Застосування похідних бензоконденсованого гетероциклічного сульфаміду для лікування ожиріння

1. Спосіб лікування ожиріння, стимулювання втрати маси тіла або зниження апетиту, при якому вводять суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) R4 O R1 3 2-(5-фтор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-метил-2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(5-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-бром-2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6,7-дихлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл) і 2-(8-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл); або цю сполуку формули І вводять у вигляді фармацевтично прийнятної солі. 4. Спосіб за п. 3, де в сполуці формули І 1 2 R і R , кожний незалежно, вибирають з групи, що включає водень і метил; 4 R вибирають з групи, що включає водень і метил; а означає ціле число від 1 до 2; R вибирають з групи, що включає 2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-метил-2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-бром-2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл) і 2-(6,7-дихлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл); або цю сполуку формули І вводять у вигляді фармацевтично прийнятної солі. 5. Спосіб за п. 1, де сполука формули (І) являє собою (2S)-(-)-N-(6-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід або його фармацевтично прийнятну сіль. Перехресне посилання на споріднені заявки За даною заявкою вимагається пріоритет на основі попередньої заявки на патент США 60/751499, поданої 19 грудня 2005 p., яка повністю включена в даний опис винаходу як посилання. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується застосування похідних бензоконденсованого гетероциклічного сульфаміду для лікування ожиріння, стимулювання втрати маси тіла і/або зниження апетиту. Рівень техніки Ожиріння являє собою стан, що характеризується надмірною масою жирової тканини. Незважаючи на те, що ожиріння часто вважається еквівалентом підвищеної маси тіла, це не завжди є вірним, оскільки у худих, але мускулистих людей може бути надмірна маса тіла відповідно до довільних стандартів при відсутності ожиріння. Показники маси тіла у населення постійно змінюються, так що обґрунтована з медичної точки зору відмінність між худобою і ожирінням є в деякій мірі довільною. Тому ожиріння можна більш ефективно визначити по показниках захворюваності або смертності. Методом вимірювання ожиріння, що найбільш широко застосовується, який не можна вважати прямим показником ожиріння, є індекс маси тіла 2 2 (ВМІ), що дорівнює масі тіла/зріст (в кг/м ). Інші методи кількісного визначення ожиріння включа 96748 4 6. Спосіб лікування ожиріння, при якому вводять суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективну кількість сполуки, що являє собою (2S)-(-)-N-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід, або її фармацевтично прийнятної солі. 7. Спосіб стимулювання втрати маси тіла, при якому вводять суб'єкту, що потребує такого стимулювання, терапевтично ефективну кількість сполуки, що являє собою (2S)-(-)-N-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід, або її фармацевтично прийнятної солі. 8. Спосіб зниження апетиту, при якому вводять суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективну кількість сполуки, що являє собою (2S)-(-)-N(6-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметил)сульфамід, або її фармацевтично прийнятної солі. 9. Застосування сполуки формули O NH2 O S N O H Cl O або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для а) лікування ожиріння, b) стимулювання втрати маси тіла або c) зниження апетиту у суб'єкта, який потребує такого лікування. ють антропометрію (вимірювання товщини шкірних складок), денсиметрію (підводне зважування), комп'ютерну томографію (СТ), магнітнорезонансну томографію (MRI) або електричний імпеданс. На основі даних таблиць життя в столиці індекси маси тіла (ВМІ) для середніх значень зросту і статури як у чоловіків, так і у жінок знаходяться 2 в межах від 19 до 26 кг/м ; при однакових значеннях ВМІ жінки мають більше жирової тканини, ніж чоловіки. З урахуванням точних даних захворюваності індекс маси тіла, що дорівнює 30, звичайно вважається порогом ожиріння у чоловіків і жінок. Широкомасштабні епідеміологічні дослідження дозволяють передбачити, що захворюваність хворобами обміну речовин і серцево-судинними хворобами, що виникають з різних причин, підвищується (хоч і повільно) при індексі маси тіла 25, з чого слідує, що порогова точка ожиріння повинна бути знижена. Деякі фахівці використовують термін «надмірна маса тіла» (замість ожиріння) для визначення осіб з індексами маси тіла в межах від 25 або 27 до 30. Індекс маси тіла від 25 до 30 потрібно розглядати як показник, значущий в медичному відношенні і що вимагає терапевтичного втручання, особливо при наявності факторів ризику, на які впливає ожиріння, таких як гіпертензія і непереносимість глюкози. Дані, недавно отримані внаслідок дослідження харчування і здоров'я нації (NHANES), показують, 5 що процентне значення дорослого населення Америки, що страждає на ожирінням (ВМІ>30), збільшилося з 14,5% (в період з 1976 р. по 1980 р.) до 22,5% (в період з 1998 р. по 2004 р.). У період з 1998 р. по 2001 р. у 50% дорослого населення США у віці 20 років була виявлена надмірна маса тіла (що визначається у вигляді ВМІ>25). Оскільки у багатьох осіб з ВМІ від 25 до 30 існують значні проблеми зі здоров'ям, особливої уваги заслуговує все більше поширення значущого у медичному відношенні ожиріння. Ожиріння частіше зустрічається у жінок і в бідних шарах суспільства; поширення ожиріння у дітей, що постійно зростає, також викликає занепокоєння. Ожиріння шкідливо впливає на здоров'я. Захворюваність осіб, що страждають на ожиріння (>200% від ідеальної маси тіла), спричиняє 20кратне збільшення смертності. Коефіцієнти смертності зростають по мірі збільшення ожиріння, зокрема, в тих випадках, коли ожиріння пов'язане із збільшенням внутрішньочеревного жиру (див. вище). Крім того, очевидно, що на ступінь ураження ожирінням певних органів впливають гени сприйнятливості, які є різними у населення. Для вказаних осіб характерний 50-100% підвищений ризик передчасної смерті по будь-яких причинах в порівнянні з особами, що мають нормальну масу тіла. У США з ожирінням може бути пов'язано більше 300000 смертей на рік. Існує потреба в ефективному лікуванні ожиріння. Суть винаходу Даний винахід стосується способу лікування ожиріння, стимулювання втрати маси тіла і/або зниження апетиту, який включає введення суб'єкту, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) де 1 2 R і R , кожний незалежно, вибирають з групи, що включає водень і нижчий алкіл; 4 R вибирають з групи, що включає водень і нижчий алкіл; а означає ціле число від 1 до 2; вибирають з групи, що включає 96748 6 де b означає ціле число від 0 до 4 і с означає ціле число від 0 до 2; 5 кожен R незалежно вибирають з групи, що включає галоген, нижчий алкіл і нітро; за умови, що, коли означає або , тоді а дорівнює 1; або її фармацевтично прийнятної солі. Даний винахід далі стосується способу лікування ожиріння, втрати маси тіла і/або зниження апетиту, який включає введення суб'єкту, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (II) або її фармацевтично прийнятної солі. Даний винахід далі стосується способу лікування ожиріння, стимулювання втрати маси тіла і/або зниження апетиту, який включає спільну терапію з використанням терапевтично ефективної кількості принаймні одного засобу, що стимулює втрату маси тіла, і/або принаймні одного засобу, що знижує апетит, і сполуки формули (І) або формули (II) за даним винаходом. Один варіант здійснення винаходу стосується способу лікування ожиріння і/або стимулювання втрати маси тіла, який включає спільну терапію з використанням принаймні одного засобу, що стимулює втрату маси тіла, і сполуки формули (І) за даним винаходом, переважно сполуки № 8, представленої в даному описі винаходу. Як приклад, що ілюструє даний винахід, наведений спосіб лікування ожиріння, що включає введення суб'єкту, що цього погребує, терапевтично ефективної кількості будь-якої з вищеописаних сполук. Інший приклад здійснення винаходу стосується способу стимулювання втрати маси тіла, який включає введення суб'єкту, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості будь-якої з вищеописаних сполук. Інший приклад здійснення винаходу стосується способу зниження апетиту, який включає введення суб'єкту, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості будь-якої з вищеописаних сполук. Як ще один приклад, що 7 ілюструє даний винахід, наведений спосіб затримки випорожнення шлунка, який включає введення суб'єкту, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості будь-якої із сполук, розглянутих в даному описі винаходу. Докладний опис винаходу Даний винахід стосується способу лікування ожиріння, стимулювання втрати маси тіла і/або зниження апетиту, який включає введення суб'єкту, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, де 1 2 4 , a, R , R і R мають значення, вказані в даному описі винаходу. Даний винахід далі стосується способу затримки випорожнення шлунка, який включає введення суб'єкту, що цього потребує, терапевтичноефективної кількості будь-яких сполук, розглянутих в даному описі винаходу. Даний винахід далі стосується лікування ожиріння, яке включає спільне введення суб'єкту, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості принаймні одного засобу, що стимулює втрату маси тіла, і/або принаймні одного засобу, що знижує апетит, і сполуки формули (І) або формули (II) за даним винаходом. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується способів лікування ожиріння, які включають введення суб'єкту, що цього потребує, терапевтично ефективної кількості вищеописаних сполук формули (І) або (IІ) або їх фармацевтично прийнятних солей, при цьому втрата маси тіла відбувається за рахунок жиру і в більш переважному варіанті здійснення винаходу за рахунок білої жирової тканини. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується способів стимулювання втрати маси тіла, які включають введення суб'єкту, що потребує втрати маси тіла або який бажає схуднути, терапевтично ефективної кількості вищеописаних сполук формули (І) або (II) або їх фармацевтично прийнятних солей, при цьому втрата маси тіла відбувається за рахунок жиру і в більш переважному варіанті здійснення винаходу за рахунок білої жирової тканини. У значенні, що використовується тут, термін «ожиріння» визначається як індекс маси тіла (ВМІ), що дорівнює приблизно 25, переважно вище або дорівнює приблизно 30. Таким чином, в значенні, що використовується тут, термін «ожиріння» стосується як суб'єктів з надмірною масою тіла, так і суб'єктів, що страждають на клінічне ожиріння. У значенні, що використовується тут, термін «засіб, що стимулює втрату маси тіла» означає будь-який лікарський засіб, який стимулює втрату маси тіла. Прийнятні приклади включають, не обмежуючись ними, римонабант, орлістат, сибутрамін, мазіндол, бензфетамін, фенметразин, фенте 96748 8 рмін, діетилпропіон, мазіндол, фенілпропаноламін, ефедрин, хіпазин, флуоксетип, сертралін, фенфлурамін, дексфенфлурамін, апоморфін, ексендин, дегідроепіандростерон, етіохоландіон, тестостерон, оксандролон, топірамат і тому подібні. Засіб, що стимулює втрату маси тіла, переважно є римонабантом, топіраматом, орлістатом або сибутраміном. Аналогічним чином в значенні, що використовується тут, термін «засіб, що знижує апетит» означає будь-який лікарський засіб або природний продукт, що знижує апетит, що включає, не обмежуючись ними, засоби, що знижують апетит, які діють через адренергічні механізми, такі як бензфетамін, фенметразин, фентермін, діетилпропіон, мазіндол, сибутрамін, фенілпропаноламін або ефедрин; засоби, що знижують апетит, які діють через серотонергічні механізми, такі як хіпазин, флуоксетин, сертралін, фенфлурамін або дексфенфлурамін; засоби, що знижують апетит, які діють через допамінові механізми, такі як, наприклад, апоморфін; засоби, що знижують апетит, які діють через гістамінергічні механізми (наприклад, міметики гістаміну, модулятори рецептора Н3); підсилювачі споживання енергії, такі як адренергічні агоністи бета-3 і стимулятори функції білка, що не зв'язує; лептин і міметики лептину; антагоністи нейропептиду Y; модулятори рецепторів меланокортину-1, 3 і 4; агоністи холецистокініну; міметики і аналоги глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) (наприклад, ексендин); андрогени (наприклад, дегідроепіандростерон і його похідні, такі як етіохоландіон), тестостерон, анаболічні стероїди (наприклад, оксандролон) і стероїдні гормони; антагоністи рецептора галаніну; цитокіни, такі як циліарний нейротрофічний фактор; інгібітори амілази; агоністи/міметики ентеростатину; антагоністи орексину/гіпокретину; антагоністи урокортину; агоністи бомбезину; модулятори протеїнкінази А; міметики фактора вивільнення кортикотропіну; міметики кокаїні амфетамін-регульованого транскрипту; міметики пептиду, що стосується гена кальцитоніну; і інгібітори синтази жирної кислоти. Термін «суб'єкт» в значенні, що використовується тут, означає тварину, переважно ссавця, найбільш переважно людину, яка є об'єктом лікування, спостереження або дослідження. Термін «терапевтично ефективна кількість» в значенні, що використовується тут, означає таку кількість активної сполуки або лікарського засобу, яка викликає біологічну або медичну реакцію в системі тканини, у тварини або людини, передбачувану дослідником, ветеринаром, лікуючим лікарем або іншим клініцистом, і включає ослаблення симптомів захворювання або порушення, що піддається лікуванню. Коли даний винахід стосується спільної або комбінованої терапії, що включає введення однієїабо декількох сполук формули (І) або формули (II) і одного або декількох засобів, що стимулюють втрату маси тіла, і/або принаймні одного засобу, що знижує апетит, термін «терапевтично ефективна кількість» означає таку кількість комбінації разом взятих засобів, об'єднана дія яких викликає необхідну біологічну або медичну реакцію. Напри 9 клад, терапевтично ефективна кількість у разі спільної терапії, що включає введення сполуки формули (І) або формули (II) і принаймні одного засобу, що стимулює втрату маси тіла, і/або принаймні одного засобу, що знижує апетит, являє собою таку кількість сполуки формули (І) або формули (II) і кількість засобу, що стимулює втрату маси тіла, і/або принаймні одного засобу, що знижує апетит, яка при спільному або послідовному введенні чинить об'єднану терапевтично ефективну дію. Крім того, фахівцеві в даній галузі повинне бути відомо, що у разі спільної терапії з використанням терапевтично ефективної кількості, вказаної в наведеному вище прикладі, кількість сполуки формули (І) або формули (II) і/або кількість засобу, що стимулює втрату маси тіла, і/або принаймні одного засобу, що знижує апетит, може бути або не бути терапевтично ефективною. У значенні, що використовується тут, терміни «спільна терапія» і «комбінована терапія» означають лікування суб'єкта, що цього потребує, шляхом введення однієї або декількох сполук формули (І) або формули (II) в комбінації з одним або декількома засобами, що стимулюють втрату маси тіла, і/або засобами, що знижують апетит, при цьому сполуки формули (І) або формули (II) і засіб, що стимулює втрату маси тіла, і/або засіб, що знижує апетит, вводять будь-яким прийнятним способом одночасно, послідовно, роздільно або в одному фармацевтичному препараті. Коли сполуки формули (І) або формули (II), засіб, що стимулює втрату маси тіла, і/або засіб, що знижує апетит, вводять в різних лікарських формах, число доз, що вводяться на добу, для кожної сполуки може бути однаковим або різним. Сполуки формули (І) або формули (II), засіб, що стимулює втрату маси тіла, і/або засіб, що знижує апетит, можна вводити однаковими або різними способами введення. Приклади прийнятних способів введення включають, не обмежуючись ними, оральне, внутрішньовенне (iv), внутрішньом'язове (іm), підшкірне (sc), черезшкірне і ректальне введення. Сполуки можуть бути також введені безпосередньо в нервову систему такими способами введення, які включають, не обмежуючись ними, інтрацеребральне, інтравентрикулярне, інтрацеребровентрикулярне, інтратекальне, внутрішньопорожнинне, інтраспінальне і/або периспінальнe введення за допомогою голок і/або катетерів для внутрішньочерепного або інтравертебрального введення з використанням насосних пристроїв або без них. Сполуки формули (І) або формули (II), засіб, що стимулює втрату маси тіла, і/або засіб, що знижує апетит, можуть бути введені відповідно до одночасної або почергової схеми введення в один або різний час протягом всього курсу лікування, одночасно у вигляді роздільних або загальних лікарських форм. В одному з варіантів здійснення даного вина1 ходу R вибирають з групи, що включає водень і метил. В іншому варіанті здійснення даного вина2 ходу R вибирають з групи, що включає водень і метил. В іншому варіанті здійснення даного вина1 2 ходу обидва R і R означають водень або обидва 1 2 R і R означають метил. 96748 10 В одному з варіантів здійснення даного винаходу -(CH2)a- вибирають з групи, що включає -СН2і -СН2-СН2-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу -(СН2)а- означає -СH2-. В одному з варіантів здійснення даного вина4 ходу R вибирають з групи, що включає водень і 4 метил, причому R переважно є воднем. В одному з варіантів здійснення даного винаходу а означає 1. В одному з варіантів здійснення даного винаходу b означає ціле число від 0 до 2. В іншому варіанті здійснення даного винаходу с означає ціле число від 0 до 2. В іншому варіанті здійснення даного винаходу b означає ціле число від 0 до 1. В іншому варіанті здійснення даного винаходу с означає ціле число від 0 до 1. В іншому варіанті здійснення даного винаходу сума b і с дорівнює цілому числу від 0 до 2, переважно цілому числу від 0 до 1. В іншому варіанті здійснення даного винаходу b означає ціле число від 0 до 2 і с дорівнює 0. В одному з варіантів здійснення даного винаходу вибирають з групи, що включає , , і , . В іншому з варіантів здійснення даного винаходу групи, що включає вибирають з , і . В одному варіанті здійснення даного винаходу вибирають з групи, що включає 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(бензо[1,3]діоксоліл), 3-(3,4-дигідробензо[1,4]діоксепініл), 2-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-фтор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(хроманіл), 2-(5фтор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-хлор2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6хлорбензо[1,3]діоксоліл), 2-(7-нпро-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-метил-2,3дигідробeнзо[1,4]діоксиніл), 