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), За даною заявкою вимагається пріоритет на підставі попередньої заявки 60/751679, поданої 19 грудня 2005 року, що включена тут як посилання у всій її повноті. Даний винахід стосується застосування похідних бензоконденсованого гетероциклічного сульфаміду для лікування зловживання психоактивною речовиною й аддикції. Зловживання алкоголем, що звичайно характеризується дезадаптованою картиною застосування алкоголю, що приводить до клінічно значного погіршення здоров'я або дистресу, є серйозною медичною і соціальною проблемою. Передбачалося, що засоби, що викликають селективне зниження споживання алкоголю тваринами без викликання паралельного зменшення прийому води або їжі, імовірно, є клінічно ефективними при лікуванні алкоголізму у людей (Myers 1994). Дайдзин, активний інгредієнт китайської рослини Radix pureariea (RP), застосовуваний як традиційний засіб для лікування «хронічного алкоголізму» у Китаї, має наступний профіль: він зменшує споживання алкоголю в золотистого хом'ячка без зменшення прийому води або їжі (Keung and Vallee 3 1993). На противагу цьому, було показано, що багато лікарських засобів, у тому числі специфічні серотонінергічні агоністи (наприклад, сертралін) і антагоністи опіатів (наприклад, налоксон і налтрексон), пригнічують споживання алкоголю у тварин і в той же час також знижують споживання води або їжі (Myers 1994). Однак, хоча атипові антипсихотичні засоби пропонувалися як можливі засоби для лікування зловживання різними психоактивними речовинами, така лікарська терапія може викликати значний метаболізм у печінці пацієнтів, що зловживають різними психоактивними речовинами. Популяція пацієнтів з печінковою недостатністю дуже велика. Отже, може бути придатним лікування пацієнтів, що зловживають різними психоактивними речовинами, атиповими антипсихотичними 5 97106 6 засобами, що значно не метаболізуються в печінці. Тому зберігається необхідність в ефективному лікуванні зловживання психоактивною речовиною і/або аддикції до неї, у більшому ступені при зловживанні, зокрема, алкоголем, кокаїном, героїном, де 1 2 метамфетаміном, кетаміном, Екстазі, нікотином, R і R вибрані, кожен незалежно, із групи, що оксиконтином/оксикодоном, кодеїном, морфіном і складається з водню і нижчого алкілу; 4 тому подібним і/або аддикції до них. R вибраний із групи, що складається з водню і Даний винахід стосується способу лікування нижчого алкілу; а дорівнює цілому числу від 1 до 2; зловживання психоактивною речовиною і/або аддикції до неї, що включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) вибраний із групи, що складається з де b дорівнює цілому числу від 0 до 4, і де с дорівнює цілому числу від 0 до 2; 5 кожен R незалежно вибраний із групи, що складається з галогену, нижчого алкілу і нітро; за бою умови, що коли являє со або то а дорівнює 1; або її фармацевтично прийнятної солі. Даний винахід далі стосується способу лікування зловживання психоактивною речовиною і/або аддикції до неї, що включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (II) або її фармацевтично прийнятної солі. Прикладом винаходу служить спосіб лікування зловживання алкоголем і/або аддикції, що включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості кожної з описаних тут сполук або фармацевтичних композицій. Наступним прикладом винаходу служить спосіб лікування зловживання і/або аддикції до речовини, обраної із групи, що складається з алкоголю, кокаїну, героїну, метамфетаміну, кетаміну, Екстазі, нікотину, оксиконтину/оксикодону, кодеїну, морфіну, що включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості кожної з описаних тут сполук або фармацевтичних композицій. Даний винахід далі стосується способів лікування зловживання психоактивною речовиною і/або аддикції до неї, спільною терапією, що включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості, щонай 7 97106 8 менше, одного засобу проти аддикції й охарактемі, організмі тварини або людини, що обстежуєтьризованої тут сполуки формули (І) або формули ся дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим (II). клініцистом, що включає ослаблення симптомів Докладний опис винаходу захворювання або порушення, що піддається лікуДаний винахід стосується способу лікування ванню. зловживання психоактивною речовиною і/або адКоли даний винахід стосується спільної терапії дикції до неї, що включає введення суб'єкту, що або комбінованої терапії, що включає введення потребує такого лікування, терапевтично ефективоднієї або декількох сполук формули (І) або форної кількості сполуки формули (І) мули (II) і одного або декількох засобів проти аддикції, «терапевтично ефективна кількість» буде означати таку кількість комбінації засобів, узятих разом, щоб їхня комбінована дія викликала необхідну біологічну або медичну реакцію. Наприклад, терапевтично ефективною кількістю для спільної або її фармацевтично прийнятної солі, де, a, терапії, що включає введення сполуки формули (І) 1 2 4 R , R і R мають значення, зазначені в даному або формули (II) і, щонайменше, одного засобу описі. проти аддикції, буде кількість сполуки формули (І) Даний винахід далі стосується способів лікуабо формули (II) і кількість засобу проти аддикції, вання зловживання психоактивною речовиною що, коли їх уводять разом або послідовно, робі/або аддикції до неї, спільною терапією, що вклюлять комбіновану дію, що є терапевтично ефектичає введення суб'єкту, що потребує такого лікувною. Крім того, фахівцю в даній галузі буде очевання, терапевтично ефективної кількості, щонайвидно, що у випадку спільної терапії з менше, одного засобу проти аддикції й терапевтично ефективною кількістю, як у зазначеохарактеризованої тут сполуки формули (І) або ному вище прикладі, кількість сполуки формули (І) формули (II). або формули (II) і/або кількість засобу проти аддиЗастосовуваний тут термін «речовина», коли кції окремо може бути або може не бути терапеввій стосується психоактивних речовин зловживантично ефективною. ня і/або аддикції, буде включати, якщо не обумовЗастосовувані тут терміни «спільна терапія» лено особливо, будь-яку легальну або нелегальну або «комбінована терапія» будуть означати лікуречовину, до якої в суб'єкта або пацієнта може вання суб'єкта, що потребує цього, введенням розвинутись аддикція. Класи лікарських засобів, однієї або декількох сполук формули (І) або форщо можуть викликати зловживання, включають, мули (II) у комбінації з одним або декількома засоале не обмежуються перерахованим, стимулятобами проти аддикції, де сполука(и) формули (І) ри, галюциногени, барбітурати, природні і синтеабо формули (II) і засіб(оби) проти аддикції ввотичні опіоїди і бензодіазепіни. Придатні приклади дять будь-яким придатним методом, одночасно, цих сполук включають, але не обмежуються перепослідовно, роздільно або в одному фармацевтирахованим, алкоголь, кокаїн, героїн, метамфетачному препараті. Коли сполука(и) формули (І) або мін, кетамін, Екстазі, нікотин, оксиконформули (II) і засіб(оби) проти аддикції вводять в тин/оксикодон, кодеїн, морфін тощо. окремих лікарських формах, число доз, що ввоЗастосовуваний тут термін «засіб проти аддидяться в день, для кожної сполуки може бути одкції» буде означати, якщо не обумовлено особлинаковим або різним. Сполука(и) формули (І) або во, будь-який фармацевтичний засіб, що застософормули (II) і засіб(оби) проти аддикції можна вний для лікування зловживання психоактивною вводити за допомогою однакових або різних шляречовиною і/або аддикції до неї. Більш конкретно, хів введення. Приклади придатних методів вве«засоби проти аддикції» включають лікарські задення включають, але не обмежуються перерахособи для заміщення, лікарські засоби для заміни ваним, оральний, внутрішньовенний (iv), (наприклад, героїн на метадон), лікарські засоби, внутрішньом'язовий (іm), підшкірний (sc), черезшщо блокують жагуче бажання, лікарські засоби, що кірний і ректальний шляхи. Сполуки можна також блокують або послаблюють симптоми відміни, ввести безпосередньо в нервову систему шляхом, лікарські засоби, що блокують приємні відчуття і що включає, але не обмежується перерахованими, «винагороди» при зловживанні психоактивною інтрацеребральний, інтравентрикулярний, інтраречовиною, тощо. Придатні приклади включають, церебровентрикулярний, підоболонковий, внутріале не обмежуються перерахованим, налтрексон шньопорожнинний, інтраспінальний і/або периспі(у тому числі вівтрекс), налмефен, антабус, акамнальний шляхи введення доставкою за допомогою просат, паліперидон тощо. Коли речовиною аддивнутрішньочерепних і/або внутрішньохребетних кції є алкоголь, засобом проти аддикції, застосовуголок і/або катетерів з насосним пристроєм або ваним у способах спільної терапії даного без такого пристрою. Сполука(и) формули (І) або винаходу, переважно є налтрексон. формули (II) і засіб(оби) проти аддикції можна Термін «суб'єкт», застосовуваний тут, стосувводити відповідно до одночасних режимів або ється тварини, переважно ссавця, найбільш перережимів, що чергуються, у той самий або в різний важно, людини, що був об'єктом лікування, спочас протягом курсу терапії, спільно в розділених стереження або експерименту. формах або в одній формі. Термін «терапевтично ефективна кількість», В одному з варіантів здійснення даного вина1 застосовуваний тут, означає, що кількість активної ходу R вибраний із групи, що складається з водсполуки або фармацевтичного засобу викликає ню і метилу. В іншому варіанті здійснення даного 2 біологічну або медичну реакцію в тканинній систевинаходу R вибраний із групи, що складається з 9 97106 10 водню і метилу. У ще одному варіанті здійснення цілому числу від 0 до 2. В іншому варіанті здійс1 2 даного винаходу R і R , кожний, являють собою, нення даного винаходу b дорівнює цілому число 1 2 водень або R і R , кожний, являють собою, метил. від 0 до 1. Ще в одному варіанті здійснення даного В одному з варіантів здійснення даного винавинаходу с дорівнює цілому числу від 0 до 1. Ще в ходу -(СН2)а- вибраний із групи, що складається з одному варіанті здійснення даного винаходу сума СН2- і -СН2-СН2-. В іншому варіанті здійснення b і с дорівнює цілому числу від 0 до 2, переважно, даного винаходу -(СН2)а- являє собою -СН2-. цілому числу від 0 до 1. Ще в одному варіанті здійВ одному з варіантів здійснення даного винаснення даного винаходу b дорівнює цілому числу 4 ходу R вибраний із групи, що складається з водвід 0 до 2 і с дорівнює 0. 4 ню і метилу, переважно, R являє собою водень. В одному з варіантів здійснення даного винаВ одному з варіантів здійснення даного винаходу а дорівнює 1. В одному з варіантів здійснення даного винаходу вибраний із групи, що складається з ходу b дорівнює цілому числу від 0 до 2. В іншому варіанті здійснення даного винаходу с дорівнює В іншому варіанті здійснення даного винаходу В одному з варіантів здійснення даного винаходу обраний із групи, що складається з 2(2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2(бензо[1,3]діоксолілу), 3-(3,4дигідробензо[1,4]діоксепінілу), 2-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(6-фтор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(хроманілу), 2-(5фтор-2,3-дигідробензо[1,4] діоксинілу), 2-(7-хлор2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(6хлорбензо[1,3]діоксолілу), 2-(7-нітро-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(7-метил-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(5-хлор-2,3дигідробензо[ 1,4]діоксинілу), 2-(6-бром-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[ 1,4] діоксинілу), 2-(8-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(2,3дигідронафто[2,3-b] [1,4]діоксинілу) і 2-(4метилбензо[ 1,3]діоксолілу). вибраний із групи, що складається з В іншому варіанті здійснення даного винахо ду вибраний із групи, що складається з 2(бензо[1,3]діоксолілу), 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(7-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(7-метил-2,3дигідробензо[ 1,4] діоксинілу), 2-(6-бром-2,3дигідробензо[ 1,4]діоксинілу) і 2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу). В іншому варіанті здійснення даного винаходу вибраний із групи, що складається з 2-(2,3-дигідробензо[1,4] діоксинілу), 2-(7-метил-2,3-дигідробензо[ 1,4]діоксинілу) і 2-(6-бром-2,3-дигідробензо[ 1,4] діоксинілу). В одному з варіантів здійснення даного вина5 ходу R вибраний із групи, що складається з вод 11 97106 12 1 2 3 4 ню і нижчого алкілу. В іншому варіанті здійснення (тобто R , R , R , R , X-Y і А), незалежно вибрані 5 даного винаходу R вибраний із хлору, фтору, так, щоб бути будь-яким індивідуальним замісниброму і метилу. ком або будь-якою підгрупою замісників, обраних з В одному варіанті здійснення даного винаходу повного списку, що вказується тут. стереоцентр у сполуки формули (І) має SРепрезентативні сполуки даного винаходу, законфігурацію. В іншому варіанті здійснення даного стосовні для лікування зловживання алкоголем і винаходу стереоцентр у сполуки формули (І) має аддикції, перераховані в наведеній нижче таблиці R-конфігурацію. 1. Додаткові сполуки даного винаходу, застосовні В одному з варіантів здійснення даного винадля лікування зловживання алкоголем і аддикції, ходу сполука формули (І) є присутньою у вигляді перераховані в таблиці 3. У наведених нижче табенантіомерно збагаченої суміші, де % енантіомерлицях 1 і 2 стовпчик із заголовком «стерео», вканого збагачення (% її) більше, ніж приблизно 75%, зує стереоконфігурацію в атома вуглецю гетеропереважно, більше, ніж приблизно 90%, більш пециклу, приєднаного біля зв'язку, позначеного реважно, більше, ніж приблизно 95%, найбільш зірочкою. Коли немає ніякого позначення, сполука переважно, більше, ніж приблизно 98%. була отримана у вигляді суміші сполук з різними Додаткові варіанти здійснення даного винахостереоконфігураціями. Коли дане позначення "R" ду включають сполуки, в яких замісники, обрані або "S", стереоконфігурація заснована на енантіодля одного або декількох символів, зазначених тут мерно збагаченій вихідній речовині. 13 Застосовуваний тут термін «галоген», якщо не обумовлено особливо, буде означати хлор, бром, фтор і йод. Застосовуваний тут термін «алкіл», якщо не обумовлено особливо, незалежно від того, чи застосовують його окремо або як частину групизамісника, включає нерозгалужені і розгалужені ланцюги. Наприклад, алкільні радикали включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил тощо. Якщо не обговорено особливо, термін «нижчий» стосовно алкілу означає вуглецевий ланцюг з 1-4 атомів вуглецю. Застосовуваний тут термін «алкокси», якщо не обговорено особливо, буде означати кисневмісний простий ефірний радикал описаних вище алкільних груп з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом. Наприклад, метокси, етокси, нпропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, нгексилокси тощо. Застосовуване тут позначення «*» буде означати присутність стереогенного центра. 97106 14 Коли конкретна група є «заміщеною» (наприклад, алкіл, арил і т.д.), така група може мати один або декілька замісників, переважно, від одного до п'яти замісників, більш переважно, від одного до трьох замісників, найбільш переважно, від одного до двох замісників, незалежно вибраних зі списку замісників. З посиланням на замісники термін «незалежно» означає, що коли можливим є присутність більш, ніж одного такого замісника, такі замісники можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного. При застосуванні стандартної номенклатури протягом всього даного опису кінцева частина зазначеного бокового ланцюга описується першою з наступним описом сусідньої функціональної групи в напрямку до місця приєднання. Так, наприклад, замісник «феніл-алкіл-аміно-карбонілалкіл» стосується групи формули 15 Абревіатури, застосовувані в описі, зокрема в схемах і прикладах, є наступними: DCC = дициклогексилкарбодіімід DCE = дихлоретан DCM = дихлорметан DIPEA або DIEA = діізопропілетиламін ДМФА = N,N-диметилформамід, ДМСО = диметилсульфоксид EDC = етилкарбодіімід Et3N або TEA = триетиламін Et2O = діетиловий простий ефір ЕА або ЕtOАс = етилацетат EtOH = етанол ІРА = 2-пропанол Hept = гептан НОВТ = 1-гідроксибензотриазол ВЕРХ = високоефективна рідинна хроматографія LAH = літійалюмінійгідрид М або МеОН = метанол ЯМР = ядерний магнітний резонанс Pd-C = каталізатор палладій-на-вугіллі ВЕРХ ОФ = високоефективна рідинна хроматографія із оберненою фазою RT або rt = кімнатна температура TEA = триетиламін TFA = трифтороцтова кислота ТГФ = тетрагідрофуран ТШХ = тонкошарова хроматографія Коли сполуки відповідно до даного винаходу мають, щонайменше, один хіральний центр, вони можуть відповідно існувати у вигляді енантіомерів. Коли сполуки мають два або більше хіральних центрів, вони можуть додатково існувати у вигляді діастереомерів. Повинно бути зрозуміло, що такі ізомери і їхні суміші включені в об'єм даного винаходу. Крім того, деякі з кристалічних форм сполук можуть існувати у вигляді поліморфів, і передбачається, що як такі вони включені в даний винахід. Крім того, деякі сполуки можуть утворювати сольвати з водою (тобто гідрати) або звичайними органічними розчинниками, і також передбачається, що такі сольвати включені в об'єм даного винаходу. Для застосування в медицині солі сполук даного винаходу належать до нетоксичних «фармацевтично прийнятних солей». Однак, інші солі можуть бути застосовними при одержанні сполук згідно з винаходом або їхніх фармацевтично прийнятних солей. Придатні фармацевтично прийнятні солі сполук включають кислотно-адитивні солі, які можна, наприклад, одержати змішуванням розчину сполуки з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, янтарна