Застосування похідних сульфаміду, які включають гетероцикл, конденсований з бензольним кільцем, для лікування депресії

1. Спосіб лікування депресії, що включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) 3 замісник R 94078 вибраний з групи, яка склада ється з 2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2(бензо[1,3]діоксолілу), 2-(3,4-дигідро-2Нбензо[1,4]діоксепінілу), 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(6-фтор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(хроманілу), 2-(5фтор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(7-хлор2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(6хлорбензо[1,3]діоксолілу), 2-(7-нітро-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(7-метил-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(5-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(6-бром-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(8-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(2,3дигідронафто[2,3-b][1,4]діоксинілу) і 2-(4метилбензо[1,3]діоксолілу); за умови, що, якщо R являє собою 2-(3,4 дигідро-2Н-бензо[1,4]діоксепініл), то а означає 1; або сполука формули (І) являє собою фармацевтично прийнятну сіль вказаної сполуки. 3. Спосіб за п.2, де кожний із замісників R1 і R2 незалежно вибраний з групи, яка складається з водню і метилу; R4 вибраний з групи, яка складається з водню і метилу; а являє собою ціле число від 1 до 2; замісник R 4 джується тривожністю. 8. Спосіб за п.1, де депресія являє собою великий депресивний розлад. 9. Спосіб лікування депресії, що включає застосування відносно суб'єкта, який потребує такого лікування, котерапії терапевтично ефективною кількістю як мінімум одного антидепресанта і сполуки формули (І) R4 O R1 R (CH2)a N S R2 , (I) де кожний із замісників R1 і R2 незалежно вибраний з групи, яка складається з водню і нижчого алкілу; R4 вибраний з групи, яка складається з водню і нижчого алкілу; а являє собою ціле число від 1 до 2; O R замісник вибраний з групи, яка склада ється з O O (R5)b (R5)b O , (R5) , c O O (R5)b (R5)b , O O , (R5)c вибраний з групи, яка склада O O ється з 2-(бензо[1,3]діоксолілу), 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(7-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(7-метил-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(6-бром-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу) і 2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу); або сполука формули (І) являє собою фармацевтично прийнятну сіль вказаної сполуки. 4. Спосіб за п.1, де сполука формули (І) вибрана з групи, яка складається з (2S)-(-)-N-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфаміду і його фармацевтично прийнятних солей. 5. Спосіб за п.1, де депресія вибрана з групи, яка складається з великого депресивного розладу, уніполярної депресії, несприйнятливої до лікування депресії, стійкої депресії, депресії, що супроводжується тривожністю, і дистимії. 6. Спосіб за п.1, де депресія вибрана з групи, яка складається з великого депресивного розладу, уніполярної депресії, несприйнятливої до лікування депресії, стійкої депресії і депресії, що супроводжується тривожністю. 7. Спосіб за п.1, де депресія вибрана з групи, яка складається з великого депресивного розладу, уніполярної депресії, несприйнятливої до лікування депресії, стійкої депресії і депресії, що супрово N (R5)b (R5)b i O , O (R5)c O (R5)b ; O де b являє собою ціле число від 0 до 4; і де с являє собою ціле число від 0 до 2; кожний із замісників R5 незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, нижчого алкілу і нітро; за умови, що, якщо R являє собою (R5)c O O (R5)b (R5)b O або O , тоді а означає 1; або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки. 10. Спосіб за п.9, де сполука формули (І) вибрана з групи, яка складається з (2S)-(-)-N-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфаміду і його фармацевтично прийнятних солей. 11. Спосіб за п.9, де антидепресант вибраний з 5 94078 6 групи, яка складається з іміпраміну, амітриптиліну, дезипраміну, нортриптиліну, доксепіну, протриптиліну, триміпраміну, мапротиліну, амоксапіну, тразодону, бупропіону, кломіпраміну, флуоксетину, дулоксетину, есциталопраму, циталопраму, сертраліну, пароксетину, флувоксаміну, нефазадону, венлафаксину, мілнаципрану, ребоксетину, міртазапіну, фенелзину, транілципроміну, моклобеміду, Kava-Kava, St. John's Wort, s-аденозилметіоніну, тиротропінвивільняючого гормону, антагоністів рецептора нейрокініну і трийодтироніну. 12. Спосіб за п.9, де антидепресант вибраний з групи, яка складається з інгібіторів моноамінооксидази, трициклічних сполук, інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, інгібіторів зворотного за хоплення серотоніну і норадреналіну, норадренергічних і селективних серотонінергічних засобів і атипових антидепресантів. 13. Спосіб за п.9, де антидепресант вибраний з групи, яка складається з фенелзину, транілципроміну, моклобеміду, іміпраміну, амітриптиліну, дезипраміну, нортриптиліну, доксепіну, протриптиліну, триміпраміну, кломіпраміну, амоксапіну, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, циталопраму, флувоксаміну, венлафаксину, мілнаципрану, міртазапіну і бупропіону. 14. Спосіб за п.9, де антидепресант вибраний з групи, яка складається з нейропептидів, сполук, що націлюють нейропептидні рецептори, і гормонів. За даною заявкою вимагається пріоритет на основі попередньої заявки США 60/751730, поданої 19 грудня 2005, яка включена в повному обсязі в дану заявку як посилання. Даний винахід спрямований на застосування похідних сульфаміду, які включають гетероцикл, конденсований з бензольним кільцем, для лікування депресії, включаючи як монотерапію, так і котерапію як мінімум з одним антидепресантом. Уніполярну депресію визначають як щоденний депресивний настрій з мінімальною тривалістю у два тижні. Депресивний епізод може характеризуватися смутком, байдужістю або апатією, або дратівливістю і звичайно пов'язаний із зміною ряду нейровегетативних функцій, включаючи характер сну, апетит і масу тіла, рухливе збудження або гальмування, стомлення, порушення концентрації і прийняття рішень, відчуття сорому або провини і думки про смерть або про вмирання (Harrison's Principles of Internal Medicine, 2000). Критерій великого депресивного епізоду включає п'ять або більше симптомів, які присутні протягом того ж 2тижневого періоду, причому цей стан являє собою зміну в порівнянні з попереднім станом; і де хоча б один із симптомів являє собою або депресивний настрій, або втрату інтересу до життя і задоволення від нього. Симптоми депресивного епізоду включають депресивний настрій; помітне зменшення інтересу і задоволення від всіх або майже всіх видів діяльності протягом більшої частини дня; втрату ваги за відсутності дієти або набір ваги, або зменшення або збільшення апетиту майже кожний день; безсоння або підвищену сонливість майже кожний день; психомоторне збудження або гальмування майже кожний день; стомлення або втрату енергії майже кожний день; відчуття непотрібності, або надмірної або неадекватної провини майже кожний день; зменшену здібність до мислення або концентрації або нерішучість майже кожний день; думки про смерть, що повторюються, суїцидальне мислення, що повторюється без конкретного плану або суїцидальні спроби, або конкретний план здійснення суїциду. Крім того, перераховані симптоми викликають клінічно значущий патологічний стан або погіршення в соціальній, професійній або інших важливих галузях людської діяльності (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, 2000). Існуючі в цей час можливості лікування уніполярної депресії включають мототерапію або комбіновану терапію різними класами лікарських засобів, включаючи інгібітори моно-аміно оксидази, трициклічні сполуки, інгібітори зворотного захоплення серотоніну, інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну, норадренергічні і селективні серотонінергічні засоби, інгібітори зворотного захоплення норадреналіну, «природні продукти» (наприклад, Kava-Kava, St. John's Wort), харчові добавки (наприклад, s-аденозилметіонін) і інші. Більш конкретно, лікарські засоби, застосовувані при лікуванні депресії, включають, не обмежуючись перерахованим, іміпрамін, амітриптилін, дезипрамін, нортриптилін, доксепін, протриптилін, триміпрамін, мапротилін, амоксапін, тразодон, бупропіон, кломіпрамін, флуоксетин, циталопрам, сертралін, пароксетин, флувоксамін, нефазадон, венлафаксин, ребоксетин, міртазапін, фенелзин, транілципромін і/або моклобемід (наприклад, J. М. KENT, Lancet 2000, 355, 911-918; J. W. WILLIAMS JR, С. D. MULROW, E. CHIQUETTE, P. H. NOEL, С AGUILAR, і J. CORNELL, Ann. Intern. Med. 2000, 132, 743-756; P. J. AMBROSINI, Psychiatr. Serv. 2000, 51, 627-633). Декілька засобів з кількості перерахованих, включаючи інгібітори зворотного захоплення серотоніну, але не обмежуючись ними, застосовуються також при спільній наявності депресії і тривожності, наприклад при депресії, яка супроводжується тривожністю (R. В. LYDIARD and О. BRAWMAN-MINTZER, J. Clin. Psychiatry 1998, 59, Suppl. 18, 10-17; F. ROUILLON, Eur. Neuropsychopharmacol. 1999, 9 Suppl. 3, S87-S92). У клінічній практиці 40-50% пацієнтів з депресією, яким було спочатку призначено лікування антидепресантами, не відчувають ремісії симптомів депресії у встановлені терміни. Ця група пацієнтів служить прикладом несприйнятливої до лікування депресії, що означає нездатність продемонструвати «адекватну» реакцію на «адекватне» пробне лікування (тобто лікування достат 7 94078 ньої інтенсивності протягом достатнього часу) (R. М. Berman, Μ. Narasimhan, and D. S. Charney, Depress. Anxiety 1997,5, 154-164). Крім того, приблизно 20-30% депресивних пацієнтів зберігають часткову або повну несприйнятливість до фармакологічного лікування, в тому числі комбінованих методик лікування (J. Ananth, Psychother. Psychosom. 1998, 67, 61-70; R. J. Cadieux, Am. Fam. Physician 1998, 58, 2059-2062). Все в більшій мірі лікування несприйнятливої депресії включає наростаючі стратегії, в т.ч. лікування такими фармакологічними засобами як літій, карбамазепін, трийодтиронін і т.п.(М. HATZINGER and Ε. HOLSBOER-TRACHSLER, Wien. Med. Wochenschr. 