2-етил-6-метил-3-гідроксипіридинію гідроксибутандіоат, який має протиішемічну, церебропротекторну, нейротропну і ліпідрегулювальну активності, фармацевтична композиція (варіанти) та лікарський засіб

Реферат: Винахід стосується області медицини, конкретно, нової хімічної сполуки - похідного 3гідроксипіридину HO CH CH2 COOO COOH + OH H3 C N H C2 H5 , UA 106965 C2 ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (12) UA 106965 C2 яке має протиішемічну, церебропротекторну, нейротропну і ліпідрегулювальну активності, фармацевтичних композицій на основі цієї сполуки - твердої фармацевтичної композиції у вигляді таблетки і розчину для ін'єкцій. Отримані результати фармакологічного вивчення нової сполуки роблять її перспективною у виробництві лікарських препаратів для профілактики і лікування серцево-судинних, психічних захворювань, ішемії мозку і ожиріння. UA 106965 C2 5 10 15 20 Винахід належить до медицини, а саме до нової хімічної сполуки - похідного 3гідроксипіридину, що має протиішемічну, церебропротекторну, нейротропну і ліпідрегулювальну активності, фармацевтичних композицій на основі цієї сполуки. Зазначені властивості дозволяють припускати можливість застосування запропонованих фармацевтичних композицій на основі нової сполуки для профілактики і лікування серцевосудинних, психічних захворювань, ішемії мозку і ожиріння. Відомий протиішемічний засіб із групи  -адреноблокаторів - ананрилін (М.Д. Машковский, Лекарственные средства, М., ООО "Новая волна", 2002, - Т. І, - С. 254-256) реалізує свої позитивні властивості, в основному, на фоні пригнічення серцевого м'яза (кардіодепресивна дія), має ряд небажаних побічних ефектів (запаморочення, бронхоспазм, агрегація еритроцитів і ін.). Відомим ноотропним засобом, що широко застосовується в медичній практиці, є Пірацетам (Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., ООО "Новая волна", 2002, - Т. І, - С. 111-113). Задача винаходу - нова сполука, що має протиішемічні, церебропротекторні, нейротропні і ліпідрегулювальні властивості, і яка не має, на відміну від анаприліну, кардіодепресивної дії і небажаних побічних ефектів, фармацевтичні композиції на основі нової сполуки, а також можливість застосування запропонованих фармацевтичних композицій на основі нової сполуки для профілактики і лікування серцево-судинних, психічних захворювань, ішемії мозку і ожиріння. Поставлена задача вирішується новою сполукою, а саме: 2-етил-6-метил-3гідроксипіридинійгідроксибутандіоатом, формули: HO CH CH2 25 30 35 40 COOO COOH + OH H3 C N H C2 H5 , а також фармацевтичними композиціями, що містять нову сполуку з робочою назвою Етоксидол: таблетки, розчини для ін'єкцій. Нову сполуку одержують відомим способом, а саме: взаємодією 3-гідроксипіридину з гідроксибутандіовою кислотою в присутності розчинника при нагріванні. Тверду дозовану фармацевтичну композицію у вигляді таблетки, що містить активну речовину і цільові домішки, одержують шляхом попереднього гранулювання з наступним таблетуванням. При цьому співвідношення активної речовини і цільових домішок становить, мас. %: активна речовина 0,05-40,0 цільові домішки 60,0-99,95. Як цільові домішки вона містить необов'язково одночасно крохмаль, натрію кроскармелозу, полівінілпіролідони, цукри, похідні целюлози, аеросил, гліцин, N-ацетил-L-глутамінову кислоту, 2-(диметиламіно)етанол, солі стеаринової кислоти, корегувальні речовини, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: крохмаль 0,0-15,0 натрію кроскармелоза 0,0-10,0 полівінілпіролідони 0,0-10,0 цукри 0,0-20,0 похідні целюлози 