2-(5-хлор-2,3 11 дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-бром-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(8-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(2,3дигідронафто[2,3-b][1,4]діоксиніл) і 2-(4метилбензо[1,3]дioксоліл). В іншому варіанті здійснення даного винаходу вибирають з групи, що включає 2(бензо[1,3]діоксоліл), 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(7-метил-2,3дигідробензо[1,4]діоксиніл), 2-(6-бром-2,3дигідробснзо[1,4]діоксиніл) і 2-(6,7-дихлор-2,3дигідробснзо[1,4]діоксиніл). В іншому варіанті здійснення даного винаходу вибирають з групи, ідо включає 2-(2,3-дигідробензо[1,4] діоксиніл), 2-(7-метил-2,3-дигідробензо[1,4] діоксиніл) і 2-(6бром-2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл). В одному з варіантів здійснення даного вина5 ходу R вибирають з групи, що включає галоген і нижчий алкіл. В іншому варіанті здійснення даного 5 винаходу R вибирають з групи, що включає хлор, фтор, бром і метил. В одному з варіантів здійснення даного винаходу стереоцентр сполуки формули (І) знаходить 96748 12 ся в S-конфігурації. В іншому варіанті здійснення даного винаходу стереоцентр сполуки формули (І) знаходиться в R-конфігурації. В одному з варіантів здійснення даного винаходу сполука формули (І) присутня у вигляді енантіомерно збагаченої суміші, в якій % енантіомерного збагачення (% її) перевищує приблизно 75%, переважно приблизно 90%, більш переважно приблизно 95%, найбільш переважно приблизно 98%. Додатковими варіантами здійснення даного винаходу є варіанти, в яких замісники, що вибираються для однієї або декількох вказаних змінних 1 2 3 4 (тобто R , R , R , R , X-Y і А), є будь-яким окремим замісником або будь-якою підгрупою замісників, що вибираються з повного списку, наведеного в даному описі винаходу. Типові сполуки за даним винаходом наведені в нижченаведеній таблиці 1. Додаткові сполуки за даним винаходом наведені в таблиці 3. В нижченаведених таблицях 1 і 2 в колонці, озаглавленій «стерео», вказана стереоконфігурація біля атома вуглецю гетероциклу, приєднаного в місці відміченого зірочкою зв'язку. Відсутність позначення показує, що сполука була отримана у вигляді суміші стереоконфігурацій. Позначення «R» або «S» показує, що стереоконфігурація була отримана з використанням енантіомерно збагаченої вихідної речовини. 13 Термін «галоген» в значенні, що використовується тут, за винятком особливо обумовлених випадків, означає хлор, бром, фтор і йод. 96748 14 Термін «алкіл» в значенні, що використовується тут, за винятком особливо обумовлених випадків, означає прямі і розгалужені ланцюги як у ви 15 гляді окремої групи, так і у вигляді частини заміняючої групи. Наприклад, алкільні радикали включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил і тому подібні. За винятком особливо обумовлених випадків термін «нижчий» стосовно алкілу означає вуглецевий ланцюг, що складається з 1-4 атомів вуглецю. Термін «алкокси» в значенні, що використовується тут, за винятком особливо обумовлених випадків, означає заміщений киснем ефірний радикал вищезгаданих алкільних груп з прямим або розгалуженим ланцюгом. Наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, нгексилокси і тому подібні. Позначення «*» в значенні, що використовується тут, означає наявність стереогенного центра. «Заміщена» група (наприклад, алкіл, арил і т.д.) може мати один або декілька замісників, переважно від одного до п'яти замісників, більш переважно від одного до трьох замісників, найбільш переважно від одного до двох замісників, що незалежно вибираються з переліку замісників. Термін «незалежно» стосовно замісників означає, що при наявності більше одного замісника такі замісники можуть мати однакові або різні значення. У стандартній номенклатурі, що використовується в даному описі винаходу, першою вказана кінцева частина позначеного бокового ланцюга, потім функціональна група, що малася в своєму розпорядженні поруч з точкою приєднання. Так, наприклад, «феніл-алкіл-аміно-карбонілалкільний» замісник означає групу формули У даному описі винаходу на схемах і в прикладах використані наступні абревіатури: DCC = Дициклогексилкарбодіімід DCE = Дихлоретан DCM = Дихлорметан DIPEA або DIEA = Діізопропілетиламін DMF (ДМФА) = Ν,Ν-Диметилформамід DMSO (ДМСО) = Диметилсульфоксид EDC = Етилкарбодіімід Et3N або TEA = Триетиламін Et2O = Діетиловий ефір ЕА або EtOAc = Етилацетат EtOH = Етанол ІРА = 2-Пропанол Hept = Гептан НОВТ = 1-Гідроксибензотриазол HPLC = Рідинна хроматографія високого тиску LAN = Алюмогідрид літію Μ або МeОН = Метанол NMR (ЯМР) = Ядерний магнітний резонанс Pd-C = Каталізатор паладій-навугіллі RP HPLC = Рідинна хроматографія 96748 16 високого тиску із оберненою фазою RT або rt = Кімнатна температура TEA = Тристиламін TFA (ТФО) = Трифтороцтова кислота THF (ТГФ) = Тетрагідрофуран TLC (ТШХ) = Тонкошарова хроматографія Сполуки за даним винаходом, що мають принаймні один хіральний центр, можуть існувати у вигляді енантіомерів. Сполуки, що мають два або більше хіральних центрів, можуть додатково існувати у вигляді діастерeомерів. Очевидно, що всі такі ізомери і їх суміші входять в об'єм даного винаходу. Крім того, деякі кристалічні форми вказаних сполук можуть існувати у вигляді поліморфів, які входять в об'єм даного винаходу. Деякі сполуки можуть утворювати сольвати з водою (тобто гідрати) або із звичайними органічними розчинниками, і такі сольвати також входять в об'єм даного винаходу. Солі сполук за даним винаходом, призначені для використання в медицині, є нетоксичними «фармацевтично прийнятними солями». Однак інші солі можуть бути також придатні для отримання сполук за даним винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей. Фармацевтично прийнятні солі сполук включають кислотно-адитивні солі, які, наприклад, можуть бути отримані шляхом змішування розчину сполуки з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, янтарна кислота, оцтова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, винна кислота, вугільна кислота або фосфорна кислота. Крім того, фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом, що містять кислотну частину, можуть включати солі лужних металів, наприклад, солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію або магнію; і солі, утворені прийнятними органічними лігандами, наприклад, солі четвертинного амонію. Таким чином, типові фармацевтично прийнятні солі включають ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, едетат кальцію, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едісилат, естолат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малeaт, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, амонієва сіль N-метилглюкаміну, олеат, памоат (ембонат), пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, триетйодид і валерат. Типові кислоти і основи, які можуть бути використані при отриманні фармацевтично прийнятних солей, включають кислоти, такі як оцтова кислота, 2,2дихлороцтова кислота, ацильовані амінокислоти, адипінова кислота, альгінова кислота, аскорбінова кислота, L-аспарагінова кислота, бензолсульфо 17 96748 18 нова кислота, бензойна кислота, 4ацетамідобензойна кислота, (+)-камфорна кислота, камфорсульфонова кислота, (+)-(1S)-камфор10-сульфонова кислота, капринова кислота, капронова кислота, каприлова кислота, корична кислота, лимонна кислота, цикламова кислота, додецилсірчана кислота, етан-1,2-дисульфонова кислота, етансульфонова кислота, 2гідроксіетансульфонова кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, галактарова кислота, гентизинова кислота, глюкогептонова кислота, Dглюконова кислота, D-глюкуронова кислота, Lглутамінова кислота, -оксоглутарова кислота, гліколева кислота, гіпурова кислота, бромистоводнева кислота, хлористоводнева кислота, (+)-Lмолочііа кислота, (±)-DL-молочна кислота, лактобіонова кислота, малеїнова кислота, (-)-L-яблучна кислота, малонова кислота, (±)-DL-мигдалева кислота, метансульфонова кислота, нафталін-2сульфонова кислота, нафталін-1,5-дисульфонова кислота, 1-гідрокси-2-нафтойна кислота, нікотино ва кислота, азотна кислота, олеїнова кислота, оротова кислота, щавлева кислота, пальмітинова кислота, памова кислота, фосфорна кислота, Lпіроглутамінова кислота, саліцилова кислота, 4аміносаліцилова кислота, себацинова кислота, стеаринова кислота, янтарна кислота, сірчана кислота, дубильна кислота, (+)-L-винна кислота, тіоціанова кислота, п-толуолсульфонова кислота і ундециленова кислота; і основи, такі як аміак, L-аргінін, бенетамін, бензатин, гідроксид кальцію, холін, деанол, діетаноламін, діетиламін, 2-(діетиламіно)етанол, етаноламін, етилендіамін, N-метилглюкамін, гідрабамін, 1Н-імідазол, L-лізин, гідроксид магнію, 4-(2гідроксіетил)морфолін, піперазин, гідроксид калію, 1-(2-гідроксіетил)піролідин, вторинний амін, гідроксид натрію, триетаноламін, трометамін і гідроксид цинку. Сполуки формули (І) можуть бути отримані способом, показаним на схемі 1. Відповідним чином заміщену сполуку формули (X), відому сполуку або сполуку, отриману відомими методами, піддають взаємодії з сульфамідом, відомою сполукою, переважно в кількості від близько 2 до близько 5 еквівалентів, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, діоксан і тому подібні, переважно при підвищеній температурі в інтервалі від близько 50°С до близько 100°С, більш переважно приблизно при температурі рефлюксу, отримуючи при цьому відповідну сполуку формули (Іа). Альтернативно відповідним чином заміщену сполуку формули (X), відому сполуку або сполуку, отриману відомими методами, піддають взаємодії з відповідним чином заміщеною сполукою форму ли (XI), відомою сполукою або сполукою, отриманою відомими методами, в присутності основи, такої як TEA, DIPEA, піридин і тому подібні, в органічному розчиннику, такому як ДМФА, ДМСО і тому подібні, отримуючи при цьому відповідну сполуку формули (І). Сполука формули (X), в якій означає може бути отримано способом, показаним на схемі 2. 