1999, 149, 511-514; С. В. NEMEROFF, Depress: Anxiety 1996-1997, 4, 169-181; T. A. KETTER, R. M. POST, P. I. PAREKFI and K. WORTHINGTON, J. Clin. Psychiatry 1995, 56, 471-475; R. T. JOFFE, W. SINGER, A. J. LEVITT, С MACDONALD, Arch. Gen. Psychiatry 1993, 50, 397-393). Дистимію визначають як розлад настрою, що характеризується хронічним депресивним настроєм протягом як мінімум 2 років. Дистимія може мати як постійний, так і переривистий перебіг, причому депресивний стан може бути присутнім в більшості днів, більшу кількість днів бути присутнім, ніж бути відсутнім і все це продовжується не менше 2 років (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, American Psychiatric Association, 1994). З іншого боку, біполярний розлад характеризується непередбачуваними коливаннями настрою між манією і депресією (біполярний розлад І) або між легкою формою манії і депресією (біполярний розлад II) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4U Edition, American Psychiatric Association, 1994). При біполярному розладі як правило навмисно обмежують застосування антидепресантів, щоб уникнути небезпеки виникнення манії і небезпеки швидкої циклічної зміни станів, що викликається антидепресантами при біполярному розладі (Н. J. Moller and Η. Grunze, Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2000, 250, 57-68; J. R. Calabrese, D. J. Rapport, S. E. Kimmel and M. D. Shelton, Eur. Neuropsychopharmacol. 1999, 9, S109S112). Більш того не була доведена антидепресивна ефективність жодного із засобів, які стабілізують настрій при біполярному розладі (Н. J. Moller and H. Grunze, Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2000, 250, 57-68). Зберігається потреба в розробці ефективних способів лікування депресії. Даний винахід спрямований на спосіб лікування депресії, що включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) (I) де кожний із замісників R1 і R2 незалежно вибраний з групи, яка складається з водню і нижчого алкілу; 8 R4 вибраний з групи, яка складається з водню і нижчого алкілу; а являє собою ціле число від 1 до 2; Замісник вибраний з групи, яка скла дається з де b являє собою ціле число від 0 до 4 і де с являє собою ціле число від 0 до 2; Кожний із замісників R5 незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, нижчого алкілу і нітро; за умови, що якщо являє собою aбо , тоді а означає 1; або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки. Далі, даний винахід спрямований на спосіб лікування депресії, що включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (II) (lI) або її фармацевтично прийнятної солі. Далі, даний винахід спрямований на спосіб лікування депресії, що включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, комбінації терапевтичних засобів, що включає терапевтично ефективну кількість як мінімум одного антидепресанту і сполуки формули (І) або формули (II), описаних в даній заявці. Прикладами здійснення даного винаходу служать способи лікування великого депресивного розладу, уніполярної депресії, несприйнятливої до лікування депресії, стійкої депресії, депресії, що супроводжується тривожністю, або дистимії, що включають введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості будь-якої із сполук або фармацевтичних композицій, описаних вище. 9 94078 В іншому варіанті, даний винахід спрямований на спосіб лікування великого депресивного розладу, уніполярної депресії, несприйнятливої до лікування депресії, стійкої депресії, депресії, що супроводжується тривожністю або дистимії, що включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, як мінімум одного антидепресанту в комбінації з будь-якою з описаних вище сполук або фармацевтичних композицій. Даний винахід спрямований на спосіб лікування депресії, що включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) (I) або її фармацевтично прийнятної солі, де фрагмент , коефіцієнт а, замісники R1, R2 і R3 відповідають визначенням, даним в даній заявці. Далі даний винахід спрямований на лікування депресії, що включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або формули (II) в комбінації з як мінімум одним антидепресантом. У даній заявці визначається, що термін «депресія» включає великий депресивний розлад (включаючи одиничний епізод і повторювані епізоди), уніполярну депресію, несприйнятливу до лікування депресію, стійку депресію, депресію, що супроводжується тривожністю, і дистимію (яка називається також дистимичним розладом). Далі, термін «депресія» повинен охоплювати будь-який великий депресивний розлад, дистимічний розлад, розлад настрою, викликаний медичними станами з депресивними рисами, розлад настрою, викликаний медичними станами з епізодами, що нагадують велику депресію, розлади настрою, викликані певними речовинами, з депресивними рисами і депресивний розлад, що не має будь-яких інших особливостей, визначених їх за діагностичним критерієм, відповідно до переліку, приведеного в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, 2000. Переважно депресія являє собою великий депресивний розлад, уніполярну депресію, несприйнятливу до лікування депресію, стійку депресію або депресію, що супроводжується тривожністю. Більш переважно депресія являє собою великий депресивний розлад. У даному описі, якщо не вказане інше, термін «антидепресант» означає будь-який фармацевтичний засіб, який лікує депресію. Прийнятні приклади включають, не обмежуючись перерахованим, інгібітори моно-аміно оксидази, наприклад, фенелзин, транілципромін, моклобемід і т.п.; трициклічні сполуки, наприклад, іміпрамін, амітриптилін, дезипрамін, нортриптилін, доксепін, протриптилін, триміпрамін, кломіпрамін, амоксапін і т.п.; тетрациклічні сполуки, наприклад, мапротилін і т.п.; нециклічні сполуки, наприклад, номіфензин і т.п.; триазолпіридини, наприклад, тразодон і т.п.; інгібі 10 тори зворотного захоплення серотоніну, наприклад, флуоксетин, сертралін, парокестин, циталопрам, флувоксамін і т.п.; антагоністи рецептора серотоніну, наприклад, нефазадон і т.п.; інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну, наприклад, венлафаксин, мілиаципран і т.п.; норадренергічні і селективні сероіонінергічні засоби, наприклад, міртазапін і т.п.; інгібітори зворотного захоплення норадреналіну, наприклад, ребоксетин і т.п.; атипові антидепресанти, наприклад, бупропіон і т.п.; природні продукти, наприклад, Kava-Kava, St. John's Wort i т.п.; харчові добавки, наприклад, s-аденозилметіонін і т.п.; а також нейропептиди, наприклад, тиротропін-вивільняючий гормон і т.п.; сполуки, що націлюють нейропептидні рецептори, наприклад, антагоністи рецептора нейрокініну і т.п.; і гормони, наприклад, трийодтиронін і т.п.Переважно антидепресант вибирають з групи, яка складається з флуоксетину, іміпраміну, бупропіону, венлафаксину і серталіну. Фахівець в даній галузі техніки зміг би легко визначити рекомендовані рівні дозування для відомих і/або тих, що продаються на ринку антидепресантів і антипсихотичних лікарських засобів, шляхом звернення до прийнятних джерел, таких як вкладиші-інструкції в упаковках лікарських засобів, вказівки FDA, Physician's Desk Reference (настільного довідника лікаря) і т.п. Термін «суб'єкт» в даному описі належить до тварини, переважно ссавця, найбільш переважно людини, яка була об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Термін «терапевтично ефективна кількість» в даному описі означає таку кількість діючої сполуки або фармацевтичного засобу, за допомогою якого досягається біологічна або медична реакція в системі тканин, що передбачається дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом, у тварини або людини, яка включає полегшення симптомів захворювання, що піддається лікуванню або розладу. Оскільки даний винахід спрямований на котерапію або комбіновану терапію, що включає введення однієї або декількох сполук формули (І) або формули (II) і одного або декількох антидепресантів, «терапевтично ефективна кількість» повинна означати таку кількість комбінації взятих разом засобів, щоб їх спільна дія дозволяла досягти бажаної біологічної або медичної реакції. Наприклад, терапевтично ефективна кількість препаратів при комбінованій терапії, що включає введення сполуки формули (І) або формули (II) і як мінімум одного антидепресанту, являла б собою ту кількість сполуки формули (І) або формули (II) і ту кількість антидепресанту, які при спільному або послідовному застосуванні привели б до сукупного результату, який с терапевтично ефективним. Далі, фахівець в даній галузі техніки зрозуміє, що у разі комбінованої терапії із застосуванням терапевтично ефективної кількості, як у прикладі вище, сама по собі кількість сполуки формули (І) або формули (II) і/або кількість антидепресанту може бути або може не бути терапевтично ефективною. У даній заявці термін «котерапія» або «комбінована терапія» повинен означати лікування су 11 б'єкта, який потребує такого лікування, шляхом введення однієї або декількох сполук формули (І) або формули (II) в комбінації з одним або декількома антидепресантами, де сполука(и) формули (І) або формули (II), а також антидепресант(и) вводять будь-яким прийнятним способом, одночасно, послідовно, окремо або в одному фармацевтичному складі. Якщо сполука(и) формули (І) або формули (II) і антидепресант(и) вводяться в різних лікарських формах, кількість введених доз протягом дня для кожної сполуки може бути однаковою або різною. Сполука(и) формули (І) або формули (II) і антидепресант(и) можуть вводитися одним і тим же шляхом або різними шляхами. Приклади прийнятних способів введення включають, не обмежуючись перерахованими, пероральний, внутрішньовенний (iv), внутрішньом'язовий (іm), підшкірний (sc), трансдермальний і ректальний. Крім того, сполуки можуть вводитися безпосередньо в нервову систему, включаючи, але не обмежуючись цим, інтрацеребральний, інтравентрикулярний, інтрацеребровентрикулярний, інтратекальний, інтрацистернальний, інтраспінальний і/або периспінальний шляхи введення, шляхом доставляння через внутрішньочерепні або внутрішньохребетні голки і/або катетери за допомогою або без допомоги насосних агрегатів. Сполука(и) формули (І) або формули (II) і антидeпресант(и) можуть вводитися в одночасному або чергованих режимах, в один і той же або в різний час протягом курсу терапії, і при одночасному введенні у вигляді однієї або окремих лікарських форм. В одному з варіантів здійснення, даний винахід належить до способу лікування депресії, який включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, комбінації однієї або декількох сполук формули (І) або формули (II) з однією або декількома сполуками, вибраними з групи, яка складається з інгібіторів моно-аміно оксидази, наприклад, фенелзину, транілципроміну, моклобеміду і т.п.; трициклічних сполук, наприклад, іміпраміну, амітриптиліну. дезипраміну, нортриптиліну, доксепіну, протриптиліну, триміпраміну, кломіпраміну, амоксапіну і т.п.; тетрациклічних сполук, наприклад, мапротиліну і т.п.; нециклічних сполук, наприклад, номіфензину і т.п.; триазолпіридинів, наприклад, тразодону і т.п.; інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, наприклад, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, циталопраму, флувоксаміну, есциталопрама оксалату і т.п.; антагоністів рецептора серотоніну, наприклад, нефазадону і т.п.; інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну, наприклад, венлафаксину, мілнаципрану, дулоксетину і т.