Фармацевтична композиція, що містить дроспіренон та етинілестрадіол

1. Фармацевтична композиція, яка містить дроспіренон та етинілестрадіол у аморфній формі, адсорбовані на терапевтично інертній твердій основі, у поєднанні із фармацевтично прийнятними наповнювачами, яка відрізняється тим, що вона містить леткий розчинник метиленхлорид. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить обидва леткі розчинники, метиленхлорид та метанол. 3. Фармацевтична композиція за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що інертна тверда основа вибрана з-посеред частинок з речовини, вибраної із групи, що включає кукурудзяний крохмаль, клейстеризований крохмаль, лактозу, натрійкроскармелозу, жовтий залізооксидний пігмент, полівінілпіролідон та їх суміші, у поєднанні з фармацевтично прийнятними наповнювачами. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 13, яка відрізняється тим, що щонайменше 80 % дроспіренону та щонайменше 80 % етинілестрадіолу розчиняються зі згаданої композиції у межах 20 хв. у процесі випробування, яке здійснюють на апараті для розчинення відповідно до Фармакопеї США, видання № 27, на апараті 2, у 900 мл дисти C2 2 (19) 1 3 87513 4 Відомо, що естрогенні та прогестагенні статеві льшим включенням згаданих частинок, що містять гормони є практично нерозчинними у воді або роздроспіренон на своїй поверхні, до складу композичиняються настільки повільно, що подібна поведіції". Цей розділ, однак, знаходиться лише у описі нка або характеристика негативно впливає безпоЕР 1214076В1. Усі діючі зразки плюс незалежні середньо на їхні біофармацевтичні властивості. основні пункти формули винаходу мають відноЗокрема, синтетичний прогестаген дроспірешення до тонкоподрібненої лікарської форми. нон або 6β,7β,15β,16β-диметилен-3-оксо-17αПроблема, що підлягає вирішенню цим винапрегн-4-ен-21,17-карболактон, відомий з патентів ходом, полягає у наданні фармацевтичної компоDE 3022337 та DE 2652761, у кристалічному стані зиції дроспіренону та етинілестрадіолу з поліпшемає форму "лопаточки", як видно на мікрофотоною швидкістю розчинення у воді та біологічних графіях, представлених на Фіг.1 (200× збільшенрідинах організму і покращеною біодоступністю. ня), з розміром не меншим за 50мкм. Ця кристаліАвтори цього винаходу відкрили, що у разі чна речовина у пероральних фармацевтичних фармацевтичної композиції дроспіренону та етинілікарських формах, наприклад, таблетках, демонлестрадіолу у аморфній формі, без присутності струє дуже повільну швидкість розчинення, як покристалічної фази, вони можуть поліпшити показказано на наведеній у цьому описі Фіг.17 (дивись ники розчинення обох активних інгредієнтів із підпартії LP01, LP02 та LP03). вищенням, тим самим, ступеня їхньої біодоступноУ опублікованій заявці ЕР 1216712А1 розкристі. вається одержання адуктів між циклодекстрином На додаток до цього, автори цього винаходу та дроспіреноном із метою підвищення розчинноспродемонстрували, що застосування леткого розті дроспіренону у воді. чинника метиленхлориду і, зокрема, застосування Біодоступність лікарського засобу може обмекомбінації суміші розчинників метиленхлориду та жуватись його низькою розчинністю у біологічних метанолу забезпечує значно покращені показники рідинах організму, зокрема, у шлунковому соку, швидкості розчинення, порівняно із застосуванням безпосередньо після введення. Швидкість розчилише метанолу. Додаткові подробиці дивись, нанення, таким чином, може бути критичним фактоприклад, у Таблиці 2 Прикладу 4 і Таблиці 3 Приром для швидкого досягнення терапевтично ефеккладу 5, наведених у цьому описі. Застосування тивних рівнів лікарського засобу або, на додаток лише метанолу теоретично пропонується у докудо цього, як, наприклад, у разі дроспіренону, на менті відомого рівня техніки ЕР 1214076В1 (дивись них може впливати розклад активного інгредієнта вище). унаслідок тривалого контакту із шлунковим соком Як пояснюється у цьому описі, леткий розчиніз дуже низьким рН, як описано у заявці WO ник метиленхлорид застосовується для розчинен01/15701 (у сімействі патентів-аналогів з ЕР ня лікарських засобів. На подальшій стадії грану1214076В1). ляції сушіння триває доти, доки залишкові рівні Така поведінка спостерігається in vitro у кисвмісту розчинника не стають дуже низькими (дилому середовищі (0,1-н. розчин НСІ) зі зразками вись Приклад 1). Однак досвідченому фахівцю дроспіренону з частинками різних розмірів (дивись відомо, що незважаючи навіть на низькі рівні вміснаведену у цьому описі Фіг.16). Можна спостерігату, все ж таки у кінцевій фармацевтичній композити, що присутність лікарського засобу у кислому ції можна визначити невеликі кількості леткого середовищі різко зменшується після початкового розчинника, який становить інтерес. Як відомо розчинення, незалежно від розміру частинок. Біодосвідченому фахівцю, це можна зробити за додоступність дроспіренону, таким чином, піддається помогою газової хроматографії (GC) та масподвійному негативному впливу з боку низької спектрометрії (MS). швидкості розчинення у водному середовищі та з Таким чином, відповідно до першого аспекту, боку швидкого розкладу унаслідок тривалого концей винахід має відношення до фармацевтичної такту зі шлунковим соком із дуже низьким рН. композиції, що містить дроспіренон та етинілестУ опублікованому патенті ЕР 1214076В1 розрадіол у аморфній формі, адсорбовані на терапевкривається фармацевтична композиція, що містично інертній твердій основі, у комбінації з фартить дроспіренон та етинілестрадіол, де дроспіремацевтично прийнятними наповнювачами, яка нон знаходиться у тонкоподрібненому стані, відрізняється тим, що згадана композиція містить завдяки чому частинки активної речовини мають вимірні кількості леткого розчинника метиленхлоплощу поверхні більшу за 10000см2/г та гранулориду. метричний склад, визначений під мікроскопом, де Як вказувалось вище, перевага відповідно до не більше двох частинок у даній партії мають діацього винаходу віддається застосуванню суміші метр, що перевищує 30мкм, і відповідно до варіанрозчинників метиленхлориду та метанолу. Відпота, якому віддається перевага, 20 частинок або відним чином, відповідно до варіанта здійснення, менше мають діаметр у межах від 10мкм до якому віддається перевага, композиція відповідно 30мкм, що підвищує швидкість розчинення дроспідо першого аспекту відрізняється тим, що згадана ренону, зокрема, у разі застосування для оральної композиція містить вимірні кількості обох летких контрацепції. розчинників метиленхлориду та метанолу. На додаток до цього, заключна частина роздіШвидкість розчинення дроспіренону та етинілу [0017] ЕР 1214076В1 говорить "Замість надання лестрадіолу підвищується завдяки внесенню змін дроспіренону у тонкоподрібненій формі, можна до їхньої кристалічної структури, завдяки