19 96748 20 Відповідним чином заміщену сполуку формули (XII), відому сполуку або сполуку, отриману відомим методом (наприклад, як показано на схемі 2, вище), піддають взаємодії з NH4OH, відомою сполукою, необов'язково в органічному розчиннику, такому як ацетонітрил і тому подібні, отримуючи при цьому відповідну сполуку формули (XIII). Сполуку формули (XIII) піддають взаємодії з правильно вибраним відновником, таким як LAH і тому подібні, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, діетиловий ефір і тому подібні, отримуючи при цьому відповідну сполуку формули (Ха). Відповідним чином заміщену сполуку формули (XIV), відому сполуку або сполуку, отриману відомими методами, піддають взаємодії з NH4OH в присутності зв'язувальної речовини, такої як DCC і тому подібні, необов'язково в органічному розчиннику, такому як ацетонітрил і тому подібні, отримуючи при цьому відповідну сполуку формули (XV). Сполуку формули (XV) піддають взаємодії з правильно вибраним відновником, таким як LAH і тому подібні, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, діетиловий ефір і тому подібні, отримуючи при цьому відповідну сполуку формули (Хb). Відповідним чином заміщену сполуку формули (XVI), в якій J означає прийнятну групу, що видаляється, таку як Br, СІ, І, тозил, мезил, трифліл і тому подібні, відому сполуку або сполуку, отриману відомими методами (наприклад, шляхом активації відповідної сполуки, в якій J означає ОН), піддають взаємодії з ціанідом, таким як ціанід калію, ціанід натрію і тому подібні, в органічному розчиннику, такому як ДМСО, ДМФА, ТГФ і тому подібні, отримуючи при цьому відповідну сполуку формули (XVII). Сполуку формули (XVII) відновлюють відомими методами, наприклад, внаслідок взаємодії з прийнятним відновником, таким як LAH, боран і тому подібні, отримуючи при цьому відповідну сполуку формули (Хс). Сполуки формули (X), в яких вибира ють з, можуть бути отримані способом, показаним на схемі 3. Сполуки формули (X), в яких вибира ють з і а дорівнює 2, можуть бути отримані способом, показаним на схемі 4. Сполуки формули (X), в яких вибира ють з і а дорівнює 1, можуть бути отримані способом, показаним на схемі 5. 21 96748 Відповідним чином заміщену сполуку формули (XVIII), відому сполуку або сполуку, отриману відомими методами, активують відомим методом, отримуючи при цьому відповідну сполуку формули 2 (XIX), в якій J означає прийнятну групу, що видаляється, таку як тозилат, СІ, Br, І, мeзилат, трифлат і тому подібні. Сполуку формули (XIX) піддають взаємодії з сіллю фталіміду, такою як фталімід калію, фталімід натрію і тому подібні, в органічному розчиннику, такому як ДМФА, ДМСО, ацетонітрил і тому подібні, переважно при підвищеній температурі в інтервалі від 50°С до близько 200°С, більш переважно приблизно при температурі рефлюксу, отримуючи при цьому відповідну сполуку формули (XX). Сполуку формули (XX) піддають взаємодії з N2H4, відомою сполукою, в органічному розчиннику, такому як етанол, метанол і тому подібні, переважно при підвищеній температурі в інтервалі від близько 50°С до близько 100°С, більш переважно приблизно при температурі рефлюксу, отримуючи при цьому відповідну сполуку формули (Xd). Фахівцеві в даній галузі повинно бути відомо, що сполуки формули (X), в яких з вибирають , , 22 , або , можуть бути отримані відомими методами або, наприклад, способами, показаними на наведених вище схемах 2-5, шляхом вибору і заміни бензоконденсованих вихідних речовин відповідними нафтилконденсованими сполуками. Фахівцеві в даній галузі повинно бути також відомо, що при бажанні отримати один енантіомер (або суміш енантіомерів, в якій один енантіомер присутній в більшій кількості) сполуки формули (X) вищезгадані способи, показані на схемах 1-5, можуть бути виконані при заміні вихідної речовини відповідним одним енантіомером (або сумішшю енантіомерів, в якій один енантіомер присутній в більшій кількості). Фахівцеві в даній галузі повинно бути відомо, що в тому випадку, коли стадія реакції за даним винаходом може бути виконана в різних розчинниках або системах розчинників, вказана стадія реакції може бути також виконана в суміші прийнятних розчинників або систем розчинників. Коли внаслідок виконання способів за даним винаходом утвориться суміш стереоізомерів, вказані ізомери можуть бути розділені стандартними методами, такими як препаративна хроматографія. Вказані сполуки можуть бути отримані в рацемічній формі, або окремі енантіомери можуть бути отримані внаслідок енантіоспецифічного синтезу або розділення. Наприклад, сполуки можуть бути розділені на окремі енантіомери стандартними методами, такими як утворення діастереомерних пар внаслідок утворення солі з оптично актив 23 ною кислотою, такою як (-)-ди-п-толуоїл-D-винна кислота і/або (+)-ди-п-толуоїл-L-винна кислота, з подальшою фракціонованою кристалізацією і відновленням вільної основи. Вказані сполуки можуть бути також розділені шляхом утворення діастереомерних складного ефіру або амідів з подальшим хроматографічним розділенням і видаленням хіральної допоміжної сполуки. Альтернативно вказані сполуки можуть бути розділені за допомогою колонки для хіральної HPLC. При виконанні способів отримання сполук за даним винаходом може бути необхідно і/або бажано захистити чутливі або реакційноздатні групи в будь-яких молекулах, що розглядаються. Подібний захист може бути забезпечений за допомогою стандартних захисних груп, аналогічних описаним в публікаціях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; і T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Захисні групи можуть бути видалені на подальшій стадії методами, відомими в даній галузі. Даний винахід далі стосується фармацевтичних композицій, що містять одну або декілька сполук формули (І) разом з фармацевтично прийнятним носієм. Фармацевтичні композиції, що містять одну або декілька сполук за даним винаходом як активний інгредієнт, можуть бути отримані шляхом ретельного змішування однієї або декількох сполук з фармацевтичним носієм за допомогою стандартних фармацевтичних методів змішування. Носій може бути в будь-якій формі в залежності від необхідного способу введення (наприклад, орального, парентерального). Таким чином, прийнятними носіями і добавками для рідких препаратів для орального введення, таких як суспензії, еліксири і розчини, є вода, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, стабілізатори, барвники і тому подібні; прийнятними носіями і добавками для твердих препаратів для орального введення, таких як порошки, капсули і таблетки, є крохмаль, цукор, розріджувачі, гранулюючі речовини, мастильні речовини, зв'язувальні речовини, дезінтегратори і тому подібні. На тверді препарати для орального введення може бути також нанесене покриття такими речовинами, як цукор або ентеросолюбільне покриття, яке дозволяє модулювати основне місце абсорбції. Носій для парентерального введення звичайно включає стерильну воду з додаванням інших інгредієнтів, що використовуються для поліпшення розчинності або консервації. Суспензії або розчини, що вводяться ін'єкцією, можуть бути також отримані з використанням водних носіїв разом з відповідними добавками. Для отримання фармацевтичних композицій за даним винаходом одну або декілька сполук за даним винаходом, що використовуються як активний інгредієнт, ретельно змішують з фармацевтичним носієм за допомогою стандартних фармацевтичних методів змішування, при цьому носій може бути використаний в різних формах в залежності від форми препарату, призначеного для введення, наприклад, для орального або парентерального введення, такого як внутрішньом'язове 96748 24 введення. При отриманні композицій у вигляді лікарської форми для орального введення можуть бути використані будь-які звичайні фармацевтичні середовища. Таким чином, прийнятні носії і добавки для рідких препаратів для орального введення, таких як, наприклад, суспензії, еліксири і розчини, включають воду, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники і тому подібні; прийнятні носії і добавки для твердих препаратів для орального введення, таких як, наприклад, порошки, капсули, драже, льодяники і таблетки, включають крохмаль, цукор, розріджувачі, гранулюючі речовини, мастильні речовини, зв'язувальні речовини, дезінтегратори і тому подібні. Завдяки простоті введення таблетки і капсули є найбільш переважними лікарськими формами для орального введення, в яких використані тверді фармацевтичні носії. При бажанні на таблетки може бути нанесене покриття з цукру або ентеросолюбільпе покриття стандартними методами. У препаратах для парентерального введення носієм звичайно є стерильна вода, хоч можуть бути використані і інші інгредієнти, наприклад, для поліпшення розчинності або консервування. Можуть бути також отримані суспензії для введення ін'єкцією, в яких можуть бути використані відповідні рідкі носії, суспендуючі агенти