п.; норадренергічних і селективних серотонінергічних засобів, наприклад, міртазапіну і т.п.; інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну, наприклад, ребоксетину і т.п.; атипових антидепресантів, наприклад, бупропіону і т.п.; природних продуктів, наприклад, Kava-Kava, St. John's Wort i т.п.; харчових добавок, наприклад, sаденозилметіоніну і т.п.; а також нейропептидів, наприклад, тиротропін-вивільняючого гормону і т.п.; сполук, що націлюють нейропептидні рецептори, наприклад, антагоністів рецептора нейрокіні 94078 12 ну і т.п.; і гормонів, наприклад, трийодтироніну і т.п. В одному з варіантів здійснення, даний винахід належить до способу лікування депресії, який включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, комбінації однієї або декількох сполук формули (І) або формули (II) з однією або декількома сполуками, вибраними з групи, яка складається з інгібіторів моно-аміно оксидази; трициклічних сполук; тетрациклічних сполук; нециклічних сполук; триазолпіридинів; інгібіторів зворотного захоплення серотоніну; антагоністів рецептора серотоніну; інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну; норадренергічних і селективних серотонінергічних засобів; інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну; атипових антидепресантів; природних продуктів; харчових добавок; нейропептидів; сполук, що націлюють нейропептидні рецептори; і гормонів. Переважно, одну або декілька сполук формули (І) або формули (II) вводять в комбінації з однією або декількома сполуками, вибраними з групи, яка складається з інгібіторів моно-аміно оксидази, трициклічних сполук, інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, інгібіторів зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну, норадренергічних і селективних серотонінергічних засобів і атипових антидепресантів. Більш переважно, одну або декілька сполук формули (І) або формули (II) вводять в комбінації з однією або декількома сполуками, вибраними з групи, яка складається з інгібіторів моно-аміно оксидази, трициклічних сполук і інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Найбільш переважно, одну або декілька сполук формули (І) або формули (II) вводять в комбінації з однією або декількома сполуками, вибраними з групи, яка складається з інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. В одному з варіантів здійснення, даний винахід належить до способу лікування депресії, який включає введення суб'єкту комбінації однієї або декількох сполук формули (І) або формули (II) з однією або декількома сполуками, вибраними з групи, яка складається з фенелзину, транілципроміну, моклобеміду, іміпраміну, амітриптиліну, дезипраміну, нортриптиліну, доксепіну, протриптиліну, триміпраміну, кломіпраміну, амоксапіну, флуоксетииу, сертраліну, пароксетину, циталопраму, флувоксаміну, венлафаксину, мілиаципрану, дулоксетину, міртазапіну, бупропіону, тиротропінвивільняючого гормону і трийодтироніну. Переважно, одну або декілька сполук формули (І) або формули (II) вводять в комбінації з однією або декількома сполуками, вибраними з групи, яка складається з фенелзину, транілципроміну, моклобеміду, іміпраміну, амітриптиліну, дезипраміну, нортриптиліну, доксепіну, протриптиліну, триміпраміну, кломіпраміну, амоксапіну, флуоксетину, сертраліпу, пароксетину, циталопраму, флувоксаміну, венлафаксину, мілнаципрану, міртазапіну і бупропіону. Більш переважно, одну або декілька сполук формули (І) або формули (II) вводять в комбінації з однією або декількома сполуками, вибраними з 13 94078 14 групи, яка складається з фенелзину, транілципроміну, моклобеміду, іміпраміну, амітриптиліну, дезипраміну, нортриптиліну, доксепіну, протриптиліну, триміпраміну, кломіпраміну, амоксапіну, флуоксетину, сертраліну, пароксетину, циталопраму, есциталопраму і флувоксаміну. Найбільш переважно, одну або декілька сполук формули (І) або формули (II) вводять в комбінації з однією або декількома сполуками, вибраними з групи, яка складається з флуоксетину, сертраліну, пароксетину, циталопраму і флувоксаміну. В одному з варіантів здійснення даний винахід належить до способу лікування депресії, який включає введення суб'єкту, який потребує такого лікування, комбінації однієї або декількох сполук формули (І) або формули (II) з однією або декількома сполуками, вибраними з групи, яка складається з нейропептидів, наприклад, тиротропінвивільняючого гормону і т.п.; сполук, що націлюють нейропептидні рецептори, наприклад, антагоністів рецептора нейрокініну і т.п.; і гормонів, наприклад, трийодтироніну і т.п. В одному з варіантів здійснення даного винаходу замісник R1 вибраний з групи, яка складається з водню і метилу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу, замісник R2 вибраний з групи, яка складається з водню і метилу. У ще одному варіанті здійснення даного винаходу кожний із за місників R1 і R2 являє собою водень або кожний із замісників R1 і R2 являє собою метил. В одному з варіантів здійснення даного винаходу фрагмент -(СН2)а- вибраний з групи, яка складається з -СН2- і -СН2-СН2-. В іншому варіанті здійснення даного винаходу фрагмент -(СН2)аявляє собою –СН2-. В одному з варіантів здійснення даного винаходу замісник R4 вибраний з групи, яка складається з водню і метилу, переважно R4 являє собою водень. В одному з варіантів здійснення даного винаходу а являє собою 1. В одному з варіантів здійснення даного винаходу b є цілим числом від 0 до 2. В іншому варіанті здійснення с є цілим числом від 0 до 2. В іншому варіанті здійснення даного винаходу b є цілим числом від 0 до 1. В іншому варіанті здійснення с є цілим числом від 0 до 1. У ще одному варіанті здійснення даного винаходу сума b і с є цілим числом від 0 до 2, переважно цілим числом від 0 до 1. У ще одному варіанті здійснення даного винаходу b є цілим числом від 0 до 2 і с дорівнює 0. В одному з варіантів здійснення даною вина В іншому варіанті здійснення даного винаходу 2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(6хлорбензо[1,3]діоксолілу), 2-(7-нітро-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(7-метил-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(5-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(6-бром-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(8-хлор-2,3дигідробензо[1,4|діоксинілу), 2-(2,3дигідронафто[2,3-b][1,4]діоксинілу) і 2-(4метилбензо[1,3]діоксолілу). В іншому варіанті здійснення даного винаходу, фрагмент вибраний з групи, яка склада ється з і ходу фрагмент складається з фрагмент В одному з варіантів здійснення даного винаходу, фрагмент вибраний з групи, яка складається з 2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(бензо[1,3]діоксолілу), 3-(3,4дигідробензо[1,4]діоксепінілу), 2-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(6-фтор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(хроманілу), 2-(5фтор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(7-хлор вибраний з групи, яка вибраний з групи, яка склада ється з 2-(бензо[1,3]діоксолілу), 2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(7-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(7-метил-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(6-бром-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу) і 2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксинілу). В іншому варіанті здійснення даного винаходу, фрагмент вибраний з групи, яка склада 15 ється з 2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу), 2-(7метил-2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу) і 2-(6-бром2,3-дигідробензо[1,4]діоксинілу). В одному з варіантів здійснення даного вина5 ходу замісник R вибраний з групи, яка складається з галогену і нижчого алкілу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу замісник R5 вибраний з хлору, фтору, брому і метилу. В одному з варіантів здійснення даного винаходу стереоізомерний центр сполуки формули (І) має S-конфігурацію. В іншому варіанті здійснення даного винаходу стереоізомерний центр сполуки формули (І) має R-конфігурацію. В одному з варіантів здійснення даного винаходу, сполука формули (І) присутня у вигляді суміші енантіомерів, збагаченої одним з енантіомерів, де % енантіомерного збагачення (%ее) перевищує приблизно 75%, переважно перевищує приблизно 90%, більш переважно перевищує приблизно 95%, найбільш переважно перевищує приблизно 98%. 94078 16 Додаткові варіанти здійснення даного винаходу включають ті сполуки, в яких замісники, що входять в формулу замість одного або декількох змінних параметрів, визначених в даній заявці 1 2 3 4 (тобто R , R , R , R , X-Y і А), вибрані незалежно, таким чином, щоб являти собою будь-який окремий замісник або будь-яку підмножину замісників, вибраних з повного списку замісників, визначеного в даній заявці. Типові сполуки за даним винаходом являють собою сполуки, перераховані в таблиці 1 нижче за текстом. Додаткові сполуки за даним винаходом являють собою сполуки, перераховані в таблиці 3. В приведених нижче таблицях 1 і 2 в колонці, названій «Стереоізомерія», визначені просторові конфігурації атома вуглецю гетероциклу, сполученого зв'язком, який помічений зірочкою. Якщо позначення відсутнє, сполука була отримана у вигляді суміші стереоізомерів. Якщо в таблиці присутні позначення «R» або «S», дана стереоконфігурація була отримана на основі енантіомерно-збагаченої вихідної речовини. 17 У даному описі, якщо не відмічене інше термін «галоген» повинен означати хлор, бром, фтор і йод. У даному описі, якщо не відмічене інше термін «алкіл», використаний самостійно або як частина назви заміщуючої групи, включає лінійні або розгалужені вуглецеві ланцюги. Наприклад, алкільні радикали включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил і т.п.Якщо не відмічено інше, термін «нижчий», застосовуваний у відношенні алкілу, означає вуглецевий ланцюг, що складається з 1-4 атомів вуглецю. У даному описі, якщо не відмічене інше термін «алкокси» повинен означати кисневмісний залишок простого ефіру, який включає описаний вище лінійний або розгалужений ланцюг алкільної групи. Наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, вторбутокси, трет-бутокси, н-гексилокси і т.п. У даному описі позначення «*» повинно вказувати на наявність центра стереоізомерії. Коли та або інша конкретна група є «заміщеною» (наприклад, алкіл, арил і т.