кислота, оцтова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, винна кислота, вугільна кислота або фосфорна кислота. Крім того, коли сполуки винаходу мають кислотну частину, їхні придатні фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужних металів, на 97106 16 приклад, солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію або магнію; і солі, утворені з придатними органічними лігандами, наприклад, солі четвертинного амонію. Таким чином, репрезентативні фармацевтично прийнятні солі включають наступні солі: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, кальцій едетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едісилат, естолат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, амонієву сіль N-метилглюкаміну, олеат, памоат (ембонат), пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триетйодид і валерат. Репрезентативні кислоти і основи, які можна застосовувати при одержанні фармацевтично прийнятних солей, включають наступні: кислоти, що включають оцтову кислоту, 2,2дихлороцтову кислоту, ацильовані амінокислоти, адипінову кислоту, альгінову кислоту, аскорбінову кислоту, L-аспарагінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бензойну кислоту, 4ацетамідобензойну кислоту, (+)-камфорну кислоту, камфорсульфонову кислоту, (+)-(1S)-камфор10-сульфонову кислоту, капринову кислоту, капронову кислоту, каприлову кислоту, янтарну кислоту, лимонну кислоту, цикламову кислоту, додецилсірчану кислоту, етан-1,2-дисульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 2гідроксіетансульфонову кислоту, мурашину кислоту, фумарову кислоту, галактарову кислоту, гентизову кислоту, глюкогептонову кислоту, Dглюконову кислоту, D-глюкуронову кислоту, Lглутамінову кислоту, а-оксоглутарову кислоту, гліколеву кислоту, гіпурову кислоту, бромистоводневу кислоту, хлористоводневу кислоту, (+)-Lмолочну кислоту, (±)-DL-молочну кислоту, лактобіонову кислоту, малеїнову кислоту, (-)-L-яблучну кислоту, малонову кислоту, (±)-DL-мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, нафталін-2сульфонову кислоту, нафталін-1,5-дисульфонову кислоту, 1-гідрокси-2-нафтойну кислоту, нікотинову кислоту, азотну кислоту, олеїнову кислоту, оротову кислоту, щавлеву кислоту, пальмітинову кислоту, памоєву кислоту, фосфорну кислоту, Lпіроглутамінову кислоту, саліцилову кислоту, 4аміносаліцилову кислоту, себацинову кислоту, стеаринову кислоту, янтарну кислоту, сірчану кислоту, дубильну кислоту, (+)-L-винну кислоту, тіоціанову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту й ундециленову кислоту, і основи, що включають аміак, L-аргінін, бенетамін, бензатин, гідроксид кальцію, холін, деанол, діетаноламін, діетиламін, 2-(діетиламіно)етанол, етаноламін, етилендіамін, N-метилглюкамін, гідрабамін, 1H-імідазол, Lлізин, гідроксид магнію, 4-(2гідроксіетил)морфолін, піперазин, гідроксид калію, 1-(2-гідроксіетил)піролідин, вторинний амін, 17 97106 18 гідроксид натрію, триетаноламін, трометамін і Сполуки формули (І) можна одержати відпогідроксид цинку. відно до способу, зазначеного на схемі 1. Відповідно до цього, прийнятним чином заміщену сполуку формули (X), відому сполука або сполуку, отриману відомими методами, піддають взаємодії із сульфамідом, відомою сполукою, переважно, коли сульфамід присутній у кількості в діапазоні від приблизно 2 до приблизно 5 еквівалентів, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, діоксан тощо, переважно при підвищеній температурі в діапазоні від приблизно 50°С до приблизно 100°С, більш переважно приблизно при температурі флегми, одержуючи при цьому відповідну сполуку формули (Іа). В альтернативному випадку придатним чином заміщену сполуку формули (X), відому сполуку або сполуку, отриману відомими методами, піддають взаємодії з придатним чином заміще ною сполукою формули (XI), відомою сполукою або сполукою, отриманою відомими методами, у присутності основи, такої як TEA, DIPEA, піридин тощо, в органічному розчиннику, такому як ДМФА, ДМСО тощо, одержуючи при цьому відповідну сполуку формули (І). Відповідно до цього, прийнятним чином заміщену сполуку формули (XII), відому сполуку або сполуку, отриману відомим методом (наприклад, як описано на наведеній вище схемі 2), піддають взаємодії з NH4OH, відомою сполукою, необов'язково в органічному розчиннику, такому як ацетонітрил тощо, одержуючи при цьому відповідну сполуку формули (XIII). Сполуку формули (XIII) піддають взаємодії з придатним чином обраним відновлювальним агентом, таким як LAH тощо, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, діетиловий простий ефір тощо, одержуючи при цьому відповідну сполуку формули (Ха). Сполуки формули (X), де являє собою, можна одержати відповідно до способу, зазначеного на схемі 2. Сполуки формули (X), де обране з, можна одержати відповідно до способу, зазначеного на схемі 3. 19 97106 20 Відповідно до цього, прийнятним чином заміщену сполуку формули (XI), відому сполуку або сполуку, отриману відомими методами, піддають взаємодії з NH4OH у присутності засобу сполучення, такого як DCC тощо, необов'язково в органічному розчиннику, такому як ацетонітрил тощо, одержуючи при цьому відповідну сполуку формули (XV). Сполуку формули (XV) піддають взаємодії з придатним чином обраним відновлювальним агентом, таким як LAH тощо, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, діетиловий простий ефір тощо, одержуючи при цьому відповідну сполуку формули (Хb). Відповідно до цього, прийнятним чином за1 міщену сполуку формули (XVI), де J являє собою придатну відхідну групу, таку як Вr, СІ, І, тозил, мезил, трифліл (трифторметилсульфоніл) тощо, відому сполуку або сполуку, отриману відомими методами (наприклад, активацією відповідної 1 сполуки, у якої J являє собою ОН), піддають взаємодії з ціанідом, таким як ціанід калію, ціанід натрію тощо, в органічному розчиннику, такому як ДМСО, ДМФА, ТГФ тощо, одержуючи при цьому відповідну сполуку формули (XVII). Сполуку формули (XVII) відновлюють відповідно до відомих методів, наприклад, взаємодією з придатним відновлювальним агентом, таким як LAH, боран тощо, одержуючи при цьому відповідну сполуку формули (Хс). Сполуки формули (X), де обраний з і де а дорівнює 2, можна одержати відповідно до способу, зазначеного на схемі 4. Сполуки з формули (X), де обраний і де а дорівнює 1, можна одержати відповідно до способу, зазначеного на схемі 5. 21 97106 22 Відповідно до цього, прийнятним чином заміщену сполуку формули (XVIII), відому сполуку або сполуку, отриману відомими методами, активують відповідно до відомого методу, одержуючи при цьому відповідну сполуку формули (XIX), де 2 J являє собою придатну відхідну групу, таку як тозилат, СІ, Br, J, мезилат, трифлат тощо. Сполуку формули (XIX) піддають взаємодії з фталімідною сіллю, такою як фталімід калію, фталімід натрію тощо, в органічному розчиннику, такому як ДМФА, ДМСО, ацетонітрил тощо, переважно при підвищеній температурі в діапазоні від 50°С до приблизно 200°С, більш переважно, приблизно при температурі флегми, одержуючи при цьому відповідну сполуку формули (XX). Сполуку формули (XX) піддають взаємодії з N2H4, відомою сполукою, в органічному розчиннику, такому як етанол, метанол тощо, переважно, при підвищеній температурі в діапазоні від приблизно 50°С до приблизно 100°С, більш переважно, приблизно при температурі флегми тощо, одержуючи при цьому відповідну сполуку формули (Xd). Фахівцю в даній галузі повинно бути очевидно, що сполуки формули (X), де можна подібним чином одержати відповідно до відомих методів або, наприклад, відповідно до способів, зазначених у наведених вище схемах 25, вибором і заміною відповідних бензоконденсованих сполук нафтилконденсованими сполуками. Фахівцю в даній галузі далі буде очевидно, що коли потрібен індивідуальний енантіомер (або суміш енантіомерів, що збагачена одним енантіомером) сполуки формули (X), можна застосовувати зазначені вище способи, описувані в схемах 1-5, заміною придатної вихідної сполуки відповідним індивідуальним енантіомером (або сумішшю енантіомерів, що збагачена одним енантіомером). Фахівцю в даній галузі буде очевидно, що коли стадію реакції даного винаходу можна проводити в різних розчинниках або системах розчинників, зазначену стадію реакції можна також проводити в суміші придатних розчинників або систем розчинників. Коли способи одержання сполук відповідно до винаходу дають суміш стереоізомерів, ці ізомери можна розділити загальноприйнятими методиками, такими як препаративна хроматографія. Сполуки можна одержати в рацемічній формі або індивідуальні енантіомери можна одержати або енантіоспецифічним синтезом або поділом. Сполуки можна, наприклад, розділити на їх енан 23 97106 24 тіомерні компоненти стандартними методиками, зицій у вигляді оральної лікарської форми можна такими як утворення діастереомерних пар утвозастосовувати кожне зі звичайних