Арилетинілпіримідини

Реферат: Даний винахід належить до похідних етинілу формули І H H N N N N R 2 O (R1)m ,I де 1 R означає водень або галоген; 2 R означає С1-3-алкіл або -(СН2)n-О-СН3; UA 113223 C2 (12) UA 113223 C2 n дорівнює 2 або 3; m дорівнює 1 або 2; або до їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, рацемічних сумішей або відповідних енантіомерів та/або оптичних ізомерів, та/або стереоізомерів. Виявлено, що сполуки загальної формули І є алостеричними модуляторами підтипу 5 метаботропного глутаматного рецептора (mGluR5) з покращеними властивостями для лікування шизофренії, когнітивних розладів, синдрому фрагільної Х-хромосоми або аутизму. UA 113223 C2 Даний винахід відноситься до похідних етинілу формули I H H N R N N N 2 O 1 (R )m 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 I, де 1 R позначає водень або галоген; 2 R позначає C1-3-алкіл або –(CH2)n-O-CH3; n дорівнює 2 або 3; m дорівнює 1 або 2; або їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, рацемічних сумішей або відповідних енантіомерів та/або оптичних ізомерів. В даний час несподівано виявили, що сполуки загальної формули I є алостеричними модуляторами підтипу 5 метаботропного глутаматного рецептора (mGluR5) і демонструють вигідні біохімічні, фізико-хімічні і фармакодинамічні властивості, в порівнянні із сполуками з рівня техніки. Передача сигналу в центральній нервовій системі (ЦНС) здійснюється шляхом взаємодії нейропередавача, що виділяється нейроном, з нейрорецептором. Глутамат є основним збудливим нейропередавачем в мозку і відіграє унікальну роль у великій кількості функцій центральної нервової системи (ЦНС). Глутамат-залежні нейрорецептори ділять на дві основні групи. Перша основна група, так звані іонотропні рецептори, утворює ліганд-залежні іонні канали. Метаботропні глутаматні рецептори (mGluR) належать до другої основної групи і, більш того, відносяться до сімейства рецепторів, зв'язаних з G-білком (G-protein coupled receptors, GPCR). В даний час відомо вісім різних членів сімейства mGluR, у деяких з них є підтипи. За гомологією своєї амінокислотної послідовності, механізмам передачі сигналу і селективності до агоністів ці вісім рецепторів можна розділити на три підгрупи: mGluR1 і mGluR5 належать до групи I, mGluR2 і mGluR3 до групи II, а mGluR4, mGluR6, mGluR7 і mGluR8 до групи III. Ліганди метаботропних глутаматних рецепторів першої групи можна використовувати для лікування або профілактики гострих та/або хронічних неврологічних розладів, таких як психоз, епілепсія, шизофренія, хвороба Альцгеймера, когнітивні розлади і порушення пам'яті, а також хронічний і гострий біль. Інші пов'язані з ними свідчення для лікування є порушеннями роботи мозку, викликані операціями шунтування або трансплантацією, погане кровопостачання мозку, пошкодження спинного мозку і голови, викликана вагітністю гіпоксія, зупинка серця і гіпоглікемія. Крім того, до таких захворювань належать ішемія, хорея Хантінгтона, аміотропний латеральний склероз (АЛС), склероз (ТЗС) туберози, викликана СНІДОМ деменція, пошкодження очей, ретинопатія, ідіопатичний паркінсонізм або паркінсонізм, викликаний прийомом ліків, а також стани, пов'язані з дефіцитом глутамату, такі як, наприклад, м'язові спазми, конвульсії, мігрень, нетримання сечі, нікотинова залежність, опіатна залежність, тривожність, блювота, дискінезія і депресії. Розлади, повністю або частково опосередковані mGluR5, наприклад, являють собою гострі, травматичні і хронічні дегенеративні захворювання нервової системи, такі як хвороба Альцгеймера, сенільна деменція, хвороба Паркінсона, хорея Хантінгтона, аміотропний латеральний склероз і множинний склероз, психіатричні