Фармацевтична композиція, що містить похідне бензаміду

Даний винахід стосується фармацевтичної композиції з підвищеною розчинністю, яка містить похідну бензаміду або його фармацевтично прийнятну сіль, які можуть застосовуватися як лікарські засоби та, особливо, як ліки проти раку. Зокрема, винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять високі концентрації активного інгредієнта з покращеною здатністю до всмоктування при оральному застосуванні, які можуть також використовуватися і шляхом ін'єкцій. Похідні бензаміду, які використовуються в даному винаході, та їх фармацевтично прийнятні солі володіють здатністю здійснювати інгібуючу дію на гістон-деацетилазу та застосовуються як засоби для лікування захворювань, пов'язаних з ростом клітин, як підсилювачі ефекту при генній терапії та як імуносупресори. Вони є особливо ефективними як протиракові лікувальні засоби і впливають на пухлини тканин кровотворних органів та тверді пухлини [Опис японської опублікованої заявки НЕЇ №10-152462, що не пройшла експертизу]. Однак, незважаючи на те, що похідні бензаміду, які використовуються в даному винаході, при оральному способі введення мишам та щурам непогано всмоктуються, виявилося, що для собак відзначені випадки, коли така всмоктуваність (поглинальність) була низькою. Кілька випадків низької поглинальності при оральному застосуванні також було встановлено навіть тоді, коли для виготовлення композиції були використані звичайні добавки: лактоза, кукурудзяний крохмаль, карбоксиметилцелюлоза, легка безводна кремнієва кислота, алюмометасилікат магнію, стеарат магнію та окис титану. Тому досягнення стабільної концентрації в крові лише за рахунок композиції для орального застосування, яка містить як активний інгредієнт похідну бензаміду або його сіль, є складним завданням. Для того, щоб одержати лікарські засоби в рідкій формі або як розчини для ін'єкцій, були здійснені спроби розчинити похідні бензаміду або їх фармацевтично прийнятні солі у воді, в фосфатному буферному розчині тощо, але їх низька розчинність не забезпечувала достатньої концентрації в одержуваних складах. Таким чином засоби (розчини) для ін'єкцій, які містять похідні бензаміду або їх солі як активні інгредієнти, повинні мати дуже великі об'єми із-за слабкої розчинності активних інгредієнтів, із-за чого виготовлення на їх основі лікарських засобів є утрудненим. Завданням даного винаходу є розробка та одержання композицій з підвищеною розчинністю та покращеною здатністю до всмоктування (поглинальністю) при оральному застосуванні за рахунок похідних бензаміду та їх фармацевтично прийнятних солей, які виступають інгібіторами гістон-деацетилази, а також одержання ін'єкційних розчинів з вмістом цього активного інгредієнту у високій концентрації. Для того, щоб подолати описані вище проблеми, автори даного винаходу провели ретельний пошук різних добавок до похідних бензаміду та їх фармацевтично прийнятних солей для того, щоб підвищити їх розчинність та здатність всмоктуватися, в результаті було створено даний винахід, заснований на тому, що вказана мета може бути досягнута використанням визначених добавок. Іншими словами, в даному винаході передбачаються: [1] Фармацевтична композиція, яка містить похідну бензаміду, представлене формулою (1): де А являє собою структурний фрагмент, відображений однією з наступних формул (2): або його фармацевтично прийнятну сіль та одну або кілька добавок, обраних з групи, що складається з поверхнево-активних речовин (ПАР), підкислювачів, органічних розчинників та поліетиленгліколей; [2] Фармацевтична композиція у відповідності з [1], яка містить також воду; [3] Фармацевтична композиція у відповідності з [1], в якій похідна бензаміду має формулу (3): [4] Фармацевтична композиція згідно будь-якого з [1]-[3], в якій поверхнево-активна речовина (ПАР) є однією або кількома речовинами, обраними з аніонних ПАР та неіонних ПАР; [5] Фармацевтична композиція згідно будь-якого з [1]-[4], в якій підкислююча речовина є однією або кількома речовинами, обраними з групи, яка складається з неорганічних кислот, Карбонових кислот, сульфокислот, кислих полісахаридів, кислих амінокислот та солей амінокислоти з неорганічною кислотою; [6] Фармацевтична композиція за будь-яким з [1]-[5], в якій органічний розчинник являє собою один розчинник або кілька, обраних з групи, яка складається з метанолу, етанолу, пропіленгліколю, гліцерину, пропіленкарбонату та диметилацетаміду; [7] Фармацевтична композиція згідно