і тому подібні. Фармацевтичні композиції за даним винаходом містять в одній лікарській формі, такій як таблетка, капсула, порошок, препарат для введення ін'єкцією, чайна ложка і тому подібні, таку кількість активного інгредієнта, яка необхідна для доставки ефективної дози відповідно до наведеного вище опису. Фармацевтичні композиції за даним винаходом містять в одній лікарській формі, такій як таблетка, капсула, порошок, препарат для введення ін'єкцією, супозиторій, чайна ложка і тому подібні, близько 0,1-1000 мг і можуть бути введені в дозі близько 0,01-200,0 мг/кг/добу, переважно близько 0,1-100 мг/кг/добу, більш переважно близько 0,5-50 мг/кг/добу, більш переважно близько 1,0-25,0 мг/кг/добу, більш переважно близько 0,5-10,0 мг/кг/добу, найбільш переважно від близько 1,0 до близько 5,0 мг/кг/добу або в будь-якій іншій дозі у вказаному діапазоні. Дози, однак, можуть змінюватися в залежності від потреби суб'єктів, тяжкості стану, що підлягає лікуванню, і сполуки, що використовується. Препарати за даним винаходом можна вводити щодня або періодично. Вказані композиції переважно отримують у вигляді стандартних лікарських форм, таких як таблетки, пілюлі, капсули, порошки, гранули, стерильні розчини або суспензії для парентерального введення, дозований аерозоль або рідкі розчини, що розпилюються, краплі, ампули, автоінжектори або супозиторії, для орального, парентерального, назального, під'язикового або ректального введення або для введення шляхом інгаляції або інсуфляції. Альтернативно композиція може бути отримана в формі, придатній для введення один раз на тиждень або один раз на місяць; наприклад, нерозчинна сіль активної сполуки, така як деканоат, може бути використана для отримання препарат-депо для внутрішньом'язового введення. Для отримання твердих композицій, таких як таб 25 летки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм, наприклад, зі стандартними таблетуючими інгредієнтами, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дикальційфосфат або камеді, і іншими фармацевтичними розріджувачі, такі як вода, з утворенням твердої попередньої композиції, що містить гомогенну суміш сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі. Вказані попередні композиції вважаються гомогенними, якщо активний інгредієнт рівномірно розподілений у всій композиції, тому вказана композиція може бути легко розділена на однаково ефективні лікарські форми, такі як таблетки, пілюлі і капсули. Вказану тверду попередню композицію ділять на стандартні лікарські форми вищеописаного типу, що містять від 0,1 до близько 1000 мг активного інгредієнта за даним винаходом. На таблетки або пілюлі з нової композиції може бути нанесене покриття для отримання лікарської форми пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пілюля може містити внутрішній компонент і зовнішній компонент, причому останній компонент у вигляді оболонки, що закриває перший компонент. Обидва компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який перешкоджає дезінтеграції в шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту пройти в інтактному стані в дванадцятипалу кишку або відстрочити його вивільнення. Такі ентеросолюбільні шари або покриття можуть бути виготовлені з різних матеріалів, які включають ряд полімерних кислот з такими речовинами як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози. Рідкі форми, які можуть містити нові композиції за даним винаходом, призначені для орального або парентерального введення, включають водні розчини, ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії, ароматизовані емульсії і еліксири, отримані з використанням їстівних масел, таких як бавовняне масло, кунжутне масло, кокосове масло або арахісове масло і подібні фармацевтичні наповнювачі. Прийнятні диспергуючі або суспендуючі агенти для водних суспензій включають синтетичні і природні камеді, такі як трагакант, аравійська камедь, альгінат, декстран, натрійкарбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон або желатин. Спосіб лікування депресії, описаний в даному винаході, може також включати використання фармацевтичної композиції, що містить будь-які сполуки за даним винаходом і фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтична композиція може містити від близько 0,1 мг до 1000 мг, переважно від близько 50 до 500 мг сполуки і може бути введена в будь-яку лікарську форму, що відповідає вибраному способу введення. Носіями є необхідні і інертні фармацевтичні наповнювачі, які включають, не обмежуючись ними, зв'язувальні речовини, суспендуючі агенти, мастильні речовини, ароматизатори, підсолоджувачі, консерванти, барвники і покриття. Композиції, придатні для орального введення, включають тверді форми, такі як пілюлі, таблетки, драже, капсули (всі препарати негайної дії, уповільненої дії і пролонгованої дії), гранули і 96748 26 порошки, і рідкі форми, такі як розчини, сиропи, еліксири, емульсії і суспензії. Форми, придатні для парентерального введення, включають стерильні розчини, емульсії і суспензії. Сполуки за даним винаходом можна вводити у вигляді однієї добової дози, або загальна добова доза може бути розділена на дві, три або чотири добові дози. Крім того, сполуки за даним винаходом можна вводити в ніс шляхом місцевого застосування прийнятних носіїв для введення в ніс або у вигляді черезшкірних пластирів, добре відомих фахівцям в даній галузі. При використанні системи черезшкірної доставки введення дози повинне бути безперервним, а не переривчастим, протягом всього курсу лікування. Наприклад, при оральному введенні в формі таблетки або капсули активний лікарський компонент може бути об'єднаний з нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм для орального введення, таким як етанол, гліцерин, вода і тому подібні. Крім того, при бажанні або необхідності в суміш можуть бути також введені мастильні речовини, дезінтегратори і барвники. Прийнятні зв'язувальні речовини включають, не обмежуючись ними, крохмаль, желатин, природний цукор, такий як глюкоза або бета-лактоза, кукурудзяні підсолоджувачі, природні і синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, трагакант, олеат натрію або стеарат натрію; стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію і тому подібні. Дезінтегратори включають, не обмежуючись ними, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь і тому подібні. Рідкі форми включають ароматизовані суспендуючі або диспергуючі агенти, такі як синтетичні і природні камеді, наприклад, трагакант, аравійська камедь, метилцелюлоза і тому подібні. Для парентерального введення бажано використовувати стерильні суспензії і розчини. Ізотонічні препарати, які звичайно містять прийнятні консерванти, використовують для внутрішньовенного введення. Сполуки за даним винаходом можна вводити в будь-якій з вищезгаданих композицій у відповідності зі схемами введення, встановленими в даній галузі для лікування депресії. Добова доза продуктів може змінюватися в широких межах від 0,01 до 150 мг/кг дорослої людини на добу. Композиції для орального введення переважно отримують в формі таблеток, що містять 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 і 1000 мг активного інгредієнта для симптоматичного регулювання дози, що вводиться суб'єкту, що підлягає лікуванню. Ефективну кількість лікарського засобу звичайно вводять в дозі від близько 0,01 мг/кг до близько 1500 мг/кг маси тіла на добу. Переважний діапазон знаходиться в межах від близько 0,1 до близько 100,0 мг/кг маси тіла на добу, більш переважно від близько 0,5 мг/кг до близько 50 мг/кг, ще псреважніше від близько 1,0 до близько 25,0 мг/кг маси тіла на добу. Сполуки за даним винаходом можна вводити 1-4 рази на добу. Фахівці в даній галузі можуть легко визначити оптимальні дози, які можуть змінюватися в залеж 27 ності від конкретної сполуки, що використовується, способу введення, активності препарату і тяжкості захворювання. Крімтого, доза може бути змінена з урахуванням чинників, пов'язаних з конкретним суб'єктом, що підлягає лікуванню, які включають вік, масу тіла, режим харчування суб'єкта і час введення. Фахівцеві в даній галузі повинно бути відомо, що випробування in vivo і in vitro з використанням прийнятних, відомих і звичайно застосовуваних клітин і/або тваринних моделей, дозволяють прогнозувати здатність випробуваної сполуки лікувати або запобігати даному захворюванню. Фахівцеві в даній галузі повинно бути також відомо, що клінічні випробування з участю людей, що включають первинне випробування на людині, випробування по визначенню дози і ефективності у здорових суб'єктів і/або суб'єктів, що страждають на дане захворювання, можуть бути виконані методами, добре відомими в клінічній і медичній галузях. Нижченаведені приклади наведені для кращого розуміння винаходу і не обмежують об'єм винаходу, представленого в формулі винаходу. Приклад 1 ((3,4-Дигідро-2Н-бензо[b][1,4]діоксепін-3іл)метил)сульфамід (сполука № 3) Катехін (5,09 г, 46,2 ммоль) і карбонат калію об'єднували в ацетонітрилі і нагрівали при температурі рефлюксу протягом однієї години. Додавали 2-хлорметил-3-хлор-1-пропeн (5,78 г, 46,2 ммоль) і реакційну суміш продовжували нагрівати при температурі рефлюксу протягом 24 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат упарювали, залишок розбавляли водою і екстрагували діетиловим ефіром (3 рази). Об'єднаний органічний розчин сушили над MgSO4 і концентрували. Внаслідок виконання хроматографії (2% етилового ефіру в гексані) був отриманий 3-метилен-3,4-дигідро-2Нбензо[b][1,4]діоксепін у вигляді безбарвного масла. + MC (ESI): 163,2 (М+Н ) 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3), : 6,94 (м, 4Н), 5,07 (с, 2Н), 4,76 (с, 4Н). 