фармацевтичренням солі з оптично активною кислотою, такою них середовищ. Так, для рідких оральних препаяк (-)-ди-п-толуоїл-D-винна кислота і/або (+)-ди-пратів, таких як, наприклад, суспензії, еліксири і толуоїл-L-винна кислота, з наступною фракційрозчини, прийнятні носії і добавки включають ною воду, гліколі, олії, спирти, коригенти, консерванкристалізацією і регенерацією вільної основи. ти, фарбувальні агенти тощо; для твердих ораСполуки можна також розділити утворенням діасльних препаратів, таких як, наприклад, порошки, тереомерних складних ефірів або амідів з настукапсули, дрібні капсули, гелеві капсули і таблетпним хроматографічним поділом і видаленням ки, прийнятні носії і добавки включають крохмалі, хіральної допоміжної речовини. В альтернативцукри, розріджувачі, гранулюючі агенти, змащуному випадку сполуки можна розділити з застовальні речовини, з'єднувальні речовини, дезінтесуванням хіральної колонки ВЕРХ. груючі агенти тощо. Внаслідок легкості їхнього У процесі одержання сполук даного винаходу введення таблетки і капсули являють собою найкожним зі способів може бути необхідно і/або більш придатну оральну дозовану лікарську фобажано захистити чутливі або реакційноздатні рму, у цьому випадку явно застосовують тверді групи в кожній з розглянутих молекул. Цього мофармацевтичні носії. При бажанні таблетки можжна досягти за допомогою загальноприйнятих на покрити цукром або етеросолюбільним покзахисних груп, таких як захисні групи, описані в риттям стандартними методиками. Для парентеProtective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. ральних препаратів носій звичайно включає McOmie, Plenum Press, 1973; і T.W. Greene & стерильну воду, хоча можуть бути включені інші P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic інгредієнти, наприклад, для таких цілей, як допоSynthesis, John Wiley & Sons, 1991. Захисні групи мога в розчиненні або для консервації. Можна можна видалити на придатній наступній стадії із також одержати суспензії, що вводяться ін'єкцією, застосуванням методів, відомих у даній галузі. у цьому випадку можна застосовувати придатні Даний винахід далі включає фармацевтичні рідкі носії, суспендуючі агенти тощо. Фармацевкомпозиції, що містять одну або декілька сполук тичні композиції тут будуть містити на уніфіковаформули (І) з фармацевтично прийнятним носіну дозу, наприклад, таблетку, капсулу, порошок, єм. Фармацевтичні композиції, що містять одну ін'єкцію, повну чайну ложку тощо, кількість активабо декілька сполук винаходу, описаних тут, як ного інгредієнта, необхідну для доставки ефектиактивний інгредієнт, можна одержати ретельним вної дози, описаної вище. Фармацевтичні композмішуванням сполуки або сполук з фармацевтичзиції тут будуть містити на уніфіковану дозу, ним носієм відповідно до загальноприйнятих менаприклад, таблетку, капсулу, порошок, ін'єкцію, тодик виготовлення фармацевтичних препаратів. супозиторій, повну чайну ложку тощо, приблизно Носій може мати велику розмаїтість форм, що 0,1-1000 мг, їх можна вводити при дозі приблизно залежить від необхідного шляху введення (на0,01-150,0 мг/кг/день, переважно, приблизно 0,1приклад, орального, парентерального). Так, для 100 мг/кг/день, більш переважно, приблизно 0,5рідких оральних препаратів, таких як суспензії, 50 мг/кг/день, найбільш переважно, приблизно еліксири і розчини, прийнятні носії і добавки 1,0-25,0 мг/кг/день або будь-якого зазначеного включають воду, гліколі, олії, спирти, коригенти, тут діапазону. Дози, однак, можна варіювати в консерванти, стабілізатори, фарбувальні агенти залежності від потреб пацієнтів, тяжкості стану, тощо; для твердих оральних препаратів, таких як що піддається лікуванню, і застосовуваної сполупорошки, капсули і таблетки, прийнятні носії і ки. Можна застосовувати або щоденне введення, добавки включають крохмалі, цукри, розріджуваабо постперіодичне дозування. чі, гранулюючі агенти, змащувальні речовини, Ці композиції, переважно, знаходяться у визв'язувальні речовини, дезінтегруючі агенти тогляді дозованих лікарських форм, таких як таблещо. Тверді оральні препарати можуть бути також тки, пігулки, капсули, порошки, гранули, стерильні покриті такими речовинами, як цукри або ентеропарентеральні розчини або суспензії, дозовані солюбільні покриття, так щоб модулювати основаерозолі або рідкі спреї, краплі, ампули, пристроїне місце абсорбції. Для парентерального ввеавтовприскувачі або супозиторії, для орального, дення носій звичайно складається зі стерильної парентерального, інтраназального, сублінгвальводи й інших інгредієнтів, які можна додати для ного або ректального введення або для введення підвищення розчинності або консервації. Суспенінгаляцією або інсуфляцією. В альтернативному зії або розчини, що вводяться ін'єкцією, можна випадку композиція може бути представлена у також одержати із застосуванням водних носіїв формі, що підходить для введення один раз на разом із придатними добавками. тиждень або один раз на місяць; наприклад, неДля одержання фармацевтичних композицій розчинну сіль активної сполуки, таку як деканоатданого винаходу одну або декілька сполук даного на сіль, можна адаптувати для виготовлення девинаходу як активний інгредієнт ретельно змішупо для внутрішньом'язової ін'єкції. Для ють з фармацевтичним носієм відповідно до заодержання твердих препаратів, таких як таблетгальноприйнятих методик виготовлення фармаки, основний активний інгредієнт змішують з фацевтичних препаратів, де носій може мати велику рмацевтичним носієм, наприклад, загальноприйрозмаїтість форм, що залежить від форми пренятими таблетуючими інгредієнтами, такими як парату, необхідного для введення, наприклад, кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сороральним або парентеральним шляхом, таким як біт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, внутрішньом'язовий шлях. При одержанні комподикальційфосфат або камеді, й іншими фарма 25 97106 26 цевтичними розріджувачами, наприклад, водою, з підтримуваним вивільненням), гранули і порошки, утворенням твердої попередньої композиції для і рідкі форми, такі як розчини, сиропи, еліксири, виготовлення препарату, що містить гомогенну емульсії і суспензії. Форми, застосовні для паренсуміш сполуки даного винаходу або його фарматерального введення, включають стерильні розцевтично прийнятної солі. Коли згадують ці попечини, емульсії і суспензії. редні композиції для виготовлення препарату у Сполуки даного винаходу можна вводити певигляді гомогенних сумішей, це означає, що акреважно у вигляді разової добової дози або загативний інгредієнт диспергований рівномірно на льну добову дозу можна вводити у вигляді роздівсьому протязі композиції, так що композицію лених доз два, три або чотири рази на день. Крім можна легко розділити на рівні ефективні лікартого, сполуки даного винаходу можна вводити в ські форми, такі як таблетки, пігулки і капсули. інтраназальній формі за допомогою місцевого Тверду попередню композицію для виготовлення застосування придатних інтраназальних пристропрепарату потім поділяють на дозовані лікарські їв або за допомогою трансдермальних шкірних форми описаного вище типу, що містять від 0,1 пластирів, добре відомих середньому фахівцю в до приблизно 1000 мг активного інгредієнта даноданій галузі. При введенні у формі системи для го винаходу. Таблетки або пігулки нової композитрансдермальної доставки введення дози буде, ції можна покрити або обробити іншим чином для звичайно, безупинним, а не переривчастим, на одержання лікарської форми, що забезпечує всьому протязі схеми прийому лікарського засопролонговану дію. Наприклад, таблетка або пігубу. лка може включати внутрішній дозований компоНаприклад, для орального введення у формі нент і зовнішній дозований компонент, причому таблетки або капсули активний лікарський комостанній знаходиться у формі оболонки над перпонент можна комбінувати з оральним, нетоксичшою. Два компоненти можуть бути розділені енним фармацевтично прийнятним інертним носітеросолюбільним шаром, що служить для протиєм, таким як етанол, гліцерин, вода тощо. Крім дії дезінтеграцї в шлунку і дозволяє внутрішньому того, коли бажано або необхідно, у суміш можна компоненту пройти інтактним у дванадцятипалу також включити придатні з'єднувальні речовини; кишку або затримує його вивільнення. Для таких змащувальні речовини, дезінтегруючі агенти й ентеросолюбільних шарів або покриттів можна фарбувальні агенти. Придатні з'єднувальні речозастосовувати різні речовини, причому такі речовини включають, без обмеження, крохмаль, жевини включають ряд полімерних кислот з такими латин, природні цукри, такі як глюкоза або бетаречовинами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат лактоза, кукурудзяні речовини, підсолоджувальні, целюлози. природні і синтетичні камеді, такі як аравійська Рідкі форми, у які можна включити