будь-якого з [1]-[6], в якій молекулярна вага поліетиленгліколю становить від 200 до 20000; [8] Фармацевтична композиція згідно будь-якого з [4]-[7], в якій аніонна ПАР являє собою лаурилсульфат натрію; [9] Фармацевтична композиція згідно будь-якого з [4]-[8], в якій аніонна ПАР являє собою поліоксиетиленсорбітановий ефір жирної кислоти або ефір вуглеводу; [10] Фармацевтична композиція згідно [9], в якій поліоксиетиленсорбітановий ефір жирної кислоти являє собою полісорбат 80; [11] Фармацевтична композиція згідно [9], в якій ефір вуглеводу являє собою ефір сахарози та жирної кислоти; [12] Фармацевтична композиція згідно будь-якого з [5]-[11], в якій неорганічна кислота є соляною кислотою, сірчаною кислотою або фосфорною кислотою; [13] Фармацевтична композиція згідно будь-якого з [5]-[11], в якій карбонова кислота є лимонною кислотою, фумаровою кислотою, адипіновою кислотою, винною кислотою, яблучною кислотою або оцтовою кислотою; [14] Фармацевтична композиція згідно будь-якого з [5]-[11], в якій сульфокислота є аміноетилсульфокислотою; [15] Фармацевтична композиція згідно будь-якого з [5]-[11], в якій кислий полісахарид є альгіновою кислотою; [16] Фармацевтична композиція згідно будь-якого з [5]-[11], в якій кисла амінокислота є аспарагіновою кислотою або глутаміновою кислотою; [17] Фармацевтична композиція згідно будь-якого з [5]-[11], в якій сіль амінокислоти та неорганічної кислоти є гліцин-гідрохлоридом, аспартат-гідрохлоридом або глутамат-гідрохлоридом. На Фіг.1 показані залежності концентрацій (сполуки 1) в плазмі при оральному введенні композицій, одержаних в прикладах 2-4 та порівняльному прикладі 1, негодованйм самцям собак породи гонча, разом з 20мл води. Даний винахід далі буде роз'яснений більш детально. Композиції в основному готують додаванням однієї або кількох добавок та активного інгредієнта. Похідні бензаміду, які відіграють роль активних інгредієнтів композицій, що розглядаються, представлені згідно винаходу формулою (1), показані в Таблиці 1. Таблиця 1 Сполука 1 Сполука 2 Сполука 3 Ці сполуки можуть бути одержані, як описано в японській опублікованій заявці НЕl №10-152462, що не пройшла експертизу. Поверхнево-активні речовини, які слід використовувати в даному винаході, включають аніонні ПАР, катіонні ПАР, неіонні ПАР, амфотерні ПАР та інші без особливих обмежень; лаурилсульфат натрію, полісорбат 80, ефір сахарози та жирної кислоти тощо. Переважно вони використовуються або самі по собі, або в сполученні одна з одною. Підкислювачі, які слід використовувати в даному винаході, включають неорганічні кислоти, такі як соляна кислота, сірчана кислота та фосфорна кислота; карбонові кислоти, такі як оцтова кислота, молочна кислота, фумарова кислота, винна кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, малеїнова кислота, dl-яблучна кислота, стеаринова кислота та адипінова кислота; сульфокислоти, такі як аміноетилсульфокислота; кислі полісахариди, такі як альгінова кислота; кислі амінокислоти, такі як глутамінова кислота та аспарагінова кислота; та солі амінокислот з неорганічними кислотами, наприклад, гліцин-гідрохлорид, аспартат-гідрохлорид та глутамат-гідрохлорид. В даному винаході може використовуватися один або кілька підкислювачів. Ці підкислювачі можуть бути об'єднані разом з активним інгредієнтом та з ПАР, органічним розчинником, поліетиленгліколем та/або іншими добавками, але всі вони повинні бути використані у вигляді водного розчину. Органічні розчинники, які використовують в даному винаході, включають метанол, етанол, пропіленгліколь, гліцерин, диметилформамід та пропіленкарбонат, та один, або всі з них, необов'язково повинні використовуватися у вигляді розчину у воді. Поліетиленгліколь, який використовується в даному винаході, не особливо обмежується в значеннях його молекулярної ваги, але переважно молекулярна вага повинна бути в межах від 200 до 20000, і більш переважно від 200 до 600. Для використання може бути підібраний один тип або кілька, необов'язково - в формі водного розчину. М'яка капсула з інкапсульованою в ній рідиною, тверда капсула з інкапсульованою в ній рідиною тощо, згідно даного винаходу, можуть бути одержані шляхом розчинення відповідної кількості похідної бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі, (і) в рідині, яка містить одну або кілька речовин з групи, яка складається з органічних розчинників, поліетиленгліколей та поверхнево-активних речовин (ПАР); (іі) в рідині, яка містить воду та одну або кілька