Реакція енантіоселективного приєднання з використанням цинкорганічного реагенту

1 Спосіб одержання сполуки формули І ОН або и енантюмера, де А означає (a) Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сб-алкшіл, не заміщений або моно- або дизаміщений замісником, який вибирають з групи, що включає галоген (СІ, Br, F, I), CF 3 , CN, NO 2 , NH 2 , NH(C r C 6 -anKin), N(Ci-C6-anKU-|)2, CONH 2 , CONH(d-C6-anKU-|), CON(Ci-C 6 -anKin) 2 , NHCONH 2 , NHCONH(CrC6алкіл), NHCON(Ci-C6-anKU-|)2, СО 2 -Сі-С 6 -алкіл, C 3 Суциклоалкіл або С-і-Сє-алкоксі, (b) феніл, дифеніл або нафтил, не заміщений або заміщений одним-чотирма замісниками, які вибирають з R1, R R 3 1 R4, R1, R2, R3 і R незалежно означають галоген (СІ, Br, F, I), CF 3 , CN, NO 2 , NH 2 , NH(C r C 6 -anKin), N ( C r С 6 -алкіл) 2 , CONH 2 , CONH(Ci-C 6 -anKin), CON(Ci-C 6 алкіл) 2 , NHCONH 2 , NHCONH(C r C 6 -anKin), NHCON(d-C 6 -anKin) 2 , арил, СО^Сі-Сє-алкіл, C r Сє-алкіл, С2-Сб-алкеніл, С2-Сб-алкшіл, С3-С7циклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, де Сі-Сє-алкіл не заміщений або заміщений арилом, арил означає феніл, дифеніл або нафтил, не заміщений або заміщений Сі-Сб-алкілом, Сі-Сє-алкоксі, NO 2 або галогеном (СІ, Br, F, І) , R5 означає (а)Н, (Ь) Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сб-алкшіл, не заміщений або моно- або дизаміщений замісником, який вибирають з групи, що включає галоген (СІ, Br, F, I), CF 3 , CN, NO 2 , NH 2 , NH(C r C 6 -anKin), N(d-C 6 -anKin) 2 , CONH 2 , CONH(Ci-C 6 -anKin), CON(d-C 6 -anKin) 2 , NHCONH 2 , NHCONH(CrC6алкіл), NHCON(d-C 6 -anKin) 2 , СО 2 -Сі-С 6 -алкіл, C 3 О (О C O ю 59396 Суциклоалкіл або С-і-Сє-алкоксі, (b) феніл, дифеніл або нафтил, не заміщений або (с) Сі-С4-перфторалкіл, заміщений одним - чотирма замісниками, які виби1 3 4 R означає рають з R , R R 1 R , 1 2 3 Сі-Сб-алкіл, Сг-Сє-алкеніл або С2-Сб-алкшіл, не R , R , R і R незалежно означають галоген (СІ, заміщений або моноабо дизаміщений Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(Ci-C6-anKin), N ( C r замісником, який вибирають з групи, що включає С6-алкіл)2, CONH2, CONH(Ci-C6-anKin), CON(Ci-C6галоген (СІ, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C r C 6 алкіл)2, NHCONH2, NHCONH(CrC6-anKin), алкіл), І\І(Сі-Сб-алкіл)2, CONH2, CONH(d-C6-anKin), NHCON(Ci-C6-anKur)2, арил, СОгСі-Сє-алкіл, С г CON(d-C6-anKin)2, NHCONH2, NHCONH(C r C 6 Сє-алкіл, С2-Сб-алкеніл, С2-Сб-алкшіл, Сэ-Су алкіл), NHCON(d-C6-anKin)2, СО2-Сі-С6-алкіл, C3циклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, де Сі-Сє-алкіл не Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, заміщений або заміщений арилом, арил означає що включає стадії феніл, дифеніл або нафтил, не заміщений або заміщений Сі-Сб-алкілом, Сі-Сє-алкоксі, NO2 або (a) повільного додавання діалкілцинку в розчиннигалогеном (СІ, Br, F, І), ку або в чистому вигляді до першої хіральної до5 R означає бавки, що містить один або більше здатні до обмі(а)Н, ну протони, або, в альтернативному випадку, до суміші першої хіральної добавки, що містить один і (b) Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сб-алкшіл, не тільки один здатних до обміну протонів, і другої заміщений або моно- або дизаміщений заміснидобавки, в розчиннику в інертній атмосфері при ком, який вибирають з групи, що включає галоген температурі приблизно від близько -78°С до бли(СІ, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(CrC6-anKin), зько 50°С з отриманням хірального комплексу цинN(Ci-C6-anKin)2, CONH2, CONH(Ci-C6-anKin), ку або другої добавки, що містить хіральний комCON(d-C6-anKin)2, NHCONH2, NHCONH(C2-C6плекс цинку, алкіл), NHCON(d-C6-anKin)2, СО2-Сі-С6-алкіл, С3Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, (b) додавання другої добавки до хірального комплексу цинку і нагрівання реакційної суміші при(c) С1-С4 -перфторалкіл, близно від близько 10°С до близько 70°С з отриR означає манням другої добавки, що містить хіральний комСі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сб-алкшіл, не плекс цинку, де перша хіральна добавка містить заміщений або моноабо дизаміщений один і тільки один здатний до обміну протон, або, замісником, який вибирають з групи, що включає в альтернативному випадку, без цієї додаткової галоген (СІ, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C r C 6 стадії, де перша хіральна добавка містить більше алкіл), N(d-C6-anKin)2, CONH2, CONH(Ci-C6-anKin), за один здатний до обміну протон, або де другу CON(d-C6-anKin)2, NHCONH2, NHCONH(C r C 6 добавку вводять на стадії (а), алкіл), NHCON(d-C6-anKin)2, СО2-Сі-С6-алкіл, С3Суциклоалкіл або Сі-Сє-ал коксі, що включає (c) змішування хірального комплексу цинку або стадії другої добавки, що містить хіральний комплекс цинку, з металоорганічним реагентом формули (a) повільного додавання діалкілцинку в розчинниR6M, де М означає Li, Na, K, Zn, MgXi, CuXi або ку або в чистому вигляді до першої хіральної доB(Xi)2, a Xi означає СІ, Br, I, F або CF3SO2, в розбавки в розчиннику в інертній атмосфері при темчиннику в інтервалі температур від -20°С до блипературі приблизно від близько -78°С до близько зько 60°С з отриманням хірального цинкорганічно50°С з отриманням хірального комплексу цинку, го комплексу і (b) додавання другої добавки до хірального комплексу цинку і нагрівання реакційної суміші при(d) змішування карбонілвмісної сполуки формули о близно від близько 10°С до близько 70°С з отриманням другої добавки, що містить хіральний комплекс цинку, де перша хіральна добавка містить один і тільки один здатний до обміну протон, необов'язково, розчиненої в розчиннику, з розчи(c) змішування другої добавки, що містить хіральном хірального цинкорганічного комплексу в інертний комплекс цинку, з металоорганічним реагенній атмосфері при температурі приблизно від блитом формули R6M, де М означає Li, Na, К, Zn, зько -20°С до близько 60°С протягом приблизно MgXi, CuXi або B(Xi)2, a X1 означає СІ, Br, I, F або від 1 години до 72 годин CF3SO2, в розчиннику в інтервалі температур від 2 Спосіб за п 1 одержання сполуки формули І 20°С до близько 60°С з отриманням хірального цинкорганічного комплексу і (d) змішування карбонілвмісної сполуки формули ОН О або и енантюмера, де А означає (а) Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сб-алкшіл, не заміщений або моно- або дизаміщений замісником, який вибирають з групи, що включає галоген (СІ, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(CrC6-anKin), І\І(Сі-С6-алкіл)2, CONH2, CONH(Ci-C6-anKin), CON(d-C6-anKin)2, NHCONH2, NHCONH(C r C 6 алкіл), NHCON(Ci-C6-anKur)2, СО2-Сі-С6-алкіл, С3Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, A "RS необов'язково, розчиненої в розчиннику, з розчином хірального цинкорганічного комплексу в інертній атмосфері при температурі приблизно від близько -20°С до близько 60°С протягом приблизно від 1 години до 72 годин З Спосіб за п 1 одержання сполуки формули І 59396 R? А 5 R I ОН або и енантюмера, де А означає (a) Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сб-алкшіл, не