3-Метилен-3,4-дигідро-2Нбензо[b][1,4]діоксепін (5,00 г, 30,8 ммоль) розчиняли в сухому ТГФ (100 мл). Додавали розчин борану в ТГФ (1,0 Μ розчин в ТГФ, 10,3 мл) при 0°С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Додавали аміносульфонову кислоту (6,97 г, 61,6 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при температурі рефлюксу протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали водний розчин гідроксиду натрію (3,0 Μ розчин, 100 мл). Розчин екстрагували етилацетатом (3100 мл). Об'єднаний органічний розчин сушили над MgSO4. Розчин концентрували у вакуумі і очищали хроматографі 96748 28 єю (2-8% метанолу в дихлорметані), отримуючи при цьому (3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]діоксепін-3іл)(метил)амін у вигляді безбарвного масла. + MC (ESI): 180,1 (М+Н ) 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО), : 6,92 (м, 4Н), 4,21 (м, 2Н), 4,07 (м, 2Н), 3,33 (ушир., 2Н), 3,16 (д, J=4 Гц, 1Н), 2,72 (д, J=4 Гц, 1Н), 2,30 (м, 1Н). ((3,4-Дигідро-2Н-бензо[b][1,4]діоксепін-3іл)метил)амін (2,90 г, 16,2 ммоль) і сульфамід (3,11 г, 32,4 ммоль) об'єднували в сухому діоксані (60 мл) і нагрівали при температурі рефлюксу протягом ночі. Додавали хлороформ і осад видаляли фільтруванням. Фільтрат концентрували у вакуумі і очищали хроматографією (2-8% ацетону в дихлорметані), отримуючи при цьому вказану в заголовку сполуку у вигляді білуватої твердої речовини. + 258,8 (М+Н ) 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО), : 6,92 (м, 4Н), 6,71 (ушир., 1Н), 6,59 (ушир., 2Н), 4,19 (м, 2Н), 4,04 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,39 (м, 1Н). Приклад 2 N-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметил)сульфамід (сполука № 1) Рацемічний 2,3-Дигідро-1,4-бенздіоксин-2ілметиламін (4,4 г, 26 ммоль) і сульфамід (5,1 г, 53 ммоль) об'єднували в 1,4-діоксані (100 мл) і нагрівали при температурі рефлюксу протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і відфільтровували невелику кількість твердої речовини, яку викидали. Фільтрат упарювали у вакуумі і залишок очищали флешхроматографією на колонці (DСМ:метанол=10:1) з утворенням білої твердої речовини. Тверду речовину перекристалізовували з DCM, отримуючи при цьому вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. Т.п.: 97,5-98,5°С Елементний аналіз: Обчислено: С, 44,25; Н, 4,95; N, 11,47; S, 13,13 Знайдено: С, 44,28; H, 4,66; Ν, 11,21; S, 13,15 1 H ЯМР (ДМСО-d6)  6,85 (м, 4Н), 6,68 (ушир.с, 3Η, NH), 4,28 (м, 2Н), 3,97 (дд, J=6,9, 11,4 Гц, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н). Приклад 3 (Бензо[1,3]діоксол-2-ілметил)сульфамід (сполука № 2) Катехін (10,26 г, 93,2 ммоль), метоксид натрію (25% мас. в метанолі, 40,3 г, 186 ммоль) і метилдихлорацетат (13,3 г, 93,2 ммоль) об'єднували в сухому метанолі (100 мл). Розчин нагрівали при 29 температурі рефлюксу протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, підкисляли, додаючи концентровану хлористоводневу кислоту, і доводили об'єм у вакуумі приблизно до 50 мл. Додавали воду і суміш екстрагували діетиловим ефіром (3100 мл). Об'єднаний органічний розчин сушили над MgSO4, концентрували до утворення коричневої твердої речовини і хроматографували (2% етилацетату в гексані), отримуючи при цьому метиловий ефір бензо[1,3]діоксол-2карбонової кислоти у вигляді безбарвного масла. + MC (ESI): 195,10 (М+Н ) 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3), : 6,89 (ушир., 4Н), 6,29 (с, 1Н), 4,34 (кв., J=7 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=7 Гц, 3H). До метилового ефіру бензо[1,3]діоксол-2карбонової кислоти (7,21 г, 40,0 ммоль) додавали гідроксид амонію (29% у воді, 10 мл) і ацетону в кількості, достатній для отримання гомогенної суміші (~5 мл). Розчин перемішували протягом двох годин при кімнатній температурі і потім додавали дистильовану воду. Амід бензо[1,3]діоксол-2карбонової кислоти, що випав в осад у вигляді білої твердої речовини, збирали фільтруванням і використовували без подальшого очищення. + MC (ESI): 160,00 (М+Н ) 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО), : 7,99 (с, ушир., 1Н), 7,72 (с, ушир., 1Н), 6,94 (м, 2Н) 6,86 (м, 2Н), 6,30 (с, 1H). Амід бензо[1,3]діоксол-2-карбонової кислоти (5,44 г, 32,9 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (ТГФ, 100 мл). До отриманого розчину повільно додавали алюмогідрид літію (LAH, 1M розчин в ТГФ, 39,5 мл, 39,5 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Додавали дистильовану воду для руйнування надлишку LAH. Додавали водний розчин гідроксиду натрію (3,0 М, 100 мл) і розчин екстрагували етилацетатом (3100 мл). Об'єднаний органічний розчин промивали водою і сушили над MgSO4. Розчинник випарювали, отримуючи при цьому Сбензо[1,3]діоксол-2-ілметиламін у вигляді безбарвного масла. + MC (ESI): 152,1 (М+Н ) 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3), : 6,87 (м, 4Н), 6,09 (т, J=4 Гц, 1Н), 3,13 (д, J=4 Гц, 2Н). С-Бензо[1,3]діоксол-2-ілметиламін (2,94 г, 19,4 ммоль) і сульфамід (3,74 г, 38,9 ммоль) об'єднували в сухому діоксані (50 мл) і розчин нагрівали при температурі рефлюксу протягом ночі. Реакційну суміш концентрували і залишок хроматографували (2-10% ацетону в дихлормстані), отримуючи при цьому вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. + МС (ESI): 230,0 (М+Н ) 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3), : 6,87 (м, 4Н), 6,25 (т, J=4 Гц, 1H), 4,79 (ушир., 1Н), 4,62 (ушир., 1Н), 3,64 (д, J=4 Гц, 2Н). Приклад 4 (2S)-(-)-N-(2,3-Дигідробензо[1,4[діоксин-2ілметил)сульфамід (сполука № 4) 96748 30 Катехін (13,2 г, 0,12 моль) і карбонат калію (16,6 г, 0,12 моль) перемішували в ДМФА (250 мл), додавали (2R)-гліцидилтозилат (22,8 г, 0,10 моль) і реакційну суміш перемішували при 60°С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли сумішшю води з льодом (1 л) і екстрагували діетиловим ефіром (4 рази). Об'єднаний органічний розчин промивали 3 рази 10% розчином карбонату калію, один раз водою, один раз насиченим розчином солі і упарювали у вакуумі з утворенням білої твердої речовини, яку очищали флеш-хроматографією на колонці (DCM:метанол=50:1), отримуючи при цьому ((2S)2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)метанол у вигляді твердої речовини. Тверду речовину (13,3 г, 68 ммоль) розчиняли в піридині (85 мл), охолоджували до 0°С, додавали пара-толуолсульфонілхлорид (13,0 г, 68 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Реакційну суміш розбавляли діетиловим ефіром (1 л) і 1н розчином HCl (1,2 л). Органічний шар відділяли і промивали 2 рази 1н розчином HCl (500 мл), 4 рази водою (150 мл) і один раз насиченим розчином солі, сушили (MgSO4) і упарювали у вакуумі з утворенням білої твердої речовини, яку очищали флешхроматографією (гептан:ЕА=2:1), отримуючи при цьому (2S)-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметиловий ефір толуол-4-сульфонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. Білу тверду речовину об'єднували з фталімідом калію (14,4 г, 78 ммоль) в ДМФА (250 мл) і нагрівали при температурі рефлюксу протягом 1 години, охолоджували до кімнатної температури, виливали у воду (1,5 мл), що інтенсивно перемішується, і перемішували протягом 30 хвилин. Білу тверду речовину фільтрували, тверду речовину промивали декілька разів водою, 2% NaOH і знову водою і піддавали повітряному сушінню, отримуючи при цьому (2S)-2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксии2-ілметил)ізоіндол-1,3-діон у вигляді білої порошкоподібної твердої речовини. Порошкоподібну білу тверду речовину об'єднували з гідразином (2,75 г, 86 ммоль) в EtOH (225 мл), нагрівали при температурі рефлюксу протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури, додавали 1н розчин HCl до рН 1,0 і перемішували протягом 15 хвилин. Білу тверду речовину фільтрували і промивали свіжим EtOH (тверду речовину викидали), фільтрат упарювали у вакуумі з утворенням твердої речовини, яку розподіляли між діетиловим ефіром і розбавленим водним розчином NaOH. Розчин в діетиловому ефірі сушили (Na2SO4) і упарювали у вакуумі з утворенням ясно-жовтого масла. Масло очищали флешхроматографією на колонці (DCM:MeOH=10:1) з утворенням масла. Частину масла (4,82 г, 29 ммоль) в 2-пропанолі (250 мл) обробляли 1н розчином HCl (30 мл) і нагрівали на паровій бані до 31 утворення гомогенної суміші і потім залишали охолоджуватися до кімнатної температури. Через 3 години суміш охолоджували на льоду протягом 2 годин. Білу пластівчасту тверду речовину (відповідна хлористоводнева сіль (2S)-С-(2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)метиламіну відфільтровували і знов перекристалізовували з 2пропанолу з утворенням білої твердої речовини. []D=-69,6 (c= 1,06, EtOH) Білу тверду речовину розподіляли між DCM і розбавленим розчином NaOH; DCM сушили (NaSO4) і упарювали у вакуумі з утворенням (2S)C-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)метиламіну у вигляді масла. []D=-57,8 (с=1,40, СНСІ3) Масло (2,1 г, 12,7 ммоль) і сульфамід (2,44 г, 25,4 ммоль) нагрівали при температурі рефлюксу в діоксані (75 мл) протягом 2 годин і неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці (DCM:MeOH=10:1) з утворенням білої твердої речовини, яку перекристалізовували з DCM, отримуючи при цьому вказану в заголовку сполуку у вигляді білої кристалічної твердої речовини. Т.