нові комкамедь, трагакант, або олеат натрію, стеарат позиції даного винаходу і які призначені для ввенатрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат дення орально або ін'єкцією, включають водні натрію, хлорид натрію тощо. Дезінтегратори розчини, що містять придатні коригенти сиропи, включають, без обмеження, крохмаль, метилцеводні або масляні суспензії й емульсії, що містять люлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь тощо. коригенти з харчовими оліями, такими як бавовРідкі форми містять ароматизуючі суспендуняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахіючі або диспергуючі агенти, що включають присова олія, а також еліксири й аналогічні фармадатні коригенти, такі як синтетичні і природні кацевтичні наповнювачі. Придатні диспергуючі або меді, наприклад, трагакант, аравійська камедь, суспендуючі агенти для водних суспензій вклюметилцелюлоза тощо. Для парентерального ввечають синтетичні і природні камеді, такі як трагадення бажаними є стерильні суспензії і розчини. кант, аравійська камедь, альгінат, декстран, наІзотонічні препарати, що звичайно містять придатрій-карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, тні консерванти, застосовують, коли бажаним є полівінілпіролідон або желатин. внутрішньовенне введення. Спосіб лікування зловживання алкоголем Сполуки даного винаходу можна вводити в і/або адикції, описаний у даному винаході, можна кожній з вищевказаних композицій і відповідно до також проводити з застосуванням фармацевтичсхем прийому лікарського засобу, встановлених у ної композиції, що включає кожну з описуваних даній галузі, завжди, коли потрібно лікування тут сполук і фармацевтично прийнятний носій. зловживання алкоголем і/або адикції. Фармацевтична композиція може містити між Добова доза продуктів може варіювати проприблизно 0,1 мг і 1000 мг, переважно, приблизтягом широкого діапазону від 0,01 до 150 мг/кг но 50-500 мг сполуки і може бути перетворена в для дорослої людини в день. Для орального ввебудь-яку форму, що підходить для обраного медення композиції переважно надають у формі тоду введення. Носії включають необхідні й інертаблеток, що містять 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, тні фармацевтичні ексципієнти, що включають, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 і але не обмежувані перерахованою, з'єднувальні 1000 мг активного інгредієнта для симптоматичречовини, суспендуючі агенти, змащувальні реного регулювання дози для пацієнта, що піддачовини, коригенти, підсолоджувальні речовини, ється лікуванню. Ефективну кількість лікарського консерванти, барвники і покриття. Композиції, що засобу звичайно доставляють в організм при рівні підходять для перорального введення, включадози від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 1500 ють тверді форми, такі як пігулки, таблетки, дрібні мг/кг маси тіла в день. Переважно, діапазон капсули, капсули (причому кожна така форма складає від приблизно 0,1 до приблизно 100,0 включає препарати з негайним вивільненням, мг/кг маси тіла на день, більш переважно, від регульованим у часі вивільненням і непохитно приблизно 0,5 мг/кг до приблизно 50 мг/кг маси 27 97106 28 тіла на день, найбільш переважно, від приблизно додають водний гідроксид натрію (3,0 М, 100 мл). 1,0 до приблизно 25,0 мг/кг маси тіла на день. Розчин екстрагують етилацетатом (3x100 мл). Сполуки можна вводити за схемою введення 1-4 Об'єднаний органічний розчин сушать над рази на день. MgSO4. Розчин концентрують у вакуумі й очищаОптимальні дози, які потрібно ввести, може ють хроматографією (2-8% метанол у дихлорм легко визначити фахівець у даній галузі, вони етані), одержуючи при цьому ((3,4-дигідро-2Нбудуть варіювати в залежності від конкретної бензо[b][1,4]діоксепін-3-іл)метил)амін у виді беззастосовуваної сполуки, способу введення; актибарвної олії. + вності препарату й успіху в поліпшенні патологічMC(ESI): 180,1 (М+Н ). 1 ного стану. Крім того, фактори, пов'язані з конкН ЯМР (300 МГц, ДМСО), : 6,92 (м, 4Н), ретним пацієнтом, що піддається лікуванню, і що 4,21 (м, 2Н), 4,07 (м, 2Н), 3,33 (ушир., 2Н), 3,16 (д, включають вік, масу, дієту пацієнта і час введенJ=4 Гц, 1H), 2,72 (д, J=4 Гц, 1Н), 2,30 (м, 1Н). ня, можуть привести до необхідності регулюван((3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]діоксепін-3ня доз. іл]метил)амін (2,90 г, 16,2 ммоль) і сульфамід Фахівець у даній галузі повинен знати, що (3,11 г, 32,4 ммоль) змішують у сухому діоксані випробування in vivo і in vitro із застосуванням (60 мл) і нагрівають при температурі рефлюксу придатних, відомих і звичайно прийнятних кліпротягом ночі. Додають хлороформ і осад видатинних і/або тваринних моделей пророкують здаляють фільтруванням. Фільтрат концентрують у тність випробуваної сполуки лікувати або запобівакуумі й очищають хроматографією (2-8% ацегати даному порушенню. тон у дихлорметані), одержуючи при цьому заФахівець у даній галузі далі повинен розумізначену в заголовку сполуку у вигляді білуватої ти, що клінічні випробування за участю людини, твердої речовини. + що включають спочатку випробування на діапаМС 258,8 (М+Н ). 1 зон і ефективність доз для здорових пацієнтів Н ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ: 6,92 (м, 4Н), і/або пацієнтів, що страждають на дане порушен6,71 (ушир., 1Н), 6,59 (ушир., 2Н), 4,19 (м, 2Н), ня, можна виконувати відповідно до методів, до4,04 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,39 (м, 1Н). бре відомим у клінічних і медичних галузях. Приклад 2 Нижченаведені приклади запропоновані для N-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-2полегшення розуміння винаходу і не призначені і ілметил)сульфамід (сполука №1) не повинні витлумачуватися як обмеження будьяким шляхом винаходу, викладеного у формулі винаходу, що наведена нижче. Приклад 1 ((3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]діоксепин-3іл]метил)сульфамід (сполука №3) Катехін (5,09 г, 46,2 ммоль) і карбонат калію змішують в ацетонітрилі і нагрівають при температурі рефлюксу протягом однієї години. Додають 2-хлорметил-3-хлор-1-пропен (5,78 г, 46,2 ммоль) і проведення реакції продовжують при температурі рефлюксу протягом 24 годин. Розчин охолоджують до кімнатної температури і фільтрують. Фільтрат упарюють і залишок розбавляють водою й екстрагують діетиловим ефіром (3х). Об'єднані органічний розчин сушать над MgSO4 і концентрують. Хроматографія (2% етиловий простий ефір у гексані) дає 3-метилен-3,4-дигідро2Н-бензо[b][1,4]діоксепін у вигляді безбарвної олії. + МС (ESI): 163,2 (М+Н ). 1 HЯМР (300 МГц, CDCl3), δ: 6,94 (м, 4Н), 5,07 (с, 2Н), 4,76 (с, 4Н). 3-метилен-3,4-дигідро-2Нбензо[b][1,4]діоксепін (5,00 г, 30,8 ммоль) розчиняють у сухому ТГФ (100 мл). При 0°С додають комплекс боран-ТГФ (1,0 Μ в ТГФ, 10,3 мл). Реакційну суміш перемішують при RT протягом 5 годин. Додають аміносульфонову кислоту (6,97 г, 61,6 ммоль). Реакційну суміш нагрівають при температурі рефлюксу протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і Рацемічний 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-2ілметиламін (4,4 г, 26 ммоль) і сульфамід (5,1 г, 53 ммоль) змішують у 1,4-діоксані (100 мл) і нагрівають при температурі рефлюксу протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і невелику кількість твердої речовини відокремлюють фільтруванням і видаляють. Фільтрат упарюють у вакуумі і залишок очищають із застосуванням колонкової флеш-хроматографії (БСМ:метанол - 10:1), одержуючи при цьому білу тверду речовину. Тверду речовину перекристалізовують з DCM, одержуючи при цьому зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. Т. пл.: 97,5-98,5°С. Елементний аналіз: Обчисл.:С, 44,25; Н, 4,95; N, 11,47; S, 13,13. Знайдено: С, 44,28; Н, 4,66; N, 11,21; S, 13,15. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6) : 6,85 (м, 4Н), 6,68 (ушир.с, 3Н, NH), 4,28 (м, 2Н), 3,97 (дд, J=6,9,11,4 Гц, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,10 (м, 1Н). Приклад 3 (Бензо[1,3]діоксол-2-ілметил)сульфамід (сполука № 2) 29 Катехін (10,26 г, 93,2 ммоль), метоксид натрію (25% мас. у метанолі, 40,3 г, 186 ммоль) і метилдихлорацетат (13,3 г, 93,2 ммоль) змішують у сухому метанолі (100 мл). Розчин нагрівають при температурі рефлюксу протягом ночі. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, підкисляють додаванням концентрованої хлористоводневої кислоти і потім об'єм її зменшують у вакуумі приблизно до 50 мл. Додають воду і суміш екстрагують діетиловим простим ефіром (3x100 мл). Об'єднаний органічний розчин сушать MgSO4, концентрують до одержання коричневої твердої речовини і хроматографують (2% етилацетат у гексані), одержуючи при цьому метиловий ефір бензо[1,3]діоксол-2-карбонової кислоти у вигляді безбарвної олії. + MC(ESI): 195,10 (М+Н ). 