Спосіб поповнення дефіциту естрогенів у жінок в менопаузі

1. Фармацевтичний препарат для введення особині жіночої статі при необхідності поповнення естрогену, який включає множину доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається з 1-4 послідовних щоденних уніфікованих доз або їх еквівалента, де щоденні уніфіковані дози фаз стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності від 0,5мг до 5,0мг естрадіолу, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності від 0,005мг до менше ніж 0,5мг естрадіолу. 2. Фармацевтичний препарат за пунктом 1, який відрізняє ться тим, що щоденні уніфіковані дози знаходяться принаймні в одній з форм, які вводяться перорально, черезшкірно та трансбукально. 3. Фармацевтичний препарат за пунктом 1 або 2, який відрізняється тим, що придатний для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з двох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з двох щоденних уніфікованих доз кожна. 2 (19) 1 3 82851 вність, еквівалентну активності від 50мг до 300мг мікронізованого прогестерону. 8. Фармацевтичний препарат за пунктом 7, який відрізняє ться тим, що щоденні уніфіковані дози знаходяться принаймні в одній з форм, яка вводиться перорально, черезшкірно та трансбукально. 9. Фармацевтичний препарат за пунктом 7 або 8, який відрізняється тим, що придатний для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з двох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з двох щоденних уніфікованих доз кожна. 10. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пунктів 7-9, який відрізняється тим, що придатний для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з трьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з трьох щоденних уніфікованих доз кожна. 11. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пунктів 7-10, який відрізняється тим, що придатний для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна. 12. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пунктів 7-11, який відрізняється тим, що речовина, яка проявляє естрогенну активність, вибирається з 17α-етинілестрадіолу, складних та простих е фірів 17α-етинілестрадіолу, 3-диметиламінопропіонату 17α-етинілестрадіолу, простого 3циклопентилового ефіру 17α-етинілестрадіолу (хінестролу) та простого 3-метилового ефіру 17αетинілестрадіолу (местранолу); природних естрогенів, естрону, сульфа ту естрону, піперазинової солі сульфату естрону, естрадіолу та естріолу, та їх складних ефірів, кон'югованих кінських естрогенів та будь-яких їх компонентів з естрогенною активністю, а також з синтетичних естрогенів, і речовина, яка проявляє прогестогенну активність, вибирається з дезогестрелу, норгестимату, гестодену, дидрогестерону, ацетату медроксипрогестерону, норетинодрелу, норетинодрону, ацетату норетинодрону, левоноргестрелу, dl-норгестрелу, ацетату ципротерону, ацетату хлормадинону, ацетату магестролу, 17-D-ацетилноргестимату, дієногесту, тримегестону, дросперинону та номагестрелу. 13. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пунктів 7-12, який відрізняється тим, що речовина, яка проявляє прогестинову активність, вибирається на підставі того, що вона зв'язується з прогестиновими рецепторами, демонструє низьку спорідненість до андрогенових рецепторів та відсутність спорідненості до глобуліну, який зв'язує ста теві гормони. 14. Фармацевтичний препарат для введення особині жіночої статі при необхідності замісної терапії естрогеном та прогестероном, який включає множину доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається з 1-4 послі 4 довних щоденних уніфікованих доз або їх еквівалента, де щоденні уніфіковані дози фаз стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, або кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, та кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогеннуактивність, та кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, причому кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, є поперемінно підвищеною у фазах наднизьких доз естрогену для забезпечення щоденних уніфікованих доз, які проявляють прогестинову домінантну активність, та зниженою у фазах стандартних доз естрогену для забезпечення щоденних уніфікованих доз, які проявляють більш низьку прогестинову активність щодо фаз наднизьких доз, та де кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність в уніфікованій дозі у фазі стандартних доз естрогену, проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності від 0,5мг до 5,0мг естрадіолу, та кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність в уніфікованій дозі у фазі наднизьких доз естрогену, проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності від 0,0005 мг до менше ніж 0,5мг естрадіолу, кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність в уніфікованій дозі, знаходиться в кількості, яка проявляє прогестинову активність, еквівалентну активності до 300мг мікронізованого прогестерону. 15. Фармацевтичний препарат за пунктом 14, який відрізняє ться тим, що щоденні уніфіковані дози знаходяться принаймні в одній з форм, яка вводиться перорально, черезшкірно та трансбукально. 16. Фармацевтичний препарат за пунктом 14 або 15, який відрізняється тим, що придатний для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з двох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з двох щоденних уніфікованих доз кожна. 17. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пунктів 14-16, який відрізняється тим, що придатний для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з трьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з трьох щоденних уніфікованих доз кожна. 18. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пунктів 14-17, який відрізняється тим, що придатний для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна. 19. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пунктів 14-18, який відрізняється тим, що речовина, яка проявляє естрогенну активність, вибирається з 17α-етинілестрадіолу, складних та простих е фірів 17α-етинілестрадіолу, 3-диметиламінопропіонату 17α-етинілестрадіолу, простого 3циклопентилового ефіру 17α-етинілестрадіолу (хінестролу) та простого 3-метилового ефіру 17α 5 82851 етинілестрадіолу (местранолу); природних естрогенів, естрону, сульфа ту естрону, піперазинової солі сульфату естрону, естрадіолу та естріолу, та їх складних ефірів, кон'югованих кінських естрогенів та будь-яких їх компонентів з естрогенною активністю, а також з синтетичних естрогенів, і речовина, яка проявляє прогестогенну активність, вибирається з дезогестрелу, норгестимату, гестодену, дидрогестерону, ацетату медроксипрогестерону, норетинодрелу, норетинодрону, ацетату норетинодрону, левоноргестрелу, dl-норгестрелу, ацетату ципротерону. ацетату хлормадинону, ацетату магестролу, 17-D-ацетилноргестимату, дієногесту, тримегестону, дросперинону та номагестрелу. 20. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пунктів 14-19, який відрізняється тим, що речовина, яка проявляє прогестинову активність, вибирається на підставі того, що вона зв'язується з прогестиновими рецепторами, демонструє низьку спорідненість до андрогенових рецепторів та відсутність спорідненості до глобуліну, який зв'язує ста теві гормони. 21. Фармацевтичний препарат для введення особині жіночої статі при необхідності замісної терапії естрогеном та прогестероном, який включає множину доз, для введення шляхом фармацевтичної схеми з повторюваними циклами, кожний цикл включає ряд від двадцяти восьми до тридцяти послідовних щоденних уніфікованих доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається з 1-4 послідовних щоденних уніфікованих доз або їх еквівалента, де фази стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності від 0,5мг до 5,0мг естрадіолу, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності від 0,005мг до менше ніж 0,5мг естрадіолу, де щоденні уніфіковані дози, які вводяться від дня 16 до дня 30, також містять речовину, яка проявляє прогестогенну активність, еквівалентну активності до 300мг мікронізованого прогестерону. 22. Фармацевтичний препарат за пунктом 21, який відрізняє ться тим, що щоденні уніфіковані дози знаходяться принаймні в одній з форм, яка вводиться перорально, черезшкірно та трансбукально. 23. Фармацевтичний препарат за пунктом 21 або 22, який відрізняється тим, що придатний для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з двох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з двох щоденних уніфікованих доз кожна. 24. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пунктів 21-23, який відрізняється тим, що придатний для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з трьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з трьох щоденних уніфікованих доз кожна. 6 25. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пунктів 21-24, який відрізняється тим, що придатний для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна. 26. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пунктів 21-25, який відрізняється тим, що речовина, яка проявляє естрогенну активність, вибирається з 17α-етинілестрадіолу, складних та простих е фірів 17α-етинілестрадіолу, 3-диметиламінопропіонату 17α-етинілестрадіолу, простого 3циклопентилового ефіру 17α-етинілестрадіолу (хінестролу) та простого 3-метилового ефіру 17αетинілестрадіолу (местранолу); природних естрогенів, естрону, сульфа ту естрону, піперазинової солі сульфату естрону, естрадіолу та естріолу, та їх складних ефірів, кон'югованих кінських естрогенів та будь-яких їх компонентів з естрогенною активністю, а також з синтетичних естрогенів, і речовина, яка проявляє прогестогенну активність, вибирається з дезогестрелу, норгестимату, гестодену, дидрогестерону, ацетату медроксипрогестерону, норетинодрелу, норетинодрону, ацетату норетинодрону, левоноргестрелу, dl-норгестрелу, ацетату ципротерону, ацетату хлормадинону, ацетату магестролу, 17-D-ацетилноргестимату, дієногесту, тримегестону, дросперинону та номагестрелу. 27. Фармацевтичний препарат за будь-яким з пунктів 21-26, який відрізняється тим, що речовина, яка проявляє прогестинову активність, вибирається на підставі того, що вона зв'язується з прогестиновими рецепторами, демонструє низьку спорідненість до андрогенових рецепторів та відсутність спорідненості до глобуліну, який зв'язує ста теві гормони. 28. Упаковка, яка містить фармацевтичний препарат для введення особині жіночої статі при необхідності поповнення естрогену, яка включає множину доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається з 1-4 послідовних щоденних уніфікованих доз або їх еквівалента, де щоденні уніфіковані дози фаз стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності від 0,5мг до 5,0мг естрадіолу, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності від 0,005 мг до менше ніж 0,5мг естрадіолу. 29. Упаковка за пунктом 28, яка відрізняється тим, що щоденні уніфіковані дози знаходяться принаймні в одній з форм, які вводяться перорально, черезшкірно та трансбукально. 30. Упаковка за будь-яким з пунктів 28 або 29, яка відрізняється тим, що придатна для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з двох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з двох щоденних уні фікованих доз кожна. 7 82851 31. Упаковка за будь-яким з пунктів 28-30, яка відрізняється тим, що придатна для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з трьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з трьох щоденних уні фікованих доз кожна. 