заміщений або моно- або дизаміщений замісником, який вибирають з групи, що включає галоген (СІ, Br, F, I), CF 3 , CN, NO2, NH 2 , NH(C r C 6 -anKin), N(Ci-C6-anKin)2, CONH2, CONH(d-C 6 -anKin), CON(Ci-C6-anKin)2, NHCONH 2 , NHCONH(C r C 6 алкіл), NHCON(Ci-C6-anKin)2, СО 2 -Сі-С 6 -алкіл, C3Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, (b) феніл, дифеніл або нафтил, не заміщений або заміщений одним - чотирма замісниками, які виби1 3 4 рають з R , R R 1 R , 1 2 3 R , R , R і R незалежно означають галоген (СІ, Br, F, I), CF 3 , CN, NO2, NH 2 , NH (С г С 6 -алкіл), N ( C r С 6 -алкіл) 2 , CONH 2 , CONH(Ci-C6-anKin), CON(Ci-C 6 алкіл) 2 , NHCONH 2 , NHCONH(C r C 6 -anKin), NHCON(d-C 6 -anKin) 2 , арил, СО^Сі-Сє-алкіл, C r Сє-алкіл, С2-Сб-алкеніл, С2-Сб-алкшіл, С3-С7циклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, де Сі-Сє-алкіл не заміщений або заміщений арилом, арил означає феніл, дифеніл або нафтил, не заміщений або заміщений Сі-Сб-алкілом, Сі-Сє-алкоксі, NO 2 або галогеном (СІ, Br, F, І), R5 означає (а)Н, (b) Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сб-алкшіл, не заміщений або моно- або дизаміщений замісником, який вибирають з групи, що включає галоген (СІ, Br, F, I), CF 3 , CN, NO2, NH 2 , NH(C r C 6 -anKin), N(Ci-C6-anKUT)2, CONH 2 , CONH(Ci-C6-anKin), CON(d-C 6 -anKin) 2 , NHCONH 2 , NHCONH(C r C 6 алкіл), NHCON(d-C 6 -anKin) 2 , СО 2 -Сі-С 6 -алкіл, C3Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, (c) Сі-С4-перфторалкіл, R означає Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сб-алкшіл, не заміщений або моно- або дизаміщений замісником, який вибирають з групи, що включає галоген (СІ, Br, F, I), CF 3 , CN, NO2, NH 2 , NH(C r C 6 -anKin), N(Ci-C6-anKin)2, CONH 2 , CONH(Ci-C6-anKin), CON(d-C 6 -anKin) 2 , NHCONH 2 , NHCONH(C r C 6 алкіл), NHCON(d-C 6 -anKin) 2 , СО 2 -Сі-С 6 -алкіл, С3Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, що включає ста 5 А R необов'язково, розчиненої в розчиннику, з розчином хірального цинкорганічного комплексу в інертній атмосфері при температурі приблизно від близько -20°С до близько 60°С протягом приблизно від 1 години до 72 годин 4 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що перша хіральна добавка має формулу 7 12 R R або и енантюмер або діастереомер, а замісники визначаються таким чином R 9 1 R10 незалежно означають ОН, NH 2 , NHR 17 , N(R 1 7 ) 2 a6o N-CH2 7 & 11 19 R , R , R і R незалежно означають (a)H, (b) CF 3 , (c) CN, (d) CONH 2 , (e) CONH(Ci-C6-anKur), (f) CON(Ci-C6-anKur)2, (g) СО2-Сі-Сє-алкіл, (h) С3-С7-циклоалкіл, (і) Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сб-алкшіл, не заміщений або моно- або дизаміщений замісником, який вибирають з групи, що включає галоген (СІ, Br, F,- I), CF 3 , CN, NO2, NH 2 , NH(C r C 6 -anKin), N(Ci-C6-anKin)2, CONH 2 , CONH(Ci-C6-anKin), CON(d-C 6 -anKin) 2 , NHCONH 2 , NHCONH(C r C 6 алкіл), NHCON(d-C 6 -anKin) 2 , СО 2 -Сі-С 6 -алкіл, С3Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, 7 ^ 11 19 (j) R і R або R і R , взяті разом, можуть представляти = О, утворюючи кетонну, амідну, кислотну або складноефірну групу, (Ю ДЦ (a) повільного додавання діалкілцинку в розчиннику або в чистому вигляді до суміші першої хіральноі добавки, що містить один і тільки один здатний до обміну протон, і другої добавки в розчиннику в інертній атмосфері при температурі приблизно від близько -78°С до близько 50°С з отриманням другої добавки, що містить хіральний комплекс цинку, (b) змішування другої добавки, що містить хіральний комплекс цинку, з металоорганічним реагентом формули R 6 M, де М означає Li, Na, К, Zn, MgXi, CuXi або B(Xi) 2 , a X1 означає СІ, Br, I, F або CF 3 SO 2 , в розчиннику в інтервалі температур від 20°С до близько 60°С з отриманням хірального цинкорганічного комплексу і (c) змішування карбонілвмісної сполуки формули 7 & 1 1 1 9 так що один і тільки один з R , R , R або R може мати це значення, за винятком випадку, коли, щонайменше, один з двох вуглеців, що містять R7, Ь Q 1П11 19 R , R , R , R і R є хіральним центром, R9, разом з R11 або R12, може представляти R 11 або R 12 так що інший з радикалів R11 або R12 означає водень, або 59396 10 7 8 R , разом з R або R , може представляти 7 : R a6oR ,так що інший з радикалів R7 або R8 означає водень, 13 R означає Н, Сі-Сє-алкіл або феніл, R означає Н, за винятком випадку, коли R або 8 14 R і R разом можуть утворювати вуглець : вуглецевий зв'язок, коли t дорівнює 1 або 2, a R 11 12 або R означає (CH2)t або R7 або R 8 1 R14 разом можуть означати -(CH 2 ) S -, коли t дорівнює 0 і R 11 або R1 означає (CH2)t R або R означає Сі-Сє-алкіл, С 2 -Сє-алкеніл або Сг-Сб-алкініл, не заміщений або моно- або дизаміщений замісником, який вибирають з групи, що включає галоген (СІ, Br, F, I), CF 3 , CN, NO 2 , NH 2 , NH(d-C 6 -anKin), N(Ci-C 6 -anKin) 2 , CONH 2 , CONH(C r C 6 -anKin), CON(Ci-C 6 -anKin) 2 , NHCONH 2 , NHCONH(C r C 6 -anKin), NHCON(Ci-C 6 -anKin) 2 , CO 2 Сі-Сб-алкіл, Сз-Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, так що інший радикал з R 15 або R 16 означає водень, R17 означає Сі-Сє-алкіл, не заміщений або заміщений арилом, або арил, де арил визначається як феніл або нафтил, Z означає -(CHR 1 3 ) n —. s (CHR 13 ) m -> означає пятичленнии цикл, ненасичении або насичений, необов'язково заміщений одним або двома гетероатомами, які вибирають з N, О або S, необов'язково заміщений Сі-Сє-алкілом, п означає 1, 2 або З, m означає 0 або 1, t означає 0, 1 або 2 і s означає 1 або 2 5 Спосіб за п 4, який відрізняється тим, що діалкілцинк визначається як [Сі-Сє-алкіл] 2 2п 6 Спосіб за п 5, який відрізняється тим, що друга добавка визначається як ROH, RSH, RCO 2 H, RSO 3 H, НХ, RCONH 2 або арилІ\ІН 2 , і R означає С г Сє-алкіл, С 2 -Сє-алкеніл, С 2 -Сб-алкшіл, арил, де арил визначається як феніл або нафтил, і гетероарил, де гетероарил визначається як 5- або 6членний ароматичний цикл, заміщений одним або двома гетероатомами, які вибирають з О, S, N і кожний з яких не заміщений або заміщений одним, двома або трьома замісниками, які вибирають з групи, що включає NO 2 , СІ, Br, I, F, CF3, С-і-Сєалкіл, Сі-Сб-алкоксі і І\І[Сі-Сб-алкіл]2, а X означає СІ, Вг, І або F 7 Спосіб за п 6, який відрізняється тим, що в ньому як розчинник використовують полярний або неполярний апротонний розчинник або суміш вказаних розчинників 8 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що першу хіральну добавку вибирають з групи, що включає (1R, 23)-г\І-піролідинілнорефедрин, Nметилефедрин, ефедрин, N, Nдибензилнорефедрин, норефедрин, діетилтартрат, піролідинметанол, (1R, 2R)-пceвдoeфeдpин, цинхонін і (1S, 23)-метилпсевдоефедрин 9 Спосіб за п 8, який відрізняється тим, що діалкілцинк являє собою діетилцинк і диметилцинк 10 Спосіб за п 9, який відрізняється тим, що друга добавка визначається як МеОН, трет-ВиОН, (СН 3 )зССН 2 ОН, (СНз)зССН(СН 3 )ОН, Рп 3 СОН, СІ 3 ССН 2 ОН, F 3 CCH 2 OH, СН 2 =СНСН 2 ОН, PhCH 2 OH, (CH 3 ) 2 NCH 2 CH 2 OH, 