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3), : 6,89 (ушир., 4Н), 6,29 (с, 1Н), 4,34 (кв, J=7 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=7 Гц, 3Н). До метилового ефіру бензо[1,3]діоксол-2карбонової кислоти (7,21 г, 40,0 ммоль) додають гідроксид амонію (29% у воді, 10 мл) і достатню кількість ацетонітрилу для одержання гомогенної суміші (~5 мл). Розчин перемішують протягом двох годин при кімнатній температурі і потім додають дистильовану воду. Амід бензо[1,3]діоксол-2-карбонової кислоти, осаджений у вигляді білої твердої речовини, збирають фільтруванням і застосовують без додаткового очищення. + МС (ESI): 160,00 (М+H ). 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО), : 7,99 (с, ушир., 1Н), 7,72 (с, ушир., 1H), 6,94 (м, 2Н), 6,86 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н). Амід бензо[1,3]діоксол-2-карбонової кислоти (5,44 г, 32,9 ммоль) розчиняють у тетрагідрофурані (ТГФ, 100 мл). До розчину при кімнатній температурі повільно додають літійалюмінійгідрид (LAH, 1М в ТГФ, 39,5 мл, 39,5 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин. Для руйнування надлишкового LAH додають дистильовану воду. Додають водний гідроксид натрію (3,0М, 100 мл) і розчин екстрагують етилацетатом (3x100 мл). Об'єднаний органічний розчин промивають водою і сушать над MgSO4. Розчинник випарюють, одержуючи при цьому С-бензо[1,3]діоксол-2ілметиламін у вигляді безбарвної олії. + MC(ESI): 152,1 (М+H ). 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3), : 6,87 (м, 4Н), 6,09 (т, J=4 Гц, 1H), 3,13 (д, J=4 Гц, 2Н). С-Бензо[1,3]діоксол-2-ілметиламін (2,94 г, 19,4 ммоль) і сульфамід (3,74 г, 38,9 ммоль) змішують у сухому діоксані (50 мл) і розчин нагрівають при температурі рефлюксу протягом ночі. Реакційну суміш концентрують і залишок хроматографують (2-10% ацетон у дихлорметані), одержуючи при цьому зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. 97106 30 + МС (ESI): 230,0 (М+Н ). 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3), : 6,87 (м, 4Н), 6,25 (т, J=4 Гц, 1Н), 4,79 (ушир., 1Н), 4,62 (ушир., 1H), 3,64 (д, J=4 Гц, 2Н). Приклад 4 (2S)-(-)-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметил)сульфамід (сполука № 4) Катехін (13,2 г, 0,12 ммоль) і карбонат калію (16,6 г, 0,12 моль) перемішують у ДМФА (250 мл) і додають (2R)-гліцидилтозилат (22,8 г, 0,10 моль) і реакційну суміш перемішують при 60°С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розбавляють крижаною водою (1 л) і екстрагують діетиловим ефіром (4 рази). Об'єднаний органічний розчин промивають 3 рази 10% карбонатом калію, один раз водою, один раз насиченим розчином солі й упарюють у вакуумі, одержуючи при цьому білу тверду речовину, яку очищають колонковою флешхроматографією (БСМ:метанол - 50:1), одержуючи при цьому ((2S)-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин2-іл)метанол у вигляді твердої речовини. Тверду речовину (13,3 г, 68 ммоль) розчиняють у піридині (85 мл), охолодженому до 0°С, додають п-толуолсульфонілхлорид (13,0 г, 68 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. Реакційну суміш розбавляють діетиловим ефіром (1 л) і 1 н НСl (1,2 л). Органічний шар відокремлюють і промивають 2 рази 1 н НСl (500 мл), 4 рази водою (150 мл), один раз насиченим розчином солі, сушать (MgSO4) і упарюють у вакуумі, одержуючи при цьому білу тверду речовину, що очищають колонковою флеш-хроматографією (гептан:ЕА 2:1), одержуючи при цьому (2S)-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметиловий ефір толуол-4-сульфонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. Білу тверду речовину змішують із фталімідом калію (14,4 г; 78 ммоль) у ДМФ (250 мл) і нагрівають при температурі рефлюксу протягом 1 години, охолоджують до кімнатної температури і виливають у воду, що енергійно перемішується, (1,5 л) і перемішують 30 хв. Білу тверду речовину відокремлюють фільтруванням і тверду речовину промивають кілька разів водою, 2% NaOH і знову водою і залишають для сушіння на повітрі, одержуючи при цьому (2S)-2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)ізоіндол-1,3діон у вигляді білої порошкоподібної твердої речовини. Порошкоподібну білу тверду речовину змішують з гідразином (2,75 г, 86 ммоль) у ЕtOН (225 мл) і нагрівають при температурі рефлюксу протягом 2 годин, охолоджують до кімнатної температури і додають 1 н НСl до рН 1,0 і перемішують протягом 15 хв. Білу тверду речовину відокремлюють фільтруванням і промивають свіжим ЕtOН (тверду речовину видаляють) і фільтрат упарюють у вакуумі до одержання твердої речовини, що розподіляють між діетиловим простим 31 97106 32 ефіром і розведеним водним NaOH. Розчин у значену в заголовку сполуку у вигляді білої пласдіетиловому ефірі сушать (Na2SO4) і упарюють у тівчастої твердої речовини. вакуумі, одержуючи при цьому ясно-жовте масло. Т. пл. 76-78°С. + Масло очищають колонковою флешМС 273 (МН ). хроматографією (DCM:MeoH - 10:1), одержуючи Елементний аналіз: при цьому масло. Частину масла (4,82 г, 29 Обчисл.: С, 48,52; Н, 5,92; N, 10,29; S, 11,78. ммоль) у 2-пропанолі (250 мл) обробляють 1 н Знайдено: С, 48,63; Н, 5,62; N, 10,20; S, НСl (30 мл) і нагрівають на паровій бані до досяг11,90. 1 нення гомогенності і потім дають йому можлиН ЯМР (CDCl3) : 6,87 (м, 4Н), 4,59 (ушир, м, вість охолонути до кімнатної температури. Через 1Н, NH), 4,35 (м, 1H), 4,27 (дд, J=2,3, 11,4 Гц, 1H), 3 години суміш охолоджують льодом протягом 2 4,04 (дд, J=7,0, 11,4 Гц, 1H), 3,36 (м, 2Н), 2,82 (с, годин. Білу пластівчасту тверду речовину (відпо6Н). відна сіль НСl (2S)-С-(2,3Приклад 6 дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)метиламіну) відоN-(2,3-Дигідробензо[1,41 діоксин-2-ілметил)кремлюють фільтруванням і потім знову перекриN-метилсульфамід (сполука №7) сталізовують з 2-пропанолу, одержуючи при цьому білу тверду речовину. []D = -69,6 (с=1,06, ЕtOН). Білу тверду речовину розподіляють між DCM і розведеним NaOH і шар DCM сушать (Na2SO4) і Рацемічний 2,3-дигідро-1,4-бенздіоксин-2упарюють у вакуумі, одержуючи при цьому (2S)ілметиламін (825 мг, 5 ммоль) розчиняють в етиC-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)метиламін у лформіаті (15 мл), розчин нагрівають при темпевиді олії. ратурі рефлюксу протягом 30 хв. і упарюють у []D = -57,8(c=1,40,CHCl3). вакуумі, одержуючи при цьому N-(2,3Масло (2,1 г, 12,7 ммоль) і сульфамід (2,44 г, дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)формамід у 25,4 ммоль) нагрівають при температурі рефлюквигляді масла. су в діоксані (75 мл) протягом 2 годин і сирий Масло в діетиловому ефірі (25 мл) обробляпродукт очищають колонковою флешють 1 М LAH у ТГФ (9,0 мл, 9,0 ммоль) при 0°С і хроматографією (DCM:MeOH, 10:1), одержуючи перемішують протягом 5 годин при кімнатній тепри цьому білу тверду речовину, що перекристампературі. Реакційну суміш охолоджують на крилізовують з DCM, одержуючи при цьому зазначежаній бані і гасять водою (0,50 мл) з наступним ну в заголовку сполуку у вигляді білої кристалічгасінням 3 н NaOH (0,50 мл) і водою (0,50 мл). ної твердої речовини. Суміш потім перемішують при кімнатній темпераТ. пл. 102-103°С. турі протягом 1 години. Тверду речовину відо[]D = -45,1°(c=1,05,M). кремлюють фільтруванням і фільтрат упарюють у 1 Н ЯМР (ДМСО-d6) : 6,86 (м, 4Н), 6,81 (ушир, вакуумі, одержуючи при цьому залишок, що розс, 3Н, NH), 4,3 (м, 2Н), 3,97 (дд, J=6,9, 11,4 Гц, поділяють між 1 н НСl і діетиловим ефіром. Вод1H), 3,20 (дд, J=5,5, 13,7 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=6,9, ну фазу роблять основною 1 н NaOH і екстрагу13,7 Гц, 1Н). ють діетиловим ефіром. Органічну фазу сушать Елементний аналіз: (MgSO4) і упарюють у вакуумі, одержуючи при Обчисл.: С, 44,25; Н, 4,95; N, 11,47; S, 13,13. цьому (2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2Знайдено: С, 44,20; Н, 4,69; N, 11,40; S, ілметил)метиламін у вигляді масла. + 13,22. МС 180 (МH ). 1 Приклад 5 Н ЯМР (CDCl3) : 6,85 (м, 4Н), 4,30 (м, 2Н), N-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)4,02 (дд, J=7,9, 11,6 Гц, 1H), 2,85 (м, 2Н), 2,50 (с, N’,N’-диметилсульфамід (сполука № 6) 3Н) Масло (380 мг, 2,1 ммоль) і сульфамід (820 мг, 8,5 ммоль) змішують у діоксані (15 мл), суміш нагрівають при температурі рефлюксу протягом 1,5 години й упарюють у вакуумі, одержуючи при цьому неочищений залишок. Залишок очищають Рацемічний 2,3-дигідро-1,4-бенздіоксин-2колонковою хроматографією (етилацетат/гептан, ілметиламін (8,25 г, 5,0 ммоль) і триетиламін 1:1) і тверду речовину, що утворилася, перекрис(1,52 г, 15 ммоль) змішують у ДМФ (10 мл) охоталізовують із суміші етилацетат/гексан, одержулоджують на крижаній бані, коли додавали димеючи при цьому зазначену в заголовку сполуку у тилсульфамоїлхлорид (1,44 г, 10 ммоль). Реаквигляді білої твердої речовини. ційну суміш потім перемішують протягом 3 годин Т. пл. 97-98°С. -1 з продовженням охолодження. Реакційну суміш МС 257 (М ). розподіляють між етилацетатом і водою і розчин Елементний аналіз: в етилацетаті промивають насиченим розчином Обчисл.: С, 46,50; Н, 5,46; N, 10,85; S, 12,41. солі, сушать (MgSO4) і упарюють у вакуумі, одерЗнайдено: С, 46,48; Н, 5,65; N, 10,90; S, жуючи при цьому масло. Масло очищають із за12,07. 