чому розчиняти його у відповідному розчиннику, наприрівень енергії, необхідної для розчинення лікарськлад, метанолі або етилацетаті, і розбризкувати кого засобу, є значно нижчим. У цьому разі, швидйого на поверхню частинок інертного носія з подакість розчинення значно підвищується, завдяки 5 87513 6 чому забезпечується підвищення швидкості абсоТаким чином, другий аспект цього винаходу рбування лікарських засобів. Таким чином, зменмає відношення до способу одержання нової фашується період часу, впродовж якого лікарські зармацевтичної композиції дроспіренону та етинілесоби знаходяться у контакті зі шлунковим страдіолу відповідно до першого аспекту, що середовищем, де рН є занадто низьким, завдяки включає наведені нижче стадії: і) розчинення дрочому запобігаються можливі реакції розкладу чутспіренону та етинілестрадіолу у леткому розчинливих лікарських засобів унаслідок гідролізу, як нику або суміші летких розчинників, іі) факультаописувалось вище. тивне додання водорозчинного полімеру, ііі) Метою цього винаходу, таким чином, є наданперемішування до розчинення, iv) нанесення ня фармацевтичної композиції, що містить дроспіодержаного розчину на тверду, терапевтично інерренон та етинілестрадіол у аморфній формі, без тну основу у вигляді частинок, і ν) сушіння одерприсутності кристалічної фази, розпочинаючи, віджаного адсорбату. Відповідно до варіанта, якому повідно до варіанта, якому віддається перевага, з віддається перевага, щонайменше одним із летких нетонкоподрібненого лікарського засобу із засторозчинників стадії (і) є метиленхлорид. Відповідно суванням при його виготовленні придатних роздо варіанта, якому віддається перевага, на стадії чинників для розчинення/грануляції. (іі) додають водорозчинний полімер. Несподівано було відкрито, що найбільшу Активні сполуки дроспіренон та етинілестрадішвидкість розчинення одержують шляхом солюбіол, які застосовують при одержанні фармацевтичлізації дроспіренону та етинілестрадіолу у відповіної композиції відповідно до цього винаходу, віддній комбінації суміші розчинників метиленхлориду повідно до варіанта, якому віддається перевага, та метанолу з подальшим адсорбуванням на примають форму нетонкоподрібнених частинок, віддатних фармацевтично інертних наповнювачах. повідно до варіанта, якому віддається більша пеСпостерігається, що застосування іншого розревага, із середнім діаметром не меншим за чинника, наприклад, етанолу, навіть із нагріван50мкм і питомою площею поверхні меншою за ням, незважаючи на розчинення лікарського засоприблизно 5000см2/г при визначенні за методом бу, не забезпечує можливості його нанесення на БЕТ (метод Брунауера, Еммета і Теллера). фармацевтично придатні наповнювачі. Перевага забезпечується тим, що застосуванНа додаток до цього, застосування метилення нетонкоподрібнених форм зменшує ускладненхлориду і, зокрема, застосування комбінації суміші ня, пов'язані з охороною навколишнього середорозчинників метиленхлориду і метанолу забезпевища, що виникають унаслідок додаткової стадії чує поліпшені результати, порівняно із застосупри обробці гормонів, наприклад, процесу тонкого ванням лише метанолу. подрібнення. Нова фармацевтична композиція відповідно Третій аспект цього винаходу має відношення до цього винаходу призначена для забезпечення до фармацевтичного препарату, що містить певну швидкого розчинення дроспіренону та етинілесткількість дозованих одиниць для щоденного орарадіолу у воді як еталонному розчиннику. льного введення впродовж щонайменше 21 посліКонкретніше, цей винахід пропонує композидовного дня, де згадані дозовані одиниці містять цію на основі твердих макрочастинок, що містить приблизно від 1мг до 4мг дроспіренону та приблидроспіренон та етинілестрадіол у аморфному стазно від 0,01мг до 0,05мг етинілестрадіолу, який ні, адсорбовані на терапевтично інертній основі, відрізняється тим, що згадані дроспіренон та етиде деякі компоненти розчинні у воді, а інші нерознілестрадіол знаходяться у аморфній формі і адчинні у воді, що полегшує швидкий розклад згадасорбовані на терапевтично інертній твердій основі ної фармацевтичної лікарської форми. відповідно до першого аспекту винаходу або варіЩе конкретніше, додатковою метою цього виантів його здійснення, як описано у цьому описі, у находу є фармацевтична композиція, що забезпекомбінації із фармацевтично прийнятними наповчує покращене розчинення дроспіренону та етинінювачами. лестрадіолу, яка являє собою лікарську форму Четвертий аспект цього винаходу має відноадсорбату у вигляді твердих макрочастинок, що шення до застосування дроспіренону у комбінації з містить дроспіренон та етинілестрадіол у аморфетинілестрадіолом для одержання фармацевтичному стані, адсорбовані на твердій, терапевтично ної композиції відповідно до першого аспекту виінертній основі у комбінації з фармацевтично принаходу або варіантів його здійснення, як описано у йнятними наповнювачами. цьому описі, для спричинення ановуляції у ссавця, Відповідно до варіанта здійснення, якому відзокрема, у людини, де згадана композиція містить дається перевага, композиція на основі твердих кількість дроспіренону, що відповідає добовій дозі, макрочастинок містить частинки, вибрані з навеу разі введення згаданої композиції, від приблизно деної нижче групи матеріалів або їх відповідних 1мг до 4мг, і містить кількість етинілестрадіолу, що сумішей: кукурудзяний крохмаль, клейстеризовавідповідає добовій дозі, у разі введення згаданої ний крохмаль, лактоза, натрійкроскармелоза, жовкомпозиції, від приблизно 0,01мг до 0,05мг. тий залізооксидний пігмент і повідон, покриті дросЗгаданий четвертий аспект може, відповідно піреноном та етинілестрадіолом у аморфному до альтернативного варіанта, формулюватись як стані. спосіб спричинення ановуляції у ссавця, зокрема, На додаток до цього, іншою метою цього вилюдини, що включає введення фармацевтичної находу є спосіб одержання фармацевтичної комкомпозиції відповідно до першого аспекту винахопозиції дроспіренону та етинілестрадіолу, де згаду або варіантів його здійснення, як описано у дані активні сполуки знаходяться у аморфному цьому описі, яка включає певну кількість дозовастані і є вільними від кристалічних форм. них одиниць для щоденного орального введення, 7 87513 8 де згадані стандартні дозовані одиниці містять На Фіг.17 представлені показники розчинення приблизно від 1мг до 4мг дроспіренону та приблитаблеток відповідно до цього винаходу, що містять зно від 0,01мг до 0,05мг етинілестрадіолу, де згааморфний дроспіренон, адсорбований на інертних дані дроспіренон та етинілестрадіол знаходяться у наповнювачах, порівняно з показниками розчиненаморфній формі і адсорбовані на терапевтично ня композицій, що містять кристалічний дроспіреінертній твердій основі, у комбінації із фармацевнон із частинками різних розмірів. тично