захворювання, такі як шизофренія і тривожність, депресія, біль і наркотична залежність (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12 (12)). Новий напрям в розробці селективних модуляторів являє собою пошук сполук, що діють за алостеричним механізмом, тобто модулюючих рецептор шляхом зв'язування з сайтом, що відрізняється від високо консервативного ортостеричного сайту скріплення. Виниклими недавно алостеричними модуляторами mGluR5 є нові фармацевтичні препарати, що діють за цим привабливим механізмом. Алостеричні модулятори описані, наприклад, в заявках WO2008/151184, WO2006/048771, WO2006/129199, WO2005/044797 і, особливо, WO2011/128279, а також в статтях в журналах Molecular Pharmacology, 40, 333 - 336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Том 313, No. 1, 199-206, 2005; 1 UA 113223 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У рівні техніки описані позитивні алостеричні модулятори. Ці сполуки самі по собі не активують рецептори безпосередньо, але помітно підсилюють викликані агоністами відповіді, підвищують їх активність і доводять ефективність до максимуму. Зв’язування таких сполук підвищує спорідненість агоністів глутамат-зв’язуючого сайту рецептора до його N-кінцевого сайту зв’язування. Таким чином, алостерична модуляція є привабливим механізмом, що дозволяє підсилити доречну фізіологічну активацію рецептора. В даний час спостерігається недолік селективних алостеричних модуляторів рецептора mGluR5. Звичайні модулятори рецептора mGluR5, як правило, характеризуються недостатньою розчинністю у воді і демонструють погану оральну біодоступність. Таким чином, зберігається потреба в ефективних селективних алостеричних модуляторах рецептора mGluR5, позбавлених цих недоліків. Як показано далі, даний винахід вирішує цю проблему. Порівняння сполук за винаходом і схожих сполук з рівня техніки: Структурно подібні сполуки з рівня техніки розглядаються в заявці WO2011128279 (= Посилання 1, Hoffmann-la Roche), для порівняння тут представлені найбільш схожі за структурою сполуки з цієї заявки (приклади 106, 170 і 174). Приклад 106 описаний в заявці у вигляді рацемічної суміші. Вдалося здійснити оптичне розділення цієї суміші (використовуючи методику розділення, подібну тій, що описана в прикладі 1, етап 5). Як приклад для порівняння вибраний найбільш активний (-) енантіомер. Те ж саме стосується і прикладу 170 з посилання 1, для порівняння був вибраний оптично чистий (-) енантіомер. Для повноти, приклад 174 показаний у формі рацемату і в точності відповідає прикладу 174 з посилання 1. Порівняння сполук за винаходом і сполуки порівняння з прикладу 106: Розчинність всіх сполук за винаходом більше ніж в 200 разів вище, ніж у сполуки порівняння, не дивлячись на те, що піримідинове ядро є менш основним, чим піридинове ядро прикладу 4 106, а групи R більш ліпофільні, ніж метильна група сполуки порівняння. Цей несподіваний результат демонструє явну перевагу сполук за даним винаходом, в порівнянні із структурно схожими сполуками з рівня техніки, відносно розчинності, що дуже важливе для поглинання, кількості незв'язаної вільної фракції та інших фармакологічних властивостей ліків. Порівняння сполук за винаходом і сполуки порівняння з прикладів 170 і 174: Розчинність в порівнянні із сполуками з прикладів 170 і 174 посилання 1 також поліпшується, не дивлячись на наявність діазинового ядра в сполуках порівняння. Основною перевагою, проте, є те, що сполуки за винаходом не демонструють спонтанного зв'язування з глутатіоном, яке свідчить про активність типу приєднання за Міхаелєм (аналіз GSH). З погляду безпеки ліків взаємодія хімічно активних ліків з протеїнами (ковалентне зв'язування з