32. Упаковка за будь-яким з пунктів 28-31, яка відрізняється тим, що придатна для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна. 33. Упаковка за будь-яким з пунктів 28-32,яка відрізняється тим, що речовина, яка проявляє естрогенну активність, вибирається з 17αетинілестрадіолу, складних та простих ефірів 17αетинілестрадіолу, 3-диметиламінопропіонату 17αетинілестрадіолу, простого 3-циклопентилового ефіру 17α-етинілестрадіолу (хінестролу) та простого 3-м етилового ефіру 17α-етинілестрадіолу (местранолу); природних естрогенів, естрону, сульфату естрону, піперазинової солі сульфату естрону, естрадіолу та естріолу, та їх складних е фірів, кон'югованих кінських естрогенів та будь-яких їх компонентів з естрогенною активністю, а також з синтетичних естрогенів. 34. Упаковка, яка містить фармацевтичний препарат для введення особині жіночої статі при необхідності поповнення естрогену та прогестерону, який включає множину доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається з 1-4 послідовних щоденних уніфікованих доз або їх еквівалента, де щоденні уніфіковані дози фаз стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності від 0,5мг до 5,0мг естрадіолу, та кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, еквівалентну активності від 0мг до 300мг мікронізованого прогестерону, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять речовину, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності від 0,005мг до менше ніж 0,5мг естрадіолу, та речовину, яка проявляє прогестогенну активність, еквівалентну активності від 50мг до 300мг мікронізованого прогестерону. 35. Упаковка за пунктом 34, яка відрізняється тим, що щоденні уніфіковані дози знаходяться принаймні в одній з форм, які вводяться перорально, черезшкірно та трансбукально. 36. Упаковка за пунктом 34 або 35, яка відрізняється тим, що придатна для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з двох щоденних уні фікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з двох щоденних уніфікованих доз кожна. 37. Упаковка за будь-яким з пунктів 34-36, яка відрізняється тим, що придатна для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з трьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами 8 наднизьких доз естрогену з трьох щоденних уні фікованих доз кожна. 38. Упаковка за будь-яким з пунктів 34-37, яка відрізняється тим, що придатна для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна. 39. Упаковка за будь-яким з пунктів 34-38, яка відрізняється тим, що речовина, яка проявляє естрогенну активність, вибирається з 17αетинілестрадіолу, складних та простих ефірів 17αетинілестрадіолу, 3-диметиламінопропіонату 17αетинілестрадіолу, простого 3-циклопентилового ефіру 17α-етинілестрадіолу (хінестролу) та простого 3-метилового ефіру 17α-етинілестрадіолу (местранолу); природних естрогенів, естрону, сульфату естрону, піперазинової солі сульфату естрону, естрадіолу та естріолу, та їх складних е фірів, кон'югованих кінських естрогенів та будь-яких їх компонентів з естрогенною активністю, а також з синтетичних естрогенів, і речовина, яка проявляє прогестогенну активність, вибирається з дезогестрелу, норгестимату, гестодену, дидрогестерону, ацетату медроксипрогестерону, норетинодрелу, норетинодрону, ацетату норетинодрону, левоноргестрелу. dl-норгестрелу. ацетату ципротерону. ацетату хлормадинону, ацетату магестролу, 17-Dацетилноргестимату, дієногесту, тримегестону, дросперинону та номагестрелу. 40. Упаковка за будь-яким з пунктів 34-39, яка відрізняється тим, що речовина, яка проявляє прогестинову активність, вибирається на підставі того, що вона зв'язується з прогестиновими рецепторами, демонструє низьку спорідненість до андрогенових рецепторів та відсутність спорідненості до глобуліну, який зв'язує статеві гормони. 41. Упаковка, яка містить фармацевтичний препарат для введення особині жіночої статі при необхідності поповнення естрогену та прогестерону, який включає множину доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається з 1-4 послідовних щоденних уніфікованих доз або їх еквівалента, де щоденні уніфіковані дози фаз стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, або кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, та кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, та кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, причому кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, є поперемінно підвищеною у фазах наднизьких доз естрогену для забезпечення щоденних уніфікованих доз, які проявляють прогестинову домінантну активність, та зниженою у фазах стандартних доз естрогену для забезпечення щоденних уніфікованих доз, які проявляють більш низьку прогестинову активність щодо фаз наднизьких доз, та де кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність в уніфікованій дозі у фазі стандартних доз 9 82851 естрогену проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності від 0,5мг до 5,0мг естрадіолу, та кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність в уніфікованій дозі у фазі наднизьких доз естрогену, проявляє естрогенну активність, еквівалентну 25 активності від 0,0005мг до менше ніж 0,5мг естрадіолу, кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність в уніфікованій дозі, знаходиться в кількості, яка проявляє прогестинову активність, еквівалентну активності до 300мг мікронізованого прогестерону. 42. Упаковка за пунктом 41, яка відрізняється тим, що щоденні уніфіковані дози знаходяться принаймні в одній з форм, які вводяться перорально, черезшкірно та трансбукально. 43. Упаковка за пунктом 41 або 42, яка відрізняється тим, що придатна для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з двох щоденних уні фікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з двох щоденних уніфікованих доз кожна. 44. Упаковка за будь-яким з пунктів 41-43, яка відрізняється тим, що придатна для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з трьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з трьох щоденних уні фікованих доз кожна. 45. Упаковка за будь-яким з пунктів 41-44, яка відрізняється тим, що придатна для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна. 46. Упаковка за будь-яким з пунктів 41-45, яка відрізняється тим, що речовина, яка проявляє естрогенну активність, вибирається з 17αетинілестрадіолу, складних та простих ефірів 17αетинілестрадіолу, 3-диметиламінопропіонату 17αетинілестрадіолу, простого 3-циклопентилового ефіру 17α-етинілестрадіолу (хінестролу) та простого 3-метилового ефіру 17α-етинілестрадіолу (местранолу); природних естрогенів, естрону, сульфату естрону, піперазинової солі сульфату естрону, естрадіолу та естріолу, та їх складних е фірів, кон'югованих кінських естрогенів та будь-яких їх компонентів з естрогенною активністю, а також з синтетичних естрогенів, і речовина, яка проявляє прогестогенну активність, вибирається з дезогестрелу, норгестимату, гестодену, дидрогестерону, ацетату медроксипрогестерону, норетинодрелу, норетинодрону, ацетату норетинодрону, левоноргестрелу, dl-норгестрелу, ацетату ципротерону, ацетату хлормадинону, ацетату магестролу, 17-Dацетилноргестимату, дієногесту, тримегестону, дросперинону та номагестрелу. 47. Упаковка за будь-яким з пунктів 41-46, яка відрізняється тим, що речовина, яка проявляє прогестинову активність, вибирається на підставі того, що вона зв'язується з прогестиновими рецепторами, демонструє низьку спорідненість до андрогенових рецепторів та відсутність спорідненості до глобуліну, який зв'язує статеві гормони. 10 48. Упаковка, яка містить фармацевтичний препарат, принаймні на один цикл прийому, для введення особині жіночої статі при необхідності поповнення естрогену та прогестерону за фармацевтичною схемою з циклами, які повторюються, де кожний цикл включає ряд від двадцяти восьми до тридцяти послідовних щоденних уні фікованих доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається з 1-4 послідовних щоденних уні фікованих доз або їх еквівалента, де фази стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності від 0,5мг до 5,0мг естрадіолу, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності від 0,005мг до менше ніж 0,5мг естрадіолу, де щоденні уніфіковані дози, введені від дня 16 до дня 30, додатково містять речовину, яка проявляє прогестогенну активність, еквівалентну активності до 300мг мікронізованого прогестерону. 49. Упаковка за пунктом 48, яка відрізняється тим, що щоденні уніфіковані дози знаходяться принаймні в одній з форм, які вводяться перорально, черезшкірно та трансбукально. 50. Упаковка за пунктом 48 або 49, яка відрізняється тим, що придатна для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з двох щоденних уні фікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з двох щоденних уніфікованих доз кожна. 51. Упаковка за будь-яким з пунктів 48-50, яка відрізняється тим, що придатна для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з трьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з трьох щоденних уні фікованих доз кожна. 52. Упаковка за будь-яким з пунктів 48-51, яка відрізняється тим, що придатна для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна. 53. Упаковка за будь-яким з пунктів 48-52, яка відрізняється тим, що речовина, яка проявляє естрогенну активність, вибирається з 17αетинілестрадіолу, складних та простих ефірів 17αетинілестрадіолу, 3-диметиламінопропіонату 17αетинілестрадіолу, простого 3-циклопентилового ефіру 17α-етинілестрадіолу (хінестролу) та простого 3-метилового ефіру 17α-етинілестрадіолу (местранолу); природних естрогенів, естрону, сульфату естрону, піперазинової солі сульфату естрону, естрадіолу та естріолу, та їх складних е фірів, кон'югованих кінських естрогенів та будь-яких їх компонентів з естрогенною активністю, а також з синтетичних естрогенів, і речовина, яка проявляє прогестогенну активність, вибирається з дезогестрелу, норгестимату, гестодену, дидрогестерону, ацетату медроксипрогестерону, норетинодрелу, 11 82851 норетинодрону, ацетату норетинодрону, левоноргестрелу, dl-норгестрелу, ацетату ципротерону, ацетату хлормадинону, ацетату магестролу, 17-Dацетилноргестимату, дієногесту, тримегестону, дросперинону та номагестрелу. 54. Упаковка за будь-яким з пунктів 48-53, яка відрізняється тим, що речовина, яка проявляє прогестинову активність, вибирається на підставі того, що вона зв'язується з прогестиновими рецепторами, демонструє низьку спорідненість до андрогенових рецепторів та відсутність спорідненості до глобуліну, який зв'язує статеві гормони. 55. Застосування речовини, яка проявляє естрогенну активність, для приготування лікувального засобу, яке відрізняється тим, що цей лікувальний засіб використовується для поповнення естрогену, для введення особині жіночої статі при необхідності такого лікування, лікувального засобу, який включає множину доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається з 1-4 послідовних щоденних уніфікованих доз або їх еквівалента, де щоденні уніфіковані дози фаз стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності від 0,5мг до 5,0мг естрадіолу, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності від 0,005мг до менше ніж 0,5мг естрадіолу. 56. Застосування за пунктом 55, де щоденні уніфіковані дози знаходяться принаймні в одній з форм, які вводяться перорально, черезшкірно та трансбукально. 57. Застосування за пунктом 55 або 56, придатне для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з двох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з двох щоденних уніфікованих доз кожна. 58. Застосування за будь-яким з пунктів 55-57, придатне для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з трьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з трьох щоденних уніфікованих доз кожна. 