Фармацевтична композиція і лікарський засіб седативної та кардіологічної дії

1. Фармацевтична композиція, що містить розчин ментолу у ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти, екстракти собачої кропиви, глоду та хмелю, яка відрізняється тим, що вона містить дані компоненти у масовому співвідношенні відповідно (2,4-4,8) : (2-4) : (2-4) : (1-2). C2 2 (19) 1 3 лікарського засобу на основі розчину ментолу у ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти, які б мали підвищену седативну активність але при цьому невисоку ступень можливості небажаних побічних ефектів, зокрема при лікування захворювань, що пов'язані з розладами серцевосудинної та нервової систем. Одна зі зазначених задач вирішуються тим, що фармацевтична композиція, що містить розчин ментолу у ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти, відповідно до винаходу містить екстракти собачої кропиви, глоду та хмелю. Галенові препарати, в тому числі екстракти, собачої кропиви або пустирника звичайного (Leonurus cardiaca) мають седативну, гіпотензивну, антиангінальну, антиатеросклеротичну, спазмолітичну, жовчогінну, сечогінну та інші дії. їх застосовують при неврастенії, неврозах, безсонні, кардіосклерозі, гіпертонічній хворобі спазмах гладкої мускулатури, коліті, гастрит, аритмії, анемії, набряках, регулюють менструальний цикл, надмірній нервовій збудливості, особливо, коли вона пов'язана у жінок з клімактерієм, а у чоловіків - з гіпертрофією простати. Галенові препарати глоду або боярки (Crataegus oxycantha) проявляють кардіотонічну, седативну, десенсибілізуючу та інші дії. Збільшують силу серцевих скорочень, нормалізують артеріальний тиск, зменшують збудливість центральної нервової системи, сприяють розвитку глибокого і спокійного сну. Для препаратів глоду залежить від дозування: малі тонізують серцеву діяльність, великі - проявляють спазмолітичний і седативний ефект. Застосовують при захворюваннях серцевого м'яза, коронаритах, супроводжуваних стенокардією, гіпертонічній хворобі, атеросклерозі, неврозах тощо. Галенові препарати хмелю (Humulus lupulus) Препарати хмелю заспокійливо діють на центральну нервову систему, проявляють сечогінну, гіпотензивну, протиалергічну, протизапальну, антимікробну, жовчогінну, противиразкову, болетамувальну, фунгіцидну, естрогенну властивості, стимулюють апетит. їх застосовують при вегето-судинній дистонії, аменореї, естрогенній недостатності яєчників, хворобах печінки, селезінки, міокардиті, гіпертонічній хворобі, збудженнях, виразках, лишаї, раку шкіри, ревматизмі, для миття голови при облисінні тощо. Екстракти цих рослин у комбінації з іншими препаратами сходять до складу багатьох фармацевтичних композиції комплексної дії, а також таких лікарських засобів переважно седативної та кардіологічної дії як Валоседан, Корвалдин, Ново-Пассіт, Пассіт, Саносан, Збір заспокійливий, Кардіофіт, Кардіоплант, Пумпан, Біовіталь. У комбінації з екстрактами інших лікарських рослин екстракти собачої кропиви, глоду та хмелю входять до складу заспокійливого лікарського засобу за [патентом України №65025]. При цьому не існує жодної фармацевтичної композиції (а тим більш лікарського засобу), яка б поєднувала розчин ментолу у ментиловому ефірі 80604 4 ізовалеріанової кислоти з екстрактами будь яких лікарських рослин. Завдяки тривалим експериментам нами несподівано для себе було виявлено, що екстракти собачої кропиви, глоду та хмелю, суттєво підвищують седативну активність розчин ментолу у ментилоиому ефірі ізовалеріанової кислоти. Причому зазначене підвищення є наслідком синергетичної (потенційованої) дії усіх зазначених компонентів, а не простою сумою дії кожного компонента. Вказана задача вирішується також тим, що фармацевтична композиція містить розчин ментолу у ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти, екстракт собачої кропиви, екстракт глоду та екстракт хмелю у масовому співвідношенні (2,44,8):(2-4):(2-4):(1-2). Синергетичний ефект композиції проявляється при певному співвідношенні її компонентів. Так, відповідно до винаходу синергетичний ефект досягає свого максимуму, коли масове співвідношення вказаних компонентів складає 2,4:2:2:1. Інша задача вирішується тим, що фармацевтична композиція, яка охарактеризована, може бути використана для одержання різноманітних лікарських засобів. Так, відповідно до винаходу лікарський засіб седативної та кардіологічної дії містить розчин ментолу у ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти, а також екстракти собачої кропиви глоду та хмелю. Бажаним є варіант винаходу, згідно з яким масове співвідношення зазначених компонентів складає відповідно (2,4-4,8):(2-4):(24):(1-2). Оптимальному же варіанту відповідає масове співвідношення 2,4:2:2:1. Крім того лікарський засіб відповідно до винаходу може містити допоміжні речовини, причому бажано, щоб допоміжні речовини не містили цукру. Це дозволяє вживати цей засіб хворим на цукровий діабет. Нарешті, відповідно до винаходу лікарський засіб, який містить вказані компоненти в зазначеному масовому співвідношенні, являє собою пігулку. Причому, згідно з одним з варіантів винаходу пігулка містить 60мг розчину ментолу у ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти, 50мг екстракту собачої кропиви, 50мг екстракту глоду та 25мг екстракту хмелю. Далі наводиться детальний опис винаходу, який однак не повинен розглядатися як такий, що обмежує обсяг правової охорони, визначений формулою винаходу. Фармацевтичну композицію одержують шляхом змішування фармакопейних екстрактів собачої кропиви, глоду та хмелю з 24-30,5% розчином ментолу у ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти. Одержану рідку суміш використовують також при готуванні лікарського засобу седативної та кардіологічної дії. Цей препарат може бути приготований у різних лікарських формах, наприклад, у вигляді розчину (зокрема сиропу), порошку тощо. В залежності від виду лікарської форми використовують різні допоміжні речовини. Замість 5 80604 цукру при цьому використовують прийнятні для діабетиків речовині, наприклад, манніт. Найбільш зручною на наш погляд є лікарська форма у вигляді пігулки. Зокрема для приготування пігулки, яка містить 60мг розчину ментолу у ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти, 50мг екстракту собачої кропиви, 50мг екстракту глоду, 25мг екстракту хмелю використовують фармацевтичну композицію, в якій перелічені компоненти містяться у масовому співвідношенні 2,4:2:2:1. Для лікування захворювань, що пов'язані з розладами серцево-судинної та нервової систем, зокрема, таких як гіпертонічна хвороба, неврози, неврастенії тощо, хворому призначають згаданий лікарський засіб у ефективній дозі. Зазвичай призначають лікарський засіб для перорального введення, зокрема у вигляді пігулки. Для доказу наявності підвищеної седативної активності було проведено порівняльне вивчення седативної активності 5 зразків пігулок з різними співвідношеннями активних компонентів. Зміст допоміжних речовин у кожному зразку був ідентичним. Кількісне співвідношення компонентів пігулок наведено у таблиці 1 (МЕІК - ментиловий ефір ізовалеріанової кислоти.) Таблиця 1 Зразки пігулок А Б В Γ Д Екстракт Розчин собачої ментолу у МЕІК, мг кропиви, мг 60 30 50 60 25 60 50 50 Екстракт глоду, мг Екстракт хмелю, мг 50 25 50 50 25 12,5 25 25 Седативну активність зразків пігулок оцінювали у загально прийнятому у фармакології тесті - за характерною для седативних препаратів здатністю пролонгувати гіпнотичну дію тіопенталу натрію (збільшувати тривалість "тіопенталового сну" при внутрішньовенному