0,0-50,0 аеросил 0,0-10,0 гліцин 0,0-10,0 N-ацетил-L-глутамінова кислота 0,0-15,0 2-(диметиламіно)етанол 0,0-10,0 солі стеаринової кислоти 0,0-1,0 корегувальні речовини 0,0-10,0. Присутність у твердих лікарських формах крохмалю, цукрів, полівінілпіролідонів, натрію кроскармелози, похідних целюлози забезпечує підвищення швидкості вивільнення і повноту всмоктування активної речовини, збільшує розпадання і розчинення лікарської форми, а також створює умови для проникнення води і ферментів у таблетку. Крохмаль переважно використовують кукурудзяний або картопляний. Присутність солей стеаринової кислоти забезпечує ефект ковзання, необхідний на стадії пресування таблеток. Як солі доцільно застосовувати стеарат магнію або кальцію. 1 UA 106965 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Гліцин, N-ацетил-L-глутамінова кислота, 2-(диметиламіно)етанол як цільові домішки до активної речовини сприяють інтенсифікації процесів клітинного метаболізму і обміну речовин, окислювально-відновлювальних процесів, регенерації клітин, ліпідного обміну, що має позитивно впливати на хід лікування ішемічної хвороби серця, ішемії мозку і нейропротекції. Фармацевтичну композицію у вигляді розчину для ін'єкцій, яка містить активну речовину і цільові домішки, одержують шляхом поступового розчинення компонентів у воді для ін'єкцій. При цьому співвідношення активної речовини і цільових домішок становить, мас. %: активна речовина 0,05-40,0 цільові домішки 60,0-99,95. Як цільові домішки вона містить необов'язково одночасно гліцин, N-ацетал-L-глутамінову кислоту, 2-(диметиламіно)етанол, трилон Б при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: гліцин 0,0-10,0, N-ацетил-L-глутамінова кислота, 0,0-50,0 2-(диметиламiно)етанол 0,0-20,0 трилон Б 0,0-5,0. Трилон Б як цільова домішка сприяє підвищенню стабільності розчину. Співвідношення компонентів, що заявляються, знайдені експериментальним шляхом, є оптимальними і дозволяють отримати технічний результат, який відповідає поставленій задачі: фармацевтичні композиції відповідають вимогам Державної Фармакопеї XI видання, мають строк придатності не менш 2-х років і забезпечують високий фармакотерапевтичний ефект активної речовини. Синтез нової речовини, склад і способи виготовлення заявлених фармацевтичних композицій наведені в наступних прикладах. Приклад 1. 2-етил-6-метил-3-гідроксипіридинійгідроксибутандіоат. До 380 мл 2-пропанолу додають 31,28 г (0,288 моль) 3-гідроксипіридину, 31,49 г (0,235 моль) гідроксибутандіової кислоти. Реакційну масу нагрівають і перемішують зі зворотним холодильником при 65-70 °C протягом 5-10 хв., фільтрують, фільтрат охолоджують до 5-10 °C. Осад, що утворювався, відокремлюють, промивають 40 мл охолодженого 2-пропанолу, сушать. Одержують 58,76 г сполуки І (вихід 95 %), білий кристалічний продукт із температурою плавлення 106-107 °C. C12H17NO6 Знайдено, %: С - 53,05; Н - 6,14; N - 5,14 Обчислено, %: С - 53,14; Н - 6,27; N - 5,17. -1 ІЧ-Спектр, см : 1656, 1558, 1298, 1168,1092, 854 (у вазеліновому маслі). Уф-Спектр, нм: 223, 291 (в етанолі) Приклад 2. Тверда фармацевтична композиція у вигляді таблетки В апарат завантажують 268,56 г целюлози мікрокристалічної, 8,63 г аеросилу, 31,20 г крохмалю і 37,440 г цукру молочного, суміш зволожують водним розчином 2(диметиламіно)етанолу і N-ацетил-L-глутамінової кислоти в кількості 280,97 г і ретельно перемішують. Отриману масу гранулюють через сито з діаметром отворів 2 мм. Гранули сушать при 45-50 °C до постійної ваги і протирають через сито з діаметром отворів 1 мм. Одержують 