4-ЫО 2 -фенол, СН 3 СО 2 Н, CF 3 CO 2 H і (СН 3 )ССО 2 Н 11 Спосіб за п 10, ЯКИЙ відрізняється тим, що розчинник означає тетрагідрофуран (ТГФ), бензол, хлорбензол, о-, м-, п-дихлорбензол, дихлорметан, толуол, гексан, циклогексан, пентан, метил-третбутиловий ефір (МТВЕ), діетиловий ефір, Nметилпіролідин (NMP) або суміші вказаних розчинників 12 Спосіб одержання аміноспирту формули Д означає шестичленний цикл, ненасичении або насичений, необов'язково заміщений одним або двома гетероатомами, які вибирають з N, О або S, необов'язково заміщений Сі-Сє-алкілом, R означає галоген (СІ, Br, F, I), CF 3 , CN, NO 2 , NH 2 , N H ( C r C 6 алкіл), І\І(Сі-С 6 -алкіл) 2 , CONH 2 , CONH(d-C 6 -anKin), CON(d-C 6 -anKin) 2 , NHCONH 2 , NHCONH(CrC6алкіл), NHCON(d-C 6 -anKin) 2 , арил, С О 2 - С Г С 6 алкіл, Сі-Сб-алкіл, С 2 -Сє-алкеніл, С 2 -Сб-алкшіл, СзС7-циклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, де Сі-Сє-алкіл не 59396 заміщений або заміщений арилом, арил означає феніл, дифеніл або нафтил, не заміщений або заміщений Сі-Сб-алкілом, С-і-Сє-алкоксі, NO2 або галогеном (СІ, Br, F, І), R4 означає NH2 або І\ІН(Сі-Сб-алкіл), де Сі-Сє-алкіл є не заміщеним або заміщеним арилом, арил означає феніл або нафтил, не заміщений або заміщений Сі-Сб-алкілом, Сі-Сб-алкоксі, NO2 або галогеном (СІ, Br, F, І), R6 означає Сі-Сб-алкіл, Сг-Сє-алкеніл або Сг-Сє-алкініл, не заміщений або моно- або дизаміщений замісником, який вибирають з групи, що включає галоген (СІ, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(CrC6-anKin), N(Ci-C6-anKin)2, CONH2, CONH(d-C6-anKin), CON(Ci-C6-anKin)2, NHCONH2, NHCONH(C r C 6 алкіл), NHCON(Ci-C6-anKin)2, СО2-Сі-С6-алкіл, С3Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, при якому проводять стадії (a) повільного додавання діалкілцинку в розчиннику або в чистому вигляді до першої хіральної добавки, яка містить один або більше здатних до обміну протонів, або, в альтернативному випадку, до суміші першої хіральної добавки, що містить один і тільки один здатний до обміну протон, і другої добавки в розчиннику в інертній атмосфері при температурі приблизно від близько -78°С до близько 50°С з отриманням хірального комплексу цинку або другої добавки, що містить хіральний комплекс цинку, (b) додавання другої добавки до хірального комплексу цинку і нагрівання реакційної суміші приблизно від близько 10°С до близько 70°С з отриманням другої добавки, що містить хіральний комплекс цинку, де перша хіральна добавка містить один і тільки один здатний до обміну протон, або в альтернативному випадку, без цієї додаткової стадії, де перша хіральна добавка містить більше за один здатний до обміну протон, або де другу добавку вводять на стадії (а), (c) змішування хірального комплексу цинку або другої добавки, що містить хіральний комплекс цинку, з металоорганічним реагентом формули R6M, де М означає Na, К, Li, MgXi, ZnXi, CuXi або B(Xi)2, a X1 означає СІ, Br, I, F або CF3SO2, в розчиннику з отриманням хірального цинкорганічного комплексу і (d) змішування кетону формули о 10 або и енантюмер або діастереомер, а замісники визначаються таким чином R91 R10 незалежно означають ОН, NH2, NHR17, N(R17)2, або N-CH2 7 & 11 19 R , R , R і R незалежно означають (a)H, (b) CF3, (c) CN, (d) CONH2, (e) CONH(CrC6-anKin) , (f) СОІ\І(Сі-Сб-алкіл)2, (g) СО2-Сі-Сб-алкіл, (h) Сз-Суциклоалкіл, (і) Сі-Сб-алкіл, Сг-Сє-алкеніл або Сг-Сє-алкініл, не заміщений або моно- або дизаміщений замісником, який вибирають з групи, що включає галоген (СІ, Br, F, I), CF3 CN, NO2, NH2, NH(CrC6-anKin), N(Ci-C6-anKU-|)2, CONH2, CONH(Ci-C6-anKU-|), CON(Ci-C6-anKin)2, NHCONH2, NHCONH(C r C 6 алкіл), NHCOH(Ci-C6-anKU-|)2, СО2-Сі-С6-алкіл, С3Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, 7 & 11 19 (j) R і R або R і R , взяті разом, можуть представляти = О, утворюючи кетонну, амідну, кислотну або складноефірну групу, (Ю ~7 Q А А А") так що один і тільки один з R , R , R або R може мати це значення, за винятком випадку, коли, щонайменше, один з двох вуглеців, що містять R7, Ь Q 1П 11 19 R , R , R , R і R є хіральним центром, R9 разом з R11 або R12 може представляти R11 або R12 a6oR 1 2 так що інший з радикалів R11 або R12 означає водень або R10 разом з R7 або R8 може представля F,C необов'язково, розчиненого в розчиннику, з розчином хірального цинкорганічного комплексу в інертній атмосфері при температурі приблизно від близько 0°С до близько 60°С протягом приблизно від 1 години до 72 годин 13 Спосіб за п 12, який відрізняється тим, що перша хіральна добавка має формулу R7 R12 -R11 так що інший з радикалів R або R означає водень, 1 R133 означає Н, Сі-Сє-алкіл або феніл, , і є ф , 14 7 R 14 означає Н, за винятком випадку, коли R або о 1Л. R разом можуть утворювати вуглецьR вуглецевий зв'язок, коли t дорівнює 1 або 2, a R або R12 означає 11 11 59396 12 означає Сі-Сє-алкіл, С2-Сє-алкеніл, С2-Сб-алкшіл, (CH2)t арил, де арил визначається як феніл або нафтил, і гетероарил, де гетероарил визначається як 5- або 6-членний ароматичний цикл, заміщений одним або двома гетероатомами, які вибирають з О, S, N, 7 8 14 і кожний з яких не заміщений або заміщений одR або R і R , що розглядаються разом, можуть 11 12 ним, двома або трьома замісниками, які вибираозначати -(CH2)S-, коли t дорівнює 0 і R або R ють з групи, що включає NO2, СІ, Br, I, F, CF3, С г означає Сє-алкіл, Сі-Сб-алкоксі і І\І[Сі-Сб-алкіл]2, а X означає СІ, Вг, І або F 16 Спосіб за п 15, який відрізняється тим, що як розчинник використовують полярний або неполярний апротонний розчинник або суміші вказаних розчинників R або R означає Сі-Сє-алкіл, С2-Сє-алкеніл або 17 Спосіб за п 16, який відрізняється тим, що Сг-Сб-алкініл, незаміщений або моно- або дизаміпершу хіральну добавку вибирають з групи, що щений замісником, який вибирають з групи, що включає (1R, 23)-г\І-піролідинілнорефедрин, Nвключає галоген (СІ, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, метилефедрин, ефедрин, N,NNH(d-C6-anKin), N(Ci-C6-anKin)2, CONH2, дибензилнорефедрин, норефедрин, діетилтартCONH(CrC6-anKin), CON(Ci-C6-anKin)2, NHCONH2, рат, піролідинметанол, (1R, 2R)-пceвдoeфeдpин, NHCONH(CrC6-anKin), NHCON(Ci-C6-anKin)2, CO2цинхонін і (1S, 23)-метилпсевдоефедрин Сі-Сб-алкіл, Сз-Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, 18 Спосіб за п 17, який відрізняється тим, що так що інший радикал з R151 R16 означає водень, діалкілцинк являє собою діетилцинк і диметилR17 означає Сі-Сє-алкіл, не заміщений або цинк заміщений арилом, або арил, де арил визна19 Спосіб за п 18, який відрізняється тим, що чається як феніл або нафтил, друга добавка визначається як МеОН, трет-ВиОН, Z означає (СН3)зССН2ОН, (СНз)зССН(СН3)ОН, Рп3СОН, -(CHR ) — > (CHRi3) _, —CHR13, СІ3ССН2ОН, F3CCH2OH, СН2=СНСН2ОН, PhCH2OH, (CH3)2NCH2CH2OH, 4-ЫО2-фенол, СН3СО2Н, CF3CO2H і (СН3)ССО2Н (CHR ) — 20 Спосіб за п 19, ЯКИЙ відрізняється тим, що розчинник вибирають з групи, що включає тетрапдрофуран (ТГФ), бензол, хлорбензол, о-, м-, пдихлорбензол, дихлорметан, толуол, гексан, циклогексан, пентан, метил-трет-бутиловий