введенні тіопенталу мишам. Дослідження були проведені на 77 мишах обох статей масою 18-22г. Всі зразки пігулок вводили внутришньошлунково одноразово за 30 хвилин до ін'єкції розчину тіопенталу натрію. З метою вибору максимально ефективного співвідношення розчину ментолу у МЕІК і фітоекстрактів (екстрактів собачої кропиви, глоду і хмелю) дослідження почали зі зразка Г, який вводили у дозах 50, 100, 150 і 200мг/кг за розчином ментолу у МЕІК, що відповідає 104,2; 208,4; 312,6; і 416,8мг/кг за сумою фітоекстрактів. Зразки А і В вводили у дозі 150мг/кг за розчином ментолу у МЕІК, зразки Б і Д - у дозі 312,6мг/кг за сумою фітоекстрактів; вказані дози були визначені як максимально ефективні при досліджені зразка Г у вищенаведеному діапазоні доз. Розчин тіопенталу натрію вводили мишам внутрішньовенне у дозі 25мг/кг, реєструючи час настання і тривалості сну мишей. Як контроль використовували мишей, яким за 30 хвилин до 6 ін'єкції тіопенталу натрію вводили дистильовану воду. Статистичну обробку результатів проводили з використанням пакету статистичного аналізу електронних таблиць Excel. Розраховували середні значення показників і стандартну помилку. Достовірність відмінностей між середніми визначали за критерієм Стьюдента. Вірогідність одержаних результатів оцінювали на рівні значущості не менш ніж 95% (Р£0,05). Фармакологічний ефект розраховували за формулою: (Д-К)/К´100%, де Д і К - середні значення тривалості сну в дослідної і контрольної групах. Вплив внутришньошлунково введення різних зразків пігулок на тривалість "тіопенталового сну" у мишей проілюстровано у таблиці 2 (n - кількість тварин; у дужках - фармакологічний ефект) №№ груп Зразки пігулок 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Доза за розчином ментолу у МЕІК, мг/кг Доза за сумою фітоекстрактів, мг/кг 50 100 150 200 150 75 150 104,2 208,4 312,6 416,8 312,6 156,3 312,6 Контроль Γ А Б В Д Встановлено, що у нелікованому контролі після внутрішньовенної ін'єкції мишам тіопенталу натрію у дозі 25мг/кг одразу після введення тварини приймають бічне розташування і сплять у середньому протягом 3,7 хвилин (група №1). На першому етапі проведено визначення ефективної лікарського засобу, що містить максимальні кількості як розчину ментолу у МЕІК так і фітоекстрактів (зразок Г). Результати, що наведені у таблиці 2 свідчать про те, що підвищення тривалості сну спостерігається майже у всьому інтервалі доз, але максимальним воно є при дозах 100-150мг/кг за розчином ментолу у МЕІК, коли реєструється дозозалежне і достовірне пролонгування тривалості сну у 1,47 і 1,57 рази відносно нелікованого контролю. Фармакологічні ефекти лікарського засобу склали відповідно 32,1% і 36,5%. Седативну активність інших зразків досліджували у дозах, які відповідають максимально ефективній дозі лікарського засобу (150мг/кг за розчином ментолу у МЕІК або 312,6мг/кг за сумою фітоекстрактів. При введенні мишам таблеток, що містять 60мг розчину ментолу у МЕІК і 62,5мг фітоекстрактів (зразок В) тривалість сну підвищувалася відносно в порівнянні з тривалістю сну при введенні лише розчину ментолу у МЕІК (зразок А), але підвищення було не досить великим. Для зразків Д (лише фітоекстракти) і Б (максимум фітоекстрактів і мінімум розчину ментолу у МЕІК) фармакологічний ефект склав 7 10% і 8,2% відповідно. При цьому спостерігалася тенденція до пролонгації сну. Таким чином, лікарський засіб, що заявляється, дозозалежне пролонгує снодійний ефект тіопенталу натрію, що свідчить про підвищення седативної активності засобу, причому максимум седативної активності виявляє лікарський засіб у вигляді пігулки, яка містить 60мг розчину ментолу у ментиловому ефірі ізовалеріанової кислоти, 50мг екстракту собачої кропиви, 50мг екстракту глоду та 25мг екстракту хмелю. 80604 8