прийнятними наповнювачами. На Фіг.18 представлені показники розчинення На Фіг.1 представлені мікрофотографії дроспітаблеток відповідно до цього винаходу, що містять ренону у кристалічному стані (200× збільшення). аморфний етинілестрадіол, адсорбований на інерНа Фіг.2А представлена мікрофотографія частних наповнювачах, порівняно з показниками розтинки лактози. чинення композицій, що містять кристалічний етиНа Фіг.2В представлена мікрофотографія грунілестрадіол із частинками різних розмірів. пи частинок лактози. Фармацевтична композиція, що містить дросНа Фіг.2С представлена мікрофотографія часпіренон та етинілестрадіол. і спосіб її одержання тинки кукурудзяного крохмалю. Відповідно до першого аспекту, цей винахід На Фіг.2D представлена мікрофотографія групропонує лікарську форму на основі твердих макпи частинок кукурудзяного крохмалю. рочастинок, що містить дроспіренон та етинілестНа Фіг.2Е представлена мікрофотографія часрадіол у аморфному стані, адсорбовані на фарматинки клейстеризованого крохмалю. цевтично прийнятній і терапевтично інертній На Фіг.2F представлена мікрофотографія груоснові. пи частинок клейстеризованого крохмалю. Словосполучення "адсорбовані на терапевтиНа Фіг.2G представлена мікрофотографія часчно інертній твердій основі", що вживається у цьотинки натрійкроскармелози. му описі, має таке саме значення, що і словоспоНа Фіг.2Н представлена мікрофотографія грулучення "адсорбовані на терапевтично інертному пи частинок натрійкроскармелози. твердому носії", і згадані словосполучення можуть На Фіг.2І представлена мікрофотографія часвживатись у цьому описі взаємозамінно. тинки жовтого залізооксидного пігменту. Відповідно до варіанта, якому віддається пеНа Фіг.2J представлена мікрофотографія групи ревага, лікарська форма на основі твердих макрочастинок жовтого залізооксидного пігменту. частинок містить частинки фармацевтично прийнНа Фіг.2К представлена мікрофотографія часятних наповнювачів, які покриті дроспіреноном та тинки повідону. етинілестрадіолом у аморфному стані і готові до На Фіг.2L представлена мікрофотографія групресування з одержанням кінцевої фармацевтичпи частинок повідону. ної лікарської форми. На Фіг.3 представлена мікрофотографія фізиКомпозицію відповідно до цього винаходу мочної суміші двох різних компонентів адсорбату. жна одержати за наведеними нижче стадіями: і) На Фіг.4А та Фіг.4В представлені мікрофоторозчинення дроспіренону та етинілестрадіолу у графії адсорбату дроспіренону та етинілестрадіосуміші летких розчинників, іі) додання полімеру, лу на компонентах, що є придатними для одерщо є водорозчинним та/або розчинним у леткому жання таблеток. розчиннику або суміші летких розчинників, ііі) пеНа Фіг.5 представлена крива DSC (диференремішування до розчинення, iv) нанесення одерційна сканувальна калориметрія) лише лактози. жаного розчину на основу із фармацевтично приНа Фіг.6 представлена крива DSC дроспіренойнятних і терапевтично інертних твердих частинок, ну. ν) сушіння одержаного адсорбату. На Фіг.7 представлена крива DSC стеарату Летким розчинником може бути метанол. Одмагнію. нак, відповідно до варіанта, якому віддається пеНа Фіг.8 представлена крива DSC кукурудзяревага, летким розчинником є метиленхлорид, а ного крохмалю. відповідно до варіанта, якому віддається ще більНа Фіг.9 представлена крива DSC клейстериша перевага, це є суміш метиленхлориду і метазованого крохмалю. нолу, яка є прийнятною для застосування у спосоНа Фіг.10 представлена крива DSC жовтого бах одержання лікарських засобів. залізооксидного пігменту. Відповідно до варіанта, якому віддається пеНа Фіг.11 представлена крива DSC натрійкроревага, леткий розчинник являє собою суміш [9-4]: скармелози (Ac-Di-Sol). [3-0,5] (у об'ємному відношенні) метиленхлориду На Фіг.12 представлена крива DSC повідону. та метанолу. У діапазоні сумішей, перевага віддаНа Фіг.13 представлена крива DSC плацебо ється тому, щоб леткий розчинник являв собою (суміш компонентів-наповнювачів за відсутності суміш 6:1 (у об'ємному відношенні) метиленхлориетинілестрадіолу та дроспіренону). ду та метанолу або суміш 5:2 (у об'ємному відноНа Фіг.14 представлена крива DSC простої шенні) метиленхлориду та метанолу. суміші компонентів адсорбату. Дроспіренон можна одержати, як описано, наНа Фіг.15 представлена крива DSC гранул приклад, у патенті США №4,129,564. Лікарський Прикладу 1, що містять дроспіренон та етинілестзасіб дроспіренон, який застосовують при одеррадіол, адсорбовані на інертних наповнювачах. жанні фармацевтичної композиції відповідно до На Фіг.16 представлені показники розчинення цього винаходу, відповідно до варіанта, якому відтаблеток дроспіренону у сильнокислому водному дається перевага, має форму нетонкоподрібненихсередовищі, 0,1-н. розчині НСІ. частинок із середнім діаметром не меншим за 50мкм і питомою площею поверхні, меншою за 9 87513 10 приблизно 5000см2/г при визначенні за методом CERESTAR INT. SALES, GRAIN PROCESSING БЕТ. CORP., PARTICLE DYNAMICS INC., GLUTAL тощо. Естроген етинілестрадіол можна одержати за Натрійкроскармелоза, яку у фармацевтичній способами, опис яких наведено у патенті Великопромисловості традиційно застосовують як розпубританії №516,444, патенті США №2,243,887, пашувальну речовину, може постачатись такими тенті США №2,251,939, патенті США №2,265,976 і фірмами: COLORCON, ALLCHEM INTERNAпатенті США №2,267,257. Лікарський засіб етиніTIONAL, METSA SPECIALITY CHEMICAL LTD, лестрадіол, що застосовують при одержанні фарAVEBE тощо. мацевтичної композиції відповідно до цього винаЖовтий залізооксидний пігмент, який у фарходу, відповідно до варіанта, якому віддається мацевтичній промисловості традиційно застосоперевага, має форму нетонкоподрібнених частивують як барвник, може постачатись фірмою нок із середнім діаметром не меншим за 50мкм і COLORCON. питомою площею поверхні, меншою за приблизно Стеарат магнію, який у фармацевтичній про5000см2/г при визначенні за методом БЕТ. мисловості традиційно застосовують як змащуваВодорозчинні полімери, прийнятні для одерльну речовину, може постачатись фірмою LE жання зв'язувального розчину, відповідно до варіSTAR QUIMICA. анта, якому віддається перевага, вибирають зОдержані гранули можуть висушуватись за посеред полівінілпіролідонів; відповідно до варіанбудь-яким відомим у цій галузі способом, відповідта, якому віддається перевага за способом відпоно до варіанта, якому віддається перевага, сушінвідно до цього винаходу, і відповідно до варіанта, ня може здійснюватись у сушарці з нерухомим якому віддається більша перевага, ним є полівінішаром. лпіролідон повідон К30 (що пропонується, наприСушіння здійснюють до одержання гранули із клад, фірмою BASF або фірмою ISP). залишковими рівнями розчинника, які є у 100 разів Прикладами інших відповідних водорозчинних нижчими за