59. Застосування за будь-яким з пунктів 55-58, придатне для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна. 60. Застосування за будь-яким з пунктів 55-59, де речовина, яка проявляє естрогенну активність, вибирається з 17α-етинілестрадіолу, складних та простих ефірів 17α-етиніл-естрадіолу, 3диметиламінопропіонату 17α-етинілестрадіолу, простого 3-циклопентилового ефіру 17αетинілестрадіолу (хінестролу) та простого 3метилового ефіру 17α-етинілестрадіолу (местранолу); природних естрогенів, естрону, сульфату естрону, піперазинової солі сульфату естрону, естрадіолу та естріолу, та їх складних ефірів, 12 кон‘югованих кінських естрогенів та будь-яких їх компонентів з естрогенною активністю, а також з синтетичних естрогенів. 61. Застосування речовини, яка проявляє естрогенну активність, та речовини, яка проявляє прогестогенну активність, для приготування лікувального засобу, яке відрізняється тим, що він використовується для поповнення естрогену та прогестерону, для введення особині жіночої статі при необхідності такої терапії, лікувального засобу, який включає множину доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається з 1-4 послідовних щоденних уніфікованих доз або їх еквівалента, де щоденні уніфіковані дози фаз стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності від 0,5мг до 5,0мг естрадіолу, та речовину, яка проявляє прогестогенну активність, еквівалентну активності від 0мг до 300мг мікронізованого прогестерону, та щоденні стандартні дози фаз наднизьких доз естрогену містять речовину, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності від 0,005мг до менше ніж 0,5мг естрадіолу, та речовину, яка проявляє прогестогенну активність, еквівалентну активності від 50мг до 300мг мікронізованого прогестерону. 62. Застосування за пунктом 61, де щоденні уніфіковані дози знаходяться принаймні в одній з форм, які вводяться перорально, черезшкірно та трансбукально. 63. Застосування за пунктом 61 або 62, придатне для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з двох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з двох щоденних уніфікованих доз кожна. 64. Застосування за будь-яким з пунктів 61-63, придатне для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з трьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з трьох щоденних уніфікованих доз кожна. 65. Застосування за будь-яким з пунктів 61-64, придатне для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна. 66. Застосування за будь-яким з пунктів 61-65, де речовина, яка проявляє естрогенну активність, вибирається з 17α-етинілестрадіолу, складних та простих ефірів 17α-етинілестрадіолу, 3диметиламінопропіонату 17α-етинілестрадіолу, простого 3-циклопентилового ефіру 17αетинілестрадіолу (хінестролу) та простого 3метилового ефіру 17α-етинілестрадіолу (местранолу); природних естрогенів, естрону, сульфату естрону, піперазинової солі сульфату естрону, естрадіолу та естріолу, та їх складних ефірів, кон'югованих кінських естрогенів та будь-яких їх компонентів з естрогенною активністю, а також з синтетичних естрогенів, та речовина, яка проявляє 13 82851 прогестогенну активність, вибирається з дезогестрелу, норгестимату, гестодену, дидрогестерону, ацетату медроксипрогестерону, норетинодрелу, норетинодрону, ацетату норетинодрону, левоноргестрелу, dl-норгестрелу, ацетату ципротерону, ацетату хлормадинону, ацетату магестролу, 17-Dацетилноргестимату, дієногесту, тримегестону, дросперинону та номагестрелу. 67. Застосування за будь-яким з пунктів 61-66, де речовина, яка проявляє прогестинову активність, вибирається на підставі того, що вона зв'язується з прогестиновими рецепторами, демонструє низьку спорідненість до андрогенових рецепторів та відсутність спорідненості до глобуліну, який зв'язує ста теві гормони. 68. Застосування речовини, яка проявляє естрогенну активність, та речовини, яка проявляє прогестогенну активність, для приготування лікувального засобу, яке відрізняється тим, що такий лікувальний засіб використовується для поповнення естрогену та прогестерону, для введення особині жіночої статі при необхідності такої терапії, лікувального засобу, який включає множину доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається з 1-4 послідовних щоденних уніфікованих доз або їх еквівалента, де щоденні уніфіковані дози фаз стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, або кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, та кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, та кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, причому кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, є поперемінно підвищеною у фазах наднизьких доз естрогену для забезпечення щоденних уніфікованих доз, які проявляють прогестинову домінантну активність, та зниженою у фазах стандартних доз естрогену для забезпечення щоденних уніфікованих доз, які проявляють більш низьку прогестинову активність щодо фаз наднизьких доз, та де кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність в уніфікованій дозі у фазі стандартних доз естрогену, проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності від 0,5мг до 5,0мг естрадіолу, та кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність в уніфікованій дозі у фазі наднизьких доз естрогену, проявляє естрогенну активність, еквівалентну активностівід 0,0005мг до менше ніж 0,5мг естрадіолу, кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність в уніфікованій дозі, знаходиться в кількості, яка проявляє прогестинову активність, еквівалентну активності до 300мг мікронізованого прогестерону. 69. Застосування за пунктом 68, де щоденні уніфіковані дози знаходяться принаймні в одній з форм, які вводяться перорально, черезшкірно та трансбукально. 70. Застосування за пунктом 68 або 69, придатне для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з двох щоденних уніфікованих доз кожна, які чер 14 гуються з фазами наднизьких доз естрогену з двох щоденних уніфікованих доз кожна. 71. Застосування за будь-яким з пунктів 68-70, придатне для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з трьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з трьох щоденних уніфікованих доз кожна. 72. Застосування за будь-яким з пунктів 68-71, придатне для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна. 73. Застосування за будь-яким з пунктів 68-72, де речовина, яка проявляє естрогенну активність, вибирається з 17α-етинілестрадіолу, складних та простих ефірів 17α-етиніл-естрадіолу, 3диметиламінопропіонату 17α-етинілестрадіолу, простого 3-циклопентилового ефіру 17αетинілестрадіолу (хінестролу) та простого 3метилового ефіру 17α-етинілестрадіолу (местранолу); природних естрогенів, естрону, сульфату естрону, піперазинової солі сульфату естрону, естрадіолу та естріолу, та їх складних ефірів, кон'югованих кінських естрогенів та будь-яких їх компонентів з естрогенною активністю, а також з синтетичних естрогенів, та речовина, яка проявляє прогестогенну активність, вибирається з дезогестрелу, норгестимату, гестодену, дидрогестерону, ацетату медроксипрогестерону, норетинодрелу, норетинодрону, ацетату норетинодрону, левоноргестрелу, dl-норгестрелу, ацетату ципротерону, ацетату хлормадинону, ацетату магестролу, 17-Dацетилноргестимату, дієногесту, тримегестону, дросперинону та номагестрелу. 74. Застосування за будь-яким з пунктів 68-73, де речовина, яка проявляє прогестинову активність, вибирається на підставі того, що вона зв'язується з прогестиновими рецепторами, демонструє низьку спорідненість до андрогенових рецепторів та відсутність спорідненості до глобуліну, який зв'язує ста теві гормони. 75. Застосування речовини, яка проявляє естрогенну активність, та речовини, яка проявляє прогестогенну активність, для приготування лікувального засобу, яке відрізняється тим, що цей лікувальний засіб застосовується для поповнення естрогену та прогестерону, для введення особині жіночої статі при необхідності такого лікування, лікувальний засіб застосовується відповідно до фармацевтичної схеми з циклів, які повторюються, кожний цикл включає ряд від двадцяти восьми до тридцяти послідовних щоденних уні фікованих доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається з 1-4 послідовних щоденних уніфікованих доз або їх еквівалента, де фази стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності від 0,5мг до 5,0мг естрадіолу, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну актив 15 82851 16 ності від 0,005мг до менше ніж 0,5мг естрадіолу, де щоденні уніфіковані дози, введені від дня 16 до дня 30, додатково містять речовину, яка проявляє прогестогенну активність, еквівалентну активності до 300 мг мікронізованого прогестерону. 76. Застосування за пунктом 75, де щоденні уніфіковані дози знаходяться принаймні в одній з форм, які вводяться перорально, черезшкірно та трансбукально. 77. Застосування за пунктом 75 або 76, придатне для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з двох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з двох щоденних уніфікованих доз кожна. 78. Застосування за будь-яким з пунктів 75-77, придатне для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з трьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з трьох щоденних уніфікованих доз кожна. 79. Застосування за будь-яким з пунктів 75-78, придатне для введення ряду послідовних щоденних доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна, які чергуються з фазами наднизьких доз естрогену з чотирьох щоденних уніфікованих доз кожна. 80. Застосування за будь-яким з пунктів 75-79, де речовина, яка проявляє естрогенну активність, вибирається з 17α-етинілестрадіолу, складних та простих ефірів 17α-етинілестрадіолу, 3диметиламінопропіонату 17α-етинілестрадіолу, простого 3-циклопентилового ефіру 17αетинілестрадіолу (хінестролу) та простого 3метилового ефіру 17α-етинілестрадіолу (местранолу); природних естрогенів, естрону, сульфату естрону, піперазинової солі сульфату естрону, естрадіолу та естріолу, та їх складних ефірів, кон'югованих кінських естрогенів та будь-яких їх компонентів з естрогенною активністю, а також з синтетичних естрогенів, та речовина, яка проявляє прогестогенну активність, вибирається з дезогестрелу, норгестимату, гестодену, дидрогестерону, ацетату медроксипрогестерону, норетинодрелу, норетинодрону, ацетату норетинодрону, левоноргестрелу, dl-норгестрелу, ацетату ципротерону, ацетату хлормадинону, ацетату магестролу, 17-Dацетилноргестимату, дієногесту, тримегестону, дросперинону та номагестрелу. 