речовин з групи, яка складається, з органічних розчинників, поліетиленгліколей та ПАР; (ііі) в рідині, яка містить один або кілька підкислювачів, воду та одну або кілька речовин з групи, яка складається з органічних розчинників, поліетиленгліколей та ПАР; або (iv) в рідині, яка містить один або кілька підкислювачів та воду, та виготовлення м'якої капсули, яка містить всередині рідину, твердої капсули, яка містить всередині рідину або чогось подібного за допомогою звичайно застосовуваних для цієї мети методів, добре відомих спеціалістам в даній галузі. Органічний розчинник, який використовують при виготовленні м'яких капсул, твердих капсул тощо, включає метанол, етанол, пропіленгліколь, гліцерин, диметилформамід та пропіленкарбонат; поліетиленгліколь, який використовується при виготовленні м'яких капсул, твердих капсул тощо, включає поліетиленгліколі з молекулярною вагою від 200 до 600. ПАР, яка використовується для виготовлення м'яких капсул, твердих капсул тощо, включає полісорбат 80; а підкислювач, який використовується при виготовленні м'яких капсул, твердих капсул тощо, включає неорганічні кислоти, такі як соляна кислота, сірчана кислота і фосфорна кислота; карбонові кислоти, такі як оцтова кислота, молочна кислота, фумарова кислота, винна кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, малеїнова кислота, dlяблучна кислота, стеаринова кислота та адипінова кислота; сульфокислоти, такі як аміноетилсульфокислота; кислі полісахариди, такі як альгінова кислота; кислі амінокислоти, такі як глутамінова кислота та аспарагінова кислота; та солі амінокислоти з неорганічною кислотою, наприклад, гліцин-гідрохлорид, аспартат-гідрохлорид та глутамат-гідрохлорид. Згідно винаходу, тверді склади, наприклад, порошок, гранули, таблетки, пілюлі та капсули можуть бути виготовлені щляхом додавання до активного інгредієнта однієї або кількох речовин, обраних з групи, яка складається з поверхнево-активних речовин, таких як лаурилсульфат натрію та жирнокислотний ефір сахарози, поліетиленгліколь, наприклад, поліетиленгліколь 4000 та поліетиленгліколь 6000; підкислювачів, які включають неорганічні кислоти, такі як соляна кислота, сірчана кислота та фосфорна кислота; карбонові кислоти, такі як оцтова кислота, молочна кислота, фумарова кислота, винна кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, малеїнова кислота, dl-яблучна кислота, стеаринова кислота та адипінова кислота; сульфокислоти, такі як аміноетилсульфокислота; кислі полісахариди, такі як альгінова кислота; кислі амінокислоти, такі як глутамінова кислота та аспарагінова кислота; і солі амінокислоти з неорганічною кислотою, наприклад гліцин-гідрохлорид, аспартат-гідрохлорид та глутамат-гідрохлорид з наступним використанням в процесі виготовлення інертного наповнювача, зв'язуючого, дезінтегратора, змащувача, засобу для створення покриття тощо у відповідності із звичайними методами, відомими спеціалістам. Інертні наповнювачі, які використовуються в даному винаході, включають D-маніт, лактозу, сахарозу, кукурудзяний крохмаль, кристалічну целюлозу тощо. Зв'язуючі речовини, які використовуються в даному винаході, включають гідроксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідон, желатин, гліцерин, воду тощо. Дезінтегратори, які використовуються в даному винаході, включають кармеллозу, кальцій-кармеллозу, натрійкарбоксиметилкрохмаль, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, частково попередньо желатинізований крохмаль тощо. Змащувачі, які використовуються в даному винаході, включають стеарат магнію, стеарат кальцію тощо. Засоби для створення покриття, які використовуються в даному винаході, включають гідроксипропілметилцелюлозу, сополімери метакрилової кислоти, фталат гідроксипропілметилцелюлози тощо. Таблетки можуть являти собою таблетки з основним покриттям, якщо необхідно, наприклад, таблетки з покриттям з цукру; інкапсульовані в желатин таблетки; таблетки, вкриті плівкою, стійкою в середовищі кишечнику; або таблетки з плівковим покриттям. Крім того, таблетки можуть складатися нібито з двох шарів або з кількох шарів, коли в них існують окремі шари з активного інгредієнта, з підкислювача, з ПАР тощо. Ін'єкційний розчин за даним винаходом, може бути одержаний шляхом розчинення відповідної кількості похідної бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі, (і) в рідині, яка містить одну або кілька речовин з групи, яка складається з органічних розчинників, поліетиленгліколей та поверхнево-активних