дозволені Міжнародною узгоджувальполімерів є полімери, вибрані з групи, що включає: ною конференцією з технічних вимог до реєстрації альгінову кислоту, карбомер, натрійкарбоксиметифармацевтичних продуктів для людей у пораднику лцелюлозу, карагенан, декстрин, гідроксипропілQ3C. метилцелюлозу, поліетиленгліколь, поліметакриЗавдяки підданню гранул сушінню, присутність лати, полівініловий спирт та повідон К90. полівінілпіролідону у розчині дроспіренону та етиОдержаний розчин наносять на основу із твенілестрадіолу забезпечує утворення тривимірних рдих частинок, що є фармацевтично прийнятними полімерних структур, які запобігають росту кристаі терапевтично інертними. Нанесення, відповідно лів, дроспіренону та етинілестрадіолу, завдяки до варіанта, якому віддається перевага, здійснючому згадані лікарські засоби осаджуються на часють за допомогою мішалки/гранулятора, напритинки наповнювача у аморфному стані. Цю суміш клад, мішалки Роnу. Нанесення, однак, може здійу подальшому слід лише змащувати для її пресуснюватись і іншими способами, наприклад, вання і одержання фармацевтичної лікарської форозпилюванням у псевдозрідженому шарі. рми, яка являє собою дозовану лікарську форму. Придатні зернисті матеріали, що застосовують Окремий аспект цього винаходу має віднодля одержання основи відповідно до цього винашення до фармацевтичної композиції, що містить ходу, відповідно до варіанта, якому віддається дроспіренон та етинілестрадіол у аморфній формі, перевага, вибирають з-посеред крохмалю, клейсадсорбовані на терапевтично інертній твердій остеризованого крохмалю, лактози, натрійкроскарнові, у комбінації із фармацевтично прийнятними мелози або жовтого залізооксидного пігменту і їх наповнювачами, яку одержують за способом для сумішей. одержання фармацевтичної композиції відповідно Лактозою, що застосовується, відповідно до до другого аспекту цього винаходу і варіантів його варіанта, якому- віддається перевага, є моногідрат здійснення, як описано у цьому описі. лактози, який у фармацевтичній промисловості Конкретні приклади одержання наведені нижтрадиційно застосовують як наповнювач і розріче. Мета цих прикладів є виключно ілюстративною джувач. Така лактоза може постачатись виробниі вони не призначені для обмеження обсягу цього ками, наприклад, фірмою MEGGLE, фірмою винаходу, який визначається формулою винаходу. QUEST International або фірмою BORCULO Whey Фармацевтичний препарат Products. Відповідно до варіанта, якому віддається пеКрохмалем може бути кукурудзяний або карревага, фармацевтичний препарат відповідно до топляний крохмаль, який у фармацевтичній протретього аспекту цього винаходу відрізняється мисловості традиційно застосовують як розріджутим, що він містить дроспіренон та етинілестрадівач. Крохмаль може постачатись такими фірмами: ол у аморфній формі, адсорбовані на твердій осORCON, OAVEBE, CERESTAR INT. SALES, GRAIN нові, яка була вибрана з-посеред частинок, вибраPROCESSING CORP., PARTICLE DYNAMICS INC., них з групи, що включає кукурудзяний крохмаль, GLUTAL тощо. клейстеризований крохмаль, лактозу, натрійкросКлейстеризованим крохмалем може бути кукукармелозу, жовтий залізооксидний пігмент, полівірудзяний або картопляний крохмаль, який у фарнілпіролідон або суміші одного або декількох із мацевтичній промисловості традиційно застосоних, у комбінації із фармацевтично прийнятними вують як розріджувач та аглютинувальну наповнювачами. речовину. Клейстеризований крохмаль може поДодатково, згаданий фармацевтичний препастачатись такими фірмами: COLORCON, OAVEBE, рат, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, відрізняється тим, що щонайменше 80% 11 87513 12 дроспіренону розчиняються зі згаданих дозованих ватись для гормонозамісної терапії (HRT). Досвідодиниць у межах 20хв у випробуванні, яке було чений фахівець знає, яким чином оптимізувати здійснено на апараті для розчинення, відповідно дози та введення відповідно до гормонозамісної до Фармакопеї США, видання №27, на апараті 2, у терапії. 900мл дистильованої води при температурі 37°С і Фармацевтично прийнятний наповнювач перемішуванні із частотою 50об/хв. Під "фармацевтично прийнятним наповнюваВідповідно до додаткового варіанта здійсненчем" слід розуміти будь-який фармацевтично приня, згаданий фармацевтичний препарат, відповідйнятний традиційний носій, у тому числі зв'язувано до варіанта, якому віддається перевага, відрізльні речовини, розпушувачі таблеток, няється тим, що щонайменше 80% розріджувачі, змащувальні агенти, ковзні речовиетинілестрадіолу розчиняються зі згаданих дозони, речовини, які роблять таблетки та капсули неваних одиниць у межах 20хв у випробуванні, яке прозорими, барвники, підсолоджувальні речовини, було здійснено на апараті для розчинення, відпоароматизувальні та смакові речовини, антиоксивідно до Фармакопеї США, видання №27, на ападанти, буферні речовини тощо. раті 2, у 900мл дистильованої води при темпераСловосполучення "зв'язувальні речовини", що турі 37°С і перемішуванні із частотою 50об/хв. вживається у цьому описі, означає речовини, що Композиціями, особливо придатними для пезастосовуються для забезпечення злипання пилорорального введення, є лікарські форми, напривих частинок у гранулах таблеток і включає як клад, таблетки, капсули, драже, порошок у пакетах приклад (але без обмеження) натрійкарбоксиметощо. Ці дозовані одиниці будуть, як правило, містилцелюлозу, полівінілпіролідон, цукри, етилцетити кількість дроспіренону у межах від приблизно люлозу, желатин, гуарову камедь, поліетиленглі1мг до приблизно 4мг, де перевага віддається 3мг, коль, поліетиленоксид або комбінації згаданих та та кількість етинілестрадіолу у межах від приблизінших подібних речовин, відомих пересічному фано 0,01мг до приблизно 0,05мг, де перевага віддахівцю у цій галузі. ється 0,02-0,03мг. Словосполучення "розпушувачі таблеток", що Спосіб спричинення ановуляції у ссавця вживається у цьому описі, означає сполуку, що Цей четвертий аспект може, відповідно до застосовується у твердих дозованих лікарських альтернативного варіанта, формулюватись як формах для стимулювання руйнування твердої спосіб спричинення ановуляції у ссавця, зокрема, маси на маленькі частинки. Прикладами розпушулюдини, який включає введення фармацевтичної вальних речовин, є (але без обмеження) крохмалі, композиції відповідно до першого аспекту цього клейстеризовані крохмалі, бентоніт, мікрокристалівинаходу або варіантів його здійснення, як описачна целюлоза та її складні ефіри і солі, кальційно у цьому описі, яка складається з певної кількосабо натрійкарбоксиметилцелюлоза та її модифікаті дозованих одиниць для щоденного пероральноції, альгінати, сітчастий повідон, камеді, наприго введення, де згадані дозовані одиниці містять клад, гуарова, агар, пектин та інші подібні речовиприблизно від 1мг до 