п.: 102-103°С []D=-45,1° (c=1,05, M) 1 H ЯМР (ДМСО-d6)  6,86 (м, 4Н), 6,81 (ушир.с, 3Н, ΝΗ), 4,3 (м, 2Н), 3,97 (дд, J=6,9, 11,4 Гц, 1Н), 3,20 (дд, J=5,5, 13,7 Гц, 1Н), 3,10 (дд, J=6,9, 13,7 Гц, 1Н). Елементний аналіз: Обчислено: С, 44,25; Н, 4,95; N, 11,47; S, 13,13 Знайдено: С, 44,20; Н, 4,69; N, 11,40; S, 13,22 Приклад 5 N-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)N',N'-диметилсульфамід (сполука № 6) Рацемічний 2,3-дигідро-1,4-бенздіоксин-2ілметиламін (8,25 г, 5,0 ммоль) і триетиламін (1,52 г, 15 ммоль) об'єднували в ДМФЛ (10 мл) і охолоджували на бані з льодом, додаючи диметилсульфамоїлхлорид (1,44 г, 10 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при охолоджуванні протягом 3 годин. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і водою, розчин в етилацетаті промивали насиченим розчином солі, сушили (MgSO4) і упарювали у вакуумі з утворенням масла. Масло очищали флеш-хроматографією на колонці (етилацетат:гептан=1:1) з утворенням білої твердої речовини, яку перекристалізовували (етилацетат/гексан), отримуючи при цьому вказану в заголовку сполуку у вигляді білої пластівчастої твердої речовини. Т.п.: 76-78°С + МС: 273 (МН ) Елементний аналіз: 96748 32 Обчислено: С, 48,52; Н, 5,92; N, 10,29; S, 11,78 Знайдено: С, 48,63; Н, 5,62; N, 10,20; S, 11,90 1 H ЯМР (CDCl3), : 6,87 (м, 4Н), 4,59 (ушир.м, 1Н, ΝΗ), 4,35 (м, 1Н), 4,27 (дд, J=2,3, 11,4 Гц, 1Н), 4,04 (дд, J=7,0, 11,4 Гц, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 2,82 (с, 6Н). Приклад 6 N-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)-Nметилсульфамід (сполука № 1) Рацемічний 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-2ілметиламін (825 мг, 5 ммоль) розчиняли в eтилформіаті (15 мл), нагрівали при температурі рефлюксу протягом 30 хвилин і упарювали у вакуумі з утворенням N-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин2-ілметил)формаміду у вигляді масла. Масло в діетиловому ефірі (25 мл) обробляли 1M розчином LAH в ТГФ (9,0 мл, 9,0 ммоль) при 0°С і перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували на бані з льодом і гасили водою (0,50 мл), потім 3н розчином NaOH (0,50 мл) і водою (0,50 мл). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Тверду речовину фільтрували і фільтрат упарювали у вакуумі з утворенням залишку, який розподіляли між 1н розчином HCl і діетиловим ефіром. Водну фазу підлужували 1н розчином NaOH і екстрагували діетиловим ефіром. Органічну фазу сушили (MgSO4) і упарювали у вакуумі з утворенням (2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)метиламіну у вигляді масла. + МС: 180 (МН ) 1 H ЯМР (CDCl3)  6,85 (м, 4Н), 4,30 (м, 2Н), 4,02 (дд, J=7,9, 11,6 Гц, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н). Масло (380 мг, 2,1 ммоль) і сульфамід (820 мг, 8,5 ммоль) об'єднували в діоксані (15 мл), нагрівали при температурі рефлюксу протягом 1,5 години і упарювали у вакуумі з утворенням неочищеного залишку. Залишок очищали хроматографією на колонці (етилацетат/гептан=1:1) і тверду речовину, що утворилася, перекристалізовували з етилацетату/гексану, отримуючи при цьому вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. Т.п.: 97-98°С -1 МС: 257 (М ) Елементний аналіз: Обчислено: С, 46,50; H, 5,46; Ν, 10,85; S, 12,41 Знайдено: С, 46,48; Н, 5,65; Ν, 10,90; S, 12,07 1 H ЯМР (CDCl3)  6,86 (м, 4Н), 4,52 (ушир.с, 2Η), 4,46 (м, 1Н), 4,29 (дд, J=2,3, 11,5 Гц, 1Н), 4,05 (дд, J=6,5, 11,5 Гц, 1Н), 3,51 (дд, J=6,7, 14,9 Гц, 1Н), 3,40 (дд, J=5,9, 14,9 Гц, 1Н), 2,99 (с, 3Н). 33 Приклад 7 (2S)-(-)-N-(6-Хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід (сполука № 8) 4-Хлоркатехін піддавали взаємодії способом, описаним в наведеному вище прикладі 4, отримуючи при цьому суміш (2S)-С-(7-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)метиламіну і (2S)-С(6-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2іл)метиламіну (ізомери 6-хлор:7-хлор із зразковим співвідношенням 3:1 за результатами рідинної хроматографії високого тиску із оберненою фазою). Суміш розчиняли в 2-пропанолі (100 мл) і додавали 1н розчин HCl в діетиловому ефірі до рН=1,0. Хлористоводневу сіль, що випала в осад, фільтрували (2,65 г) і перекристалізовували з метанолу/IPА з утворенням білих кристалів. Білі кристали розподіляли між DCM і розбавленим розчином NaOH. DCM сушили і упарювали у вакуумі, отримуючи при цьому очищений (2S)-C-(6-хлор2,3-дигідробснзо[1,4]діоксин-2-іл)метиламін у вигляді масла. []D=-67,8 (c=1,51, CHCl3) Масло (7,75 ммоль) і сульфамід (1,50 г, 15,5 ммоль) об'єднували в діоксані (50 мл) і нагрівали при температурі рефлюксу протягом 2,0 годин, охолоджували до кімнатної температури і упарювали у вакуумі з утворенням твердої речовини. Продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з використанням DCM/метанолу у відношенні 20:1, отримуючи при цьому вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. -1 МС: 277 (М ) []D=-59,9° (c=1,11, M) 1 H ЯМР (CDCl3) δ 6,90 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 4,76 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 4,29 (дд, J=2,4, 11,5 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=7,1, 11,5 Гц, 1H), 3,45 (м, 2H). Елементний аналіз: Обчислено: С, 38,78; Η, 3,98; Ν, 10,05 Знайдено: С, 38,80; Η, 3,67; Ν, 9,99 Фільтрати кристалізованої хлористоводневої солі (2S)-С-(6-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2іл)метиламіну виділяли (ізомери 6-хлор:7-хлор із зразковим співвідношенням 1:1) і упарювали у вакуумі з утворенням твердої речовини, яку розподіляли між DCM (200 мл) і розбавленим розчином NaOH (0,5 Μ, 50 мл). Розчин в DCM промивали один раз насиченим розчином солі, сушили (Na2SO4) і упарювали у вакуумі з утворенням масла, яке очищали за допомогою HPLC із оберненою фазою (10-50% ACN з 0,16% ТФО у воді з 0,20% ТФО), отримуючи при цьому (2S)-С-(7-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)метиламін у вигляді залишку. 96748 34 Залишок об'єднували з сульфамідом (0,90 г, 9,4 ммоль) в діоксані (25 мл) і нагрівали при температурі рефлюксу протягом 2,5 годин, охолоджували до кімнатної температури і упарювали у вакуумі з утворенням масла. Масло очищали флешхроматографією на колонці з використанням DCM/метанолу у відношенні 10:1, отримуючи при цьому (2S)-(-)-N-(7-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфаміду у вигляді білої твердої речовини. -1 МС: 277 (М ) 1 H ЯМР (CDCl3/CD3OD)  6,88 (д, J=0,7 Гц, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 4,37 (м, 1Н), 4,30 (дд, J=2,3, 11,6 Гц, 1Н), 4.04 (дд, J=7,0, 11,6 Гц, 1Н), 3,38 (м, 2Н). Приклад 8 Хроман-2-ілметилсульфамід (сполука № 10) Хроман-2-карбонову кислоту (4,5 г, 25 ммоль) і НОВТ (3,86 г, 25 ммоль) об'єднували в DCM (40 мл) і ДМФА (10 мл). Додавали диметиламінопропілетилкарбодіімід (EDC, 4,84 г, 25 ммоль) при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Потім додавали гідроксид амонію (2,26 мл, 33,4 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли DCM (50 мл) і водою (50 мл) і значення рН суміші доводили приблизно до рН=3,0, додаючи 1н розчин HCl. DCM відділяли і водну фазу двічі екстрагували DCM. Об'єднану фазу в DCM сушили (Na2SO4) і упарювали у вакуумі з утворенням масла, яке очищали флеш-хроматографією на колонці (етилацетат) з утворенням масла. Масло (5,35 г, 30 ммоль) в ТГФ (90 мл) перемішували, додаючи 1M розчин LAH в ТГФ (36 мл, 36 ммоль), після чого реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Реакційну суміш гасили водою і перемішували протягом 2 годин, розчин декантували, сушили (Na2SO4) і упарювали у вакуумі з утворенням Схроман-2-ілметиламіну у вигляді маслянистого аміну. Маслянистий амін (1,63 г, 10 ммоль) і сульфамід (1,92 г, 20 ммоль) об'єднували в діоксані (50 мл) і нагрівали при температурі рефлюксу протягом 2 годин. Розчин охолоджували і упарювали у вакуумі з утворенням масла, яке очищали хроматографією на колонці (DCM:метанол, 10:1) з утворенням білої твердої речовини. Тверду речовину перекристалізовували з етилацетату/гексану, отримуючи при цьому хроман-2-ілметилсульфамід у вигляді білої твердої речовини. Т.п.: 100-101°С -1 МС:241 (М ) Елементний аналіз: Обчислено: С, 49,57; H, 5,82; N, 11,56; S, 13,23 Знайдено: С, 49,57; Н, 5.80; N, 11,75; S, 13,33 35 96748 36 Приклад 9 2-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-2іл)етилсульфамід (сполука № 16) Ціанід калію (2,05 г, 31,5 ммоль) додавали до 2-бромметил-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксину) (6,87 г, 30 ммоль) в ДМСО (90 мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 годин. Потім реакційну суміш розбавляли водою (250 мл) і двічі екстрагували діетиловим ефіром. Діетиловий ефір промивали водою, потім двічі промивали насиченим розчином солі, сушили (Na2SO4) і упарювали у вакуумі, отримуючи при цьому 2-ціанометил-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин) у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (CDCl3)  6,89 (м, 4Н), 4,50 (м, 1Н), 4,31 (дд, J=2,3, 11,5 Гц, 1Н), 4,08 (дд, J=6,2, 11,6 Гц, 1Н), 2,78 (д, J=6,1, Гц, 2Н). 