446,70 г гранулята № 1. Вихід на стадії становить 99,03 %. Аналогічно одержують 125,98 г гранулята № 2 з 105,05 г Етоксидолу, 20,80 г гліцину і 13,45 г 10 %-ного водного розчину полівінілпіролодону. Вихід на стадії - 99,03 %. Для одержання маси для таблетування в апарат завантажують гранулята № 1 і № 2, ретельно перемішують і опудрюють сумішшю порошків: аеросил - 1,24 г, натрію кроскармелоза - 13,18 г, магнію стеарат - 6,18 г і ароматизатор - 6,18 г. Для одержання таблеток отриману суміш таблетують. Одержують 600 г (1000 штук) таблеток Етоксидолу в середньому по 100 мг кожна. Вихід становить 95,2 %, з розрахунку на вихідний Етоксидол. Приклад 3. Тверда фармацевтична композиція у вигляді таблетки Аналогічно прикладу 2 гранулят № 1 одержують, виходячи з 278,56 г целюлози мікрокристалічної, 8,63 г аеросилу і 37,44 г цукру молочного, суміш зволожують водним розчином 2-(диметиламіно)етанолу і N-ацетил-L-глутамінової кислоти в кількості 280,97 г. Гранулят 2 одержують, виходячи з 105,05 г Етоксидолу і 33,12 г 10 %-ного водного розчину полівінілпіролодону. Для одержання таблеток суміш гранулятів № 1 і № 2 опудрюють сумішшю порошків кроскармелози - 14,21 г, кальцію стеарату - 6,07 г, ароматизатора - 6,31 г і таблетують. Одержують 600 г (1000 штук) таблеток Етоксидолу в середньому по 100 мг кожна. 2 UA 106965 C2 5 10 15 20 Вихід становить 95,2 %, з розрахунку на вихідний Етоксидол. Приклад 4. Тверда фармацевтична композиція у вигляді таблетки Аналогічно прикладу 2 гранулят № 1 одержують, виходячи з 306,00 г целюлози, 8,63 г аеросилу і 37,44 г цукру, суміш зволожують водним розчином 2-(диметиламіно)етанолу і Nацетил-L-глутамінової кислоти в кількості 280,97 г. Гранулят № 2 одержують, виходячи з 105,05 г Етоксидолу, 10,40 г гліцину і 24,11 г 10 %-ного водного розчину полівінілпіролодону. Для одержання таблеток суміш гранулятів № 1 і № 2 опудрюють сумішшю порошків кроскармелози 10,33 г, кальцію стеарату - 4,07 г, аеросилу - 1,04 г і ароматизатора - 5,83 г і таблетують. Одержують 600 г (1000 штук) таблеток Етоксидолу в середньому по 100 мг кожна. Вихід становить 95,5 %, з розрахунку на вихідний Етоксидол. Приклад 5. Тверда фармацевтична композиція у вигляді таблетки Аналогічно прикладу 2 гранулят № 1 одержують, виходячи з 269,00 г целюлози, 8,63 г аеросилу, 30,3 г крохмалю і 37,44 г цукру, суміш зволожують водним розчином 2(диметиламіно)етанолу і N-ацетил-L-глутамінової кислоти в кількості 280,97 г. Гранулят № 2 одержують, виходячи з 105,05 г Етоксидолу, 33,98 г гліцину й 13,45 г 10 %-ного водного розчину полівінілпіролодону. Для одержання таблеток суміш гранулятів № 1 і № 2 опудрюють сумішшю порошків кроскармелози - 10,33 г, магнію стеарату - 6,18 г, аеросилу - 1,24 г і ароматизатора 6,07 г і таблетують. Одержують 600г (1000 штук) таблеток Етоксидолу в середньому по 100 мг кожна. Вихід становить 97,2 %, з розрахунку на вихідний Етоксидол. Таблиця 1 Показники якості твердої фармацевтичної композиції Етоксидолу у вигляді таблетки Показники якості Опис Розпадання, хв. Кількісний вміст Етоксидолу Сторонні домішки Стабільність 25 30 Норми вимог якості Білий або білий із кремуватим відтінком Не більше 15 Фактичні показники Приклад Приклад Приклад Приклад 2 3 4 5 Білий із кремуватим Білий Білий Білий відтінком 10 8 12 7 Не менше 98,5 % Не більше 1 %(ТШХ) 2 року при 20 °C 99,0 99,2 Менше 0,5 2 року Менше 0,5 2 року 98,9 Менше 0,5 2 року 99,3 Менше 0,5 2 року Приклад 6. Фармацевтична композиція у вигляді розчину для ін'єкцій У колбу на 2,0 л наливають 700,0 мл води для ін'єкцій і поступово при