81. Застосування за будь-яким з пунктів 75-80, де речовина, яка проявляє прогестинову активність, вибирається на підставі того, що вона зв'язується з прогестиновими рецепторами, демонструє низьку спорідненість до андрогенових рецепторів та відсутність спорідненості до глобуліну, який зв'язує ста теві гормони. Даний винахід відноситься до поповнення естрогену у жінок в менопаузі і, особливо, до забезпечення поповнення естрогену у жінок в менопаузі так, щоб максимізувати серцево-судинну реакціювідповідь і інші корисні ефекти естрогену, які передбачаються. Дефіцит естрогену у жінок у перименопаузі та менопаузі виявляється як у вигляді короткочасних симптомів, так і у вигляді тривалих системних захворювань. У разі короткочасних симптомів більшість жінок відчуває "приливи" і випотину, асоційовану із збудженням після сну. Крім того, може мати місце атрофія сечостатевих органів, зниження шкірного колагену і порушена душевна рівновага. Тривалий дефіцит естроген у супроводжується остеопорозом, серцевим захворюванням і можливо підвищеним ризиком хвороби Альцгеймера у багатьох жінок. Замісна терапія естрогеном (ERT) супроводжується клінічним поліпшенням при проблемах як короткочасного, так і тривалого дефіциту естрогену. Хоча є величезна кількість даних про корисні дії естрогену на замісні маркери потенційної сприятливої дії на серцево-судинну систему в молекулярно-біологічних експериментах і в експериментах на тваринах, і в короткочасних експериментах на людях, клінічні дані, які відносяться до тривалого запобігання захворювання, не завжди є очікуваними. Наприклад, захисний ефект естрогену на серцево-судинну систему було важко визначити у передбачуваних рандомізованих випробуваннях. Крім того, в деяких випадках "приливи" повертаються, не дивлячись на тривале використовування довгочасної замісної терапії естроге ном. Можливо, що лікування естрогеном фізіологічно годиться, але спосіб застосування естрогену може залишатися неясним. Добре відомо, що прогестерон або синтетичні прогестини знижують регуляцію прогестеронових рецепторів при тривалому застосуванні. Ґрунтуючись на цих спостереженнях, припустили, що активність прогестерону була б більш е фективною при "імпульсному або переривистому введенні", що надає як естрогеновим, так і прогестероновим рецепторам шанс поповнення, що обговорюється [Casper, R. F. і Chapdelaine, А. в статті "Естроген і переривистий прогестин: нова концепція для гормональної замісної терапії в менопаузі", Am. J. Obstet. Gynecol., 1993, квітень, 168(4): 1188-94, та в патентах США №№5108995, 5256421, 5276022, 5382573, 5422119 і 5585370, та в заявках на патенти США №№60/369629 і 60/369707]. Всі посилання включені в опис у всій повноті. При іншому підході, який обговорюється Masamura та ін. у статті "Недостатність естрогену викликає підвищену чутливість до естрадіолу в клітинах раку молочної залози у людини", [J.[ Clin. Endocrinol. Metab., 1995, жовтень, 80(10): 2918-25], постулюється, що підвищена чутливість до естрадіолу (Е2) може виникнути в результаті адаптації до низьких рівнів Е2 після тривалої дії нормальних або надфізіологічних рівнів Е2. Використовуючи лінію клітин раку молочної залози, спостерігали, що клітини раку молочної залози здатні пристосовуватися до низьких рівнів естрогену шляхом підвищення їх чутливості до Е2. 17 82851 В дослідженні, [описаному Wu та ін., "Регуляція естрогенового рецептора та його матричної рибонуклеїнової кислоти у міометрії та ендометрії овець після оваріектомії: роль естрадіолу та прогестерону", Biol. Reprod., 1996, жовтень, 55(4): 7628], піддані оваріектомії невагітні вівці використовувалися для аналізу ролі естрадіолу та прогестерону в регуляції білка естрогенового рецептора (ER) міометрію та ендометрію та мРНК ER in vivo. Було знайдено, що вплив естрадіолу на експресію ER залежить від дози. В надфізіологічних дозах естрадіол інгібував експресію ER, тоді як фізіологічні концентрації естрадіолу прискорювали експресію ER. [В статті Clewell та ін. "Сумація збудження подразників та тахіфілаксія у відповідь при реакції на естроген у овець", Am. J. Obstet. Gynecol., 1980, листопад, 1; 138(5): 485-93 (1980)], було показано, що маткова кровотеча залежить від початкової концентрації естрогену у сироватці та від тривалості подразнення. Був зроблений висновок, що тривала дія високих концентрацій естрогену приводить до тахі філаксії. [В роботі Medlock та ін. "Знижувальна регуляція естрадіолом естрогенового рецептора матки щура" , Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1991 березень, 196(3): 293-300], досліджували впливи фізіологічних та фармакологічних доз естрадіолу, введеного дорослим щурам після оваріектомії естрадіолу за допомогою органосиліконових імплантатів. Було продемонстровано, що гомологічна знижувальна регуляція або втрата здатності зв'язувати естроген була максимальною через 24 години та була повністю оборотною після видалення імплантату. Цікаво, що час, який необхідний для повернення до норми після знижувальної регуляції, залежав від дози. Medlock та ін. зробили висновок, що естроген може діяти як токсичні речовини по відношенню до ER, особливо, коли їх вводять постійно та у високих дозах. Потім в іншому дослідженні Medlock та ін., [описаному у статті Medlock K. L. та ін. "Короткочасні ефекти фізіологічних та фармакологічних доз естрадіолу на естрогеновий рецептор та матковий ріст", J. Recept. Res., 1991, 11(5): 743-56], було показано, що естрадіол може знижувати регуляцію ER вже через 3 години після дії фармакологічних доз та, що стан в результаті знижувальної регуляції може підтримуватися підвищеними рівнями Е2. Існуючими способами доставки естрогену жінкам в пост-клімактеричному періоді є пероральний, парентеральний або черезшкірний. Пероральне введення піддає тіло дії короткочасного щоденного піку щодо високих рівнів естрогену у крові та печінці з швидким перетворенням на надфізіологічні рівні менш активного естрону та неактивного суль фату кон'югованого естрону. Парентеральне та черезшкірне введення забезпечують постійний рівень естрадіолу з мінімальним метаболізмом в печінці. Епідеміологічні спостереження до теперішнього часу не продемонстрували великих клінічних відмінностей між різними шляхами введення естрогену. В існуючих способах введення не надається час для поповнення ER за допомогою змінного введення естрогену. 18 Тривале введення постійної дози естрадіолу (або шляхом безперервного черезшкірного введення, або шляхом перорального введення у вигляді болюса, як це проводиться при замісній гормональній терапії /HRT/) може знизити клінічну реакцію-відповідь шляхом знижувальної регуляції естрогенових рецепторів. Такий ефект, як показано в даній заявці на патент, може бути відновлений при переривистому введенні наднизьких доз естрогену. Розумно вважати, що шляхом подолання можливого ефекту знижувальної регуляції естрогенового рецептора, який спостерігається при загальноприйнятому введенні естрогену, введення, яке пропонують тут, приведе в результаті до кращої клінічної реакції-відповіді. Тому бажано забезпечити поліпшений спосіб доставки естрогену жінкам у менопаузі та подолати обмеження наявних сучасних способів. В широкому аспекті даний винахід забезпечує поліпшений спосіб доставки естрогену жінкам у менопаузі, який включає введення або переривчасто, або імпульсно наднизьких доз естрадіолу, які чергують із стандартними дозами естрадіолу. Даний винахід далі забезпечує поліпшений фармацевтичний препарат для введення особині жіночої статі при необхідності поповнення естрогену, який містить безліч доз, які представлені у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза включає приблизно 1-4 послідовні щоденних уніфіковані дози або їх еквівалент, де щоденні уніфіковані дози фаз стандартних доз естрогену містять кожна кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,5мг-5,0мг естрадіолу, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,005мг-0,5мг естрадіолу. Даний винахід далі забезпечує поліпшений фармацевтичний препарат для введення особині жіночої статі при необхідності замісної терапії естрогеном та прогестероном, який включає безліч доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза включає приблизно 1-4 послідовні щоденні уніфіковані дози або їх еквівалент, де щоденні уніфіковані дози фаз стандартних доз естрогену містять кожна кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,5мг-5,0мг естрадіолу, та речовину, яка проявляє прогестеронову активність, еквівалентну активності приблизно 0мг-300мг прогестерону дуже тонкого подрібнення, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять речовину, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,005мг-0,5мг естрадіолу, та речовину, яка проявляє прогестогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0мг-300мг прогестерону дуже тонкого подрібнення. Даний винахід, крім того, забезпечує поліпшений фармацевтичний препарат для введення особині жіночої статі при необхідності замісної терапії естрогеном або прогестероном, який включає без 19 82851 ліч доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається приблизно з 1-4 послідовних щоденних уніфікованих доз або їх еквівалента, де щоденні уніфіковані дози фаз стандартних доз естрогену містять кожна кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, або кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, та кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кожна кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, та кількість речовини, що проявляє прогестогенну активність, кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, є поперемінно збільшеною у фазах наднизьких доз естрогену для забезпечення щоденних уніфікованих доз, які проявляють прогестинову домінантну активність, та зниженою у фазах стандартних доз естрогену для забезпечення щоденних уніфікованих доз, які проявляють більш низьку прогестинову активність щодо фаз наднизьких доз, та де кількість речовини, що проявляє естрогенну активність в уніфікованій дозі у фазі стандартних доз естрогену, проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,5мг-5,0мг естрадіолу, та кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність в уніфікованій дозі у фазі наднизьких доз естрогену, проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,0005мг-0,5мг естрадіолу, і кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність в уніфікованій дозі, варіюється від 0 до кількості, яка проявляє прогестинову активність, еквівалентну активності приблизно 300мг прогестерону дуже тонкого подрібнення. Даний винахід далі забезпечує поліпшенуфармацевтичну схему введення особині жіночої статі при необхідності замісної терапії естрогеном та прогестероном, яка включає цикли фармацевтичної схеми, які повторюються, кожний цикл представляє ряд приблизно від двадцяти восьми до тридцяти послідовних щоденних уні фікованих доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається приблизно з 1-4 послідовних щоденних уні фікованих доз або їх еквівалента, де фази стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,5мг-5,0мг естрадіолу, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,005мг0,5мг естрадіолу, де щоденні уніфіковані дози, введені приблизно від дня 16 до дня 30, також містять речовину, яка проявляє прогестогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0мг300мг прогестерону дуже тонкого подрібнення. В альтернативному варіанті здійснення даний винахід забезпечує упаковку, яка містить поліпшений фармацевтичний препарат для введення особині жіночої статі при необхідності замісної терапії естрогеном, яка містить безліч доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза 20 складається приблизно з 1-4 послідовних щоденних уні фікованих доз або їх еквівалента, де щоденні уніфіковані дози фаз стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,5мг-5,0мг естрадіолу, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,005мг-0,5мг естрадіолу. В іншому альтернативному варіанті здійснення даний винахід також забезпечує упаковку, яка містить поліпшений фармацевтичний препарат для введення особині жіночої статі при необхідності замісної терапії естрогеном та прогестероном, яка містить безліч доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається приблизно з 1-4 послідовних щоденних уніфікованих доз або їх еквівалента, де щоденні уніфіковані дози фаз стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,5мг5,0мг естрадіолу, та речовину, яка проявляє прогестогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0мг-300мг прогестерону дуже тонкого подрібнення, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять речовину, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,005мг-0,5мг естрадіолу, та речовину, яка проявляє прогестогенну активність, еквівалентну активності приблизно 50мг-300мг прогестерону дуже тонкого