4мг дроспіренону та приблини, відомі пересічному фахівцю у цій галузі. зно від 0,01мг до 0,05мг етинілестрадіолу, де дроСловосполучення "розріджувачі або заповнюспіренон та етинілестрадіол знаходяться у аморвачі таблеток", що вживається у цьому описі, фній формі, адсорбовані на терапевтично інертній означає інертні речовини, що застосовуються як твердій основі, у комбінації із фармацевтично призаповнювальні матеріали для одержання бажаної йнятними наповнювачами. маси при виготовленні таблеток і капсул, і включає Відносно способу спричинення ановуляції у як приклад (але без обмеження) двохосновний ссавця, зокрема, у людини, відповідно до четверфосфат кальцію, каолін, лактозу, сахарозу, маніт, того аспекту цього винаходу, щоденне пероральне мікрокристалічну целюлозу, сорбіт, крохмаль і цувведення, відповідно до варіанта, якому віддаєтькри (моно- та полісахариди) та інші подібні речося перевага, здійснюється впродовж періоду часу, вини, відомі пересічним фахівцям у цій галузі. тривалість якого становить щонайменше 21 посліСловосполучення "змащувальний агент", що довний день. вживається у цьому описі, означає речовини, що Додатково, може бути 7 або менше згаданих застосовують у складі таблеток для зменшення добових дозованих одиниць, які не містять активтертя під час пресування таблеток, і включає як ного агента. приклад (але без обмеження) стеарат кальцію, Відповідно до альтернативного варіанта, схестеарат магнію, мінеральне масло, стеаринову ма приймання лікарського засобу може включати кислоту, L-лейцин, стеарат цинку, тальк та інші період тривалістю 7 днів або менше, впродовж подібні речовини, відомі пересічним фахівцям у цій якого не приймають жодних дозованих одиниць. галузі. Відповідно до придатних варіантів здійснення, Словосполучення "ковзні речовини" або "актикількість добових дозованих одиниць, що містять ватори плинності", що вживається у цьому описі, комбінацію дроспіренону та етинілестрадіолу, моозначає агенти, які застосовують у складі капсул і же дорівнювати 21, 22, 23 або 24, а кількість доботаблеток для підвищення плинності гранули, і вих дозованих одиниць, що не містять активного включає як приклад (але без обмеження) колоїдагента, може дорівнювати 7, 6, 5 або 4, у залежноний кремнезем, кукурудзяний крохмаль, тальк, сті від обставин. силікат кальцію, силікат магнію та інші подібні реВідповідно до альтернативного варіанта, фачовини, відомі пересічним фахівцям у цій галузі. рмацевтична композиція відповідно до першого Словосполучення "речовини, які надають табаспекту цього винаходу або варіантів його здійслеткам та капсулам непрозорості", що вживається нення, як описано у цьому описі, може застосовуу цьому описі, означає сполуку, яка застосовуєть 13 87513 14 ся для покриття таблетки або капсули непрозорим Вперше наведено опис фармацевтичної компокриттям у поєднанні з барвником або без нього і позиції з такими переважними показниками розчивключає як приклад (але без обмеження) діоксид нення, і це є суттєвим внеском до цієї галузі. Як титану, карбонат магнію, карбонат кальцію та інші пояснюється у цьому описі, таку фармацевтичну подібні речовини, відомі пересічним фахівцям у цій композицію, відповідно до варіанта, якому віддагалузі. ється перевага, одержують завдяки застосуванню Словосполучення "барвники", що вживається у метиленхлориду як одного з летких розчинників. цьому описі, означає сполуку, що застосовується Однак, коли фахівець зараз вже знає про можлидля надання забарвлення фармацевтичним комвість одержання такої фармацевтичної композиції, позиціям, як, наприклад (але без обмеження), кавін може додатково дослідити цю проблему і, йморамельний барвник, оксид заліза, бета-каротин, вірно, ідентифікувати інші розчинники окрім метикармін, куркумін, забарвлювальні основи та їхні ленхлориду, які могли б бути застосовані для одеспреї та інші матеріали, відомі пересічним фахівржання придатних фармацевтичних композицій. цям у цій галузі. Відповідно, окремий незалежний аспект цього Словосполучення "підсолоджувальна речовивинаходу має відношення до фармацевтичної на", що вживається у цьому описі, означає сполукомпозиції, що містить дроспіренон та етинілестку, що застосовується для надання препарату сорадіол у аморфній формі, адсорбовані на терапевлодкого смаку, і включає як приклад (але без тично інертній твердій основі, у комбінації із фаробмеження) сахарозу, декстрозу, аспартам, маніт, мацевтично прийнятними наповнювачами, яка сахарин натрію, сорбіт та інші подібні речовини, відрізняється тим, що щонайменше 80% дроспіревідомі пересічним фахівцям у цій галузі. нону та щонайменше 80% етинілестрадіолу розСловосполучення "ароматизувальна та смакочиняються зі згаданої композиції у межах 20хв у ва речовина", що вживається у цьому описі, ознавипробуванні, яке було здійснено на апараті для чає сполуку, що застосовується для надання смарозчинення, відповідно до Фармакопеї США, вику та/або приємного запаху фармацевтичному дання №27, на апараті 2, у 900мл дистильованої препарату. Прикладами ароматизувальних та смаводи при температурі 37°С і перемішуванні із часкових речовин (але без обмеження) є ароматичні тотою 50об/хв. або духмяні олії, синтетичні ароматизувальні та Як обговорювалось вище, фармацевтичну смакові речовини та/або природні олії і рослинні композицію відповідно до цього окремого незалеекстракти, листя, квіти, фрукти та інші їх комбінажного аспекту цього винаходу можна одержати ції. шляхом застосування метиленхлориду як леткого Термін "антиоксидант", що вживається у цьому розчинника. її, однак, також можна одержати шляописі, означає агент, що запобігає окисненню і, хом застосування іншого(-их) леткого(-их) розчинтим самим, руйнуванню активного агента або інника(-ів) окрім метиленхлориду. ших складових унаслідок процесів окиснення, і Відповідно до цього, інший окремий незалежвключає як приклад (але без обмеження) аскорбіний аспект цього винаходу має відношення до нову кислоту, аскорбілпальмітат, бісульфат натрію способу одержання фармацевтичної композиції за та інші подібні речовини, відомі пересічним фахіввищезгаданим окремим незалежним аспектом цям у цій галузі. цього винаходу, що включає наведені нижче стаСловосполучення "буферна речовина", що дії: вживається у цьому описі, означає сполуку, що і) розчинення дроспіренону та етинілестрадіозастосовується для протидії зміні рН, у разі розчилу у леткому розчиннику або суміші летких рознення або додання кислот чи лугів до композиції, і чинників, включає як приклад (але без обмеження) метафоіі) факультативне додання водорозчинного сфат калію, фосфат калію, одноосновний ацетат полімеру, натрію, цитрат натрію та інші подібні речовини, ііі) перемішування до розчинення, відомі пересічним фахівцям у цій галузі. iv) нанесення одержаного розчину на основу із