Лікарський засіб, який має церебропротекторну та кардіопротекторну активність

Лікарський засіб, який має церебропротекторну та кардіопротекторну активність, що містить 3 35453 Однак, заявлені засоби мають недостатню церебропротекторну та кардіопротекторну активність, або ж обмежену дію. Відомий лікарський засіб - мілдронат [3-(2.2.2триметилгідразиній) пропіонат дигідрат], який впливає на метаболічні процеси та має кардіопротекторну дію, здійснює розподіл об'єму мозкового кровотоку на користь ділянок ішемії мозку. Мілдронат знижує концентрацію ацетилкарнитину, обмежує транспорт і накопичення в мітохондріях активованих жирних кислот і сприяє пришвидшенню їх b -окисленню. При цьому рівень вільних жирних кислот в сироватці крові підвищується, а в пошкоджених клітинах - не змінюється [Пат. №52847 A UA, МПК А61К31/20. Опубл. 15.01.2003, Бюл.№1.] Недоліками даного препарату є незначна обмеженість його дії та в деяких випадках він має побічну дію - шкіряний свербіж, диспептичні явища, збудливість. Також відомий і метаболічний препарат - триметазидин гідрохлорид (предуктал), який оптимізує метаболізм ішемізованої клітини шляхом гальмування окислення вільних жирних кислот і активує окислення глюкози для синтезу більшої кількості АТФ в умовах ішемії цим попереджуючи розвиток ацидозу і метаболічних порушень. Триметазидин забезпечує захист клітинних мембран і відновлює скоротливу функцію міокарду. Застосовується при тривалому лікуванні стенокардії, для профілактики нападів стенокардії, при кохлеарновестибулярних розладах ішемічного походження та хоріоретинальних нападах [Реєстраційне посвідчення №UA /1764/01/01 від 27.08.2004 до 27.08.2009]. Недоліком даного препарату є обмеженість дії та шлункові розлади, які як побічні ефекти, виникають в деяких випадках. В основу даної корисної моделі поставлено завдання розробити лікарський засіб, який має церебропротекторну та кардіопротекторну активність, що досягається поєднанням двох активних інгредієнтів з оптимально підібраним їх співвідношенням, який дозволить за рахунок потенціюючого ефекту активних інгредієнтів підвищити фармакологічну ефективність та розширить механізм дії, одержати новий високоефективний препарат без побічних ефектів - розширити арсенал даних лікарських препаратів. Поставлене завдання вирішується тим, що в лікарському засобі, що містить активний інгредієнт - триметазидин дигідрохлориду і допоміжні інгредієнти, згідно з даною корисною моделлю, новим є те, що додатково включає, як активний інгредієнт 3-(2.2.2-триметилгідразиній) пропіонат дигідрат (мілдронат) при наступному співвідношенні інгредієнтів, мас.%: триметазидин дигідрохлориду - 0.1-2.0 3-(2.2.2-триметилгідразиній) пропіонат дигідрат - 0.1-2.0 допоміжні речовини - решта. Експериментально доведено, що такий підбір як інгредієнтів так і їх співвідношення, має виражений церебропротекторний та кардіопротекторний ефект, який переважає триметазидин дигідро 4 хлорид (предуктал) та 3-(2.2.2-триметилгідразиній) пропіонат дигідрат (мілдронат) за рівнем ефективних доз; дана композиція препаратів має антигіпоксичну, антиангінальну дію, підвищує фізичну працездатність. Фармакологічні переваги даного лікарського засобу обумовлені синергізмом дії триметазидину та мілдронату як на ішемічні процеси головного мозку так серцево-судинної системи, та має потенціюючу дією, що виражається в тривалому терапевтичному ефекті і відсутності побічної дії. Відхилення від вищевказаних співвідношень інгредієнтів, наприклад зменшення, призводить до зниження ефективності через недостатню дію. Збільшення співвідношення інгредієнтів - може викликати ускладнення, небажані ефекти або ж негативну надмірну дію. Лікарський засіб одержують наступним чином. Активні інгредієнти, в заданому співвідношенні, змішують між собою до одержання однорідної суміші. Для приготування лікарської форми суміш з відповідним фармацевтично-прийнятним наповнювачем чи носієм в кількості, яка забезпечує досягнення технологічних якостей лікарської форми змішують в спеціалізованих мішалках. Носії орального, сублінгвального, парентерального та ректального введення. Дію даного препарату на специфічну фармакологічну активність та гостру і хронічну токсичність вивчали на 32 нелінійних білих мишах масою 19-25г, а також 12 білих статевозрілих щурах самцях лінії Wistar масою 170-210г. Визначення гострої токсичності препарату, що заявляється, а також для порівняння - триметазину і мілдронату здійснювали шляхом внутрішньошлункового введення водної суспензії лікарського засобу в лімітній дозі обом видам гризунів. Спочатку препарати вводили однократно, а потім протягом 14 днів. Для тварин контрольної групи використовували еквівалентні об'єми дистильованої води. Установлено, що однократне введення препарату, який заявляється, в лімітній дозі 5000мг/кг смертності експериментальних тварин не викликало. При проведенні дослідження гострої токсичності протягом 14 діб оцінювали зовнішній вигляд і поведінку тварин, реєстрували зміну показників фізичного стану. За 14 діб спостереження смертності тварин не спостерігалось, помітних патологічних змін зовнішнього виду та фізичного стану не відмічено. Мікроскопічні дослідження не виявили патологічних змін внутрішніх органів. Таким чином доведено, що даний препарат в лімітній дозі, не впливає на показники функціонального стану та не викликає патологічних змін внутрішніх органів і відноситься до V класу токсичності (практично не токсичні речовини). Проведенні дослідження шкірно-подразнюючої дії препарату та