подрібнення. В іншому альтернативному варіанті здійснення даний винахід також забезпечує упаковку, яка містить поліпшений фармацевтичний препарат для введення особині жіночої статі при необхідності замісної терапії естрогеном та прогестероном, яка містить безліч доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається приблизно з 1-4 послідовних щоденних уніфікованих доз або їх еквівалента, де щоденні уніфіковані дози фаз стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, або кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, та кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, та кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, є поперемінно підвищеною у фазах наднизьких доз естрогену для забезпечення щоденних уніфікованих доз, які проявляють прогестинову домінантну активність, та зниженою у фазах стандартних доз естрогену для забезпечення щоденних уніфікованих доз, які проявляють більш низьку прогестинову активність щодо фаз наднизьких доз, та де кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність в уніфікованій дозі у фазі стандартних доз естрогену, проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,5мг-5,0мг естрадіолу, та кількість речовини, яка проявляє естрогенну акти 21 82851 вність в уніфікованій дозі у фазі наднизьких доз естрогену, проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,0005мг-0,5мг естрадіолу, кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність в уніфікованій дозі, знаходиться в діапазоні від 0 до кількості, яка проявляє прогестинову активність, еквівалентну активності приблизно 300мг прогестерону дуже тонкого подрібнення. В альтернативному варіанті здійснення даний винахід забезпечує також упаковку, яка включає поліпшений фармацевтичний препарат, як мінімум, на один цикл терапії для введення особині жіночої статі при необхідності замісної терапії естрогеном та прогестероном згідно із фармацевтичною схемою, яка передбачає цикли, які повторюються, де кожний цикл включає ряд приблизно від двадцяти восьми до тридцяти послідовних щоденних уніфікованих доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену або фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається приблизно з 1-4 послідовних щоденних уніфікованих доз або їх еквівалента, де фази стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,5мг-5,0мг естрадіолу, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,005мг-0,5мг естрадіолу, де щоденні уніфіковані дози, які вводяться приблизно від дня 16 до дня 30, також містять речовину, яка проявляє прогестогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0мг-300мг прогестерону дуже тонкого подрібнення. В іншому альтернативному варіанті здійснення даний винахід забезпечує також поліпшений спосіб введення естрогену особині жіночої статі при необхідності поповнення естрогену, включає використовування при введенні вказаної особині жіночої статі фармацевтичної схеми, яка включає безліч доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається приблизно з 1-4 послідовних щоденних уніфікованих доз або їх еквівалента, де щоденні уніфіковані дози фаз стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,5мг-5,0мг естрадіолу, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,005мг-0,5мг естрадіолу. В альтернативному варіанті здійснення даний винахід також забезпечує поліпшений спосіб введення естрогену особині жіночої статі при необхідності поповнення естрогену або прогестерону, який включає безліч доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається приблизно з 1-4 послідовних щоденних уніфікованих доз або їх еквівалента, де щоденні уніфіковані дози фаз стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 22 0,5мг-5,0мг естрадіолу, та речовину, яка проявляє прогестогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0мг-300мг прогестерону дуже тонкого подрібнення, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять речовину, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,005мг-0,5мг естрадіолу, та речовину, яка проявляє прогестогенну активність, еквівалентну активності приблизно 50мг-300мг прогестерону дуже тонкого подрібнення. В іншому альтернативному варіанті здійснення даний винахід також забезпечує поліпшений спосіб введення естрогену особині жіночої статі при необхідності поповнення естрогену та прогестерону, який включає безліч доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається приблизно з 1-4 послідовних щоденних уні фікованих доз або їх еквівалента, де щоденні уніфіковані дози фаз стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, або кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, та кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, та кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, поперемінно зростає у фазах наднизьких доз естрогену для забезпечення щоденних уніфікованих доз, які проявляють прогестинову домінантну активність, та знижується у фазах стандартних доз естрогену для забезпечення щоденних уніфікованих доз, які проявляють більш низьку прогестинову активність щодо фаз наднизьких доз, та де кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність в уніфікованій дозі у фазі стандартних доз естрогену, проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,5мг-5,0мг естрадіолу, та кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність в уніфікованій дозі у фазі наднизьких доз естрогену, проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,0005мг-0,5мг естрадіолу, кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність в уніфікованій дозі, знаходиться в межах від 0 до кількості, яка проявляє прогестинову активність, еквівалентну активності приблизно 300мг прогестерону дуже тонкого подрібнення. В іншому альтернативному варіанті здійснення даний винахід забезпечує поліпшений спосіб введення естрогену та прогестерону особині жіночої статі при необхідності поповнення естрогену та прогестерону, який включає використовування при введенні згаданої особині жіночої статі фармацевтичної схеми з циклами, які повторюються, кожний цикл передбачає ряд приблизно від двадцяти восьми до тридцяти послідовних щоденних уніфікованих доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається приблизно з 1-4 послідовних щоденних уніфікованих доз або їх еквівалента, де фази стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє 23 82851 естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,5мг-5,0мг естрадіолу, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,005мг-0,5мг естрадіолу, де щоденні уніфіковані дози, введені приблизно від дня 16 до дня 30, також містять речовину, яка проявляє прогестогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0мг300мг прогестерону дуже тонкого подрібнення. В іншому альтернативному варіанті здійснення даний винахід, крім того, забезпечує застосування речовини, яка проявляє естрогенну активність, при приготуванні лікувального засобу, який відрізняється тим, що такий лікувальний засіб використовується для поповнення естрогену, для введення особині жіночої статі при необхідності такого лікування, лікувальний засіб включає безліч доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається приблизно з 1-4 послідовних щоденних уні фікованих доз або їх еквівалента, де щоденні уніфіковані дози фаз стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,5мг-5,0мг естрадіолу, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,005мг-0,5мг естрадіолу. В іншому альтернативному варіанті здійснення даний винахід, крім того, забезпечує застосування речовини, яка проявляє естрогенну активність, та речовини, яка проявляє прогестогенну активність, при приготуванні лікувального засобу, який відрізняється тим, що такий лікувальний засіб використовується для поповнення естрогену та прогестерону, для введення особині жіночої статі при необхідності такого лікування, такий лікувальний засіб включає безліч доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається приблизно з 1-4 послідовних щоденних уніфікованих доз або їх еквівалента, де щоденні уніфіковані дози фаз стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,5мг-5,0мг естрадіолу, та речовину, яка проявляє прогестогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0 мг - 300 мг прогестерону дуже тонкого подрібнення, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять речовину, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,005мг-0,5мг естрадіолу, та речовину, яка проявляє прогестогенну активність, еквівалентну активності приблизно 50мг-300мг прогестерону дуже тонкого подрібнення. У ще одному альтернативному варіанті здійснення даний винахід також забезпечує застосування речовини, яка проявляє естрогенну активність, та речовини, яка проявляє прогестогенну активність, при приготуванні лікувального засобу, який відрізняється тим, що такий лікувальний засіб застосовується для поповнення естрогену та прогестерону, для введення особині 24 жіночої статі при необхідності такого лікування, лікувального засобу, який включає безліч доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається приблизно з 1-4 послідовних щоденних уні фікованих доз або їх еквівалента, де щоденні уніфіковані дози фаз стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, або кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, та кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, та кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність, є поперемінно збільшеною у фазах наднизьких доз естрогену для забезпечення щоденних уніфікованих доз, які проявляють прогестинову домінантну активність, та зменшеною у фазах стандартних доз естрогену для забезпечення щоденних уніфікованих доз, які проявляють більш низьку прогестинову активність щодо фаз наднизьких доз, та де кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність в уніфікованій дозі у фазі стандартних доз естрогену, проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,5мг-5,0мг естрадіолу, та кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність в уніфікованій дозі у фазі наднизьких доз естрогену, проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,0005мг-0,5мг естрадіолу, кількість речовини, яка проявляє прогестогенну активність в уніфікованій дозі, знаходиться в межах від 0 до кількості, яка проявляє прогестинову активність, еквівалентну активності приблизно 300мг прогестерону дуже тонкого подрібнення. У ще одному альтернативному варіанті здійснення даний винахід також забезпечує застосування речовини, яка проявляє естрогенну активність, та речовини, яка проявляє прогестогенну активність, при приготуванні лікувального засобу, який відрізняється тим, що цей лікувальний засіб застосовується для поповнення естрогену та прогестерону, для введення особині жіночої статі при необхідності такого лікування, лікувального засобу, схема введення якого включає цикли, які повторюються, кожний цикл включає ряд приблизно від двадцяти восьми до тридцяти послідовних щоденних уніфікованих доз, представлених у фазах стандартних доз естрогену та фазах наднизьких доз естрогену, які чергуються, кожна фаза складається приблизно з 1-4 послідовних щоденних уніфікованих доз або їх еквівалента, де фази стандартних доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,5мг-5,0мг естрадіолу, та щоденні уніфіковані дози фаз наднизьких доз естрогену містять кількість речовини, яка проявляє естрогенну активність, еквівалентну активності приблизно 0,005мг-0,5мг естрадіолу, де щоденні уніфіковані дози, введені приблизно від дня 16 до дня 30, також містять речовину, яка проявляє прогестогенну активність, еквівалентну активності 25 82851 приблизно 0мг-300мг