Слід розуміти, що сполуки, які застосовують у твердих частинок, що є терапевтично інертними, галузі фармацевтичних лікарських форм, як праν) сушіння одержаного гранульованого адсорвило, призначаються для різноманітних функцій і бату. цілей, що означає, що згадані агенти, таким чином, Відповідно до варіанта, якому віддається пене є призначеними лише для конкретної функції ревага, на стадії (іі) додають водорозчинний поліабо їх застосування обмежується цією функцією. мер. Окремі незалежні аспекти винаходу Робочі приклади, наведені у цьому описі, наЯк пояснюється у цьому описі і демонструєтьдають вказівки для ідентифікування інших (окрім ся у робочих прикладах, наведених у цьому описі метиленхлориду) придатних летких розчинників. (дивись, наприклад, Таблицю 2 Прикладу 4 і ТабНаприклад, у порівняльному прикладі 2В показано, лицю 3 Прикладу 5), фармацевтична композиція, що 16мл одного метанолу недостатньо для повноопис якої наведено, може характеризуватись дуже го розчинення 3,06г дроспіренону. Це може застодобрими показниками розчинності. Конкретніше, совуватись як основа для ідентифікування відповона може характеризуватись тим, що щонайменвідних розчинників. Можна повторити методику ше 80% дроспіренону та етинілестрадіолу розчирозчинення, як описано у робочому прикладі 1, няються зі згаданої композиції у межах 20хв у виякий наведено у цьому описі, із застосуванням, пробуванні, яке було здійснено на визнаному однак, набору інших придатних розчинниківстандартному апараті для розчинення. кандидатів. Розчинники, що здатні до повного роз 15 87513 16 чинення дроспіренону, є розчинниками, яким відтакож варіантами здійснення, яким віддається педається перевага у цьому описі. ревага у зв'язку з окремими незалежними аспекВідповідно, віддається перевага варіанту здійтами цього винаходу, як описано у цьому розділі. снення способу за вищеописаним окремим незаПриклади: лежним аспектом, де летким розчинником або Приклади для посилання сумішшю летких розчинників стадії і) є розчинник(Характеристики розчинення кристалічного и), що є здатним(-и) до повного розчинення дросдроспіренону ν кислому середовищі піренону у наведеному нижче аналізі розчинення: Характеристики розчинення визначали на 16,0мл леткого розчинника або суміші летких таблетках, що містять дроспіренон у кристалічнорозчинників завантажують у мішалку з нержавіюму стані із частинками різного розміру, за допомочої сталі, після чого, з постійним перемішуванням, гою апарата для розчинення, вказаного у Фармадодають 0,0306г етинілестрадіолу (нетонкоподрібкопеї США, видання №27, апарата 2, при неного, з розміром частинок не меншим за 50мкм); перемішуванні із частотою 50об/хв у 900мл 0,07% одержану суміш струшують/перемішують до поврозчину лаурилсульфату у сильнокислому сереного розчинення, після чого 3,06г дроспіренону довищі, 0,1-н. розчині НСІ, при температурі 37°С. (нетонкоподрібненого, з розміром частинок не Результати визначення розчиненої кількості лікарменшим за 50мкм) додають із постійним переміського засобу у різні часові точки підсумовані у шуванням до повного розчинення дроспіренону. наведеній нижче таблиці: Усі варіанти здійснення, описані вище у зв'язку з вищеописаними аспектами цього винаходу, є Таблиця 1 Час (хв) LP01 LP02 LP04 Відсоток дроспіренону, що розчинився 0 0 0 0 10 50,1% 38,1% 85,3% Зразки: LP01: Партія таблеток із нетонкоподрібреним кристалічним дроспіреноном із середнім розміром частинок >100мкм. LP02: Партія таблеток із нетонкоподрібреним кристалічним дроспіреноном із середнім розміром частинок =100мкм. LP04: Партія таблеток із тонкоподрібреним кристалічним дроспіреноном із середнім розміром частинок = 10мкм. Для кращого тлумачення результатів, наведених у Таблиці 1, згадані результати представлені також на Фіг.16. Ця фігура показує нестабільність дроспіренону у кислому середовищі, незалежно від розміру частинок. Приклад 1 Кількість, необхідна для одержання 1000 таблеток: Гранули: Дроспіренон (+2% надлишок на втрати під час технологічного процесу) 3,0600г Етинілестрадіол (+2% надлишок на втрати під час технологічного процесу) 0,0306г Кукурудзяний крохмаль 12,7800г Клейстеризований крохмаль 15,4400г Моногідрат лактози 44,0000г Натрійкроскармелоза 0,4000г Жовтий залізооксидний пігмент 0,0900г Повідон 3,4000г Метиленхлорид/метанол (6:1) 16,0000мл Змащування і кіниева суміш: Натрійкроскармелоза 0,4000г Стеарат магнію 0,4000г Нанесення покриття 20 47,9% 33,5% 76,5% 30 37,6% 29,7% 64,6% 45 33,8% 23,8% 51,1% 60 26,7% 20,5% 42,2% 5% прозорий водний розчин лаку (5% OPADRYYS-1-7005) 0,0060г Методика одержання 1. Розчинення активних інгредієнтів і зв'язувальної речовини 16,00мл розчину дихлорметану/метанолу (у відношенні 6:1) вносили до мішалки з нержавіючої сталі. Після цього, з постійним перемішуванням, додавали 0,0306г етинілестрадіолу, нетонкоподрібненого, з розміром частинок не меншим за 50мкм (додання 2% надлишку передбачалось на компенсування втрат під час технологічного процесу). Одержану суміш струшували/перемішували до повного розчинення. Додавали 3,0600г дроспіренону, нетонкоподрібненого, з розміром частинок не меншим за 50мкм (додання 2% надлишку передбачалось на компенсування втрат під час технологічного процесу), з постійним перемішуванням до повного розчинення. Після розчинення з перемішуванням додавали 3,4000г полівінілпіролідону К30 до повного розчинення. 2. Грануляція - сушіння До мішалки планетарного типу додавали, з попереднім відповідним подрібненням до розміру зерна 0,594мм (сито №30): 44,0000г моногідрату лактози, 12,7800г кукурудзяного крохмалю, 15,4400г клейстеризованого крохмалю, 0,4000г натрійкроскармелози та 0,0900г жовтого залізооксидного пігменту з подальшим перемішуванням впродовж 15-20хв. Після цього додавали попередньо одержаний зв'язувальний розчин, що містить активні інгредієнти, з перемішуванням до одержання відповідної консистенції для грануляції. У разі необхідності, можна внести додаткову кількість розчинника (суміш дихлорметану/метанолу у відношенні 6:1). 