подразнюючої дії на слизову оболонку ока. Дослідження алергенних та мутагенних його властивостей. Установлено, що даний препарат не має подразнюючої, алергічної та мутагенної дії. 5 35453 Вивчення специфічної дії препарату - вплив на фізичну працездатність. Дослідження проведено за тестом примусового плавання білих мишей, до хвоста яких кріпився вантаж та за тестом „перекладина" з фіксацією тіла гризуна на перекладині. Експериментальним тваринам вводили даний препарат в дозі 110мг/кг маси тіла внутрішньошлунково два рази на добу, протягом 14 діб. Установлено, що попереднє введення даного препарату тваринам, статистично достовірно збільшувало як час плавання тварин, так і час фіксації їх на перекладині, при цьому препарат сприяв тенденції покращенню показників фізичної витривалості мишей (табл. 1 та 2). Оцінку антигіпоксичної активності препарату досліджували на мишах в умовах гіпоксії замкнутого простору. Даний препарат вводили 14 діб, дозами 55 і 110мг/кг маси тіла тварини. Контрольній групі мишей вводили дистильовану воду, а гр упі мишей, яким вводили препарати з якими порівнювалась активність - в еквівалентних дозах. Оцінку антигіпоксичної дії препаратів здійснювали за зміною продовження життя мишей. Установлено, що однією із захисних дій препарату, що заявляється, є його антигіпоксичний ефект, який достовірно пролонгував продовження життя тварин більше ніж у 2 рази (табл. 3) і по рівню ефективних доз переважав референтні препарати. Дослідження нейропротекторної дії препарату та препаратів порівняння проведено на моделі гострого порушення мозкового кровообігу (ГПМК) гризунів. ГПМК викликали односторонньою перев'язкою загальної сонної артерії, що порушувало метаболічні процеси в тканинах головного мозку. Дію препаратів вивчали як в гострий, так і у відновний період експериментального ГПМК з 1 по 14 добу після оклюзії в два етапи -антиоксидантні механізми та когнітивну функцію мозку щурів. Згідно з результатами експериментальних досліджень, гостра церебральна ішемія супроводжувалась збільшенням в тканині мозку малонового діальдегіду (МДА) в 2 рази, одночасно у великій півкулі головного мозку на 49% і на 47% знижувалась активність супероксидисмутази (СОД) і каталази відповідно (табл. 4). Таким чином доведено, що курсове призначення препарату тваринам сприяло нормалізації ішемічних порушень в ішемізованих тканинах головного мозку. Ан тиоксидантний ефект забезпечував церебропротекторну дію. Захисна дія даного препарату при ГПМК реалізується за рахунок гальмування основних шля хів утворення активних форм кисню і реактивації ферментів антиперекисного захисту. Спостереження за тваринами, які отримували даний препарат, показало, що препарат попере 6 джував смертність тварин протягом всього терміну дії даного експерименту, тоді як в контрольній групі виживання становило 50%, а в гр упах, які отримували триметазидин та мілдронат - 83% і 67% відповідно (табл. 5). Дослідження неврологічного статусу тварин, які вижили, показав, що препарат суттєво послаблював у щурів неврологічний дефіцит. Вивчення мнестичних процесів у тварин з ГПМК, які не отримували лікування, свідчить про розвиток у них вираженого когнітивного дефіциту. Призначення ж даного препарату значно зменшує розвиток постішемічного когнітивного дефіциту. Оцінку потенціальної кардіопротекторної активності препарату проводили на моделі міокардіодистрофії. Попередньо щурам внутрішньошлунково вводили протягом 14 діб як препарат що заявляється, так і триметазидин та мілдронат в дозах 110, 10 і 100мг/кг маси тіла відповідно.Модель формували з використанням внутрішньовенного введення високих доз розчину адреналіну гідрохлориду, який викликав „адреналіновий міокардит". Визначали вплив препаратів на виживання щурів (табл. 6). Отриманні дані свідчать, що профілактичне застосування даного препарату сприяє попередженню адреналінового перевантаження міокарду та перевищує такий у тварин, яким вводили референтні препарати. Антиангінальну дію препарату досліджували на статевозрілих щура х-самцях. Спочатку, тваринам два рази на добу вводили досліджуваний препарат в дозах 55 і 110мг/кг маси, контрольній групі - дистильовану воду, а також препарати порівняння з еквівалентними дозами. Після цього моделювали експериментальний коронароспазм шляхом однократного введення в черевну порожнину пітуітрину. Критерієм розвитку моделі була електрокардіографічна (ЕКГ) горизонтальна депресія сегменту S-T (R-T). Результати експерименту оцінювали за здатністю препаратів зменшувати або ж попереджувати розвиток змін ЕКГ, які викликані пітуітріном. Доведено, що дво хтижневе профілактичне введення препарату, що досліджується, повністю попереджує розвиток змін ЕКГ, які характерні для ішемічного ураження міокарду (табл. 7) і переважає за дією референтні препарати. Таким чином, на підставі проведених експериментальних досліджень, доведено, що комбінований лікарський засіб, який заявляється, має виражену церебропротекторну та кардіопротекторну активність антигіпоксичну, антиангінальну та підвищуючу фізичну працездатність дію. Лікарський засіб, який має церебропротекторну та кардіопротекторну активність 7 35453 8 Таблиця 1 Вплив попереднього двохтижневого внутрішньо-шлункового введення препарату, що заявляється і препаратів порівняння на тривалість примусового плавання мишей (M+m, n =6) Серія дослідів Контроль Препарат, що заявляється Триметазидин Мілдронат Термін плавання, сек 119.3±7.0 319.3*±10.7 144.0±0.9 314.3*±9.1 Примітка: *- різниця достовірна по відношенню до контролю (р