ефір (МТВЕ), діетиловий ефір, N-метилпіролідин (NMP) або суміші вказаних розчинників 21 Спосіб за п 20, який відрізняється тим, що металорганічнии реагент має формулу R6M, де R6 означає С2-Сб-алкшіл, М означає І_і або МдХі, а Хі (CHR ) — , означає СІ, Вг, І або F, або CFsSO2 22 Спосіб одержання аміноспирту формули 13 n ч m 13 m 13 означає шестичленний цикл, ненасичении або насичений, необов'язково заміщений одним або двома гетероатомами, які вибирають з N, О або S, необов'язково заміщений Сі-Сє-алкілом, означає п ятичленнии цикл, ненасичении або насичений, необов'язково заміщений одним або двома гетероатомами, які вибирають з N, О або S, необов'язково заміщений Сі-Сє-алкілом, п означає 1, 2 або З, m означає 0 або 1, t означає 0, 1 або 2 і s означає 1 або 2 14 Спосіб за п 13, який відрізняється тим, що діалкілцинк визначається як [Сі-Сє-алкіл]22п 15 Спосіб за п 14, який відрізняється тим, що друга добавка визначається як ROH, RSH, RCO2H, RSO3H, HX, RCONH2 або арилЫН2, і R ОН NH, при якому проводять стадії (a) повільного додавання диметилцинку або діетилцинку в толуолі або в чистому вигляді до (1R, 23)-г\І-піролідиніл-норефедрину в тетрапдрофурані в атмосфері азоту при температурі приблизно від близько -20°С до близько 0°С з отриманням хірального комплексу цинку, (b) додавання спирту, який являє собою неопентиловий спирт або 2,2,2-трифторетанол, до хірального комплексу цинку і нагрівання до утворювання спиртовмісного хірального комплексу цинку, (c) змішування спиртовмісного хірального комплексу цинку з MgCl 14 13 59396 в тетрапдрофурані до утворення хірального цинляє собою неопентиловий спирт або 2,2,2,корганічного комплексу і трифторетанол, в тетрапдрофурані в атмосфері (d) змішування кетону формули азоту при температурі приблизно від -20°С до 0°С о з отриманням спиртовмісного хірального комплексу цинку, (Ь) змішування спиртовмісного хірального комплексу цинку з з розчином хірального цинкорганічного комплексу в інертній атмосфері при температурі приблизно від 0°С до 20°С протягом приблизно від 2 годин до 48 годин з отриманням аміноспирту 23 Спосіб одержання аміноспирту формули MgCl в тетрапдрофурані з утворенням хірального цинкорганічного комплексу і (с) змішування кетону формули о он NH, при якому проводять стадії (а) повільного додавання диметилцинку або діетилцинку в толуолі або в чистому вигляді до (1R, 23)-І\І-піролідиніл-норефедрину і спирту, який яв Ключовою стадією синтезу шпбітора зворотної транскриптази, (-)-6-хлор-4-циклопропілетиніл-4трифторметил-1,4-дипдро-2Н-3,1-бензоксазин-2ону, відомого також як DMP-266, є хіральне приєднання до 2-трифторметилкарбоніл-4-хлоранілшу з використанням нуклеофілу, хіральної добавки, нехіральної добавки і цинкогранічного реагенту Синтез DMP-266 і структурно подібних інгібіторів зворотної транскриптази описаний в патенті США 5 519 021 і ВІДПОВІДНІЙ РСТ міжнародній па тентній заявці WO 95/20389, опублікованій серпня З, 1995 Крім того, асиметричний синтез енантюмерного бензоксазинону шляхом високоенантюселективного приєднання ацетиленіду і подальшою циклізацєю описаний в Thompson, et al , Tetrahedron Letters 1995, 36, 8937-8940, а також в РСТ публікації, WO 96/37457 від листопада 28, 1996 Крім того, подано декілька заявок, в яких обговорюються різні аспекти синтезу (-)-6-хлор-4циклопропілетиніл-4-трифторметил-1,4-дипдро2Н-3,І-бензоксазин-2-ону, що включають 1) спосіб отримання хірального спирту, WO 98/30543 від 14 липня 1998, 2) хіральна добавка, WO 98/30540 від 16 липня 1998, 3) реакція циклізації, WO 98/34928 від 13 серпня 1999, і спосіб кристалізації з антирозчинника, WO 98/33782 від 16 серпня 1998 Відоме утворення вторинних спиртів при енантюселективному приєднанні діалКІЛІВ цинку до алифатичних і ароматичних альдегідів Soai et al , J Org Chem 1991,56 4264-4268, описують хіральне приєднання діалкілів цинку до алифатичних і ароматичних альдегідів, катал ізуєме N, Nдіалкілнорефедрином і що приводить до вторинних алкілових спиртів високої оптичної чистоти Soai et al , Chem Rev 1992, 92 833-856, описують з розчином хірального цинкорганічного комплексу в інертній атмосфері при температурі приблизно від 0°С до 20°С протягом приблизно від 2 годин до 48 годин з одержанням аміноспирту енантюселективне приєднання цинкорганічних реагентів до альдегідів, розкриваючи, наприклад, отримання вторинних спиртів шляхом енантюселективного приєднання діалкілів цинку до альдегідів, каталізуеме алкалоїдами хінного дерева Леджера, і камфора-, пролін-, ефедрин- і норефедрин- похідними хіральних аміноспиртів Noyon et al , Agew Chem Int Ed Engi 1991,30 49-69 описують промотоване аміноспиртом алкілування альдегідів (переважно бензальдегідів) сполученнями діалкілцинку Bohm et al , Angew Chem Int Ed Engi 1996,35 1657-1659, виявили, що енантіоселективне алкілування 3-формілпіридину дмзопропілцинком каталізується за рахунок вторинного ізопропілового спирту, що утворюється, тобто, шляхом асиметричного автокаталізу Lutjens et al , TetrAsyim 1995, 6_ 2675-2678 описує енантюселективне отримання ацетиленових спиртів з ВІДПОВІДНОГО альдегіду за допомогою утримуючих функціональні групи сполучень діалкілцинку Приєднання ацетиленіду ЛІТІЮ також описані в статті Huffman et al , J Org Chem 1995, 60 15901594, що вивчили енантюселективне приєднання ацетиленіду до циклічних кетимшів W0-A96/137457 описує опосередоване N-заміщеним норефедрином приєднання літійциклопропілацетиленіду до карбонільної групи в азот-захищеному 2-трифторметилкарбоніл-4-хлоранілші Даний винахід описує ефективний спосіб хірального приєднання циклопропілацетилену до кетону формули D а 16 15 59396 використовуючий хіральний цинкорганічний ного комплексу цинку або другої добавки, що містить хіральний комплекс цинку, комплекс, для отримання аміноспирту формули (b) додавання другої добавки до хірального комплексу цинку і нагрівання реакційної суміші приблизно від близько 10°С до близько 70°С з отриманням другої добавки, що містить хіральний комплекс цинку, де перша хіральна добавка містить один і тільки один здатний до обміну протон, або, в альтернативному випадку, де перша хіральна добавка містить більше за один здатний до обміну протон, або другу добавку вводять на стадії Даний винахід відноситься до ефективного (а), тоді цю додаткову стадію опускають, способу отримання сполучення формули І (c) змішування другої добавки, що містить хіральний комплекс цинку, з металоорганічним реа6 s гентом формули R M, де М означає Li, Na, К, Zn, MgXi CuXi або В(Хі)2, а X означає СІ, Br, I, F або CF3SO2, в розчиннику при інтервалі температур від або його енантюмера, де А означає -20°С до близько 60°С з отриманням хірального (a) Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сєцинкогранічного комплексу і алкініл, незаміщений або моно- або ді- заміщений (d) змішування кетону формули замісником, який вибирають з групи, що включає галоген (СІ, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C r C 6 0 алкіл), І\І(Сі-С6-алкіл) 