17 87513 18 Вологу масу гранулювали шляхом пропусканренону та етинілеетрадіолу на інертних компонення через сито №10. Гранули сушили у сушарці при тах у двох видах. температурі 40°С впродовж 24год до досягнення Приклад 2 залишкових рівнів розчинника, які були у 100 разів Партію з 1000 таблеток одержали за спосонижчими за дозволені Міжнародною узгоджувальбом, подібним до того, який описано у Прикладі 1, ною конференцією з технічних вимог до реєстрації де була застосована суміш летких розчинників фармацевтичних продуктів для людей у пораднику метиленхлорид/метанол у відношенні 5:2. ОдерQ3C. жали результати, подібні до тих, які були описані у У окремому експерименті, зв'язувальний розПрикладі 1. чин наносили на основу із твердих частинок шляПриклад 2В хом розбризкування. Це робили таким чином. До Це порівняльний приклад, у якому як розчинсушарки/гранулятора із псевдозрідженим шаром ник застосували лише метанол. Нижче наведені додавали, з попереднім подрібненням до розміру лише відмінності, порівняно із Прикладом 1. Усе зерна 0,594мм (сито №30): 44,0г моногідрату лакінше було здійснено згідно із Прикладом 1. този, 12,780г кукурудзяного крохмалю, 15,44г У першому прикладі застосували лише метаклейстеризованого крохмалю, 0,400г натрійкроснол у кількості 16мл. Згадані 16мл становлять такармелози та 0,0900г жовтого залізооксидного кий самий об'єм, що і 16мл суміші (6:1) метиленпігменту з подальшим перемішуванням впродовж хлориду/метанолу, яка була застосована у 15-20хв. Після цього розбризкували попередньо Прикладі 1. При здійсненні стадії "1. Розчинення одержаний зв'язувальний розчин, що містить актиактивних інгредієнтів і зв'язувальної речовини" вні інгредієнти. Вологу масу сушили при темпераважливо звернути увагу на те, що згадана 16мл турі 40°С. кількість метанолу була недостатньою для повного 3. Кінцева суміш - Пресування - Нанесення порозчинення дроспіренону, оскільки розчинність у криття метанолі була занадто низькою. Згадаймо, що у Висушений гранулят пропускали через сито Прикладі 1 дроспіренон було повністю розчинено. №18, після чого додавали 0,4000г натрійкроскарОднак, незважаючи на це, процес продовжували у мелози та 0,4000г стеарату магнію з подальшим відповідності до Прикладу 1, де на стадії "2. Граперемішуванням впродовж 15хв. Одержані гранунуляція - сушіння" було застосовано мішалку плали пресували з одержанням таблеток за допомонетарного типу і змішування. Позначення кінцевої гою ротаційної машини, спорядженої набором гранульованої партії: LPDIMet-16 ml. плоских двовгнутих пробійників діаметром 13/64" Приймаючи до уваги вищезгадане, здійснили (5,159мм), масою 80мг/таблетку і зусиллям 6-12 додатковий експеримент, де на стадії "1. Розчиодиниць Stron Cobb. нення активних інгредієнтів і зв'язувальної речоНа пресовані таблетки наносили покриття 5% вини" метанол додавали до повного розчинення. водним прозорим розчином лаку. Позначення парНеобхідна кількість метанолу становила 154,3мл. тії, гранульованої у мішалці планетарного типу: Така велика необхідна кількість метанолу є, як LPDIVuru і позначення партії, гранульованої у суправило, надлишковою для відповідного промисшарці із псевдозрідженим шаром: LPDISpray. лового процесу грануляції. Процес продовжували Морфологію компонентів на кожній стадії проза Прикладом 1, де на стадії " 2. Грануляція - суцесу аналізували за допомогою електронного мікшіння" було застосовано сушарку із псевдозріджероскопа. На мікрофотографіях Фіг.1 (200× збільним шаром і розбризкування. Позначення кінцевої шення) представлені кристали дроспіренону, що гранульованої партії: LPDIMet-154 ml. мають характерну форму "лопаточки" і розміри, Приклад 3 більші за 50мкм. На Фіг.2A-2L представлені мікроДиференційна сканувальна калориметрія фотографії терапевтично інертних матеріалів, що (DSC) застосовуються як основа для активних агентів. DSC, у разі застосування калориметра ShimaЗокрема, на Фіг.2А і Фіг.2В представлені мікрофоdzu DSC-60 при температурі 10°С/хв із потоком тографії частинки лактози і групи частинок лактоазоту (30мл/хв) як продувального газу, демонструє зи, відповідно; на Фіг.2С і Фіг.2D представлені міквідсутність ендотермічного сигналу характеристирофотографії частинки кукурудзяного крохмалю і ки плавлення кристалів дроспіренону у адсорбаті, групи частинок кукурудзяного крохмалю, відповідякий одержали за методикою Прикладу 1. но; на Фіг.2Е і Фіг.2F представлені мікрофотографії Різні інертні складові і дроспіренон аналізувачастинки клейстеризованого крохмалю і групи часли за допомогою DSC перед одержанням адсортинок клейстеризованого крохмалю, відповідно; на бату дроспіренону та етинілестрадіолу за ПриклаФіг.2G і Фіг.2Н представлені мікрофотографії часдом 1. На Фіг.5 представлена крива DSC тільки тинки натрійкроскармелози і групи частинок намоногідрату лактози; на Фіг.6 представлена крива трійкроскармелози, відповідно; на Фіг.21 і Фіг.2J DSC дроспіренону у кристалічному стані (темперапредставлені мікрофотографії частинки жовтого тура початку ендотермічної реакції залізооксидного пігменту і групи частинок жовтого Т0=198,9±0,8°С). На Фіг.7 представлена крива DSC залізооксидного пігменту, відповідно; на Фіг.2К і стеарату магнію; на Фіг.8 представлена крива DSC Фіг.2L представлені мікрофотографії частинки покукурудзяного крохмалю; на Фіг. 9 представлена відону і групи частинок повідону, відповідно. Фіг.3 крива DSC клейстеризованого крохмалю; на Фіг.10 являє собою мікрофотографію фізичної суміші представлена крива DSC жовтого залізооксидного різних компонентів. Фіг.4А та Фіг.4В являють сопігменту; на Фіг.11 представлена крива DSC набою мікрофотографії частинок адсорбату дроспітрійкроскармелози (Ac-Di-Sol); на Фіг.12 представлена крива DSC повідону К30. 19 87513 20 На Фіг.13 представлена крива DSC суміші завдяки чому лікарські засоби осаджуються на компонентів-наповнювачів або плацебо за відсутчастинки наповнювача у аморфному стані. ності етинілестрадіолу та дроспіренону. Приклад 4 На Фіг.14 представлена крива DSC суміші Порівняльні характеристики розчинення дроскомпонентів адсорбату у стані простої суміші, де піренону сигнал плавлення дроспіренону у кристалічному Характеристики розчинення дроспіренону бустані (ендотермічна реакція плавлення при темпели визначені за допомогою пресованих таблеток, ратурі 197°С) був особливо помітним. які одержали за Прикладом 1 і порівняльним приНа Фіг.15 представлена крива DSC гранулята кладом 2В "лише метанол" із застосуванням апаПрикладу 1, що містить дроспіренон та етинілестрата для розчинення, визначеним у Фармакопеї радіол, адсорбовані на інертних наповнювачах, де США, видання №27, апарата 2, з перемішуванням помітна відсутність піка плавлення дроспіренону у із частотою 50об/хв у 900мл дистильованої води кристалічному стані. Відсутність згаданого піка при температурі 37°С. Подібним же чином, хараквказує на втрату кристалічного стану дроспіренотеристики розчинення дроспіренону одержали за ном у результаті процесу, застосованого у Придопомогою таблеток, що містять дроспіренон у кладі 1, де завдяки підданню гранулята сушінню, кристалічному стані із частинками різних розмірів. присутність полівінілпіролідону у розчині дроспіреРезультати визначення розчиненої кількості лікарнону та етинілестрадіолу проявляється шляхом ського засобу у різні часові точки підсумовані у утворення тривимірної полімерної структури, що наведеній нижче таблиці: запобігає росту кристалів обох активних сполук, Таблиця 2 Час (хв) LP01 LP02 LP03 LPDIVuru LPDISpray LPDIMet-16 ml LPDIMet-154 ml Відсоток дроспіренону, що розчинився 0 0 0 