протеїнами, КВЗ) є небажаним явищем. Протеїни можуть утворювати ковалентні адукти з молекулами ліків, що проявляють властивості акцептора за Міхаелєм, через свої нуклеофільні амінокислотні бічні ланцюги (наприклад, цистеїн, серин, лізин і так далі). Утворення адуктів ліки-протеїни можуть вести до небажаних реакцій з боку імунної системи, що розпізнає ковалентний зв'язані протеїни як "чужі". Такі імунні відповіді можуть приводити до алергічних реакцій різної інтенсивності, званих імунною токсичністю. "Золотий стандарт" аналізу КВЗ (ковалентне зв'язування з протеїнами), який дозволяє визначити утворення ковалентних адуктів шляхом інкубації тестованих сполук з мікросомами 14 печінки, необхідно проводити з матеріалом, міченим C. Для завдань повсякденного скринінгу це незручно. Зручним для повсякденного скринінгу є аналіз спонтанного приєднання глутатіону, і сполук, які показують в ньому значну активність як акцептори за Міхаелєм, швидше за все, проявлятимуть активність і в аналізі КВЗ. Той факт, що активною формою в даному випадку є батьківська сполука, а не метаболічно індукований активний метаболіт, додатково підвищує важливість аналізу. Наведені вище дані показують, що сполуки за винаходом характеризуються значно меншою тенденцією до утворення спонтанних ковалентних адуктів з глутатіоном (NO FLAG), тоді як відповідні сполуки порівняння утворюють значну кількість ковалентних адуктів з глутатіоном, що викликане їх властивостями акцепторів за Міхаелєм (FLAG). У загальному випадку, можна сказати, що сполуки за даним винаходом мають ясно виражену перевагу, в порівнянні із структурно схожими сполуками з рівня техніки, відносно їх лікарської безпеки, у зв'язку з тим, що вони характеризуються менш вираженими властивостями акцепторів за Міхаелєм. 2 UA 113223 C2 3 UA 113223 C2 4 UA 113223 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Аналіз розчинності з використанням методу ліофільного сушіння (Lyophilisation solubility assay (LYSA) Процедуру цього автоматизованого високопродуктивного аналізу можна розділити на два етапи. Спочатку маткові розчини досліджуваних сполук в ДМСО розбавляють, щоб одержати чотирьохточкові криві калібрування. Площа піку при оптимальній довжині хвилі для кожної досліджуваної сполуки визначають автоматично методом ультрашвидкої рідинної хроматографії. Визначення площин піків і часів утримування на основі початкових даних здійснюється автоматично. На основі значень чотирьох концентрацій і відповідних ним площин піків розраховують нахил і перетин з осями калібрувальної кривої. Коефіцієнт кореляції одержаної лінії регресії повинен перевищувати 0,99. На другому етапі з маткових розчинів в ДМСО готують розчини зразка в двох повтореннях. ДМСО видаляють на випарнику. Після упарювання тверді осідання речовини розчиняють в 0,05 М фосфатному буфері (рН 6,5), одну годину перемішують і потім ще дві години струшують. Після того, як одержані розчини постоять одну ніч (близько 20 годин), їх фільтрують з використанням мікропланшета для титрування. Фільтрат та його десятиразові розведення потім автоматично аналізують методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Площі піків і часи утримування зразків визначають при тій же довжині хвилі, що і при калібруванні. Розчинність розраховують за наступним рівнянням: S = ( A – b ) / a, (x 10 для зразка, розведеного у відношенні 1/10), де S позначає розчинність в мкг/мл; А - площу піку зразка; а - нахил і b - перетин калібрувальної кривої. Оскільки цей метод не є оптимальним для розчинності, значно меншої 1 мкг/мл, сполукам, у яких пік не був виявлений при максимальному розведенні (що означає розчинність, значно меншу 1 мкг/мл) привласнено значення (