2, CONH2, CONH(Ci-C6алкіл), CON(CrC6-anKinb, NHCONH2, NHCONH(C r Сє-алкіл), NHCON(d-C6-anKin)2, CO2- Сі-С6-алкіл, необов'язково, розчиненого в розчиннику, з Сз-Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, розчином хірального цинкогранічного комплексу в (b) феніл, дифеніл або нафтил, незаміщений інертній атмосфері при температурі приблизно від або заміщений одним - чотирма замісниками, які -20°С до близько 60°С протягом приблизно від 1 вибирають з R1, R , R31 R4, години до 72 годин R1, R2, R31 R4 незалежно означають Даний винахід відноситься до ефективного галоген (СІ, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C r способу отримання сполучення формули І Сє-алкіл), Н(Сі-С6-алкіл)2, CONH2, CONH(Ci-C6Rj В5 алкіл), CON(d-C6-anKin)2, NHCONH2, NHCONH(C r Сє-алкіл) , NHCON (Сі-С6-алкіл)2, арил, СО2- C r C 6 А ОН алкіл, Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл, С2-Сб-алкшіл, С31 С7-циклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, де Сі-Сє-алкіл або його енантюмера, де незаміщений або заміщений арилом, арил означає А означає феніл, дифеніл або нафтил, незаміщений або за(a) Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сєміщений Сі-Сб-алкілом, Сі-Сб-алкоксі, NO2 або алкініл, незаміщений або моно- або ді- заміщений галогеном (СІ, Br, F, І), замісником, який вибирають з групи, що включає R5 означає галоген (СІ, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C r C 6 (а)Н, алкіл), N(Ci-C6-anKin)2, CONH2, CONH(Ci-C6-anKin), (b) Сі-Сє алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-СєCON(d-C6-anKin)2, NHCONH2, NHCONH(C r C 6 алкініл, незаміщений або моно- або ді- заміщений алкіл), NHCON(Ci-C6-anKur)2, CO2- С г С 6 -алкіл, С3замісником, який вибирають з групи, що включає Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, галоген (СІ, Br, F, I), CF3 CN, NO2, NH2, NH(C r C 6 (b) феніл, дифеніл або нафтил, незаміщений алкіл), N(d-C6-anKin)2, CONH2, CONH(Ci-C6-anKin), або заміщений одним - чотирма замісниками, які CON (Сі-С6-алкіл)2, NHCONH2, NHCONH(C r C 6 вибирають з R1, R , R31 R4, алкіл), NHCON(Ci-C6-anKur)2, CO2- С г С 6 -алкіл, C31 2 3 4 R , R , R 1 R незалежно означають Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, галоген (СІ, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C r (c) Сі-С4-перфторалкіл, Сє-алкіл), N(Ci-C6-anKin)2, CONH2, CONH(Ci-C6R означає алкіл), CON(d-C6-anKin)2, NHCONH2, NHCONH(C r Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сб-алкшіл, Сє-алкіл), NHCON(Ci-C6-anKur)2, СО^Сі-Сє-алкіл, незаміщений або моно- або ді- заміщений замісниС3-С7-циклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, де Сі-Сє-алкіл ком, який вибирають з групи, що включає галоген незаміщений або заміщений арилом, арил означає (СІ, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH (С г С 6 -алкіл), феніл, дифеніл або нафтил, незаміщений або заN(Ci-C6-anKin)2 CONH2, CONH(Ci-C6-anKin), міщений Сі-Сб-алкілом, Сі-Сб-ал коксі, NO2 або CON(d-C6-anKin)2, NHCONH2, NHCONH(C r C 6 галогеном (СІ, Br, F, І), алкіл), NHCON(d-C6-anKin)2, CO2- С г С 6 -алкіл, C3R5 означає Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, (а)Н, що включає стадії (Ь) Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сє(а) повільного додавання діалкілцинку в розалкініл, незаміщений або моно- або ді- заміщений чиннику або в чистому вигляді до першої хіральної замісником, який вибирають з групи, що включає добавки, або, в альтернативному випадку, до сугалоген (СІ, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C r C 6 міші першої хіральної добавки і другої добавки, в алкіл), N(d-C6-anKin)2, CONH2, CONH(Ci-C6-anKin), розчиннику в інертній атмосфері при температурі CON(d-C6-anKin)2, NHCONH2, NHCONH(C r C 6 приблизно від -78°С до 50°С з отриманням хіраль 17 59396 18 алкіл), NHCON(Ci-C6-anKur)2, СО2-Сі-С6-алкіл, С3або заміщений одним - чотирма замісниками, які 1 3 4 С7-циклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, вибирають з R , R , R 1 R , 1 2 3 4 (с) Сі-С4-перфторалкіл, R , R , R 1 R незалежно означають R означає галоген (СІ, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C r Сє-алкіл), N(Ci-C6-anKin)2, CONH2, CONH(Ci-C6Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сб-алкшіл, алкіл), CON(d-C6-anKin)2, NHCONH2, NHCONH(C r незаміщений або моно- або ді- заміщений замісниСє-алкіл), NHCON(d-C6-anKin)2, СО^Сі-Сє-алкіл, ком, який вибирають з групи, що включає галоген С3-С7-циклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, де Сі-Сє-алкіл (СІ, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(CrC6-anKin), є незаміщений або заміщений арилом, арил ознаN(d-C6-anKin)2, CONH2, CONH(Ci-C6-anKin), чає феніл, дифеніл або нафтил, незаміщений або CON(d-C6-anKin)2, NHCONH2, NHCONH(C r C 6 заміщений Сі-Сб-алкілом, Сі-Сє-алкоксі, NO2 або алкіл), NHCON(d-C6-anKin)2, СО2-Сі-С6-алкіл, С3галогеном (СІ, Br, F, І), Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, 5 що включає стадії R означає (a) повільного додавання діалкілцинку в роз(а)Н, чиннику або в чистому вигляді до першої хіральної (b) Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сєдобавки, або, в альтернативному випадку, до суалкініл, незаміщений або моно- або ді- заміщений міші першої хіральної добавки і другої добавки, в замісником, який вибирають з групи, що включає розчиннику в інертній атмосфері при температурі галоген (СІ, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C r C 6 приблизно від -78°С до 50°С з отриманням хіральалкіл), N(Ci-C6-anKin)2, CONH2, CONH(Ci-C6-anKin), ного комплексу цинку або другої добавки, що місCON(d-C6-anKin)2, NHCONH2, NHCONH(C r C 6 тить хіральний комплекс цинку, алкіл), NHCON(d-C6-anKin)2, СО2-Сі-С6-алкіл, С3Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, (b) додавання другої добавки до хірального комплексу цинку і нагрівання реакційної суміші (c) Сі-С4-перфторалкіл, приблизно від близько 10°С до близько 70°С з меR означає тою отримання другої добавки, що містить хіральСі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сб-алкшіл, ний комплекс цинку, де перша хіральна добавка незаміщений або моно- або ді- заміщений заміснимістить один і тільки один здатний до обміну проком, який вибирають з групи, що включає галоген тон, або, в альтернативному випадку, де перша (СІ, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(CrC6-anKin), хіральна добавка містить більше за один здатний N(Ci-C6-anKin)2, CONH2, CONH(Ci-C6-anKin), до обміну протон, або другу добавку вводять на CON(d-C6-anKin)2, NHCONH2, NHCONH(C r C 6 стадії (а), тоді цю додаткову стадію опускають, алкіл), NHCON(d-C6-anKin)2, СО2-Сі-С6-алкіл, С3Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, (c) змішування другої добавки, що містить хіральний комплекс цинку, з металоорганічним реащо включає стадії гентом формули RbM, де М означає Li, Na, К, Zn, (a) повільного додавання діалкілцинку в розMgXi, СиХі або В(Хі)2, а Хі означає СІ, Br, I, F або чиннику або в чистому вигляді до першої хіральної CF3SO2, в