перемішуванні завантажують 50,0 г Етоксидолу, 16,0 г 2-(диметиламіно)етанолу, 34,0 г N-ацетил-Lглутамінової кислоти, 0,1 г гліцину і 0,5 г трилону Б. Після розчинення всіх компонентів розчин доводять до об'єму 1000 мл, потім розчин фільтрують в асептичних умовах через "міліпор" діаметром 0,22 мкм. Одержують 500 ампул по 2 мл. Приклад 7. Фармацевтична композиція у вигляді розчину для ін'єкцій Аналогічно прикладу 6 завантажують 50,0 г Етоксидолу, 20,0 г 2-(диметиламіно)етанолу, 0,05 г гліцину. Одержують 500 ампул по 2 мл. Приклад 8. Фармацевтична композиція у вигляді розчину для ін'єкцій Аналогічно прикладу 6 завантажують 50,0 г Етоксидолу 1,0 г кислоти N-ацетил-Lглутамінової кислоти і 0,05 г трилону Б. Одержують 500 ампул по 2 мл. 35 3 UA 106965 C2 Таблиця 2 Фармацевтична композиція Етоксидолу у вигляді розчину для ін'єкцій Найменування показника якості Опис Норми вимог якості Приклад 6 Безбарвна або злегка забарвлена рідина Безбарвна рідина Фактичні показники Приклад 7 Злегка забарвлена рідина Приклад 8 Безбарвна рідина Препарат повинен бути прозорим (ДФ XI, вип. 1, Прозорий Прозорий Прозорий с. 198) Забарвлення розчину не Не інтенсивніше Не інтенсивніше Не інтенсивніше Кольоровість інтенсивніше еталону № еталона № 76 еталона № 76 еталона № 76 76 (ДФ XI, вип. 1, с. 194) Глутамінова кислота не Сторонні домішки Менше 0,5 % Менше 0,5 % Менше 0,5 % більше 0,5 % Стабільність 2 роки при 20 °C 2 роки 2 роки 2 роки Прозорість 5 10 15 20 25 Протиішемічні, церебропротекторні, нейротропні і ліпідрегулювальні властивості заявленої речовини встановлені на загальноприйнятих стандартних моделях. Приклад 9. Вивчення протиішемічної активності Експерименти проведені на білих нелінійних пацюках-самцях, мишах, кроликах і кішках у порівнянні з Анаприліном. Вплив на співвідношення зони некрозу до зони ішемії при ішемічному ушкодженні міокарда пацюків вивчали в дозі 5 % від ЛД50-. У тій же дозі вивчали вплив на розвиток реперфузійних аритмій. Фібриляцію шлуночків викликали оклюзією коронарних артерій. Визначали вплив препарату на кардіогемодинаміку і перекисне окислення ліпідів (ПОЛ), індуковані імобілізаційним стресом. Показано, що Етоксидол у дозі 10 мг/кг усуває фібриляцію шлуночків при оклюзії коронарних артерій і знижує кількість тварин, у яких виникає фібриляція шлуночків до 2 з 8 піддослідних у дозі 10 мг/кг і 2 з 9 - у дозі 23 мг/кг. Етоксидол достовірно збільшує поріг фібриляції шлуночків міокарда кішок у дозі 23,0 мг/кг у період з 5 до 60 хв після оклюзії коронарних артерій, у той час як Анаприлін має такий ефект в ізотоксичній дозі в період з 30 до 60 хв. В умовах гострої ішемії міокарда в дозі 15 мг/кг виявляє виразну кардіопротективну дію на кардіогемодинамику, наближаючи значення скоротності (dp/dt), AT та ін. до рівня інтактного контролю. Етоксидол у дозі 1 мг/кг має здатність знижувати інтенсивність прояву процесів перекисного окислення ліпідів, викликаних іммобілізацією кроликів протягом 30 днів, про що свідчить зниження рівня малонового діальдегіду (МДА) у плазмі крові на 46 % і в тканині нирок. При цьому рівень загального холестерину знижується на 41,7 %, а індекс атерогенності знижується на 82,9 %. Таблиця 3 Вплив Етоксидолу на зону некрозу міокарда Умови досліду Доза, мг/кг n Зона ішемії в % до загальної маси міокарда Зона некрозу в % до загальної маси міокарда 22±2,0 13±1,5* 14±2,0* Контроль 17 34±2,6 Етоксидол 2,5 9 30±1,2 Етоксидол 25,0 7 27±2,5 Етоксидол 2,5 9 32±1,2 14±1,5* таблетки Анаприлін 1,0 11 30±3,5 11±1,6* Примітка: * - відмінності з контролем достовірні при р