прогестерону дуже тонкого подрібнення. Винахід стане зрозумілішим при посиланні на прикладений опис та наступні 5 фігури, де: Фіг.1 представляє графік, який ілюструє експериментальний протокол другої фази дослідження, викладеного в описі; Фіг.2 представляє графік, який ілюструє результати дослідження, викладеного коротко на Фіг.1 та в описі, для контрольної групи, яка ) одержувала наповнювач; Фіг.3 представляє графік, який ілюструє результати дослідження, викладені коротко на Фіг.1 та в описі, для групи, яка одержувала стандартні дози, та Фіг.4 представляє графік, який ілюструє результати дослідження, викладені коротко на Фіг.1 та в описі, для групи, яка одержувала наднизькі дози. В даний час йде полеміка, чи дійсно замісна терапія естрогеном (ERT) забезпечує кардіозахист жінкам на підставі результатів належно рандомізованих та контрольованих клінічних випробувань, які не дозволяють зробити остаточний висновок. Можливо, що сучасні схеми замісної терапії естрогеном, які і включають введення перорально кон'югованого кінського естрогену (з більш низьким напівперіодом циркуляції та знаходження в тканинах, ніж природний естрадіол), або черезшкірну безперервну доставку естрадіолу можуть обидві через якийсь час привести в результаті до знижених реакцій-відповідей ER у серцево-судинній системі. Застосування переривистих схем поповнення естрогену наднизькими дозами відповідно до винаходу може бути застосовано для нормалізації судинних реакцій-відповідей ER та відновлення захисних ефектів поповнення естрогену на серцево-судинну систему. Як обговорювалося вище, сучасні способи введення естрогену жінкам в менопаузі не передбачають поповнення ER шляхом зміни введення естрогену. Для того, щоб звернутися до цієї проблеми, проводилося дослідження для відповіді на питання: Чи існує різниця у реакції-відповіді у вигляді маткової кровотечі на переривисту на відміну від безперервної дії естрадіолу? Чи спостерігається знижувальна регуляція у реакції-відповіді судин матки на безперервну дію естрогену в терапевтичній дозі, яку використовують? Чи можуть наднизькі дози естрогену, які вводяться переривисто, відновити реакцію-відповідь? Методологія та результати дослідження обговорюються нижче. При дослідженні п'ятнадцяти невагітним вівцям, яких піддали оваріектомії, імплантували доплерівські зонди для протікання (фірма Transonic System, Ітака, штат Нью-Йорк) в маткову артерію та постійні катетери поміщали в стегнову артерію та вену для вимірювань середнього артеріального тиску (МАР) та введення естрогену, відповідно. Всіх тварин піддавали оваріектомії. МАР, частоту серцевих скорочень (HR) та маткову кровотечу (UBF) реєстрували протягом 30 хвилин щодня протягом 14 днів після, як мінімум, 60 хвилин адаптації в приміщенні, де реєструвалися свідчення. Нульова лінія для кожного параметра кожної вівці 26 встановлювалася шляхом усереднювання значень, які отримали від дня 8 до дня 14 після останнього хірургічного втр учання. В день 14 овець ділили довільно на три групи, з 5 тварин кожна. Група перша (безперервне введення) піддавалася безперервному вливанню в стегнову вену 220мкг 17b-естрадіолу щодня. Другій групі (болюсне введення) вводили щодня в стегнову вену один болюс з 10мкг/кг 17b-естрадіолу. Третя група (контрольна) служила контрольною і одержувала тільки наповнювач. Групи, які піддавали обробці, одержували естроген від дня 15 до дня 28 та протягом цього періоду щодня реєструвалися параметри. В другій фазі дослідження вводили наднизьку дозу естрогену (0,01мкг/кг), щоб спробувати відновити реакцію-відповідь, яка була максимально ослаблена в першій фазі дослідження при безперервному вливанні. Болюсне введення естрадіолу (яке представляє собою щоденне пероральне введення жінкам при замісній терапії естрогеном /ERT/) викликало поступове збільшення маткової кровотечі (UBF) в перші 4 дні та пологу ділянку на кривій, яка щодня відтворювалася, відповідно (від 489±206,5% до 1028-1448 ± 380-489%). Маткова кровотеча поверталася майже на нульові рівні через 24 години (до наступного болюсного введення). Болюсне введення не впливало на середній артеріальний тиск, але викликало щоденне стрибкоподібне збільшення частоти серцевих скорочень (15-20%), яка знижувалася до рівнів нижче нульової лінії через 24 години (8-10%). Безперервне введення (що відображає ситуацію з черезшкірним поповненням естрогену у жінок) викликало істотне збільшення маткової кровотечі на 1854,2±527,9% за два дні лікування, але після цього маткова кровотеча поверталася майже до рівнів нульової лінії протягом наступних 12 днів дослідження. Під час неперервного введення естрогену середній артеріальний тиск знижувався на 8,6+4% в перші два дні та поступово зростав до рівнів нульової лінії протягом подальшого дослідження. Частота серцевих скорочень істотно зростала в перший день, падала до рівнів нульової лінії в другий день та після цього поступово збільшувалася. Мабуть, в результаті, жоден з параметрів, які визначали, не досягав стійкого стану в період дослідження. В контрольній групі не спостерігалися які-небудь істотні зміни будь-якого параметра. Друга фаза дослідження включала безперервне вливання 220мкг естрадіолу від дня 15 до дня 28 іншим 15 вівцям з подальшою рандомізацією на 3 групи (див. Фіг.1). Група 1 (контрольна) піддавалася болюсній інфузії фізіологічним розчином (0мкг 17b-естрадіолу/кг) протягом 2 днів, потім проводили болюсне введення 3 щоденних доз 17b-естрадіолу (10мкг/кг). Друга група (стандартна, болюсне введення) одержувала щоденні дози 17bестрадіолу (10мкг/кг) при болюсному введенні протягом 2 днів, потім проводили болюсне введення щоденних доз 17b-естрадіолу (10мкг/кг) ще три дні. Третя група (болюсне введення наднизьких доз Е2) одержувала щоденні дози 17b-естрадіолу (0,01мкг/кг) при болюсному введенні протягом 2 27 82851 днів, потім проводили болюсне введення щоденних доз 17b-естрадіолу (10мкг/кг) протягом 3 днів. Протягом всього дослідження виміряли маткову кровотечу. Після болюсного введення контрольній групі фізіологічного розчину протягом 2 днів спостерігали часткову реакцію-відповідь у вигляді маткової кровотечі при болюсному введенні стандартних доз 17b-естрадіолу (Фіг.2). Після болюсного введення стандартної дози 17b-естрадіолу (10мкг/кг) протягом 2 днів стандартній групі з болюсним введенням ніякої реакції-відповіді у вигляді маткової кровотечі не спостерігалося і ще через 3 дні болюсного введення дози в 10мкг/кг 17b-естрадіолу. Маткова кровотеча залишалася повністю пригніченою (Фіг.3). та навпаки, повну реакцію-відповідь у вигляді повернення маткової кровотечі назад до максимальних рівнів спостерігали в групі з болюсним введенням наднизьких доз Е2, в якій болюсне введення щоденних доз 17b-естрадіолу (0,01мкг/кг) протягом двох днів супроводжувалося болюсним введенням щоденних стандартних доз 17b-естрадіолу (10мкг/кг) протягом 3 днів (Фіг.4). Болюсне введення естрогену (подібне пероральному введенню естрогену клінічно) викликало значне збільшення маткової кровотечі, яка була відтворною. І навпаки, у тварин, що піддавалися постійним вливанням естрогену (подібним черезшкірному введенню естрогену клінічно) спостерігали істотне збільшення маткової кровотечі в дні 15 та 16, але потім кровотеча поверталася до нульової лінії та залишалася на цьому рівні решту часу дослідження. Було можливо відновити зникаючу реакцію-відповідь у вигляді маткової кровотечі до максимальних рівнів шляхом переривистого введення естрогену в наднизьких дозах. Даний винахід забезпечує переривисте або імпульсне введення естрогену в наднизьких дозах, яке чергується з введенням естрогену в стандартних дозах, як поліпшений спосіб доставки естрогену жінкам у постклімактеричному періоді та з метою подолання обмеження сучасних доступних способів, які стосуються знижувальної регуляції ER. Даний винахід забезпечує більш фізіологічний підхід і, таким чином, кращу реакцію-відповідь на лікування. Переважний варіант здійснення фармакологічного препарату відповідно до даного винаходу включає чергування доз естрогену, вибраних із стандартних доступних доз, та наднизьких доз естрогену як імпульсної замісної терапії естрогеном. Визначення речовина, яка проявляє естрогенну активність Будь-яка речовина, яка проявляє відповідну естрогенну активність, може бути застосованою в даному винаході. Як вказано, переважним естрогеном є 17b-естрадіол. Інші відповідні естрогени включають, але не обмежуються цим, валерат естрадіолу, інші естрогени, 17a-етинілестрадіол, складні та прості ефіри 17a-етинілестрадіолу, такі, як наприклад, 3-диметил-амінопропіонат 17aетинілестрадіолу, простий 3-циклопентиловий ефір 17a-етинілестрадіолу (хінестрол) та простий 28 3-метиловий ефір 17a-етинілестрадіолу (местранол). Природний естроген, як, наприклад, естрон, сульфат естрону, піперазинова сіль сульфату естрону, естрадіол та естріол, та їх складні ефіри, кон'югований кінський естроген та будь-які їх компоненти з естрогенною активністю, також можуть бути використані. Вибір естрогену та рівень доз звичайно логічно витікає з літературних даних, що добре відомо фахівцю в даній галузі. речовина, яка проявляє прогестогенну активність Обговорення, яке слідує у зв'язку з вибором прогестину та рівня його доз, може бути використано як керівництво при виборі фізіологічних замісних доз естрогену, які обговорюються вище. Прогестини класифікуються згідно їх стр уктурам в різні групи, які включають прогестерон, ретропрогестерони, 17a-гідроксипрогестерони, 19норпрогестерони, похідні 17aгідроксипрогестерону, похідні андростану та естрону. Переважним прогестином є прогестерон дуже тонкого подрібнення або прогестин третього покоління з такою ж спорідненістю до андрогенового рецептора як природний прогестерон, як, наприклад, дезогестрел або норгестимат. Дезогестрел також відомий під хімічною назвою 13-етил-11метилен-18,19-динор-17a-прегн-4-ен-20-ин-17-ол. В той час, як інші прогестини можуть бути застосовані замість дезогестрелу або норгестимату, при виборі відповідного прогестину і, зокрема, дезогестрелу або норгестимату, критерії відбору включають ступінь спорідненості до прогестеронового рецептора, відсутність спорідненості до андрогенового рецептора та той факт, чи витісняє прогестин андроген із людського глобуліну (SHBG), який зв'язує статеві гормони, [див. Phillips, Audrey та ін., "преклінічна оцінка норгестимату, прогестину з мінімальною андрогенною активністю", Am. J. Obstet. Gynecology, жовтень 1992, тому 167 №4, частина 2, стор.1191-1196]. Що стосується дезогестрелу та норгестимату, то вони обидва зв'язуються з прогестероновими рецепторами, обидва демонструють слабку спорідненість до андрогенових рецепторів та у обох відсутня спорідненість до SHBG. Всі ці ефекти роблять такі прогестини схожими на природний прогестерон. Інші прогестини можуть бути використані у даних терапевтичних схемах. Варіанти вибору таких прогестинів включають дидрогестерон, ацетат медроксипрогестерону, норетинодрел, ацетат ципротерону, ацетат хлормадинону, ацетат магестролу, 17-D-ацетилноргестимат, дієногест, тримегестон, дросперинон та номагестрел, норетиндрон, ацетат норетиндрону, гестоден, левоноргестрел та о!,1-норгестрел. В літературі є описи численних прогестинів й на підставі представлених ви ще критеріїв фахівець в даній галузі може зробити відповідний вибір. Приклади відповідних щоденних доз прогестину включають приблизно 50мкг-200мкг норгестимату та приблизно 50мкг-200мкг дезогестрелу. Еквівалентні дози для інших прогестинів можуть бути визначені фахівцем в даній галузі з посиланням на літературу, [наприклад, на нормативний 29 82851 посібник "Лікування жінки в менопаузі, основні та клінічні