д.), ця група може мати один або декілька замісників, переважно від 94078 18 одного до п'яти замісників, більш переважно від одного до трьох замісників, найбільш переважно від одного до двох замісників, незалежно вибраних з переліку замісників. Відносно замісників термін «незалежно» означає, що коли можлива наявність більш ніж одного такого замісника, такі замісники можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного. Згідно зі стандартною номенклатурою, яка застосовується у всьому тексті даного опису, кінцева частина описуваного бічного ланцюга фігурує в назві першою, потім перераховуються сусідні функціональні групи в напрямку точки приєднання до іншої частини молекули. Так, наприклад, назва замісника «феніл-алкіл-аміно-карбоніл-алкіл» належить до групи формули У даному описі, а саме в схемах і прикладах, застосовуються наступні скорочення: 19 DCC DCE DCM DIPEA або DIEA DMF (ДМФА) DMSO (ДМСО) EDC Et3N або TEA Et2O ЕА або EtOAc EtOH ІРА Hept НОВТ HPLC(ВЕРХ) LAH Μ або МеОН NMR (ЯМР) Pd-C RP HPLC RT або rt TEA TFA (ТΦΟ) THF (ТΓΦ) TLC (ТШХ) = Дициклогексил карбодіімід = Дихлоретан = Дихлорметан = Діізопропілетиламін = N,N-Диметилформамід = Діметилсульфоксид = Етилкарбодіімід = Триетиламін = Діетиловий ефір = Етилацетат = Етанол = 2-Пропанол = Гептан = 1-Гідроксибензотриазол = Рідинна хроматографія високого тиску = Літійалюмінійгідрид = Метанол = Ядерний магнітний резонанс = Каталізатор паладій на вугіллі = Рідинна хроматографія високого тиску на оберненій фазі = Кімнатна температура = Триетиламін = Трифтороцтова кислота = Тетрагідрофуран = Тонкошарова хроматографія Якщо сполуки за даним винаходом мають хоч би один хіральний центр, вони, відповідно, можуть існувати у вигляді енантіомерів. Якщо сполуки володіють двома або більше хіральними центрами, вони можуть додатково існувати в формі діастереомерів. Потрібно розуміти, що всі такі ізомери і їх суміші входять в об'єм даного винаходу. Крім того, деякі з кристалічних форм сполук можуть існувати у вигляді поліморфів, причому мається на увазі, що у вигляді таких вони входять в об'єм даного винаходу. Крім цього, деякі із сполук можуть утворювати сольвати з водою (так звані гідрати) або поширеними органічними розчинниками, причому передбачається, що ці сольвати також охоплені об'ємом даного винаходу. Солі сполук за даним винаходом, призначені для застосування в медицині, називаються нетоксичними «фармацевтично прийнятними солями». Однак при отримуванні сполук за даним винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей, можуть застосовуватися і інші солі. Прийнятні фармацевтично прийнятні солі сполук включають кислотно-адитивні солі, які можуть бути отримані, наприклад, змішуванням розчину сполуки з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як соляна кислота, сірчана кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, янтарна кислота, оцтова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, винна кислота, карбонова кислота або фосфорна кислота. Крім того, якщо сполуки за даним винаходом містять кислотний фрагмент, їх прийнятні фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужних металів, наприклад, солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію або магнію; і солі, утворені з прийнятними 94078 20 органічними лігандами, наприклад, солі четвертинного амонію. Так, у кількість типових фармацевтично прийнятних солей входять наступні: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, кальцію едетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, Nметилглюкамін амонієва сіль, олеат, памоат (ембонат), пальмітат. пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, триетіодид і валерат. Типові кислоти і основи, які можуть застосовуватися при отриманні фармацевтично прийнятних солей включають наступні сполуки: кислоти включають оцтову кислоту, 2,2дихлороцтову кислоту, ациловані амінокислоти, адипінову кислоту, альгінову кислоту, аскорбінову кислоту, L-аспарагінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бензойну кислоту, 4ацетамідобензойну кислоту, (+)-камфорну кислоту, камфорсульфонову кислоту, (+)-(1S)-камфор-10сульфонову кислоту, капринову кислоту, капронову кислоту, каприлову кислоту, коричну кислоту, лимонну кислоту, цикламову кислоту, додецилсірчану кислоту, етан-1,2-дисульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 2-гідроксіетансульфонову кислоту, мурашину кислоту, фумарову кислоту, галактарову кислоту, гентизинову кислоту, глюкогептонову кислоту, D-глюконову кислоту, D-глюкуронову кислоту, L-глутамінову кислоту, α-оксоглутарову кислоту, гліколеву кислоту, гіпурову кислоту, бромистоводневу кислоту, хлористоводневу кислоту, (+)-L-молочну кислоту, (±)-DL-молочну кислоту, лактобіонову кислоту, малеїнову кислоту, (-)-L-яблучну кислоту, малонову кислоту, (±)-D,L-мигдалеву кислоту, метансульфонову кислоту, нафталін-2-сульфонову кислоту, нафталін-1,5-дисульфонову кислоту, 1гідрокси-2-нафтойну кислоту, нікотинову кислоту, азотну кислоту, олеїнову кислоту, оротову кислоту, щавлеву кислоту, пальмітинову кислоту, памову кислоту, фосфорну кислоту, L-піроглутамову кислоту, саліцилову кислоту, 4-аміносаліцилову кислоту, себацинову кислоту, стеаринову кислоту, янтарну кислоту, сірчану кислоту, дубильну кислоту, (+)-L-винну кислоту, тіоціанову кислоту, птолуолсульфонову кислоту і ундециленову кислоту; і основи включають амоній, L-аргінін, бенетамін, бензатин, гідроксид кальцію, холін, деанол, діетаноламін, діетиламін, 2-(діетиламіно)етанол, етаноламін, етилендіамін, N-метилглюкамін, гідрабамін, 1Н-імідазол, L-лізин, гідроксид магнію, 4(2-гідроксіетил)морфолін, піперазин, гідроксид калію, 1-(2-гідроксіетил)піролідин, вторинний амін, гідроксид натрію, триетаноламін, трометамін і гідроксид цинку. 21 Сполуки формули (І) можуть бути отримані 94078 22 способом, зображеним на схемі 1. Схема 1 Відповідно до схеми, сполуку формули (X), що має прийнятні замісники, являє собою відому сполуку або сполуку, отриману відомими способами, вводять у взаємодію з сульфамідом, який є відомою сполукою, де сульфамід переважно присутній в кількості від приблизно 2 до приблизно 5 еквівалентів, в органічному розчиннику, такому як ТГΦ, діоксан і т.п., переважно при підвищеній температурі в діапазоні від приблизно 50°С до приблизно 100°С, більш переважно приблизно при температурі рефлюксу, отримуючи відповідну сполуку формули (Іа). Як альтернатива, прийнятним чином заміщену сполуку формули (X), що є відомою сполукою або сполукою, отриманою відомими способами, вво дять у взаємодію з прийнятним чином заміщеною сполукою формули (XI), яка є відомою сполукою або сполукою, отриманою відомими способами, в присутності основи, наприклад, TEA, DIPEA, піридин і т.п.в органічному розчиннику, такому як ДМФА, ДМСО і т.п., отримуючи відповідну сполуку формули (І). Сполуки формули (X), в яких являє собою можуть бути отримані за способом, приведеним на схемі 2. Схема 2 Відповідно до схеми, сполуку формули (XII), що має прийнятні замісники і що є відомою сполукою або сполукою, отриманою відомим способом (наприклад, представленою на схемі 3), вводять у взаємодію з NH4OH, тобто відомою сполукою, необов'язково в органічному розчиннику, такому як ацетонітрил і т.п., отримуючи відповідну сполуку формули (XIII). Сполуку формули (XIII) вводять в реакцію з прийнятним чином вибраним відновником, наприклад, LAH і т.п.в органічному розчиннику, такому як ТГФ, діетиловий ефір і т.п., отримуючи відповідну сполуку формули (Ха). Сполуки формули (X), в яких собою являє можуть отримані за способом, приведеним на схемі 3. бути 23 94078 24 Схема 3 Відповідно до схеми, прийнятним чином заміщену сполуку формули (XIV), що являє собою відому сполуку або сполуку, отриману відомими способами, вводять у взаємодію з NH4OH в присутності зшиваючого реагенту, наприклад, DCC і т.п.необов'язково в органічному розчиннику, такому як ацетонітрил і т.п., отримуючи відповідну сполуку формули (XV). Сполуку формули (XV) вводять у взаємодію з прийнятним чином підібраним відновником, таким як LAH і т.п., в органічному розчиннику, такому як ТГФ, діетиловий ефір і т.п., отримуючи відповідну сполуку формули (Хb). Сполуки формули (X), в яких собою являє і а дорівнює 2, можуть бути отримані за способом, приведеним на схемі 4. Схема 4 Відповідно до схеми прийнятним чином заміщену сполуку формули (XVI), в якому J1 являє собою прийнятну відхідну групу, наприклад, Вr, СІ, І, тозил, мезил, трифліл і т.п.і яка є відомою сполукою або сполукою, отриманою відомими способами (наприклад, активацією відповідної сполуки, в якій J1 являє собою ОН), вводять у взаємодію ціанідом, наприклад, ціанідом калію, ціанідом натрію і т.п.в органічному розчиннику, такому як ДМСО, ДМФА, ТГФ і т.п., отримуючи відповідну сполуку формули (XVII). Сполуку формули (XVII) відновлюють відомими способами, наприклад, взаємодією з прийнят ним відновником, наприклад, LAH, бораном і т.п., отримуючи відповідну сполуку формули (Хс). Сполуки формули (X), в яких собою являє і а дорівнює 1, мо жуть бути отримані за способом, приведеним на схемі 5. Схема 5 25 94078 Відповідно до схеми прийнятним чином заміщену сполуку формули (XVIII), що є відомою сполукою або сполукою, отриманою відомими способами, активують за відомою методикою, отримуючи відповідну сполуку формули (XIX), в якій J2 є прийнятною відхідною групою, наприклад, тозилатом, СІ, Вr, І, мезилатом, трифлатом і т.п. Сполуку формули (XIX) вводять у взаємодію з сіллю фталіміду, наприклад, фталімідом калію, фталімідом натрію і т.п.в органічному розчиннику, такому як ДМФА, ДМСО, ацетонітил і т.п., переважно при підвищеній температурі в діапазоні від 50°С до приблизно 200°С, більш переважно приблизно при температурі рефлюксу розчинника, отримуючи відповідну сполуку формули (XX). Сполуку формули (XX) вводять у взаємодію з N2H4, тобто відомою сполукою, в органічному розчиннику, такому як етанол, метанол і т.п., переважно при підвищених температурах в діапазоні від приблизно 50°С до приблизно 100°С, більш переважно, приблизно при температурі рефлюксу розчинника і т.п., отримуючи відповідну сполуку формули (Xd). Фахівець в даній галузі техніки повинен зрозуміти, що сполуки формули (X), в яких фрагмент вибраний з , можуть бути аналогічно отримані відомими способами або, наприклад, способами, зображеними на схемах 2-5 вище, шляхом вибору відповідних сполук, в яких гетероцикл конденсований з нафтилом, і заміни ними вихідних сполук, в яких гетероцикл конденсований з бензольним кільцем. Далі, фахівець в даній галузі техніки зрозуміє, що якщо бажано отримати єдиний енантіомер 26 сполуки формули (X) (або суміш енантіомерів, збагачену одним з них), можна застосувати описані вище на схемах 1-5 способи, замінюючи відповідно вихідну речовину у вигляді суміші енантіомерів відповідним одним енантіомером (або сумішшю енантіомерів, збагаченою одним з них). Фахівець в даній галузі техніки зрозуміє, що якщо ту або іншу стадію реакції за даним винаходом можна проводити в різних розчинниках або системах розчинників, вказану стадію реакції можна також проводити в суміші прийнятних розчинників або систем розчинників. У випадку, якщо способи отримання сполук за даним винаходом приводять до утворення суміші стереоізомерів, ці ізомери можуть бути поділені за допомогою стандартних методик, наприклад, препаративної хроматографії. Сполуки можуть бути отримані в рацемічній формі або ж можуть бути отримані індивідуальні енантіомери або за допомогою енантіоспецифічного синтезу, або за допомогою поділення. Сполуки можуть бути поділені, наприклад, на складаючі їх енантіомери за допомогою стандартних методик, як, наприклад, утворення діастереомірних пар за рахунок утворення солей з оптично активною кислотою, такою як (-)ди-п-толіл-D-винна кислота і/або (+)-ди-п-толіл-Lвинна кислота з подальшою фракційною кристалізацією і повторним виділенням вільної основи. Крім того, сполуки можуть бути поділені за допомої ою утворення діастереомірних складних ефірів або амідів, з подальшим хроматографічним поділенням і видаленням допоміжної хіральиої сполуки. Як альтернатива, сполуки можна поділяти із застосуванням хіральної ВЕРХ колонки. Під час отримання будь-яких сполук за даним винаходом може виявитися необхідним і/або бажаним захистити чутливі або рсакційноздатні групи будь-якої з молекул, що беруть участь в синтезі. Цього можна досягнути за допомогою добре відомих захисних груп, наприклад, груп, описаних в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie. Plenum Press, 1973; і Т. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Захисні групи можуть бути видалені в ході відповідної подальшої стадії із застосуванням відомих в техніці способів. Крім того, даний винахід включає фармацевтичні композиції, що містять одну або декілька сполук формули (І) в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм. Фармацевтичні композиції, що містять як діючу сполуку одну або декілька з описаних в заявці сполук за даним винаходом, можуть бути отримані ретельним змішуванням сполуки або сполук з фармацевтичним носієм, відповідно 27 до звичайних методик отримання фармацевтичних складів. Цей носій може приймати найрізноманітніші форми, в залежності від бажаного шляху введення (наприклад, перорального, парентерального). Так, наприклад, для рідких пероральних препаратів, таких як суспензії, еліксири і розчини, прийнятні носії і добавки включають воду, гліколі, олії, спирти, смакоароматичні засоби, консерванти, стабілізатори, фарбувальні засоби і т.п.; для твердих пероральних препаратів, таких як порошки, капсули і таблетки, прийнятні носії і добавки включають крохмаль, цукор, розріджувачі, гранулюючі засоби, змазки, зв'язувальні засоби, дезінтегруючі засоби і т.п.Крім того тверді препарати для перорального введення можуть бути покриті такими речовинами, як цукор або мати кишкове покриття, щоб таким чином регулювати основну ділянку всмоктування. Для парентерального введення носій, як правило, повинен складатися із стерильної води, причому можуть бути додані інші інгредієнти для збільшення розчинності або збереження. Суспензії або розчини для введення за допомогою ін'єкцій, також можуть бути отримані із застосуванням водних носіїв в поєднанні з прийнятними добавками. Для отримання фармацевтичних композицій за даним винаходом одну або декілька сполук за даним винаходом як діючі інгредієнти ретельно змішують з фармацевтичним носієм відповідно до традиційних методик отримання фармацевтичних сумішей, причому згаданий носій може приймати велику кількість форм в залежності від форми препарату, яка бажана для введення, наприклад, пероральної або парентеральної, наприклад, внутрішньом'язової. При отриманні композицій для пероральної лікарської форми, може бути застосоване будь-яке із звичайних фармацевтичних середовищ. Так, прийнятні носії і добавки для рідких пероральних препаратів, наприклад, суспензій, еліксирів і розчинів, включають воду, гліколі, олії, спирти, смакоароматичні засоби, консерванти, барвники, і т.п.; для твердих пероральних препаратів, таких як порошки, капсули, каплети, желатинові капсули і таблетки, прийнятні носії і добавки включають крохмаль, цукор, розріджувачі, гранулюючі засоби, змазки, зв'язувальні засоби, дезінтегруючі засоби і т.п.Завдяки легкості введення таблетки і капсули являють собою найбільш вигідні пероральні лікарські форми, в яких, очевидним чином, застосовуються тверді фармацевтичні носії. Якщо це бажано, таблетки можуть бути покриті цукром або кишковим покриттям за стандартними методиками. Для парентеральних препаратів носій звичайно повинен включати стерильну воду, хоч можуть бути включені і інші інгредієнти, наприклад, з метою підвищення розчинності або консервації. Крім того, можуть бути отримані придатні для ін'єкції суспензії, і в цьому випадку можуть застосовуватися прийнятні рідкі носії, суспендуючі засоби і т.п.Фармацевтичні композиції за даним винаходом на одну одиницю дозованої лікарської форми, наприклад, таблетку, капсулу, дозу порошку, ін'єкцію, чайну ложку і т.п.повинні містити кількість діючого інгредієнта, достатню для доставки описаної вище ефективної дози. Фармацевтичні 94078 28 композиції за даним винаходом на одиницю лікарської форми, наприклад, таблетку, капсулу, дозу порошку, ін'єкцію, супозиторію, чайну ложку і т.п.повинні містити приблизно 0,1-1000мг діючих речовини і можуть даватися в дозуванні приблизно 0,01-200,0мг/кг/день, переважно 0,1100мг/кг/день, більш переважно приблизно 0,550мг/кг/день, більш переважно приблизно 1,025,0мг/кг/день або в будь-якому діапазоні всередині вказаних меж. Однак дозування може мінятися в залежності від потреби пацієнтів, тяжкості стану, що піддасться лікуванню і застосовуваної сполуки. Може застосовуватися або щоденне, або пост-періодичне введення. Переважно композиціям за даним винаходом надають вигляд стандартних лікарських форм, наприклад, таблеток, пілюль, капсул, порошків, гранул, стерильних парентеральних розчинів або суспензій, дозованих аерозолів або рідких спреїв, капсул, ампул, пристроїв для самостійних ін'єкцій або супозиторіїв; для перорального, парентерального, інтраназального, сублінгвального або ректального введення або для введення шляхом інгаляції або інсуфляції. З іншого боку, композиція може мати форму, прийнятну для щотижневого або щомісячного введення; наприклад, з метою створення препарату пролонгованої дії для внутрішньом'язової ін'єкції може бути застосована нерозчинна сіль діючої сполуки, такої як, деканоат. Для отримання твердих композицій, наприклад, таблеток, основні діючі інгредієнти змішують з фармацевтичним носієм, наприклад, стандартними інгредієнтами для отримання таблеток, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, цукроза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дикальцій фосфат або камедь, а також іншими фармацевтичними розріджувачами, наприклад, водою для отримання твердої вихідної композиції, що містить гомогенну суміш сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі. Коли говорять про такі вихідні композиції, як про гомогенні, мають на увазі, що діючий інгредієнт рівномірно розподілений по всьому об'єму композиції, так щоб композицію можна було легко розділити на дозовані форми, які володіють рівною ефективністю, такі як таблетки, пілюлі і капсули. Потім цю тверду вихідну композицію ділять на одиниці дозованих лікарських форм описаних вище типів, що містять від 0,1 до приблизно 1000мг діючого інгредієнта за даним винаходом. Таблетки або пілюлі, отримані з нової композиції, можуть бути забезпечені покриттям або об'єднані з іншими компонентами для отримання лікарської форми, що забезпечує перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пілюля може включати внутрішній і зовнішній компоненти, що містять дози лікарського засобу, причому другий виконаний в формі оболонки навколо першого. Два цих компоненти можуть бути відділені кишковим шаром, який перешкоджає розпаду в шлунку і дає можливість внутрішньому компоненту в незмінному вигляді проникнути в дванадцятипалу кишку або мати відстрочений характер вивільнення. Для таких кишкових шарів або покриттів може застосовуватися ряд матеріалів, причому ці матеріали включають велику кіль 29 кість полімерних кислот, нарівні з такими речовинами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози. В кількість рідких форм, в які можна включати нові композиції за даним винаходом, з метою перорального введення або введення за допомогою ін'єкції, входять водні розчини, сиропи з прийнятними смакоароматичними добавками, водні або олійні суспензії і ароматизовані емульсії на основі придатних в їжу олій, наприклад, олії бавовнику, кунжутної олії, кокосової олії або масла арахісу, а також еліксири і подібні фармацевтичні носії. Прийнятні диспергуючі або суспендуючі засоби для отримання водних суспензій включають синтетичні і природні камеді, такі як смолу трагаканту, гуміарабік, альгінати, декстран, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, метилцелюлозу, полівінілпіролідон або желатин. Спосіб лікування депресії, описаний у даному винаході, може бути реалізований із застосуванням фармацевтичної композиції, що включає будьяку із сполук, визначених в даному описі, а також фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтична композиція може містити від приблизно 0,1 мг до 1000мг, переважно приблизно від 50 до 500мг сполуки і може приймати будь-яку форму, прийнятну для вибраного шляху введення. У кількість носіїв входять необхідні і інертні фармацевтичні наповнювачі, включаючи, але не обмежуючись перерахованими, зв'язувальні речовини, суспендуючі засоби, змазки, смакоароматичні добавки, підсолоджувачі, консерванти, барвники і покриття. Композиції, прийнятні для перорального введення, включають тверді форми, такі як пілюлі, таблетки, каплети, капсули (кожна з перерахованих форм включає склади з негайним вивільненням, з відстроченим вивільненням і з тривалим вивільненням), гранули і порошки, а також рідкі форми, такі як розчини, сиропи, еліксири, емульсії і суспензії. Форми, застосовні для парентерального введення, включають стерильні розчини, емульсії і суспензії. Сполуки за даним винаходом можуть переважно вводитися у вигляді однієї дози на день, або ж загальну денну дозу можна розділити на декілька доз і здійснювати введення два, три або чотири рази на день. Крім того, сполуки за даним винаходом можуть вводитися в інтраназальній формі, за допомогою місцевого застосування прийнятних інтраназальних носіїв, або через трансдермальиі шкірні пластири, добре відомі рядовим фахівцям в даній галузі техніки. Для введення за допомогою трансдермальної системи доставки, введення дози, зрозуміло, повинне бути безперервним, а не періодичним протягом режиму дозування. Наприклад, при пероральному введенні в формі таблетки або капсули, діючий компонент лікарського засобу може бути об'єднаний з пероральним, нетоксичным, фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як етанол, гліцерин, вода і т.п.