розчиннику при інтервалі температур від добавки в розчиннику в інертній атмосфері при -20°С до близько 60°С з отриманням хірального температурі приблизно від -78°С до 50°С з отрицинкогранічного комплексу і манням хірального комплексу цинку, (d) змішування кетону формули (b) додавання другої добавки до хірального комплексу цинку і нагрівання реакційної суміші О приблизно від близько 10°С до близько 70°С з S отриманням другої добавки, що містить хіральний A^R комплекс цинку, де перша хіральна добавка міснеобов'язково, розчиненого в розчиннику, з тить один і тільки один здатний до обміну протон, розчином хірального цинкогранічного комплексу в (c) змішування другої добавки, що містить хіінертній атмосфері при температурі приблизно від ральний комплекс цинку, з металоорганічним реа-20°С до близько 60°С протягом приблизно від 1 6 гентом формули R M, де М означає Li, Na, К, Zn, години до 72 годин MgXi CuXi або В(Хі)2, а Хі означає СІ, Br, I, F або Варіант виконання даного винаходу відноситьCF3SO2, в розчиннику в інтервалі температур від ся до ефективного способу отримання сполучення 20°С до близько 60 °С з метою отримання хіральформули І ного цинкогранічного комплексу і R,6 > R 5 (d) змішування кетону формули О або його енантюмера, де А означає (a) Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сєалкініл, незаміщений або моно- або ді- заміщений замісником, який вибирають з групи, що включає галоген (СІ, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C r C 6 алкіл), І\І(Сі-С6-алкіл)2, CONH2, CONH(d-C6-anKin), CON(d-C6-anKin)2, NHCONH2, NHCONH(C r C 6 алкіл), NHCON(Ci-C6-anKur)2, СО2-Сі-С6-алкіл, C3Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, (b) феніл, дифеніл або нафтил, незаміщений необов'язково, розчиненого в розчиннику, з розчином хірального цинкогранічного комплексу в інертній атмосфері при температурі приблизно від -20°С до близько 60°С протягом приблизно від 1 години до 72 годин Інший варіант виконання даного винаходу полягає в ефективному способі отримання сполучення формули І 19 59396 5 R| В I або його енантюмера, де А означає (a) Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сєалкініл, незаміщений або моно- або ді- заміщений замісником, який вибирають з групи, що включає галоген (СІ, Br, F, I), CF 3 , CN, NO 2 , NH 2 , N H ( C r C 6 алкіл), N(Ci-C6-anKin)2, CONH 2 , CONH(Ci-C6-anKin), CON(d-C 6 -anKin) 2 , NHCONH 2 , NHCONH(C r C 6 алкіл), NHCON(d-C 6 -anKin) 2 , СО 2 -Сі-С 6 -алкіл, C3Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, (b) феніл, дифеніл або нафтил, незаміщений або заміщений одним - чотирма замісниками, які вибирають з R1, R , R 3 1 R4, R1, R2, R 3 1 R4 незалежно означають галоген (СІ, Br, F, I), CF 3 , CN, NO 2 , NH 2 , N H ( C r Сє-алкіл), N(d-C 6 -anKin) 2 , CONH 2 , CONH(Ci-C 6 алкіл), CON(d-C 6 -anKin) 2 , NHCONH 2 , NHCONH(C r Сє-алкіл), NHCON(Ci-C6-anKur)2, СО^Сі-Сє-алкіл, С2-Сб-алкеніл, С2-Сб-алкшілб Сз-Суциклоалкіл або Сі-Сб-алкоксі, де Сі-Сє-алкіл незаміщений або заміщений арилом, арил означає феніл, дифеніл або нафтил, незаміщений або заміщений Сі-Сєалкілом, Сі-Сб-ал коксі, NO 2 або галогеном (СІ, Вг, F, І), R означає (а)Н, (b) Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сєалкініл, незаміщений або моно- або ді- заміщений замісником, який вибирають з групи, що включає галоген (СІ, Br, F, I), CF 3 , CN, NO 2 , NH 2 , N H ( C r C 6 алкіл), N(Ci-C6-anKin)2, CONH 2 , CONH(Ci-C6-anKin), CON(d-C 6 -anKin) 2 , NHCONH 2 , NHCONH(C r C 6 алкіл), NHCON(d-C 6 -anKin) 2 , СО 2 -Сі-С 6 -алкіл, C3Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, (c) Сі-С4-перфторалкіл, R означає С2-Сє-алкеніл або С2-Сб-алкшіл, незаміщений або моно- або ді- заміщений замісником, який вибирають з групи, що включає галоген (СІ, Br, F, І), CF 3 , CN, NO 2 , NH 2 , NH(C r C 6 -anKin), N ( C r C 6 алкіл) 2 , CONH 2 , CONH(d-C 6 -anKin), CON(Ci-C 6 алкіл) 2 , NHCONH 2 , NHCONH(C r C 6 -anKin), NHCON(d-C 6 -anKin) 2 , СО 2 -Сі-С 6 -алкіл, С3-С7циклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, що включає стадії (a) повільного додавання діалкілцинку в розчиннику або в чистому вигляді до суміші першої хіральної добавки і другої добавки в розчиннику в інертній атмосфері при температурі приблизно від -78°С до 50°С з отриманням другої добавки, що містить хіральний комплекс цинку, (b) змішування другої добавки, що містить хіральний комплекс цинку, з металоорганічним реагентом формули R 6 M, де М означає Li, Na, К, Zn, MgXi, CuXi або B(Xi) 2 , a Xi означає СІ, Br, I, F або CF 3 SO 2 , в розчиннику в інтервалі температур від 20°С до близько 60°С з метою отримання хірального цинкогранічного комплексу і (d) змішування кетон формули к 20 л, необов'язково, розчиненого в розчиннику, з розчином хірального цинкогранічного комплексу в інертній атмосфері при температурі приблизно від близько -20°С до близько 60°С протягом приблизно від 1 години до 72 годин Вищезгаданий спосіб, де перша хіральна добавка має формулу 7 В R9 R R 12 10 або и енантюмер або діастереомер, а замісники визначаються таким чином Q 1ҐІ 17 R і R незалежно означають ОН, NH 2 , NHR N(R ) 2 , або 17 NH -2 C 7ft1 1 1 9 R , R , R і R незалежно означають (a)H, (b) CF 3 , (c) CN, (d) CONH 2 , (e) CONH(CrC 6 -anKin) , (f) CON(CrC 6 -anKin) 2 / (g) CO 2 - Сі-Сб-алкіл, (h) С3-С7-циклоалкіл, (і) Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сб-алкшіл, незаміщений або моно- або ді- заміщений замісником, який вибирають з групи, що включає галоген (СІ, Br, F, I), CF 3 , CN, NO2, NH 2 , NH(C r C 6 -anKin), N(d-C 6 -anKin) 2 , CONH 2 , CONH(Ci-C6-anKin), CON(d-C 6 -anKin) 2 , NHCONH 2 , NHCONH(C r C 6 алкіл), NHCON(d-C 6 -anKin) 2 , СО 2 -Сі-С 6 -алкіл, С3Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, ()) R7 і R8 або R11 і R12, взяті разом можуть представляти =0, утворюючи кетонну, амідну, кислотну або складноефірну групу, (к) (СН2), 7 R 11 19 так що один і тільки один з R , R , R або R може мати це значення, за винятком випадку, коли, щонайменше, один 7 й Q 1ҐІ 11 19 з двох вуглеців, що містять R , R , R , R , R і R єхіральним центром, R9, що розглядається разом з R11 або R12, може представляти 21 59396 11 12 так що інший з радикалів R або R означає 10 7 8 водень або R , разом з R або R , може представляти 22 означає шестичленний цикл, ненасичений або насичений, необов'язково, заміщений одним або двома гетероатомами, які вибирають з N, О або S, необов'язково заміщений Сі-Сє-алкілом, н 8 так що інший з радикалів R' або R означає водень, 13 R означає Н, Сі-Сє-алкіл або феніл, 1Д 7 R означає Н, за винятком випадку, коли, R 8 14 або R і R разом, можуть означати вуглець : и вуглецевий зв'язок, коли t дорівнює 1 або 2, a R 12 або R означає , R» або R7 або R8 і R14, разом, можуть означати -, коли t дорівнює 0 і R 11 або R 12 означає R15 або R16 означає Сі-Сє-алкіл, С2-Сє-алкеніл або Сг-Сб-алкініл, незаміщений або моно- або дізаміщений замісником, який вибирають з групи, що включає галоген (СІ, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, І\ІН(Сі-С6-алкіл), N(Ci-C6-anKin)2, CONH2, CONH(CrC6-anKin), CON(Ci-C6-anKin)2, NHCONH2, NHCONH(CrC6-anKin), NHCON(Ci-C6-anKin)2, CO2Сі-Сб-алкіл, Сз-Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, так що інший радикал з R15 або R16 означає водень, R17 означає Сі-Сє-алкіл, незаміщений або заміщений арилом, або арил, де арил визначається як феніл або нафтил, Z означає -CHR 13 -CHR 1 3 . v ( С Н В 1 3 ^ - , -CHR 1 3 , означає пятичленнии цикл, ненасичении або насичений, необов'язково заміщений одним або двома гетероатомами, які вибирають з N, О або S, необов'язково заміщений Сі-Сє-алкілом, п означає 1, 2 або З, m означає 0 або 1, t означає 0, 1 або 2 і s означає 1 або 2 Типовими прикладами першої хіральної добавки є (1R, 23)-І\І-піролідиніл-норефедрин (що також згадується в Chemical Abstract Registry як [R^*,3*)]-(3-метил-а-феніл-1-піролідин-етанол), Nметилефедрин, ефедрин, N, Nдибензилнорефедрин, норефедрин, діетилтартрат, піролідинметанол, (Ш^)-псевдоефедрин, цинхонін, (13/23)-метилпсевдоефедрин Діалкілцинк визначається як [Сі-Сє-алкіл]22п і, переважно, як диметилцинк або діетилцинк У представлених прикладах диметилцинк або діетилцинк були закуплені у вигляді розчинів в толуолі або гексані, однак, реагент може бути використаний в чистому вигляді Друга добавка визначається як спирт, ROH, тіол, RSH, карбонова кислота, RCO2H, сульфокислота, RSO3H, галоїд водень, НХ, карбоксамід, RCONH2, і анілін, арилІ\ІН2, a R означає Сі-Сєалкіл, С2-Сє-алкеніл, С2-Сб-алкшіл, арил, де арил визначається як феніл або нафтил, і гетероарил, де гетероарил визначається як 5- або 6- членний ароматичний цикл, заміщений одним або двома гетероатомами, які вибирають з О, S, N, і кожний з яких є незаміщеним або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, які вибирають з групи, що включає NO2, СІ, Br, I, F, CF3, С г С 6 -алкіл, С Г С 6 алкоксі і І\І[Сі-Сб-алкіл]2, а X означає СІ, Вг, І або F Переважні другі добавки визначаються як МеОН, трет-BuOH, (СН3)зССН2ОН, (СН3)3ССН(СН3)ОН, Рп3СОН, СІ3ССН2ОН, F3CCH2OH, CH2=CHCH2OH, PhCH2OH, (CH3)2NCH2CH2OH, 4-ЫО2-фенол, СН3СО2Н, CF3CO2H і (СН3)ССО2Н Друга добавка є необов'язковою, коли перша хіральна добавка МІСТИТЬ, щонайменше, два здатних до обміну протона Наприклад, перша хіральна добавка, така як ефедрин, норефедрин, псевдоефедрин, діетилтартрат, або ті перші хіральні добавки, де R9 і R10 незалежно означають ОН і NH2, можуть бути використані без введення другої добавки Також в об'єм визначення другої добавки входить добавка, яка може також бути хіральною Розчинник визначається як полярний або неполярний апротонний розчинник або суміші цих розчинників, такий як тетрагідрофуран (ТГФ), бензол, хлорбензол, о-, м-, п-дихлорбензол, дихлорметан, толуол, гексан, циклогексан, пентан, метилтрет-бутиловий ефір (МТВЕ), діетиловий ефір, Nметилпіролідин (NMP) або суміші вказаних розчинників Переважно розчинник(й) вибирають з групи, яка включає тетрагідрофуран, толуол і гек 23 59396 сан Варіант виконання винаходу описує спосіб отримання аміноспирту формули РяС. 24 розчином хірального цинкогранічного комплексу в інертній атмосфері при температурі приблизно від близько 0°С до близько 60°С протягом приблизно від 1 години до 72 годин Вищезгаданий спосіб, де перша хіральна добавка має формулу 7 R R 12 • 1 R означає галоген (СІ, Вг, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C r Сє-алкіл), N(d-C6-anKin)2, CONH2, CONH(Ci-C6алкіл), CON(d-C6-anKin)2, NHCONH2, NHCONH(C r Сє-алкіл), NHCON(d-C6-anKin)2, СО^Сі-Сє-алкіл, С2-Сб-алкеніл, С2-Сб-алкшіл,С3-С7-циклоалкіл або Сі-Сб-ал коксі, де Сі-Сє-алкіл незаміщений або заміщений арилом, арил означає феніл, дифеніл або нафтил, незаміщений або заміщений Сі-Сєалкілом, Сі-Сб-ал коксі, NO2 або галогеном (СІ, Вг, F, І), R означає NH2 або NH(Ci-C6-anKin), де Сі-Сє-алкіл є незаміщеним або заміщеним арилом, арил означає феніл або нафтил, незаміщений або заміщений Сі-Сб-алкілом, Сі-Сб-ал коксі, NO2 або галогеном (СІ, Вг F, І), R означає Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сб-алкшіл, незаміщений або моно- або ді- заміщений замісником, який вибирають з групи, що включає галоген (СІ, Вг, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(CrC6-anKin), N(Ci-C6-anKin)2, CONH2, CONH(Ci-C6-anKin), CON(d-C6-anKin)2, NHCONH2, NHCONH(C r C 6 алкіл), NHCON(Ci-C6-anKur)2, СО2-Сі-С6-алкіл, С3Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, що включає стадії (a) повільного додавання діалкілцинку в розчиннику або в чистому вигляді до першої хіральної добавки, або, в альтернативному випадку, до суміші першої хіральної добавки і другої добавки, в розчиннику в інертній атмосфері при температурі приблизно від близько -78°С до близько 50°С з отриманням хірального комплексу цинку або другої добавки, що містить хіральний комплекс цинку, (b) додавання другої добавки до хірального комплексу цинку і нагрівання реакційної суміші приблизно від близько 10°С до близько 70°С з отриманням другої добавки, що містить хіральний комплекс цинку, де перша хіральна добавка містить один і тільки один здатний до обміну протон, або в альтернативному випадку, де перша хіральна добавка містить більше за один здатний до обміну протон, або другу добавку вводять на стадії (а), тоді цю додаткову стадію опускають, (c) змішування другої добавки, що містить хіральний комплекс цинку, з металоорганічним реагентом формули R М, де М означає Na, К, Li, MgXi, ZnXi, СиХі або В(Хі)2, а Хі означає СІ, Вг, І, F або CF3SO2, в розчиннику з отриманням хірального цинкогранічного комплексу і (d) змішування кетону формули або и енантюмер або діастереомер, а замісники визначаються таким чином Q 1ҐІ 17 R і R незалежно означають ОН, NH2, NHR , 17 N(R )2 або СН 7 ft 11 19 R , R , R і R незалежно означають (а)Н, (b) CF3, (c) CN, (d) CONH2, (e) CONH (Сі-Сб-алкіл) , (f) CON(CrC6-anKin}2, (g) CO2- Сі-Сб-алкіл, (h) С3-С7-циклоалкіл, (і) Сі-Сб-алкіл, С2-Сє-алкеніл або С2-Сб-алкшіл, незаміщений або моно- або ді- заміщений замісником, який вибирають з групи, що включає галоген (СІ, Вг, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, NH(C r C 6 алкіл), N(Ci-C6-anKin)2, CONH2, CONH(Ci-C6-anKin), CON(d-C6-anKin)2, NHCONH2, NHCONH(C r C 6 алкіл), NHCON(Ci-C6-anKur)2, CO2- С г С 6 -алкіл, С3Суциклоалкіл або Сі-Сє-алкоксі, 7 11 19 7 ft 11 19 так що один і тільки один з R , R , R або R може мати це значення, за винятком випадку, коли, щонайменше, один 7 ft Q 1ҐІ 11 19 з двох вуглеців, що містять R , R , R , R , R і R єхіральним центром, R9, разом з R11 або R12, може представляти або R 12 W R11 або R12 так що інший з радикалів R11 або R12 означає водень або R10 разом з R7 або R8, може представляти 16 о R7a6o Rs необов'язково, розчиненого в розчиннику, з ft (j) R і R або R і R , взяті разом можуть представляти = 0, утворюючи кетонну, амід ну, кислотну або складноефірну групу, (к) "С ,х R 7 a 6 o R" 25 59396 26 так що інший з радикалів R7 або R8 означає О або S, необов'язково заміщений Сі-Сє-алкілом, водень, R13 означає