аспекти", ред. Lobo, Rogerio A., Raven Press, Нью-Йорк, стор.73-80]. Вибір доз проводиться з урахуванням гормональної активності та природи схеми лікування. Інші відповідні дози можуть ґрунтуватися на дозі, яка еквівалентна дозам двох вказаних вище діапазонів. Коли вибирають рівень дози, то для фахівця в даній галузі предметом звичайного експериментування є підбір еквівалентного рівня дози вибраного гормону та потім дослідження декількох близьких такому рівню доз для уточнення рівня дози. щоденні дози або їх еквівалент Щоденні дози відповідно до даного винаходу можуть вводитися в будь-якій загальноприйнятій формі. Переважною є, як вказано раніше, одна щоденна таблетка, але може бути застосована будь-яка інша відповідна форма. Одна таблетка переважна, оскільки це зменшує вірогідність ускладнення ситуації для хворого. Під словами "їх еквівалент" мається на увазі, що о хоплюються форми для введення, які не включають щоденні дози, наприклад, форма для черезшкірного введення. Взагалі, готові лікувальні форми виготовляються згідно загальноприйнятим відомим методикам відповідно до бажаного способу введення. Різні кількості активних інгредієнтів можуть бути потрібні для різних видів лікувальних форм, але істотним є те, щоб кількість речовини з естрогенною активністю та речовини, яка сприяє настанню або збереженню вагітності, вибиралася так, щоб забезпечити еквівалентність доз для схем терапії, які описані вище. Відсоток активних інгредієнтів може варіюватися відповідно до активності гормону, з системою доставки або із способом введення та вибирається відповідно до загальноприйнятих способів, які є відомими в даній галузі. Композиції з естрогеном та прогестогеном можуть бути введені з використанням будь-яких визнаних в даній галузі способів, як практикується у фармацевтичній галузі. Наприклад, естроген та прогестоген по окремості або в комбінації можуть бути так представлені в готовій лікувальній формі, що ця форма може бути введеною перорально, за допомогою наклеєного на шкіру пластиру для черезшкірного поглинання, за допомогою внутрішньом'язової ін'єкції, лікувальна форма може знаходитися усередині інертної матриці, яка імплантується в тіло, та в депо-стані, або може вводитися інтравагінально в матриці, яка поволі вивільняє активні композиції (такі імплантати вивчаються, [наприклад, в патентах США №№ 4957119 та 5088505]). фармацевтичні препарати Фармацевтичними композиціями, які можуть виготовлятися згідно із винаходом, є композиції для введення через тонкий кишечник, як, наприклад, пероральне або ректальне введення, а також для черезшкірного або під'язикового введення та для парентерального введення, наприклад, внутрішньовенного, підшкірного та внутрішньом'я зового. Відповідні форми з уніфікованими дозами, особливо для перорального та/або під'язикового введення, наприклад, драже, таблетки або капсул, 30 включають переважно приблизно 0,01мг-20мг, зокрема, приблизно 0,1мг-10мг, комбінації вищезазначених сполук або їх фармацевтично прийнятної солі разом з фармацевтично прийнятними носіями. Переважною формою введення є пероральне введення. Частка активного інгредієнта в таких фармацевтичних композиціях звичайно складає приблизно 0,001%-60%, переважно приблизно 0,1%-20%. Відповідними наповнювачами для фармацевтичних композицій для перорального введення є, зокрема, наповнювачі, такі, як наприклад, цукри, наприклад, лактоза, сахароза, маніт або сорбіт, препарати целюлози та/або фосфати кальцію, наприклад, трикальційфосфат або вторинний кислий фосфат кальцію, та зв'язувальні речовини, як, наприклад, крохмалі, наприклад, кукурудзяний, пшеничний, рисовий або картопляний крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза та/або гідроксипропілцелюлоза, дезінтегруючи засоби, як, наприклад, вищезазначені крохмалі, також карбоксиметилкрохмаль, полівінілпіролідон з поперечним зшиванням, агар, альгінова кислота або її сіль, як, наприклад, альгінат натрію, та/або целюлоза, наприклад, у вигляді кристалів, особливо у вигляді мікрокристалів, та/або регулятори текучості та змащувальні речовини, наприклад, кременева кислота, тальк, стеаринова кислота або її солі, як, наприклад, стеарат магнію або кальцію, целюлоза та/або поліетиленгліколь. Серцевини драже можуть бути забезпечені відповідними, необов'язково ентеросолюбільними, покриттями, для цього застосовуються серед іншого концентровані розчини цукру, які можуть включати гуміарабік, тальк, полівінілпіролідон, поліетиленгліколь та/або двоокис титану, або розчини для покриття у відповідних розчинниках або сумішах розчинників, або, для приготування ентеросолюбильних покриттів, розчини відповідних целюлозних препаратів, як, наприклад, фталат ацетилцелюлози або фталат гідроксипропілметилцелюлози. Іншими пероральними фармацевтичними композиціями, які вводяться, є капсули з сухим наповненням, які складаються з желатину, а також м'які герметизовані капсули, які складаються з желатину та пласти фікатора, як, наприклад, гліцерин або сорбіт. Капсули з сухим наповненням можуть містити активний інгредієнт у вигляді гранул, наприклад, в суміші з наповнювачами, як, наприклад, лактоза, зв'язувальними речовинами, як, наприклад, крохмалі, та/або змащувальними речовинами, як, наприклад, тальк або стеарат магнію, і, якщо бажано, стабілізаторами. В м'яких капсулах активний інгредієнт переважно розчинений або суспендований у відповідних маслоподібних наповнювачах, як, наприклад, жирні масла, парафінове масло або рідкі поліетиленгліколі, до якого також можуть бути додані стабілізатори та/або антибактеріальні засоби. Можуть бути також використані капсули, які легко розкушуються, для того, щоб досягти за допомогою під'язикового прийому всередину активного інгредієнта максимально можливого швидкого ефекту. 31 82851 Відповідними фармацевтичними композиціями, які вводяться через пряму кишку або піхву є, наприклад, супозиторії, які складаються з комбінації активного інгредієнта та основи супозиторію. Відповідними основами для супозиторіїв служать, наприклад, природні або синтетичні тригліцериди, парафінові вуглеводні, поліетиленгліколі та вищі алканоли. Можуть також використовуватися желатинові капсули для введення в пряму кишку, які містять комбінацію активного інгредієнта з матеріалом, який слугує основою. Відповідними матеріалами для основи є, наприклад, рідкі тригліцериди, поліетиленгліколі або парафінові вуглеводні. Відповідні лікувальні форми для черезшкірного введення включають активний інгредієнт разом з носієм. Переважні носії включають фармакологічно прийнятні розчинники, які абсорбуються, і які служать для полегшення проходження через шкіру організму-господаря. Системи для черезшкірного введення звичайно представлені у формі бандажа, який включає підтримуючий пристрій, постачальний контейнер, який містить, активний інгредієнт, якщо необхідно разом з носіями, необов'язково окремий прилад, який вивільняє активний інгредієнт на шкіру організму-господаря з регульованою та встановленою швидкістю протягом відносно тривалого періоду часу, та засоби для надійного прикріплення системи до шкіри. Підходящими для парентерального введення є, зокрема, водні розчини активного інгредієнта у водорозчинній формі, наприклад, у вигляді водорозчинної солі, та також суспензії активного інгредієнта, як, наприклад, відповідні масляні суспензії для ін'єкцій, для них використовуються відповідні ліпофільні розчинники або носії, як, наприклад, нелеткі рідкі масла, наприклад, кунжутне масло, або синтетичні складні ефіри жирних кислот, наприклад, етилолеат, або тригліцериди, або водні суспензії для ін'єкцій, які включають речовини, які підвищують в'язкість, наприклад, натрійкарбоксиметилцелюлозу, сорбіт та/або декстран, та необов'язково стабілізатори. Фарбники або пігменти можуть бути додані до фармацевтичних композицій, зокрема, до таблеток або до покриттів для драже, наприклад, з метою ідентифікації або для вказівки різних доз активного інгредієнта. Фармацевтичні композиції, які містять сполуки відповідно до винаходу, можуть також включати фармацевтично прийнятні носії та бути або в твердій, або в рідкій формі. Тверді препарати включають порошки, таблетки, гранули, які диспергуються, капсули та т. д.. Носій може також представляти одну або декілька речовин, які діють як розріджувачі, ароматизатори, солюбілізатори, змащувальні засоби, суспендувальні засоби, зв'язувальні засоби або засоби, які дезінтегрують таблетки, а також як матеріали, які інкапсулюють. Відповідні носії включають карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, лактозу, цукор, пептин, декстрин, крохмаль, метилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу та подібні до них речовини. Препарати в рідкій формі включають розчини, які є підходящими для перорального або паренте 32 рального введення, або суспензії та емульсії, які підходять для перорального застосування. Стерильні водні розчини активного компоненту або стерильні розчини активних компонентів в розчинниках, які включають воду, е танол або пропіленгліколь, є прикладами рідких препаратів, які підходять для парентерального введення. Водні розчини для перорального введення можуть бути приготовлені шляхом розчинення активної сполуки у воді та додавання відповідних смакових речовин, фарбників, стабілізаторів та загусників, як це є потрібним. Водні суспензії для перорального застосування можуть бути приготовлені шляхом диспергування активного компоненту у воді разом з в'язкою речовиною, такою, як наприклад, природна або синтетична смола, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза та з іншими суспендувальними засобами, відомими для приготування фармацевтичних готови х форм. Інші тверді дозовані форми включають дозовані форми для місцевого застосування, які включають розчини, порошки, рідкі емульсії, рідкі суспензії, напівтверді речовини, мазі, пасти, креми, гелі або желеподібні лікувальні форми та піни; та дозовані форми для парентерального введення, які включають розчини, суспензії, емульсії або сухий порошок, які включають ефективну кількість естрогену та прогестогену, як повідомляється в даному винаході. Можуть бути використані різні загальноприйняті методики для приготування фармацевтичних композицій, які включають розчини, суспензії, таблетки або таблетки овальної форми з покриттям, як є відомим фахівцям в даній галузі та розкривається, [наприклад, у Remington's Pharmaceutical Sciences, вид. Mack Publishing Co., частина 8, розділи 76-93, "Фармацевтичні препарати та їх виробництво", стор. 1409-1677 (1985)]. Фармацевтичні готові форми можуть бути представлені у вигляді набору, який містить переважно кількості, кратні чотирьом уніфікованим дозам, кожна з яких представляє фазу наднизьких доз естрогену і яка знаходиться у відповідній формі, наприклад, у вигляді таблеток овальної форми з покриттям або таблеток. Набір може включати упаковку з шкалою або смужку з фольги, як добре відомо в даній галузі. Набір звичайно містить парне число доз для кожної фази, які представлені в парному числі фаз наднизьких доз естрогену. Таким чином, уніфіковані дози представлені в кожній упаковці в числах, кратних восьми, оскільки парне число фаз присутнє в кожній упаковці. Термін "форма з уніфікованою дозою", як він використовується в контексті, відноситься до фізично дискретних одиниць, які є підходящими як уніфіковані дози, кожна одиниця містить заздалегідь встановлену кількість активного інгредієнта, розраховану так, щоб справити бажаний терапевтичний ефект, поєднану з потрібним фармацевтичним носієм. Термін "дози", як він використовується в контексті, широко охоплює терміни "форма з уніфікованою дозою" або "уніфіковані дози", а також безперервне дозування композицій із застосуванням депо-способів або інших способів. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути отримані способом, який 33 82851 відомий як такий, наприклад, за допомогою звичайного змішування, грануляції, змішування лікувального засобу з медом або сиропом, способом розчинення або ліофілізації. Наприклад, фармацевтичні композиції для перорального введення можуть бути отримані при об'єднанні активного інгредієнта з твердими носіями, при необов'язковій грануляції отриманої в результаті суміші та переробці суміші або гранул, якщо бажано або необхідно після додавання відповідних наповнювачів, для приготування таблеток або серцевин драже. фаза стандартних доз естрогену Приклади стандартних доз естрогену, які вводяться у фазі стандартних доз естрогену, ілюструються в прикладах і, [наприклад, в патентах США №№ 5422119, 5382573, 5256421 та 5108995]. Переважно стандартною дозою естрогену є та, яка достатня для прискорення розвитку прогестинових рецепторів в ендометрії особини жіночої статі. фаза наднизьких доз естрогену Приклади наднизьких доз естрогену, які вводяться у фазах наднизьких доз естрогену, ілюструються в наведених прикладах. Переважно наднизькі дози складають, як мінімум, одну десяту частину стандартної дози, тієї, з якою вони вводяться в фазах, які чергуються. Представлені приклади підходящих фармацевтичних препаратів, які можуть бути приготовлені згідно винаходу. Зрозуміло, що даний винахід не лімітується представленими прикладами. Приклад 1 Триденні фази щоденної уніфікованої дози у вигляді таблетки з 0,625мг кон'югованого кінського естрогену (СЕЕ) та наступних неактивних інгредієнтів: натрій-кроскармелози, мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію, червоного окислу заліза (3) та моногідрату лактози, та щоденної уніфікованої дози, яка чергується з триденними фазами, у вигляді таблетки з 0,0625мг СЕЕ та з наступних неактивних інгредієнтів: натрій-кроскармелози, мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію, червоного окислу заліза (3) та моногідрату лактози. Приклад 2 Триденні фази щоденної уніфікованої дози у вигляді таблетки з 0,625мг кон'югованого кінського естрогену (СЕЕ) та з наступних неактивних інгредієнтів: натрій-кроскармелози, мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію, червоного окислу заліза (3) та моногідрату лактози, та щоденної уніфікованої дози, яка чергується з триденними фазами, у вигляді таблетки з 0,006мг СЕЕ та з наступних неактивних інгредієнтів: натрійкроскармелози, мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію, червоного окислу заліза (3) та моногідрату лактози. Приклад 3 Триденні фази щоденної уніфікованої дози у вигляді таблетки з 1мг естрадіолу дуже тонкого подрібнення та з наступних неактивних інгредієнтів: натрій-кроскармелози, мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію, червоного окислу заліза (3) та моногідрату лактози, та щоденної уніфікованої дози, яка чергується з триденними фазами, у вигляді таблетки з 0,01мг естрадіолу дуже тонкого 34 подрібнення та з наступних неактивних інгредієнтів: натрій-кроскармелози, мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію, червоного окислу заліза (3) та моногідрату лактози. Приклад 4 Триденні фази щоденної уніфікованої дози у вигляді таблетки з 1мг естрадіолу дуже тонкого подрібнення та з наступних неактивних інгредієнтів: натрій-кроскармелози, мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію, червоного окислу заліза (3) та моногідрату лактози, та щоденної уніфікованої дози, яка чергується з триденними фазами, у вигляді таблетки з 0,001мг естрадіолу дуже тонкого подрібнення та з наступних неактивних інгредієнтів: натрій-кроскармелози, мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію, червоного окислу заліза (3) та моногідрату лактози. Приклад 5 Фази в три з половиною дні щоденної уніфікованої дози у вигляді пластиру, який містить 50мкг на день естрадіолу, який вводиться черезшкірно, та чергується з фазами в три з половиною дні із застосуванням пластиру, який містить 0,5мкг на день естрадіолу, який вводиться черезшкірно. Приклад 6 Дводенні фази щоденної уніфікованої дози у вигляді таблетки з 1мг естрадіолу дуже тонкого подрібнення та наступних неактивних інгредієнтів: натрій-кроскармелози, мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію, червоного окислу заліза (3) та моногідрату лактози, та щоденної уніфікованої дози, яка чергується з дводенними фазами, у вигляді таблетки з 0,001мг естрадіолу дуже тонкого подрібнення та з наступних неактивних інгредієнтів: натрій-кроскармелози, мікрокристалічної целюлози, стеарату магнію, червоного окислу заліза (3) та моногідрату лактози. Такі приклади лікування застосовують тільки до жінок, у яких видалена матка, або до жінок, яким було вставлено внутрішньоматковий пристрій, який містить прогестин. Даний винахід об'єднують із стандартним послідовним або безперервним лікуванням прогестероном або прогестином, або з таким, що переривається або імпульсним введенням прогестину, як раніше [описано у патентах США №№5422119, 5382573, 5256421 та 5108995 та заявках на патенти США 09/538485 та 10/134455], жінкам, які мають матку. Вказані вище посилання повністю включені в опис у вигляді посилання. Приклад 7 Варіант з будь-якого з вищенаведених прикладів 1-6 в комбінації з постійною дозою прогестину, яка еквівалентна 2,5мг ацетату медроксипрогестерону, 100мг прогестерону дуже тонкого подрібнення або 0,35-0,5мг ацетату норетистерону. Приклад 8 Варіант з будь-якого з вищенаведених прикладів 1-6 в комбінації без прогестину у фазі стандартних доз естрогену та в комбінації з 90мкг норгестимату у фазі наднизьких доз естрогену. Приклад 9 Варіант з будь-якого з вищенаведених прикладів 1-6 в комбінації без прогестину у фазі стан 35 82851 дартних доз естрогену та в комбінації з 90мкг дезогестрелу у фазі наднизьких доз естрогену. Приклад 10 Варіант з будь-якого з вищенаведених прикладів 1-6 в комбінації без прогестину у фазі стандартних доз естрогену та в комбінації з 100мг прогестерону дуже тонкого подрібнення у фазі наднизьких доз естрогену. Приклад 11 Варіант з будь-якого з вищенаведених прикладів 1-6 в комбінації без прогестину у фазі стандартних доз естрогену та в комбінації з 0,35мг норетиндрону у фазі наднизьких доз естрогену. Наступний приклад надає дані дослідження, яке провели для вимірювання ефектів зміни дози естрогену, який вводиться двом групам жінок при замісній терапії гормонами. Приклад 12 Проведене дослідження включало дві групи жінок. Перша група жінок, ідентифікована як група А в таблиці 1, включала 7 жінок в постклімактеричному періоді, та які вже піддавалися замісній терапії гормонами. Друга гр упа жінок, ідентифікована як група Б в таблиці 2, включала 7 жінок в постклімактеричному періоді, які не піддавалися замісній терапії гормонами. Як видно з таблиці 2, всі жінки в групі Б відчували "приливи" до дослідження. В дослідженні застосовувалися наступні лікувальні препарати: Естрогеном, який використовувався, був естрогель™, який випускається фірмою Laboratories Besins International, Франція, його вводили черезшкірно. Естрогель™ представляє собою гель 0,06% (60мг/100 г) 17b-естрадіолу (естрадіол). Загальноприйнята доза, яку використовували, представляла величину одного порядку (близько 2мл), яка доставляє 2,5г. Прогестероном, який використовувався, був утрогестан™, який випускається фірмою 36 Laboratories Besins Iscovesco, Франція, який вводиться у вигляді таблетки, яка містить 100мг. Для цього дослідження доза прогестерону складала 200мг на день перорально протягом 10 днів. Схеми прийому та дози, які застосовувалися під час дослідження, були наступні: Для групи А схеми прийому включали 3 дні прийому звичайної дози, тобто 2,5г естрогеля™, потім 3 дні прийому низької дози естрогену, яку вимірювали з використанням інсулінового шприцу об'ємом в 0,01мл, що відповідає приблизно 0,05г естрогеля™. Такий цикл повторювався неодноразово протягом дослідження. Через кожні 50 днів пацієнтка приймала 10 днів 200мг утрогестана™ перорально разом з естрогеном, тобто, за 50 днів прийому естрогену слідували 10 днів прийому естрогену та прогестерону (дні 51-60). Для групи Б схема лікування включала 3 дні прийому звичайної дози, тобто, 2,5г естрогеля™, потім 2 дні прийому низької дози естрогену, яку виміряли за допомогою інсулінового шприца об'ємом в 0,01мл, що, як вказано вище, вважали рівним приблизно 0,05г естрогеля™. Через кожні 50 днів пацієнтка приймала 10 днів 200мг утрогестана™ перорально разом з естрогеном, тобто, прийом естрогену протягом 50 днів супроводжувався 10 днями прийому прогестерону та естрогену. Дані, які отримали при дослідженні, представлені нижче в таблицях 1 та 2. Таблиця 1 включає дані для групи А та таблиця 2 включає дані для групи Б. Дані стосовно менструальної кровотечі не реєструвалися, хоча спостерігали, що у деяких пацієнтів була кровотеча, в той час, як у інши х, не було. Після введення прогестерону у більшості пацієнтів контролювали ендометрій, й товщина, яка спостерігалася, складала не більше 5мм. Таблиця 1 Пацієнти групи А, яких піддавали раніше замісної терапії гормонами Ініціали пацієнтів Рік народження Вік Симптоми Скарги Тривалість лікування S.Y. E.S. B.G. E.S. 1950 1949 1947 1950 53 54 56 53 ні ні ні ні 8 місяців 6 місяців 1 рік 9 місяців E.Z. 1952 51 ні 10 місяців 2 роки S.R. S.E. 1953 1953 50 50 ні ні ні ні Слабка зміна означає відсутність зміни в результаті лікування ні ні Тривалість попереднього лікування 3 роки 3 роки 4 роки 2 роки ні ні 7 місяців 6 місяців 3 роки 1 рік Як видно з таблиці 1, скарги від пацієнтів групи А не поступали, коли їм замінювали схему лікування за допомогою замісної терапії гормонами, яку використовували раніше, на нову схему, описану вище. У однієї пацієнтки реєстрували слабку зміну в симптомах, які виражалися в нерегулярних "приливах", проте, вони залишалися й при новій схемі лікування низькими дозами. У пацієнток групи А не реєстрували ніяких змін вагінальної змазки. 37 82851 38 Таблиця2 Пацієнти групи Б, які не піддавалися раніше замісній терапії гормонами Ініціали пацієнтів Рік народження Вік Симптоми К.Е. S.M. A.Y. Y.S. G.Y. М.К. K.N. 1957 1955 1958 1954 1957 1957 1955 46 48 45 49 46 46 48 "приливи" "приливи" "приливи" "приливи" "приливи" "приливи" "приливи" Час, який необхідний для зникнення симптомів 8 днів 10 днів 7 днів 6 днів 8 днів 7 днів 8 днів Як видно з таблиці 2, "приливи" , які були симптомами для всіх пацієнтів групи Б, зникали протягом 6-10 днів після переходу на нову схему лікування. Далі, поліпшення вагінальної змазки були зареєстровані у п'яти пацієнтів групи Б. Поліпшення вагінальної змазки можуть полегшити індивідууму здійснення статевого акту. Результати, отримані в даному дослідженні як для групи А, так й для групи Б, демонструють ефективність нової схеми лікування для зменшення або ліквідації од Тривалість лікування Поліпшення вагінальної змазки 4 місяці 5 місяців 8 місяців 6 місяців 4 місяці 1 місяць 1 місяць Так Немає зміни - вже добре Так Так Немає зміни - вже добре Так Так ного або декількох симптомів, які пов'язані з раніше зареєстрованим дефіцитом естрогену в постклімактеричному періоді, включаючи "приливи" та зменшену кількість вагінальної змазки. В той час, як винахід описаний з конкретним посиланням на деякі варіанти його здійснення, зрозуміло, що звичайними фахівцями в даній галузі можуть бути здійснений зміни та модифікації в рамках об'єму та суті наступних далі пунктів формули винаходу. 39 82851 40 41 Комп’ютерна в ерстка Н. Лисенко 82851 Підписне 42 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601