Крім того, якщо це бажано або необхідно, в суміш можуть бути включені прийнятні зв'язувальні засоби; змащувальні засоби; дезінтегруючі засоби і фарбувальні засоби. Прийнятні зв'язувальні засоби включають, не обмежуючись перерахованим, крохмаль, желатин, природний цукор, такий як 94078 30 глюкоза або бета-лактоза, підсолоджувачі на основі кукурудзи, природні і синтетичні камеді, такі як гуміарабік, трагакант або олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію і т.п.Дезінтегруючі засоби включають, не обмежуючись вказаними, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь і т.п. Рідкі лікарські форми прийнятним чином ароматизовані суспендуючими або диспергуючими засобами, такими як синтетичні або природні камеді, наприклад, трагакант, гуміарабік, метилцелюлоза і т.п.Для парентерального введення бажані стерильні суспензії і розчини. Якщо бажане внутрішньовенне введення, застосовують ізотонічні препарати, які як правило містять прийнятні консерванти. У всіх випадках, коли потрібне лікування депресії, сполуки за даним винаходом можуть вводитися в складі будь-яких з описаних вище композицій і відповідно до режимів дозування, відомих в даній галузі. Денне дозування продуктів можна міняти в широкому діапазоні від 0,01 до 200мг/кг для дорослої людини на день. Для перорального введення композиції переважно мають форму таблеток, що містять 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 і 1000 міліграмів діючого інгредієнта для симптоматичного регулювання дозування пацієнту, який піддається лікуванню. Ефективна кількість лікарського засобу звичайно надходить при рівні дозування від приблизно 0,01мг/кг до приблизно 200мг/кг маси тіла на день. Переважно діапазон складає від приблизно 0,1 до приблизно 100мг/кг маси тіла на день, більш переважно від приблизно 0,5мг/кг до приблизно 50мг/кг, більш переважно від приблизно 1,0 до приблизно 25,0мг/кг маси тіла на день. Сполуки можуть вводитися в режимі від 1 до 4 разів на день. Оптимальне дозування препаратів, які потрібно призначати пацієнтам, може бути легко визначене фахівцем в даній галузі техніки, і це дозування буде мінятися в залежності від конкретної сполуки, що вводиться, шляху введення, сили препарату і розвиненості хворобливого стану. Крім того, на необхідність корекції дозування будуть впливати чинники, пов'язані з конкретним пацієнтом, який піддається лікуванню, включаючи вік, масу тіла, режим харчування пацієнта і час введення. Фахівець в даній галузі техніки зрозуміє, що випробування як in vivo, так і in vitro, в яких використовуються прийнятні, відомі і загальноприйняті клітинні і/або тваринні моделі, володіють передбачаючою силою відносно здатності тестованих сполук лікувати або запобігати тому або іншому розладу. Далі, фахівець в даній галузі техніки зрозуміє, що клінічні випробування на людині, включаючі первинні випробування на людині, визначення діапазонів дозування і випробування ефективності, для здорових пацієнтів і/або для пацієнтів, страждаючих тим або іншим розладом, можуть 31 бути виконані відповідно до методик, добре відомих в клінічній і медичній галузі. Наступні далі приклади приведені для сприяння розумінню винаходу, і вони не призначені і не мають на увазі будь-якого обмеження об'єму винаходу, викладеного в формулі винаходу, наступній після прикладів. Приклад 1: ((3,4-Дигідро-2Нбензо[b][1,4]діоксепін-3-іл)метил)сульфамід (Сполука №3) Катехін (5,09г, 46,2ммоль) і карбонат кальцію змішували в ацетонітрилі і нагрівали до кипіння із зворотним холодильником протягом однієї години. Додавали 2-хлорметил-3-хлор-1-пропен (5,78г, 46,2ммоль) і продовжували кип'ятити із зворотним холодильником протягом 24 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат упарювали і залишок розріджували водою і екстрагували діетиловим ефіром (3×). Об'єднаний органічний розчин висушували над MgSO4 і концентрували. Після очищення хроматографією (2% етиловий ефір в гексані), отримували 3метилен-3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]діоксепін у вигляді безбарвної олії. MC (ESI): 163,2 (М+Н+) 1 Н ЯМР (300МГц, CDCІ3), δ: 6,94 (м, 4Н), 5,07 (с, 2Н), 4,76 (с, 4Н). 3-Метилен-3,4-дигідро-2Нбензо[b][1,4]діоксепін (5,00г, 30,8ммоль) розчиняли в сухому ТГФ (100мл). При 0°С додавали комплекс боран-ТГФ (1,0Μ в ТГФ, 10,3мл). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 5 годин. Додавали аміносульфонову кислоту (6,97г, 61,6ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кипіння із зворотним холодильником протягом ночі. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали водний розчин гідроксиду натрію (3,0М, 100мл). Отриманий розчин екстрагували етилацетатом (3×100мл). Об'єднаний органічний розчин висушували над MgSO4. Розчин концентрували у вакуумі і очищували хроматографією (2%-8% метанол в дихлорметані), отримуючи (3,4-дигідро-2Нбензо[b][1,4]діоксепін-3-іл)(метил)амін у вигляді безбарвної олії. MC (ESI): 180,1 (М+Н+) 1 Н ЯМР (300МГц, ДМСО), δ: 6,92 (м, 4Н), 4,21 (м, 2Н), 4,07 (м, 2Н), 3,33 (уш, 2Н), 3,16 (д, J=4Гц, 1Н). 2,72 (д, J=4Гц, 1Н), 2,30 (м, 1Н). ((3,4-Дигідро-2Н-бензо[b][1,4]діоксепін-3іл)метил)амін (2,90г, 16,2ммоль) і сульфамід (3,11г, 32,4ммоль) змішували в сухому діоксані (60мл) і нагрівали до кипіння із зворотним холодильником протягом ночі. Додавали хлороформ і відділяли осад фільтруванням. Фільтрат концентрували у вакуумі і очищували хроматографією (2%-8% ацетон в дихлорметані), отримуючи вказану в заголовку прикладу сполуку у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 258,8 (М+Н+) 94078 32 1 Н ЯМР (300МГц, ДМСО), δ: 6,92 (м, 4Н), 6,71 (уш., 1Н), 6,59 (уш., 2Н), 4,19 (м, 2Н), 4,04 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,39 (м, 1Н). Приклад 2: N-(2,3-Дигідробето[1,4]діоксин-2ілметил)сульфамід (сполука №1) Рацемічний 2,3-Дигідро-1,4-бенздіоксин-2ілметиламін (4,4г, 26ммоль) і сульфамід (5,1г, 53ммоль) змішували в 1,4-діоксані (100мл) і кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і відділяли фільтруванням і відкидали невелику кількість твердої речовини. Фільтрат упарювали у вакуумі і очищували залишок із застосуванням колонкової флеш-хроматографії (DСМ:метанол-10:1), отримуючи білу тверду речовину. Отриману тверду речовину перекристалізовували з DCM, отримуючи вказану в заголовку прикладу сполуку у вигляді білої твердої речовини. т.пл. 97,5-98,5°С Елементний аналіз: обчислено: С, 44,25; Н, 4,95; N, 11,47; S, 13,13 знайдено: С, 44,28; Н, 4,66; N, 11,21; S 13,15 1 H ЯМР (300МГц, ДМСО d6), δ: 6,85 (м, 4Н), 6,68 (уш. с, 3Н, ΝΗ), 4,28 (м, 2Н), 3,97 (дд, J=6,9. 11,4Гц, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н). Приклад 3: (Бензо[1,3]діоксол-2ілметил)сульфамід (сполука №2) У сухому метанолі (100мл) змішували катехін (10,26г, 93,2ммоль), метоксид натрію (25% по масі в метанолі, 40,3г, 186ммоль) і метилдихлорацетат (13,3г, 93,2ммоль). Розчин нагрівали до кипіння із зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, підкислювали доданням концентрованої хлористоводневої кислоти і потім упарювали у вакуумі до об'єму приблизно 50мл. Потім додавали воду і суміш екстрагували діетиловим ефіром (3×100мл). Об'єднаний органічний розчин висушували над MgSO4, концентрували з отриманням твердої коричневої речовини і очищували хроматографією (2% етилацетат в гексані), отримуючи метиловий ефір бензо[1.3]діоксол-2-карбонової кислоти у вигляді безбарвної олії. MC (ESI): 195,10 (М+H+). 1 H ЯМР (300МГц, CDCІ3), δ: 6,89 (уш., 4Н), 6,29 (с, 1Н), 4,34 (кв, J=7Гц, 2Н), 1,33 (т, J=7Гц, 3Н). До метилового ефіру бензо[1,3]діоксол-2карбонової кислоти (7,21г, 40,0ммоль) додавали гідроксид амонію (29% розчин у воді, 10мл) і достатню кількість ацетонітрилу для отримання гомогенної суміші (~5мл). Розчин перемішували протягом двох годин при кімнатній температурі і потім додавали дистильовану воду. Амід бензо[1,3]діоксол-2-карбонової кислоти осаджувався у вигляді білої твердої речовини, його збирали фі 33 льтруванням і застосовували без додаткового очищування. MC (ESI): 160,00 (М+Н+) 1 H ЯМР (300МГц, ДМСО), δ: 7,99 (с, уш., 1Н), 7,72 (с, уш., 1Н), 6,94 (м, 2Н), 6,86 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н). Амід бензо[1,3]діоксол-2-карбонової кислоти (5,44г, 32,9ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (ТГФ, 100мл). Повільно при кімнатній температурі додавали до розчину літійалюмінійгідрид (LAH, 1М в ТГФ, 39,5мл, 39,5ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Для розкладання надлишку LAH додавали дистильовану воду. Додавали водний гідроксид натрію (3,0М, 100мл) і екстрагували розчин етилацетатом (3×100мл). Об'єднаний органічний розчин промивали водою і висушували над MgSO4. Розчинник випаровували, отримуючи Сбензо[1,3]діоксол-2-іл-метиламін у вигляді безбарвної олії. MC (ESI): 152,1 (М+Н+) 1 H ЯМР (300МГц, CDCІ3), δ: 6,87 (м, 4Н), 6,09 (т, J=4Гц, 1НI), 3,13 (д, J=4Гц, 2Н). С-бензо[1,3]діоксол-2-іл-метиламін (2,94г, 19,4ммоль) і сульфамід (3,74г, 38,9ммоль) змішували в сухому діоксані (50мл) і нагрівали розчин до кипіння із зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрували і залишок очищували хроматографією (2%-10% ацетон в дихлорметані), отримуючи вказану в заголовку прикладу сполуку у вигляді білої твердої речовини. + MC (ESI): 230,0 (М+Н ) 1 H ЯМР (300МГц, CDCІ3), δ: 6,87 (м, 4Н), 6,25 (т, J=4Гц, 1Н), 4,79 (уш., 1Н), 4,62 (уш., 1Н), 3,64 (д, J=4Гц, 2Н). Приклад 4: (2S)-(-)-N-(2,3Дигідробензо[1,4]діоіссин-2-ілметил)сульфамід (сполука №4) Катехін (13,2г, 0,12моль) і карбонат калію (16,6г, 0,12моль) перемішували в ДМФА (250мл), додавали (2R)-гліцидил тозилат (22,8г, 0,10моль) і перемішували реакційну суміш при 60°С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розріджували крижаною водою (1л) і екстрагували діетиловим ефіром (4 рази). Об'єднаний органічний розчин 3 рази промивали 10% карбонатом калію, один раз водою, один раз насиченим розчином солі і упарювали у вакуумі, отримуючи білу тверду речовину, яку очищували колонковою флеш-хроматографією (ОСМ:метанол-50:1), отримуючи ((2S)-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)метанол у вигляді твердої речовини. Отриману тверду речовину (13,3г, 68ммоль) розчиняли в піридині (85мл), охолоджували до 0°С, додавали п-толуолсульфонілхлорид (13,0г, 68ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Реакційну суміш розріджували діетиловим ефіром (1л) і 1н НСI (1,2л). Органічний шар відділяли і два рази 94078 34 промивали 1н НСI (500мл), 4 рази водою (150мл), один раз насиченим розчином солі, висушували (MgSO4) і упарювали у вакуумі, отримуючи білу тверду речовину, яку очищували колонковою флеш-хроматографією (гептан:ЕА-2:1), отримуючи (2S)-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметиловий ефір толуол-4-сульфонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. Отриману білу тверду речовину змішували з фталімідом калію (14,4г, 78ммоль) в ДМФА (250мл), нагрівали до кипіння із зворотним холодильником протягом 1 години, охолоджували до кімнатної температури, виливали у енергійно перемішувану воду (1,5л) і перемішували протягом 