Н, Сі-Сє-алкіл або феніл, R14 означає Н, за винятком випадку, коли, R7 означає пятичленнии цикл, ненасичеабо R8 і R14 разом, можуть означати вуглець11 ний або насичений, необов'язково заміщений одвуглецевий зв'язок, коли t дорівнює 1 або 2, a R ним або двома гетероатомами, які вибирають з N, або R12 означає О або S, необов'язково заміщений Сі-Сє-алкілом, п означає 1, 2 або З, m означає 0 або 1, t означає 0, 1 або 2 і s означає 1 або 2 Вищезгаданий спосіб, де діалкілцинк визначається як [Сі-Сє-алкіл]22п або Вищезгаданий спосіб, де друга добавка визнаR7 або R8 і R14, разом, можуть означати 11 12 чається як ROH, RSH, RCO2H, RSO3H, HX, (CH2)s-, коли t дорівнює 0 і R або R означає RCONH2 або ArNH2, де R означає Сі-С6-алкіл, Аг, (СН г ), гетероарил і CF3, і Аг означає арил, який визначається як феил або нафтил, незаміщений або заміщений NO2, СІ, Br, I, t, CF3, Сі-Сб-алкілом, С-і-Сєалкоксі, а X означає СІ, Вг, І або F У вищезгаданому способі використовують поR або R означає Сі-Сє-алкіл, С2-Сє-алкеніл лярний або неполярний апротоннйй розчинник або Сг-Сб-алкініл, незаміщений або моно- або діУ вищезгаданому способі першу хіральну дозаміщений замісником, який вибирають з групи, що бавку вибирають з групи, що включає (1R.2S)- Nвключає галоген (СІ, Br, F, I), CF3, CN, NO2, NH2, піролідиніл-норефедрин, N-метилефедрин, ефедNH(d-C6-anKin), N(Ci-C6-anKin)2, CONH2, рин, г\І,І\І-дибензилнорефедрин, норефедрин, діеCONH(CrC6-anKin), CON(Ci-C6-anKin)2, NHCONH2, тилтартрат, пірол ідин-метанол, (1R.2R)NHCONH(CrC6-anKin), NHCON(Ci-C6-anKin)2, CO2псевдоефедрин, цинхонін, (1 S.2S)Сі-Сб-алкіл, Сз-Суциклоалкіл або С-і-Сє-ал коксі, 15 16 мфтилпсевдоефедрин так що інший радикал з R або R означає воУ вищезгаданому способі в якості діалкілцинку день, використовують діетилцинк або диметилцинк R означає Сі-Сє-алкіл, незаміщений або заУ вищезгаданому способі другу добавку вибиміщений арилом, або арил, де арил визначається рають з групи, що включає МеОН, трет-ВиОН, як феніл або нафтил, (СН3)зССН2ОН, (СНз)зССН(СН3)ОН, Рп3СОН, Z означає СІ3ССН2ОН, F3CCH3OH, СН2=СНСН2ОН, PhCH2OH, (CH3)2NCH2CH2OH, 4-ЫО2-фенол, СН3СО2Н, CF3CO2H і (СН3)ССО2Н ia ia 13 —99% ее) сполучення З у вигляді білої твердої речовини 1 Н- ЯМР (CDCI3, 300МГц) 5 7,52 (1Н), 7,12 (1Н), 6,61 (1Н), 4,70 (1Н), 4,39 (2Н), 1,39 (1Н) і 0,85 (4Н) 1 3 С-ЯМР (CDCI3, 75,5МГц) 5 143,21,130,44, 130,04, 123,94, 123,93 (кв), 121,11, 120,81, 93,51, 74,80 (кв), 70,58, 88,59 і-0,85 36 Приклад 9 1а Речовини Кетон 1а (1R, 2S) -Nпіролідиніл норефедрин 5- хлорпектин H-BuMgCI (2,0М в ТГФ) Неопентиловий спирт (99%) ZnMe2 (2,0М в ТГФ 1М лимонна кислота КІЛЬКІСТЬ ,93г 3 Ммоль MW 4,2 323,58 1,2г 6,0 205,30 3,31г 5,0 66,10 2,5мл 5,0 ,35г 4,0 2,5мл 5мл 5,0 88,15 20мл Увисушеному в сушильній шафі колбу вносять висушений над молекулярними ситами ТГФ і (1Р,23)-І\І-піролідиніл-норефедрин в атмосфері азоту Суміш охолоджують до -20°С і досить повільно, щоб підтримувати температуру нижче 0°С, додають диметилцинк Потім, через ЗО хвилин при температурі навколишнього середовища додають неопентиловий спирт Суміш нагрівають при 60°С протягом 1 год охолоджують до кімнатної температури У ІНШІЙ сухій колбі отримують розчин хлормагній-5-хлорпентиніду за реакцією 5хлорпентину і н-бутилмагнійхлориду Потім розчин переносять до цинкового реагенту за допомогою канюлі Через 20хв додають кетоанілін 1а Реакційну суміш розбавляють гексаном (1 Омл) і через 7 год реакцію гасять 1 н лимонною кислотою (20мл) Два шари розділяють Органічний шар концентрують до ~3мл і додають толуол (Юмл) Розчин концентрують знов до ~3мл для повного видалення ТГФ Повільно додають гептан (бмл) Твердий продукт збирають фільтруванням і промивають гептаном (2 мл), отримуючи 1,2г (вихід 93%, 95% ее) сполучення 3 у вигляді білої твердої речовини 1 Н-ЯМР (СПСІз, 300МГц) 5 7,52 (1Н), 7,12 (1Н), 6,62 (1Н) 4,69 (розшир, ЗН), 3,69 (2Н), 2,57 (2Н) і 2,06 (2Н) 13C-HMP(CDCI3, 75,5 МГц) 5 143,18, 130,37, 130,28, 124,18, 122,16 121,10, 88,49, 77,78, 74,74, 43,42, 30,62 і 16,18 Приклад 10 CF, 1а 37 Речовини КІЛЬКІСТЬ Ммоль MW Кетон 1а 1,68г 7,0 323,58 (1R, 2S)- N-піролідиніл 0,18г 0,88 205,30 -норефедрин Циклоп ропілацетилен 0,66г 10 66,10 н-BuLi (2,5М в гексані) 4,0мл 10 Метанол 0,81мл 20 32,01 ZnMe2(2,0M в толуолі) 5,0мл 10 Толуол 5мл 1М лимонна кислота Юмл В сухий толуол завантажують метанол і толуол Суміш охолоджують до -78°С і додають диметилцинк, в атмосфері азоту Суміші дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом 1 год Додають (1R,2S)-N-mponiflHHinнорефедрин Через 0,5год суміш змішують із заздалегідь отриманою суспензією н-бутиллітію і циклопропілацетилену в толуолі (40мл) за допомогою канюлі Через 0,5 год додають кетон 1 Суміш перемішують протягом 7 годин і реакцію гасять надлишком ЇМ лимонної кислоти Проба органічного розчину показує вихід 83% і 20% ее Приклад 11 38 59396 ристовуючи 0,36 л ТГФ для промивки Суміш охолоджують до -10°С і додають кетоанілін 1а Суміш перемішують при температурі в інтервалі від -2 до -8 °С протягом 35год, нагрівають до кімнатної температури, перемішують 3 год і реакцію гасять 30% карбонатом натрію за 1,5год Суміш перемішують 4год і твердий продукт видаляють фільтрацією і промивають ТГФ (2-ним об'ємом осаду на фільтрі) Вологий твердий продукт, все ще утримуючий ~18ваг % піролідиніл-норефедрину, зберігають для подальшого дослідження Фільтрат і промивні води об'єднують і обробляють 30% лимонною кислотою Два шари розділяють Органічний шар промивають водою (1,5л) Об'єднані водні шари екстрагують 2,5л толуолу і залишають для регенерації норефедрину Екстракт толуолу об'єднують з органічним розчином і концентрують до ~2,5л Толуол безперервно подають і відганяють доти, поки ГХ (газова хроматографія) не покаже відсутність ТГФ Кінцевий об'єм обмежують 3,9л Додають протягом 1 год гептан (5,2л) Суспензію охолоджують до 0°С, витримують протягом 1год і фільтрують Твердий продукт промивають гептаном (2ним об'ємом осаду на фільтрі) і сушать, отримуючи 1,234кг (вихід 95,2%) аміноспирту 3 у вигляді білої кристалічної речовини Речовині відповідає 99,8 А% чистота і 99,3% ее (енантюмерний надлишок) 1а 3 Речовини КІЛЬКІСТЬ Ммоль MW Кетон 1а 1,00кг 4,47 223,58 (1R, 2S)- N-піролідиніл1,35кг 6,58 205,30 норефедрин Циклоп ропілацетилен 361,9г 5,47 66,10 H-BuMgCI (2,0М в ТГФ) 2,68л 5,37 2,2,2-трифторетанол 429,5г 4,29 100,04 (99%) ZnEt2 (0.892M в гексані) 6,02л 5,37 ТГФ 9,36л 550мл 30% К2СОз 30% лимонна кислота 2,0л Толуол (для кристалізації, 2мл/г сполучення 2,6л 4) Гептан (для кристалізації, 4мл/г сполучення 5,2л 4) До розчину трифторетанолу і (1R, 2S)-Nпіролідиніл-норефедрину в ТГФ (9л) в атмосфері азоту додають розчин діетилцинку в гексані при 0°С, досить повільно, для того щоб підтримувати температуру нижче за 30°С Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 0,5-1 год У ІНШІЙ сухій колбі отримують розчин хлормагнійциклопропілацетиленіду таким чином до чистого циклопропілацетилену при 0°С додають, досить повільно, так щоб підтримувати температуру в інтервалі