2-Ціанометил-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин) розчиняли в ТГФ (50 мл) і додавали 1M розчин ВН3 в ТГФ (80 мл, 80 ммоль), реакційну суміш нагрівали при температурі рефлюксу протягом 5 годин і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували на бані з льодом і додавали 2н розчин HCl до досягнення рН=1,0. Потім реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі і упарювали у вакуумі з утворенням масла. Масло розподіляли між 3н розчином NaOH і діетиловим ефіром, розчин в діетиловому ефірі промивали насиченим розчином солі, сушили (Na2SO4) і упарювали у вакуумі з утворенням неочищеного 2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)етиламіну. + МС (М+Н) 180 Неочищений 2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2іл)етиламін в діоксані (100 мл) об'єднували з сульфамідом (3,0 г, 31 ммоль) і нагрівали при температурі рефлюксу протягом 2 годин. Розчин охолоджували і упарювали у вакуумі з утворенням оранжевої твердої речовини, яку очищали хроматографією на колонці (DCM:MeOH=10:1) з утворенням білої твердої речовини. Тверду речовину перекристалізовували з DCM. отримуючи при цьому вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини. -1 МС (М ) 257 Т.п.: 101-103°С(кор.) 1 H ЯМР (CDCl3)  6,86 (м, 4Н), 4,70 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 3,94 (дд, J=7,4, 11,3 Гц, 1Н), 3,43 (дд, J=6,4, 12,9 Гц, 2Н), 1,94 (дд, J=6,5, 12,9 Гц, 2Н). Елементний аналіз: Виміряно: С, 46,48; Н, 5,60; N, 10,81; S, 12,41 Обчислено: С, 46,50; Н, 5,46; N, 10,85; S, 12,41 Приклад 10 (2S)-(-)-N-(6,7-Дихлор-2,3дигідробензо[1,4|діоксин-2-ілметил)сульфамід (сполука № 29) 4,5-Дихлоркатехін (8,6 г, 48 ммоль) і карбонат калію (6,64 г, 48 ммоль) перемішували н ДМФА (200 мл). Додавали (2R)-гліцидил-тозилат (9,12 г, 40 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 60°С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли сумішшю води з льодом (600 мл) і екстрагували діетиловим ефіром (4 рази). Об'єднаний органічний розчин тричі промивали 10% карбонатом калію, двічі насиченим розчином солі, сушили (MgSO4) і упарювали у вакуумі, отримуючи при цьому в'язке масло (2S)-2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин)метанолу. Масло (2S)-2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин)метанолу (6,4 г, 27 ммоль) розчиняли в піридині (50 мл), охолодженому до 0°С. Потім додавали паратолуолсульфонілхлорид (5,2 г, 27 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Реакційну суміш розбавляли діетиловим ефіром і 1н розчином HCl (750 мл), органічний шар відділяли і промивали 2 рази 1н розчином HCl (250 мл), один раз водою (150 мл), двічі насиченим розчином солі, сушили (MgSO4) і упарювали у вакуумі, отримуючи при цьому ясно-жовту тверду речовину (2S)-6,7дихлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметилового ефіру толуол-4-сульфонової кислоти. 1 H ЯМР (CDCl3)  7,79 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 4,2 (м, 3Н), 4,03 (дд, J=6,3, 11,7 Гц, 1Н), 2,47 (с, 3Н). (2S)-6,7-Дихлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин2-ілметиловий ефір толуол-4-сульфонової кислоти (8,0 г, 20,5 ммоль) об'єднували з фталімідом калію (6,1 г, 33 ммоль) в ДМФA (75 мл), нагрівали при температурі рефлюксу протягом 1 години, охолоджували до кімнатної температури, виливали у воду (0,5 л), що інтенсивно перемішується, і потім перемішували протягом 30 хвилин. Білу тверду речовину фільтрували, декілька разів промивали водою, 2% NaOH і ще раз водою і піддавали повітряному сушінню, отримуючи при цьому (2S)-2-(6,7дихлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметил)ізоіндол-1,3-діон (6,0 г, 80%) у вигляді білої порошкоподібної твердої речовини. Білу порошкоподібну тверду речовину об'єднували з гідразином (1,06 г, 33 ммоль) в ΕtΟΗ (80 мл), нагрівали при температурі рефлюксу протягом 2 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Потім додавали 1н розчин HCl, щоб довести значення рН реакційної суміші до рН 1,0 і реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин. Білу тверду речовину фільфували, промивали свіжим ΕtΟΗ (тверду речовину викидали) і фільтрат упарювали у вакуумі до утворення твердої речовини, яку розподіляли між діетиловим ефіром 37 і розбавленим водним розчином NaOH. Розчин в діетиловому ефірі сушили (Na2SO4) і упарювали у вакуумі, отримуючи при цьому в'язке масло (2S)-2амінометил-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин). 1 H ЯМР (CDCl3)  6,98 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 4,25 (дд, J=2,0, 11,2 Гц, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,0 (м, 1Н), 2,97 (д, J=5,5 Гц, 2Н). Частину масла (3,8 г, 16 ммоль) і сульфамід (3,1 г, 32,4 ммоль) нагрівали при температурі рефлюксу в діоксані (100 мл) протягом 2 годин і неочищений продукт очищали флешхроматографією на колонці (DCM:MeOH=20:1) з утворенням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини, яку перекристалізовували з етилацетату/гексану, отримуючи при цьому вказану в заголовку сполуки у вигляді білої кристалічної твердої речовини. МС [М-Н] 311,0 т.п.: 119-121°С []D=-53,4° (c=1,17 M) 1 H ЯМР (ДМСО-d6):  7,22 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 6,68 (ушир.с, 2Н), 4,35 (м, 211), 4,05 (дд, J=6,5, 11,5 Гц, 1Н), 3,15 (м, 2Н). Елементний аналіз: Виміряно: С, 34,52; Н, 3,22; N, 8,95; СІ, 22,64; S, 10,24 Обчислено: С, 34,64; Н, 2,68; N, 8,87; СІ, 22,94; S, 10,35 Приклад 11 (2S)-(-)-N-(7-Aміно-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід (сполука № 36) (2S)-(-)-N-(2,3-Дигідро-7г ні іробензо[1,4]діоксин-2-ілмстил)сульфамід (1,2 г, 4,15 ммоль) був отриманий з 4-нітрокатехіну способом, описаним в прикладі 4. (2S)-(-)-N-(2,3Дигідро-7-нітробензо[1,4]діоксин-2ілметил)сульфамід об'єднували з 10% Pd/C в метанолі (120 мл) і струшували в атмосфері водню (2,73 атм.=39 фунтів/кв.дюйм) при кімнатній температурі протягом 3 годин. Тверді речовини фільтрували і промивали 10% Μ розчином в DCM, фільтрат упарювали у вакуумі з утворенням неочищеного продукту. Неочищений продукт розчиняли в 0,2 н розчині HCl (25 мл), заморожували і ліофілізували, отримуючи при цьому вказану в заголовку сполуку у вигляді білої пластівчастої твердої речовини, що с відповідною хлористоводневою сіллю. + МС (М+Н) 260 1 H ЯМР (ДМСО-d6):  10,2 (ушир.с, 3Н), 6,86 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,74, (дд, J=2,5, 8,4 Гц, 1Н), 4,22 (м, 2Н), 3,88 (дд, J=6,7, 11,4 Гц, 1Н), 3,04 (м, 2Н). Приклад 12 (2S)-(-)-N-(7-Метил-2,3-дигідробезо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід (сполука № 19) 96748 38 Вказана в заголовку сполука була отримана способом, описаним в наведеному вище прикладі 4, з використанням як вихідної речовини 4метилкатехіну; отриману білу тверду речовину перекристалізовували з етилацетату/гексану з утворенням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. МС [М-Н] 257 1 H ЯМР (CDCl3)  6,76 (м, 1H), 6,66 (м, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 4,57 (ушир.с, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 4,03 (дд, J=6,9, 11,4 Гц, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н). Елементний аналіз: Обчислено: С, 46,50; Η, 5,46; Ν, 10,85; S, 12,41 Знайдено: С, 46,65; Η, 5,60; Ν, 10,84; S, 12,61 Приклад ІЗ Дослідження in vivo мишей AKR/J, що страждають на ожиріння Як відомо в даній галузі, миші AKR/J схильні до ожиріння, що викликається раціоном харчування. (Rossmeisl M., Rim J.S., Koza R.A., Kozak L.P., Diabetes. 2003 Aug.; 52(8): 1958-66). Самців мишей AKR/J (-20 г) у віці 4-5 тижнів (Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) поміщали по одному в клітках у вигляді коробки для взуття при 21°С з 12-годиішим циклом чергування світла і темряви. Мишей годували кормом з високим вмістом жирів протягом 8 тижнів, щоб викликати ожиріння. Раціон в енергетичному відношенні складався з 45% жирів, 20% білків і 35% вуглеводів (Research Diets, D12451. New Brunswick, NJ). Для дослідження відбирали мишей, що страждають на ожиріння, з масою тіла від 35 до 46 г. Мишей довільно розподіляли на основі маси тіла в експериментальні групи у віці 13 тижнів. Один раз на добу мишам примусово через рот вводили (0,2 мл в 15:00 17:00 годин) контрольний наповнювач (0,5% метилцелюлоза, рH 7,4) або наповнювач, що містить сполуку № 8 (300 мг/кг). Масу тіла мишей і споживання корму мишами контролювали кожні декілька днів. На 11-й день мишей анестезували пентобарбіталом натрію (1 мл/кг, внутрішньоочеревинно, Sleepaway, Fort Dodge, Iowa). Потім вирізали і зважували білу жирову тканину (WAT) (заочеревинний жир) і скелетні м'язи (м'язи, що належать до шлунка і великогомілкової кістки, і м'яза підошви). Наведені нижче дані виражені у вигляді середнього значення і стандартної помилки, обчислених з використанням 9-10 мишей в одній експериментальній групі. Для статистичного аналізу використовували двійковий t-критерій Ст'юдента. Всі дослідження тварин були виконані відповідно до керівництва Комітету по захисту і використанню тварин. Після 10-денного лікування у мишей, яким вводили сполуку № 8, спостерігалася велика втрата маси тіла в порівнянні з мишами, яким вводили наповнювач. Втрата маси тіла супроводжувалася 39 96748 втратою білої жирової тканини; у мишей, яким вводили сполуку № 8, було відмічено 26,6% зменшення заочеревинного жиру в порівнянні з мишами, яким вводили наповнювач, при цьому не було виявлено значних змін в масі скелетних м'язів. Таким чином, відношення маси жиру до м'язової тканини (біла жирова тканина/скелетний м'яз) зменшилось на 16,8% у мишей, яким вводили сполуку № 8, в порівнянні з мишами, яким вводили наповнювач (наповнювач: 8,9±0,4 в порівнянні із сполу 40 кою № 8: 7,4±0,5, р