30хв. Білу тверду речовину відділяли фільтруванням, твердий залишок декілька разів промивали водою, 2% NaOH і знову водою, і залишали сушитися на повітрі, отримуючи (2S)-2-(2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)ізоіндол-1,3діон у вигляді білої порошкоподібної твердої речовини. Отриману білу порошкоподібну тверду речовину змішували з гідразином (2,75г, 86ммоль) в EtOH (225мл) і нагрівали до кипіння із зворотним холодильником протягом 2год., охолоджували до кімнатної температури, додавали 1н НСI до досягнення рН1,0 і перемішували протягом 15хв. Відділяли фільтруванням білу тверду речовину, промивали свіжою порцією ЕtOН (тверду речовину викидали) і фільтрат упарювали у вакуумі до отримання твердої речовини, яку розподіляли між діетиловим ефіром і розбавленим водним розчином NaOH. Ефірний розчин висушували (Na2SO4) і упарювали у вакуумі, отримуючи світло-жовту олію. Цю олію очищували колонковою флешхроматографією (DCM-МеОН-10:1), отримуючи олію. Частину олії (4,82г, 29ммоль) оброблювали в 2-пропанолі (250мл) 1н НСI (30мл), нагрівали на паровій бані до досягнення гомогенності і потім давали вихолонути до кімнатної температури. Через 3 години суміш охолоджували льодом протягом 2 годин. Білий пластівчастий осад (відповідна НСI сіль (2S)-С-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2іл)метиламіну) відділяли фільтруванням і потім повторно перекристалізовували з 2-пропанолу, отримуючи білу тверду речовину. [α]D=-69,6 (с=1,06, ЕtOН) Отриману білу тверду речовину розподіляли між DCM і розбавленим NaOH, висушували розчин в DCM (Na2SO4) і упарювали у вакуумі, отримуючи (2S)-C-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2іл)метиламін у вигляді олії. [α]D=-57,8 (с=1,40, СНСІ3) Отриману олію (2,1г, 12,7ммоль) і сульфамід (2,44г, 25,4ммоль) кип'ятили із зворотним холодильником в діоксані (75мл) протягом 2 годин і неочищений продукт очищували колонковою флешхроматографією (DCM:MeOH 10:1), отримуючи білу тверду речовину, яку перекристалізовували з DCM, отримуючи сполуку, вказану в заголовку прикладу, у вигляді білої твердої кристалічної речовини. т.пл. 102-103°С [α]D=-45,1° (с=1,05 М); 35 1 Н ЯМР (ДМСО d6), δ: 6,86 (м, 4Н), 6,81 (уш. с, 3Н, ΝΗ), 4,3 (м, 2Н), 3,97 (дд, J=6,9, 11,4Гц, 1Н), 3,20 (дд, J=5,5, 13,7Гц, 1Н), 3,10 (дд, J=6,9, 13,7Гц, 1Н). Дані елементного аналізу: обчислено: С, 44,25; Н, 4,95; N 11,47; S, 13,13 знайдено: С, 44,20; Н, 4,69; N 11,40; S, 13,22 Приклад 5: N-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметил)-N',N'-диметилсульфамід (сполука №6) Рацемічний 2,3-дигідро-1,4-бенздіоксин-2ілметиламін (8,25г, 5,0ммоль) і триетиламін (1,52г, 15ммоль) змішували в ДМФА (10мл) і охолоджували на крижаній бані, додаючи диметилсульфамоїл хлорид (1,44г, 10ммоль). Потім, не перериваючи охолоджування, перемішували реакційну суміш протягом 3 годин. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом і водою, розчин в етилацетаті промивали насиченим розчином солі, висушували (MgSO4) і упарювали у вакуумі, отримуючи олію. Отриману олію очищували із застосуванням колонкової флеш-хроматографії (етилацетат:гептан - 1:1), отримуючи білу тверду речовину, яку очищували перекристалізацією (етилацетат/гексан), отримуючи вказану в заголовку прикладу сполуку у вигляді білої пластівчастої твердої речовини. т.пл. 76-78°С МС 273 (МН+) Дані елементного аналізу: обчислено: С, 48,52; Н, 5,92; N 10,29; S, 11,78 знайдено: С, 48,63; Н, 5,62; N 10,20; S, 11,90 1 H ЯМР (CDCІ3), δ: 6,87 (м, 4Н), 4,59 (уш. м, 1Н, ΝΗ), 4,35 (м, 1Н), 4,27 (дд, J=2,3, 11,4Гц, 1Н), 4,04 (дд, J=7,0, 11,4, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 2,82 (с, 6Н). Приклад 6: N-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметил)-N-метилсульфамід (сполука №7) Рацемічний 2,3-дигідро-1,4-бенздіоксин-2ілметиламін (825мг, 5ммоль) розчиняли в етил форміаті (15мл), кип'ятили із зворотним холодильником протягом 30 хвилин і упарювали у вакуумі, отримуючи N-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметил)формамід у вигляді олії. Отриману олію оброблювали в діетиловому ефірі (25мл) 1М LAH в ТГФ (9,0мл, 9,0ммоль) при 0°С і перемішували протягом 5год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували на бані з льодом і гасили водою (0,50мл), потім 3н NaOH (0,50мл) і водою (0,50мл). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1год. Тверду речовину відділяли фільтруванням і фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи залишок, який розподіляли між 1н НСI і діетиловим ефіром. Водну фазу підлужували 1н NaOH і екстрагували діетиловим ефіром. Органічну фазу ви 94078 36 сушували (MgSO4) і упарювали у вакуумі, отримуючи (2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметил)метиламін у вигляді олії. МС 180 (МН+) 1 Н ЯМР (CDCІ3), δ: 6,85 (м, 4Н), 4,30 (м, 2ГІ), 4,02 (дд, J=7,9, 11,6Гц, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н). Отриману олію (380мг, 2,1ммоль) змішували з сульфамідом (820мг, 8,5ммоль) в діоксані (15мл), кип'ятили із зворотним холодильником протягом 1,5год. і упарювали у вакуумі, отримуючи неочищений залишок. Цей залишок очищували колонковою хроматографією (етилацетат/гептан 1:1), і отриману тверду речовину перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, отримуючи вказану в заголовку прикладу сполуку у вигляді білої твердої речовини. т.пл. 97-98°С МС 257 (М-1) Дані елементного аналізу: обчислено: С, 46,50; Н, 5,46; N 10,85; S, 12,41 знайдено: С, 46,48; Н, 5,65; N 10,90; S, 12,07 1 H ЯМР (CDCІ3), δ: 6,86 (м, 4Н), 4,52 (уш. с, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 4,29 (дд, J=2,3, 11,5Гц, 1Н), 4,05 (дд, J=6,5, 11,5Гц, 1Н), 3,51 (дд, J=6,7, 14,9Гц, 1Н), 3,40 (д, J=5,9, 14,9Гц, 1Н), 2,99 (с, 3Н). Приклад 7: (2S)-(-)-N-(6-Хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід (сполука №8) Вводили в реакцію 4-хлоркатехін, за методикою, приведеною вище в прикладі 4, і отримували суміш (2S)-С-(7-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин2-іл)метиламіну і (2S)-С-(6-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)метиламіну (співвідношення ізомерів 6-хлор:7-хлор прибл. 3:1 визначено за допомогою RP HPLC). Отриману суміш розчиняли в 2-пропанолі (100мл) і додавали 1н НСI в діетиловому ефірі до досягнення рН=1,0. Гідрохлорид, що випав в осад, відфільтровувати (2,65г) і перекристалізовували з суміші метанол/ІРА, отримуючи білі кристали. Отримані білі кристали розподіляли між DCM і розбавленим розчином NaOH. Розчин в DCM висушували і упарювали у вакуумі, отримуючи очищений (2S)-С-(6-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин2-іл)мeтиламін у вигляді олії. [α]D=-67,8(c=1,51, CHCl3) Отриману олію (7,75ммоль) змішували з сульфамідом (1,50г, 15,5ммоль) в діоксані (50мл), кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2,0год., охолоджували до кімнатної температури і упарювали у вакуумі, отримуючи тверду речовину. Продукт очищували колонковою флешхроматографією, використовуючи суміш DCM/метанол 20:1, і отримували вказану в заголовку прикладу сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС 277 (М-1) [α]D=-59,9°(c=1,11M) 37 1 H ЯМP (CDCІ3), δ: 6,90 (д, J=2,2Гц, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 4,76 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 4,29 (дд, J=2,4, 11,5Гц, 1Н), 4,05 (дд, J=7,1, 11,5Гц, 1Н), 3,45 (м, 2Н). Дані елементного аналізу: обчислено: С, 38,78; Η, 3,98; Ν 10,05; знайдено: С, 38,80; Η, 3,67; Ν 9,99. Фільтрати отриманого вище кристалізованого гідрохлориду (2S)-C-(6-хлop-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)метиламіну повертали для повторного оброблювання (співвідношення ізомерів 6-хлор:7-хлор приблизно 1:1) і упарювали у вакуумі, отримуючи тверду речовину, яку розподіляли між DCM (200мл) і розбавленим NaOH (0,5Μ, 50мл). Розчин в DCM один раз промивали насиченим розчином солі, висушували (Na2SO4) і упарювали у вакуумі, отримуючи олію, яку очищували хроматографією ВЕРХ на оберненій фазі (1050% ACN з 0,16% ТФО у воді з 0,20% ТФО), отримуючи у вигляді залишку (2S)-С-(7-хлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-іл)метиламін. Цей залишок змішували з сульфамідом (0,90г, 9,4ммоль) в діоксані (25мл) і кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2,5год., охолоджували до кімнатної температури і упарювали у вакуумі, отримуючи олію. Цю олію очищували колонковою флеш-хроматографією, використовуючи суміш DCM/метанол-10:1, отримуючи (2S)-(-)N-(7-хлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметил)сульфамід у вигляді білої твердої речовини. -1 МС 277 (М ) 1 H ЯМР (CDCI3/CD3OD), δ: 6,88 (д, J=0,7Гц, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 4,37 (м, 1Н), 4,30 (дд, J=2,3, 11,6Гц, 1H), 4,04 (дд, J=7,0, 11,6Гц, 1Н), 3,38 (м, 2Н). Приклад 8: Хроман-2-ілметилсульфамід (сполука №10) Хроман-2-карбонову кислоту (4,5г, 25ммоль) і НОВ Т (3,86г, 25ммоль) змішували в DCM (40мл) і ДМФА (10мл). При кімнатній температурі додавали диметиламінопропіл етилкарбодіімід (EDC, 4,84г, 25ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Додавали гідроксид амонію (2,26мл, 33,4ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 16год. Реакційну суміш розріджували DCM (50мл) і водою (50мл) і рН суміші доводили до значення приблизно 3,0 за допомогою 1н НСI. Відділяли DCM і водну фазу двічі екстрагували DCM. Об'єднані DCM фази висушували (Na2SO4) і упарювали у вакуумі, отримуючи олію, яку очищували колонковою флеш-хроматографією (етилацетат), отримуючи олію. До отриманої олії (5,35г, 30ммоль) в ТГФ (90мл) при перемішуванні додавали 1М LAH в ТГФ (36мл, 36ммоль), і після цього перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 20год. Реакційну суміш гасили водою, перемішували протягом 2 годин, розчин декантовували, висушували (Na2SO4) і упарювали у вакуумі, отри 94078 38 муючи С-хроман-2-ілметиламін у вигляді маслянистого аміну. Отриманий маслянистий амін (1,63г, 10ммоль) змішували з сульфамідом (1,92г, 20ммоль) в діоксані (50мл) і піддавали суміш кип'ятінню із зворотним холодильником протягом 2год. Розчин охолоджували і упарювали у вакуумі, отримуючи олію, яку очищували за допомогою колонкової хроматографії (ОСМ:метанол 10:1), отримуючи білу тверду речовину. Отриману тверду речовину перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, отримуючи хроман-2-ілметилсульфамід у вигляді білої твердої речовини. т.пл. 100-101°С МС 241 (М-1) Дані елементного аналізу: обчислено: С, 49,57; Н, 5,82; N 11,56; S, 13,23 знайдено: С, 49,57; Н, 5,80; N 11,75; S, 13,33. Приклад 9: 2-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-2іл)етилсульфамід (сполука №16) Ціанід калію (2,05г, 31,5ммоль) додавали до 2бромметил-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксину) (6,87г, 30ммоль) в ДМСО (90мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 20год. Потім реакційну суміш розріджували водою (250мл) і двічі екстрагували діетиловим ефіром. Ефірний екстракт промивали водою, потім двічі насиченим розчином солі, висушували (Na2SO4) і упарювали у вакуумі, отримуючи 2-ціанометил-(2,3дигідробензо[1,4]діоксин) у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (CDCІ3), δ: 6,89 (м, 4Н), 4,50 (м, 1Н), 4,31 (дд, J=2,3, 11,5Гц, 1Н), 4,08 (дд, J=6,2, 11,6Гц, 1Н), 2,78 (д, J=6,1Гц, 2Н). 