1 стосуванням колонкової флеш-хроматографії Н ЯМР (CDCl3) 5: 6,86 (м, 4Н), 4,52 (ушир, с, (етилацетаттептан - 1:1), одержуючи при цьому 2Н), 4,46 (м, 1H), 4,29 (дд, J=2,3, 11,5 Гц, 1H), білу тверду речовину, що перекристалізовують 4,05 (дд, J=6,5, 11,5 Гц, 1H), 3,51 (дд, J=6,7, 14,9 (етилацетат/гексан), одержуючи при цьому заГц, 1H), 3,40 (дд, J=5,9, 14,9 Гц, 1H), 2,99 (с, 3Н). 33 Приклад 7 (2S)-(-)-N-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід (сполука № 8) За методикою, описаною в наведеному вище прикладі 4,4-хлоркатехін піддають реакції, одержуючи при цьому суміш (2S)-C-(7-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)метиламіни і (2S)-С(6-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2іл)метиламін (відношення ізомерів 6-хлор:7-хлор за даними ОФ ВЕРХ приблизно 3:1). Суміш розчиняють у 2-пропанолі (100 мл) і додають 1 н НСl у діетиловому ефірі до досягнення рН=1,0. Гідрохлоридну сіль, що осаджується, відокремлюють фільтруванням (2,65 г) і перекристалізовують із суміші метанол/ІРА, одержуючи при цьому білі кристали. Білі кристали розподіляють між DCM і розведеним NaOH. Шар DCM сушать і упарюють у вакуумі, одержуючи при цьому очищений (2S)-C-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)метиламін у вигляді масла. []D = -67,8 (с=1,51, СНСІ3). Масло (7,75 ммоль) і сульфамід (1,50 г, 15,5 ммоль) змішують у діоксані (50 мл) і нагрівають при температурі рефлюксу протягом 2,0 годин, охолоджують до кімнатної температури й упарюють у вакуумі, одержуючи при цьому тверду речовину. Продукт очищають за допомогою колонкової флеш-хроматографії з застосуванням суміші DCM/метанол, 20:1, одержуючи при цьому зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. -1 МС 277 (М ). []D = -59,9°(c=1,11,M). 1 H ЯМР (CDCl3) : 6,90 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,81 (м, 2Н), 4,76 (м, 1Н), 4,55 (с,2Н), 4,40 (м, 1H), 4,29 (дд, J=2,4, 11,5 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=7,1, 11,5 Гц, 1H), 3,45 (м, 2Н). Елементний аналіз: Обчисл.: С, 38,78; Н, 3,98; N, 10,05. Знайдено: С, 38,80; Н, 3,67; N, 9,99. Фільтрати кристалізованої гідрохлоридної солі (2S)-С-(6-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин2-іл)метиламіни, отримані, як зазначено вище, відокремлюють (відношення ізомерів 6-хлор:7хлор приблизно 1:1) і упарюють у вакуумі, одержуючи при цьому тверду речовину, що розподіляють між DCM (200 мл) і розведеним NaOH (0,5 М, 50 мл). Розчин у DCM промивають один раз насиченим розчином солі, сушать (Na2SO4) і упарюють у вакуумі, одержуючи при цьому масло, яке очищають за допомогою ВЕРХ зі оберненою фазою (10-50% ACN з 0,16% TFA у воді з 0,20% TFA), одержуючи при цьому (2S)-C-(7-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)метиламін у вигляді залишку. Залишок змішують із сульфамідом (0,90 г, 9,4 ммоль) у діоксані (25 мл) і нагрівають при температурі рефлюксу протягом 2,5 годин, охолоджу 97106 34 ють до кімнатної температури й упарюють у вакуумі, одержуючи при цьому масло. Масло очищають колонковою флеш-хроматографією із застосуванням суміші DCM/метанол - 10:1, одержуючи при цьому (2S)-(-)-N-(7-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід у вигляді білої твердої речовини. -1 МС 277 (М ). 1 Н ЯМР (CDCl3/CD3OD) : 6,88 (д, J=0,7 Гц, 1H), 6,81 (м, 2Н), 4,37 (м, 1Н), 4,30 (дд, J=2,3, 11,6 Гц, 1H), 4,04 (дд, J=7,0, 11,6 Гц, 1 Н), 3,38 (м, 2Н). Приклад 8 Хроман-2-ілметилсульфамід (сполука № 10) Хроман-2-карбонову кислоту (4,5 г, 25 ммоль) і НОВТ (3,86 г, 25 ммоль) змішують у DCM (40 мл) і ДМФА (10 мл). При кімнатній температурі додають диметиламінопропілетилкарбодіімід (EDC, 4,84 г, 25 ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом 30 хв. Додають гідроксид амонію (2,26 мл, 33,4 ммоль) і реакційну суміш перемішують протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляють DCM (50 мл) і водою (50 мл) і рН суміші регулюють до приблизно рН 3,0 1 н НС1. Фазу DCM відокремлюють і водну фазу екстрагують DCM. Об'єднані фази DCM сушать (Na2SO4) і упарюють у вакуумі, одержуючи при цьому масло, яке очищають колонковою флешхроматографією (етилацетат), одержуючи при цьому масло. Масло (5,35 г, 30 ммоль) у ТГФ (90 мл) перемішують, коли додають 1 М LAH у ТГФ (36 мл, 36 ммоль), і реакційну суміш потім перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. Реакційну суміш гасять водою, перемішують протягом 2 годин, розчин декантують, сушать (Na2SO4) і упарюють у вакуумі, одержуючи при цьому Схроман-2-ілметиламін у вигляді масла. Отриманий у виді масла амін (1,63 г, 10 ммоль) і сульфамід (1,92 г, 20 ммоль) змішують у діоксані (50 мл) і доводять до температури рефлюксу протягом 2 годин. Розчин охолоджують і упарюють у вакуумі, одержуючи при цьому масло, яке очищають за допомогою колонкової хроматографії (БСМ:метанол, 10:1), одержуючи при цьому білу тверду речовину. Тверду речовину перекристалізовують із суміші етилацетат/гексан, одержуючи при цьому хроман-2ілметилсульфамід у вигляді білої твердої речовини. Т.пл. 100-101°С. -1 МС 241(М ). Елементний аналіз: Обчисл.: С, 49,57; Н, 5,82; N, 11,56; S, 13,23. Знайдено: С, 49,57; Н, 5,80; N, 11,75; S, 13,33. Приклад 9 2-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-2іл)етилсульфамід (сполука № 16) 35 Ціанід калію (2,05 г, 31,5 ммоль) додають до 2-бромметил-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксину) (6,87 г, 30 ммоль) у ДМСО (90 мл) і перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 20 годин. Реакційну суміш потім розбавляють водою (250 мл) і двічі екстрагують діетиловим ефіром. Екстракт у діетиловому ефірі промивають водою, потім двічі промивають насиченим розчином солі, сушать (Na2SO4) і упарюють у вакуумі, одержуючи при цьому 2-ціанометил-(2,3дигідробензо[1,4]діоксин) у вигляді білої твердої речовини. 1 Н ЯМР (CDCl3)  6,89 (м, 4Н), 4,50 (м, 1H), 4,31 (дд, J=2,3, 11,5 Гц, 1Н), 4,08 (дд, J=6,2, 11,6 Гц, 1H), 2,78 (д, 1=6,1, Гц, 2Н). 2-Ціанометил-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин) розчиняють у ТГФ (50 мл) і додають 1 М ВН3 у ТГФ (80 мл, 80 ммоль) і реакційну суміш нагрівають при температурі рефлюксу протягом 5 годин, потім перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. При охолодженні на крижаній бані додають 2 н НСl до досягнення рН=1,0. Реакційну суміш потім перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі й упарюють у вакуумі, одержуючи при цьому олію. Олію розподіляють між 3 н NaOH і діетиловим ефіром і розчин у діетиловому ефірі промивають насиченим розчином солі, сушать (Na2SO4) і упарюють у вакуумі, одержуючи при цьому неочищений 2-(2,3-дигідробензо[1,4] діоксин-2-іл)етиламін. + МС(М+Н) 180. Неочищений 2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин2-іл)етиламін у діоксані (100 мл) змішують із сульфамідом (3,0 г, 31 ммоль) і нагрівають при температурі рефлюксу протягом 2 годин. Розчин охолоджують і упарюють у вакуумі з одержанням жовтогарячої твердої речовини, що очищають колонковою хроматографією (DCM:MeOH - 10:1), одержуючи при цьому білу тверду речовину. Тверду речовину перекристалізовують з DCM, одержуючи при цьому зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини. -1 МС (М ) 257. Т. пл. 101-103°С (з виправленням). 1 Н ЯМР (CDCІ3):  6,86 (м, 4Н), 4,70 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 3,94 (дд, J=7,4, 11,3 Гц, 1Н), 3,43 (дд, J=6,4, 12,9 Гц, 2Н), 1,94 (дд, J=6,5, 12,9, 2Н). Елементний аналіз: Обчисл.: С, 46,48; Н, 5,60; N, 10,81; S, 12,41. Знайдено: С, 46,50; Н, 5,46; N, 10,85; S, 12,41. Приклад 10 (2S)-(-)-N-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід (сполука № 29) 97106 36 4,5-Дихлоркатехін (8,6 г, 48 ммоль) і карбонат калію (6,64 г, 48 ммоль) перемішують у ДМФА (200 мл). Додають (2R)-гліцидилтозилат (9,12 г, 40 ммоль) і реакційну суміш перемішують при 60°С протягом 24 годин. Реакційну суміш прохолоджують до кімнатної температури і потім розбавляють крижаною водою (600 мл) і екстрагують діетиловим ефіром (4 рази). Об'єднаний органічний розчин промивають 3 рази 10% карбонатом калію, два рази насиченим розчином солі, сушать (MgSO4) і упарюють у вакуумі, одержуючи при цьому в'язке масло (2S)-2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4] діоксин)метанолу (2S)-2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин)метанол у вигляді масла (6,4 г, 27 ммоль) розчиняють у піридині (50 мл), охолодженому до 0°С. Потім додають птолуолсульфонілхлорид (5,2 г, 27 ммоль) і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 20 годин. Реакційну суміш розбавляють діетиловим ефіром і 1 н НСl (750 мл) і органічний шар відокремлюють і промивають 2 рази 1 н НСl (250 мл), один раз водою (150 мл), два рази насиченим розчином солі, сушать (MgSO4 і упарюють у вакуумі, одержуючи при цьому (2S)-6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметиловий ефір толуол-4-сульфонової кислоти у вигляді ясножовтої твердої речовини. 