0 0 0 0 0 Зразки: LP01: Партія таблеток із нетонкоподрібреним кристалічним дроспіреноном із середнім розміром частинок > 100мкм. LP02: Партія таблеток із нетонкоподрібреним кристалічним дроспіреноном із середнім розміром частинок = 100мкм. LP03: Партія таблеток із нетонкоподрібреним кристалічним дроспіреноном із середнім розміром частинок = 70мкм. LPDIVuru та LPDISpray: Партію таблеток з адсорбатами дроспіренону та етинілестрадіолу у аморфній формі одержали за Прикладом 1 (тобто із застосуванням суміші метиленхлориду та метанолу). Для LPDIVuru гранулят одержували у мішалці планетарного типу і перемішували, а для LPDISpray гранулят одержували у сушарці із псевдозрідженим шаром і розбризкували. LPDIMet-16 ml та LPDIMet-154 ml: Партію таблеток з адсорбатами дроспіренону та етинілестрадіолу у аморфній формі одержали за порівняльним Прикладом 2В (тобто із застосуванням лише метанолу). У першому випадку застосовували 16мл метанолу (така сама кількість, що і у прикладі 1. Дроспіренон розчинився не повністю. Дивись приклад 2В), а у другому застосували 154мл метанолу для повного розчинення дроспіренону. Для кращого тлумачення результатів, наведених у Таблиці 2, згадані результати представлені 10 31,2% 26,7% 32,6% 80,5% 92% 22% 56% 20 48,0% 48,6% 56,2% 97,0% 96% 29% 73% 30 59,9% 61,0% 70,7% 101,0% 95% 33% 80% 45 69,9% 72,7% 74,3% 102,0% 95% 38% 86% 60 77,8% 71,7% 80,5% 102,0% 95% 42% 88% також на Фіг.17. На цій фігурі видно, що партії таблеток дроспіренону у кристалічному стані з різним розміром частинок демонструють дуже низьку швидкість розчинення. Однак партія LPDIVuru відповідно до цього винаходу демонструє швидкість розчинення дроспіренону щонайменше 80% у межах 20хв. На додаток до цього, з Таблиці 2 видно, що застосування метиленхлориду як розчинника забезпечує одержання значно кращих результатів, порівняно із застосуванням як розчинника лише метанолу. Приклад 5 Порівняльні характеристики розчинення етинілестрадіолу Характеристики розчинення етинілестрадіолу були визначені за допомогою пресованих таблеток, які одержали за Прикладом 1, і порівняльним прикладом 2В "лише метанол" із застосуванням апарата для розчинення, визначеним у Фармакопеї США, видання №27, апарата 2, з перемішуванням із частотою 50об/хв у 900мл дистильованої води при температурі 37°С. Подібним же чином, характеристики розчинення етинілестрадіолу одержали за допомогою таблеток, що містять етинілестрадіол у кристалічному стані із частинками різних розмірів. Результати визначення розчиненої кількості лікарського засобу у різні часові точки підсумовані у наведеній нижче таблиці: 21 87513 22 Таблиця 3 Час (хв.) LP01 LP02 LP03 LPDIVuru LPDISray LPDIMet-16 ml LPDIMet-154 ml Відсоток етинілестрадіолу, що розчинився 0 0 0 0 0 0 0 0 Зразки: LP01: Партія таблеток із нетонкоподрібреним кристалічним етинілестрадіолом із середнім розміром частинок > 100мкм. LP02: Партія таблеток із нетонкоподрібреним кристалічним етинілестрадіолом із середнім розміром частинок = 90мкм. LP03: Партія таблеток із нетонкоподрібреним кристалічним етинілестрадіолом із середнім розміром частинок = 80мкм. LPDIVuru та LPDISpray: Партію таблеток з адсорбатами дроспіренону та етинілестрадіолу у аморфній формі одержали за Прикладом 1 (тобто із застосуванням суміші метиленхлориду та метанолу). Для LPDIVuru гранулят одержували у мішалці планетарного типу і перемішували, а для LPDISpray гранулят одержували у сушарці із псевдозрідженим шаром і розбризкували. LPDIMet-16 ml та LPDIMet-154 ml: Партію таблеток з адсорбатами дроспіренону та етинілестрадіолу у аморфній формі одержали за порівняльним Прикладом 2В (тобто із застосуванням лише метанолу). У першому випадку застосовували 16мл метанолу (така сама кількість, що і у прикладі 1 - дроспіренон розчинився не повністю), а у другому застосували 154мл метанолу для повного розчинення дроспіренону. Для кращого тлумачення результатів, наведених у Таблиці 3, згадані результати представлені також на Фіг.18. На цій фігурі видно, що партії таблеток етинілестрадіолу у кристалічному стані з різним розміром частинок демонструють дуже низьку швидкість розчинення. Однак партія LPDIVuru відповідно до цього винаходу демонструє швидкість розчинення етинілестрадіолу щонайменше 80% у межах 20хв. На додаток до цього, з Таблиці 3 видно, що застосування метиленхлориду як розчинника забезпечує одержання значно кращих результатів, порівняно із застосуванням як розчинника лише метанолу. Приклад 6 Унаслідок низької розчинності у воді, дроспіренон та етинілестрадіол часто демонструють 10 10,0% 25,0% 33,1% 75,9% 85% 70% 65% 20 14,5% 35,4% 42,0% 86,0% 89,5% 75,3% 72,3% 30 21,0% 45,6% 55,5% 92,0% 92,3% 81% 80,5% 45 32,0% 52,0% 63,0% 100,1% 95,3% 95% 90,1% 60 45,0% 60,5% 72,5% 101,8% 102,3% 99% 100,3% низьку швидкість розчинення. Підвищення швидкості розчинення лікарських засобів, які погано розчиняються у воді, залишається однією з найскладніших проблем при розробці лікарських засобів. Тверда дисперсія лікарських засобів, які погано розчиняються у воді, підвищує ступінь розчинності лікарських засобів та їхню біодоступність у водорозчинних поверхневоактивних носіях. Досліджували природу дроспіренону та етинілестрадіолу, диспергованих у матриці полівінілпіролідону К-30. У цьому порівняльному прикладі повторили приклад 1, однак без застосування повідону (полівінілпіролідон К-30) на стадії розчинення. За допомогою електронного мікроскопа одержали мікрофотографію. Для одержання мікрофотографій застосовували мікроскоп, що є власністю UNLP (Національний університет у місті Ла-Плата, Аргентина). Мікрофотографічні зображення кристалів дроспіренону та етинілестрадіолу, які одержали таким самим способом, що і у Прикладі 1, але без полівінілпіролідону К-30, показали присутність мікрокристалічного осаду на наповнювачах. У протилежність до цього, мікрофотографічне зображення гранул із дроспіреноном та етинілестрадіолом, які одержали шляхом вологого гранулювання за Прикладом 1 (з полівінілпіролідоном К-30; матриця твердої дисперсії) не показало присутності мікрокристалічного осаду на наповнювачах. На додаток до цього, у разі проведення випробування розчинення на апараті, який визначається Фармакопеєю США, як згадувалось вище, результати показали, що дроспіренон та етинілестрадіол виділялись із твердої дисперсії (з полівінілпіролідоном К-30) швидше, аніж із чистого кристалічного лікарського засобу (без полівінілпіролідону К-30). Відповідно, поліпшений продукт одержують шляхом додання водорозчинного полімеру, наприклад, полівінілпіролідону К-30 (повідон), за наведеним описом. 23 87513 24 25 87513 26 27 87513 28 29 87513 30 31 87513 32 33 87513 34 35 87513 36 37 87513 38 39 87513 40 41 Комп’ютерна верстка А. Рябко 87513 Підписне 42 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601