2-ціанометил-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин) розчиняли в ТГФ (50мл), додавали 1М ВН3 в ТГФ (80мл, 80ммоль) і кип'ятили реакційну суміш із зворотним холодильником протягом 5год., потім перемішували при кімнатній температурі протягом 16год. При охолоджуванні на крижаній бані додавали 2н НСI до досягнення рН-1,0. Потім реакційну суміш перемішували протягом 1год. при кімнатній температурі і упарювали у вакуумі, отримуючи олію. Цю олію розподіляли між 3н NaOH і діетиловим ефіром, розчин в діетиловому ефірі промивали насиченим розчином солі, висушували (Na2SO4) і упарювали у вакуумі, отримуючи неочищений 2(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілу)етиламіп. МС (М+Н)+ 180 Неочищений 2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2іл)етиламін в діоксані (100мл) змішували з сульфамідом (3,0г, 31ммоль) і нагрівали до кипіння із зворотним холодильником протягом 2год. Розчин охолоджували і упарювали у вакуумі, отримуючи помаранчеву тверду речовину, яку очищували колонковою хроматографією (DCM:MeOH-10:1), отримуючи білу тверду речовину. Цю тверду речовину перекристалізовували з DCM, отримуючи вказану в заголовку прикладу сполуку у вигляді твердої речовини. 39 МС (М-1) 257 т.пл. 101-103°С (кор.) 1 H ЯМР (CDCІ3), δ: 6,86 (м, 4Н), 4,70 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 3,94 (дд, J=7,4, 11,3Гц, 1Н), 3,43 (дд, J=6,4. 12,9Гц, 2Н), 1,94 (дд, J=6,5, 12,9, 2Н). Дані елементного аналізу: знайдено: С, 46,48; Η, 5,60; Ν 10,81; S, 12,41 обчислено: С, 46,50; Η, 5,46; Ν 10,85; S, 12,41 Приклад 10: (2S)-(-)-N-(6,7-Дихлор-2,3Дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід (сполука №29) 4,5-дихлоркатехін (8,6г, 48ммоль) і карбонат калію (6,64г, 48ммоль) перемішували в ДМФА (200мл). Додавали (2Я)-гліцидилтозилат (9,12г, 40ммоль) і реакційну суміш перемішували при 60°С протягом 24год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розріджували крижаною водою (600мл) і екстрагували діетиловим ефіром (4 рази). Об'єднаний органічний розчин 3 рази промивали 10% карбонатом калію, двічі насиченим розчином солі, висушували (MgSO4) і упарювали у вакуумі, отримуючи (2S)-2(6,7-дихлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин)метанол у вигляді в'язкої олії. Отриману олію (2S)-2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин)метанолу (6,4г, 27ммоль) розчиняли в охолодженому до 0°С піридині (50мл). Потім додавали п-толуолсульфонілхлорид (5,2г, 27ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20год. Реакційну суміш розріджували діетиловим ефіром і 1н НСI (750мл), відділяли органічний шар і промивали його 2 рази 1н HCI (250мл), один раз водою (150мл), двічі насиченим розчином солі, висушували (MgSO4) і упарювали у вакуумі, отримуючи світло-жовту тверду речовину, що являє собою (2S)-6,7-дихлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-2ілметиловий ефір толуол-4-сульфонової кислоти. 1 H ЯМР (CDCІ3), δ: 7,79 (д, J=8,3Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,0Гц, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 4,2 (м, 3Н), 4,03 (дд, J=6,3, 11,7Гц, 1Н), 2,47 (с, 3Н). (2S)-6,7-Дихлор-2,3-дигідробензо[1,4]діоксин2-ілметиловий ефір толуол-4-сульфонової кислоти (8,0г, 20,5ммоль) змішували з фталімідом калію (6,1г, 33ммоль) в ДМФА (75мл), нагрівали до кипіння із зворотним холодильником протягом 1год., охолоджували до кімнатної температури, виливали у воду (0,5л) при енергійному перемішуванні і потім перемішували протягом 30 хвилин. Відфільтровували білу тверду речовину, декілька разів промивали цю речовину водою, 2% NaOH, знову водою і потім залишали сушитися на повітрі, отримуючи (2S)-2-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)ізоіндол-1,3діон (6,0г, 80%) у вигляді білої порошкоподібної твердої речовини. Отриману білу порошкоподібну тверду речовину змішували з гідразином (1,06г, 33ммоль) в 94078 40 ЕtOН (80мл) і нагрівали до кипіння із зворотним холодильником протягом 2год., потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали 1н НСI, доводячи рН реакційної суміші до значення 1,0, і потім перемішували реакційну суміш протягом 15 хвилин. Відділяли фільтруванням білу тверду речовину, промивали її свіжою порціeю ЕЮН (тверду речовину викидали) і упарювали фільтрат у вакуумі до отримання твердої речовин, яку розподіляли між діетиловим ефіром і розбавленим водним розчином NaOH. Розчин в діетиловому ефірі висушували (Na2SO4) і упарювали у вакуумі, отримуючи (2S)-2-амінометил-(6,7-дихлор-2,3дигідробензо[1,4]діоксин) у вигляді в'язкої олії. 1 Н ЯМР (CDCІ3), δ: 6,98 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 4,25 (дд, J=2,0, 11,2Гц, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,0 (м, 1H), 2,97 (д, J=5,5Гц, 2Н). Частину олії (3,8г, 16ммоль) і сульфамід (3,1г, 32,4ммоль) кип'ятили із зворотним холодильником в діоксані (100мл) протягом 2год., і неочищений продукт очищували колонковою флешхроматографією (DCM:MeOH 20:1), отримуючи вказану в заголовку прикладу сполуку у вигляді білої твердої речовини, яку перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, отримуючи вказану в заголовку прикладу сполуку у вигляді білої твердої кристалічної речовини. МС [М-Н-] 311,0] т.пл. 119-121°С [α]D=-53,4° (с=1,17 М) 1 H ЯМР (ДМСО d6), δ: 7,22 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,91 (уш. с, 1Н), 6,68 (уш. с, 2Н), 4,35 (м, 2Н), 4,05 (дд, J=6,5, 11,5Гц, 1Н), 3,15 (м, 2Н). Дані елементного аналізу: знайдено: С, 34,52; Η, 3,22; Ν, 8,95; СІ, 22,64; S, 10,24 обчислено: С, 34,64; Η, 2,68; Ν, 8,87; СІ, 22,94; S, 10,35. Приклад 11: (2S)-(-)-N-(7-Аміно-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід (сполука №36) (2S)-(-)-N-(2,3-Дигідро-7нітробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід (1,2г, 4,15ммоль) отримували з 4-нітрокатехіну, згідно з методикою, приведеною в прикладі 4. Потім змішували (2S)-(-)-N-(2,3-дигідро-7нітробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід з 10% Pd/C в метанолі (120мл) і струшували в атмосфері водню (39фунт/кв. дюйм) при кімнатній температурі протягом 3год. Тверді речовини відділяли фільтруванням і промивали 10% Μ в DCM, фільтрат упарювали у вакуумі, отримуючи неочищений продукт. Неочищений продукт розчиняли в 0,2н НСI (25мл), заморожували і піддавали ліофілізації, отримуючи гідрохлорид вказаного в заголовку прикладу сполуки у вигляді білої пластівчастої твердої речовини. МС (М+H)+ 260 41 1 H ЯМР (ДМСО d6), δ: 10,2 (уш. с, 3Н), 6,86 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,74 (дд, J=2,5, 8,4Гц, 1Н), 4,22 (м, 2Н), 3,88 (дд, J=6,7, 11,4Гц, 1Н), 3,04 (м, 2H). Приклад 12: (2S)-(-)-N-(7-Метил-2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ілметил)сульфамід (сполука №19) Вказану в заголовку прикладу сполуку отримували за методикою, описаною вище в прикладі 4, виходячи з 4-метилкатехіну і отримуючи білу тверду речовину, яку перекристалізовували з суміші етилацетат/гексан, отримуючи вказану в заголовку прикладу сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС [М-H-] 257 1 H ЯМР (CDCІ3), δ: 6,76 (м, 1Н), 6,66 (м, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 4,57 (уш. с, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 4,03 (дд, J=6,9, 11,4Гц, 1Н), 3,45 (м, 2Н). 2,25 (с, 3Н). Дані елементного аналізу: обчислено: С, 46,50; Н, 5,46; N, 10,85; S, 12,41 знайдено: С, 46,65; Н, 5,60; N, 10,84; S, 12,61 Приклад 13: Дослідження відношення домінування-підлеглості (DSR) у щурів in vivo Дослідження DSR поділяється на дві моделі: модель зменшення домінантної поведінки (RDBM), як модель манії, і модель зменшення підлеглої поведінки (RSBM), як модель депресії. Модель RDBM, в якій впливу тестованих сполук зазнають домінуючі тварини, мас передбачаючу силу відносно здатностей тестованих сполук лікувати манію. Модель RSBM, в якій впливу тестованих сполук зазнають підлеглі тварини, має передбачаючу силу відносно здатностей тестованих сполук лікувати депресію. У даному дослідженні використовували самців щурів Sprague Dawley (масою 140-160г), отриманих у Charles River Laboratories Wilmington, МA. Партії щурів поступали з двотижневими інтервалами. Кожна партія проходила п'ятиденний карантин, тижневий період акліматизації і тижневий процес відбору, за яким йшло п'ятитижневе введення лікарського засобу або носія відібраним парам тварин. Щурів оселяли по чотири особні в клітку. Доступ до їжі був обмежений однією годиною на день після тестування протягом періоду з понеділка по четвер. Після п'ятничного тестування щури отримували вільний доступ до їжі до чергового періоду обмеження харчування в неділю. Hі в один з періодів часу щурів не позбавляли води. Застосовувані періоди обмежень їжі впливали незначущим чином на набір маси тіла, і середня маса тіла щурів до кінця дослідження становила приблизно 300г. Після завершення експерименту щурів умертвляли відсіканням голови, збирали кров з тулуба і мозок для експериментів in vitro і вимірювання концентрації лікарських препаратів. Основна дослідницька установка складалася з двох камер, з'єднаних тунелем, розмір якого дозволяв в кожний момент часу пройти через нього тільки одному щуру. На підлозі в середній точці 94078 42 тунелю вміщувалася місткість з підсолодженим молоком. Були зроблені копії цієї основної установки, так щоб одночасно можна було здійснювати відеоспостереження за чотирма парами щурів. Камера могла розрізнювати щурів, помічених різними кольорами. Так, наприклад, для цілей відеоспостереження голови щурів були забарвлені в червоний колір в одній клітці і в жовтий колір в іншій клітці. У кожний момент часу тільки одна з тварин могла мати зручний доступ до годівниці, але обидві тварин могли пити молоко під час п'ятихвилинної щоденної сесії. Протягом п'ятихвилинних щоденних сесій, час, який проводить кожний щур в зоні годівниці, фіксувався програмним забезпеченням системи відеоспостереження і зберігався в текстовому файлі. Тест був початий з випадкового підбору щурів в пари. Кожного з членів пари вміщували в протилежні камери тестової установки. Фіксували час, який кожна з тварин проводила в зоні годівниці. Протягом першого тижня (п'ять днів) тестування тварини привчалися до нового середовища проживання. Домінування приписували тварині з найвищим показником, зафіксованим під час другого тижня дослідження, якщо задовольнялися три критерії. По-перше, повинна була бути значуща різниця (двосторонній t-критерій, Р