1 Н ЯМР (CDCl3):  7,79 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,94 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,2 (м, 3Н), 4,03 (дд, J=6,3, 11,7 Гц, 1Н), 2,47 (с, 3Н). (2S)-6,7-дихлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин)2-ілметиловий ефір толуол-4-сульфонової кислоти (8,0 г, 20,5 ммоль) змішують із фталімідом калію (6,1 г, 33 ммоль) у ДМФА (75 мл) і нагрівають при температурі рефлюксу протягом 1 години, охолоджують до кімнатної температури і виливають у воду, що енергійно перемішується, (0,5 л) і потім перемішують 30 хв. Білу тверду речовину відокремлюють фільтруванням і твердою речовиною промивають кілька разів водою, 2% NaOH і знову водою і потім залишають для сушіння на повітрі, одержуючи при цьому (2S)-2-(6,7-дихлор2,3-дигідробензо[1,4]діоксин)-2-ілметил)ізоіндол1,3-діон (6,0 г, 80%) у вигляді білої порошкоподібної твердої речовини. Білу порошкоподібну тверду речовину змішують з гідразином (1,06 г, 33 ммоль) у EtOH (80 мл) і нагрівають при температурі рефлюксу протягом 2 годин, потім охолоджують до кімнатної температури. Додають 1 н НСl для регулювання рН реакційної суміші до рН 1,0 і реакційну суміш потім перемішують протягом 15 хв. Білу тверду речовину відокремлюють фільтруванням і промивають свіжим EtOH (тверду речовину видаляють) і фільтрат упарюють у вакуумі до одержання твердої речовини, що розподіляють між діетиловим ефіром і розведеним водної NaOH. Розчин у діе 37 97106 38 тиловому ефірі сушать (Na2SO4) і упарюють у вакуумі, одержуючи при цьому (2S)-2амінометил-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин) у вигляді в'язкого масла. 1 H ЯМР (CDCl3):  6,98 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), Зазначену в заголовку сполуку одержують ві4,25 (дд, J=2,0, 11,2 Гц, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,0 (м, дповідно до методики, описаної вище в прикладі 1H), 2,97 (д, J=5,5 Гц, 2Н). 4, виходячи з 4-метилкатехіну, у вигляді білої Частину масла (3,8 г, 16 ммоль) і сульфамід твердої речовини, яку перекристалізовують із (3,1 г, 32,4 ммоль) у діоксані (100 мл) нагрівають суміші етилацетат/гексан, одержуючи при цьому при температурі рефлюксу протягом 2 годин і зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої сирий продукт очищають колонковою флештвердої речовини. хроматографією (DCM:MeOH, 20:1), одержуючи МС [М-Н] 257 при цьому зазначену в заголовку сполуку у ви1 Н ЯМР (CDCl3):  6,76 (м, 1H), 6,66 (м, 2Н), гляді білої твердої речовини, що перекристалізо4,80 (м, 1Н), 4,57 (ушир, с, 1Н), 4,40 (м, 1H), 4,28 вують із суміші етилацетат/гексан, одержуючи (м, 1H), 4,03 (дд, J=6,9, 11,4 Гц, 1H), 3,45 (м, 2Н), при цьому зазначену в заголовку сполуку у ви2,25 (с, 3Н). гляді білої кристалічної твердої речовини. Елементний аналіз: МС[М-Н] 311,0. Обчисл.: С, 46,50; Н, 5,46; N, 10,85; S, 12,41. Т.пл. 119-121°С. Знайдено: С, 46,65; Н, 5,60; N, 10,84; S, []D = -53,4°(c=1,17,M). 12,61. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6):  7,22 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), Приклад 13 6,91 (ушир, с, 1Н), 6,68 (ушир, с, 2Н), 4,35 (м, 2Н), Щури, що надають перевагу алкоголю в мо4,05 (дд, J=6,5, 11,5 Гц, 1Н), 3,15 (м, 2Н). делі in vivo Елементний аналіз: Дорослі самці селективно виведених щурів, Обчисл.: С, 34,52; Н, 3,22; N, 8,95; СІ, 22,64; що надають перевагу алкоголю (які, як відомо в S, 10,24. даній галузі, є придатними для вивчення дії виЗнайдено: С, 34,64; Н, 2,68; N, 8,87; СІ, 22,94; пробуваних сполук на споживання алкоголю), S, 10,35. поділяли на три групи: для введення наповнюваПриклад 11 ча і сполуки № 8 (50 і 100 мг/кг, перорально). Щу(2S)-(-)-N-(7-аміно-2,3рів поміщали окремо в дротові клітки з ямками дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід при постійній кімнатній температурі 221 °С і цик(сполука № 36) лі світло-темрява 12:12 (8:00-20:00, темрява). Тваринам давали корм Agway Prolab Rat/Mouse/Hamster 3000 formula і воду ad libitum. Споживання алкоголю визначали із застосуванням стандартного методу вибору з двох пляшок. Тваринам спочатку надавали вільний доступ до води в градуйованій трубці Ріхтера протягом 2 (2S)-(-)-N-(2,3-дигідро-7днів. Потім у них був доступ тільки до розчину нітробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід (1,2 10% (об./об.) етанолу протягом 3 послідовних г, 4,15 ммоль) одержують з 4-нітрокатехіну відподнів. Протягом цього періоду тварини привчалися відно до способу, зазначеного в прикладі 4. (2S)до пиття з трубок Ріхтера і смаку і фармакологіч(-)-N-(2,3-дигідро-7-нітробензо[ 1,4]діоксин-2них дій алкоголю. Після цього їм надавали вільілметил)сульфамід потім змішують з 10% Pd/C у ний доступ як до води, так і розчину 10% алкогометанолі (120 мл) і струшують в атмосфері водлю протягом, щонайменше, 4 послідовних тижнів ню (39 фунт/кв. дюйм) при кімнатній температурі і на всьому протязі періоду вивчення. Щури мали протягом 3 годин. Тверді речовини відокремлювільний доступ до їжі. Споживання води й алкоють фільтруванням і промивають 10% М в DCM і голю реєстрували через 4, 6 і 24 години після фільтрат упарюють у вакуумі, одержуючи при обробки, тоді як споживання корму вимірювали цьому неочищений продукт. Неочищений продукт через 24 години. Масу тіла тварин вимірювали розчиняють у 0,2 н НСl (25 мл), заморожують і щодня. ліофілізують, одержуючи при цьому зазначену в Після встановлення стабільної базової лінії заголовку сполуку як відповідну гідрохлоридну для споживання алкоголю, їжі і води щурам ввосіль у вигляді білої пластівчастої твердої речовидили або наповнювач, або сполука № 8 за допони. + могою шлункового зонда для годування із застоМС (М+Н) 260. 1 суванням програми рандомізованого іспиту з Н ЯМР (ДМСО-d6):  10,2 (ушир, с, 3Н), 6,86 перехресним розподілом. Щоб була можливість (м, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,74 (дд, J=2,5, 8,4 Гц, 1Н), порівняння ефективності дії цих сполук на спожи4,22 (м, 2Н), 3,88 (дд, J=6,7, 11,4 Гц, 1H), 3,04 (м, вання алкоголю з розробленим, FDA-схваленим 2Н). лікарським засобом, у позитивний контроль Приклад 12 включали налтрексон. Деяким щурам давали (2S)-(-)-N-(7-метил-2,3оральну дозу налтрексону (20 мг/кг). Інтервал між дигідробензо[1,4]діоксин-2обробками був, щонайменше, З дні. Споживання ілметил)сульфамід(сполука №19) алкоголю і води реєстрували через 4, 6 і 24 годи 39 97106 40 ни після введення лікарського засобу і споживанрідини в мл) х 100 (Rezvani and Grady, 1994; ня їжі реєстрували через 24 години. Усього викоRezvani et al., 1997). Статистичні розходження ристовували 8-10 тварин на групу. між групами, обробленими лікарським засобом, і Зазначені нижче результати представлені як контрольними групами визначали з застосувансереднє значення ± SEM (середньо-квадратичне ням критерію ANOVA і Текі-Ст'юдента для мновідхилення). Споживання алкоголю (г/кг) обчисжинних порівнянь. лювали множенням об'єму спожитого алкоголю в Як показано нижче в таблиці 4, сполука № 8 мл на 10% і 0,7893 (густина етанолу)/маса тіла в зменшувала споживання етанолу щурами, що кг. Перевага споживання алкоголю, виражена у надають перевагу алкоголю, через 6 годин (доза відсотках, обчислювали в такий спосіб: (об'єм @ 50 і 100 мг/кг) після дозування. спожитого алкоголю в мл/загальне споживання Таблиця 4 Результати - аналіз щурів, що надають перевагу алкоголь Величина Наповнювач Налтрексон (20 мг/кг) Сполука № 8 (50 мг/кг) Сполука № 8 (100 мг/кг) Етанолу, 6 годин 2,36±0,49 0,77 ± 0,24* 1,28 ± 0,25* 1,33 + 0,17* Переваги, 6 годин 75+8 64 ±12 67 ±11 75 ±8 3,8 ±1,5 1,3 ±0,6 2,2 ± 0,7 3,7 ±1,1 Етанолу, 24 години 5,56 ±0,33 4,48 ± 0,57 4,79 ± 0,5 4,35 ± 0,66 Переваги, 24 години 80 ±3 76 ±9 77 ±7 70 ±9 Води, 24 години 8,2 ± 2,7 5,1 ± 1,9 5,3 ±2 8,6 ± 2,3 Корму, 24 година 20,3 ± 1,1 18,9 + 1,2 20,9 ± 0,9 18,9 ±1,2 Води, 6 годин Приклад 14 Як конкретний варіант здійснення одержання оральної композиції 100 мг сполуки № 8, отриманої, як у прикладі 7, змішують з досить тонко здрібненою лактозою для одержання загальної кількості суміші 580-590 мг для заповнення твердої желатинової капсули розміру О. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Хоча в наведеному вище описі вказуються принципи даного винаходу разом із прикладами, представленими для мети ілюстрації, повинно бути зрозуміло, що практика винаходу включає усі зі звичайних варіантів, адаптацій і/або модифікацій, що входять в об'єм нижченаведеної формули винаходу і її еквівалентів. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601