речовин (ПАР); (іі) в рідині, яка містить воду та одну або кілька речовин з групи, яка складається з органічних розчинників, поліетиленгліколей та ПАР; (ііі) в рідині, яка містить один або кілька підкислювачів, воду та одну або кілька речовин з групи, яка складається з органічних розчинників, поліетиленгліколей та ПАР; або (iv) в рідині, яка містить один або кілька підкислювачів та воду, та виготовлення ін'єкційних форм за допомогою звичайно застосовуваних для цієї мети методів, добре відомих спеціалістам в даній галузі. Органічний розчинник, який використовують при виготовленні ін'єкційних форм, включає метанол, етанол, пропіленгліколь, гліцерин, диметилформамід та пропіленкарбонат; поліетиленгліколь, який використовується при виготовленні ін'єкційних форм, включає поліетиленгліколі з молекулярною вагою від 200 до 600. ПАР, яка використовується для виготовлення ін'єкційних форм, включає полісорбат 80; а підкислювач, який використовується при виготовленні ін'єкційних форм, включає неорганічні кислоти, такі як соляна кислота, сірчана кислота і фосфорна кислота; карбонові кислоти, такі як оцтова кислота, молочна кислота, фумарова кислота, винна кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, щавлева кислота, малонова кислота, малеїнова кислота, dl-яблучна кислота, стеаринова кислота та адипінова кислота; сульфокислоти, такі як аміноетилсульфокислота; кислі полісахариди, такі як альгінова кислота; кислі амінокислоти, такі як глутамінова кислота та аспарагінова кислота; та солі амінокислоти з неорганічною кислотою, наприклад, гліцин-гідрохлорид, аспартат-гідрохлорид та глутамат-гідрохлорид. Або ж, після розчинення у воді однієї або кількох речовин, обраних з групи, що включає ці підкислюючі речовини, відповідну кількість похідної бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі може бути розчинено за допомогою відомого спеціалістам методу. В цьому випадку ПАР, наприклад, лаурилсульфат натрію та/або жирнокислотний ефір сахарози та/або поліетиленгліколь, наприклад, поліетиленгліколь 4000 та/або поліетиленгліколь 6000 можуть бути використані разом для того, щоб покращити розчинність похідної бензаміду. Відносно способу введення фармацевтичної композиції за даним винаходом особливих обмежень немає, і ця композиція може бути введена за способом, придатним для даної лікарської форми, віку, статі і ступеня важкості стану та інших обставин. Наприклад, таблетки, пілюлі, рідкі лікарські засоби, сиропи, суспензії, емульсії, гранули та капсули вводяться орально, тоді як ін'єкції призначаються внутрішньовенно або самі по собі, або в суміші із звичайною рідкою формою, яка містить глюкозу, амінокислоту тощо; при необхідності їх вводять внутрішньом'язово, підшкірно або внутрішньочеревинно. Дози цих фармацевтичних композицій згідно винаходу можуть відповідно бути обрані, виходячи із способу введення, віку, статі і ступеня важкості стану пацієнта та інших факторів; однак, доза найбільш активних інгредієнтів може бути від приблизно 0,0001 до 100 мг на кілограм маси тіла. Кількість активного інгредієнта на одиничну дозовану форму переважно знаходиться в діапазоні від приблизно 0,001 до 1000мг. ПРИКЛАДИ Даний винахід далі буде роз'яснено детально за допомогою прикладів та порівняльного прикладу. Слід відзначити, тим не менш, що не слід ніяким чином обмежувати даний винахід наведеними прикладами. Приклад 1 Після ретельного збовтування 100мг сполуки 1 з 10мл кожного з наступних: 0,05н розчину хлористоводневої кислоти, метанолу, етанолу, пропіленкарбонату, полісорбату 80, поліетиленгліколю 400, поліетиленгліколю 300, гліцерину, диметилацетаміду або пропіленгліколю при кімнатній температурі, відокремлюють супернатант, одержаний центрифугуванням кожної суміші, і використовують його як розчин фармацевтичного призначення. Контрольні зразки для порівняння також виготовляють шляхом ретельного розчинення 100мг сполуки 1 з 10мл кожного компонента з наступних: очищеної води, натрій-ацетатного буферного розчину з рН4,0 або натрій-фосфатного буферного розчину з рН6,8 при кімнатній температурі, і відокремлення супернатанту, одержаного в результаті центрифугування. В таблиці 2 показано результат вимірювання концентрації сполуки 1 в кожному зразку за допомогою ВЕРХ. Всі зразки даного винаходу містили розчинену сполуку 1 в концентрації 5мг/мл або більше, що є достатньою концентрацією для ін'єкції. З іншого боку, всі порівняльні контрольні зразки містили розчинену сполуку 1 лише в концентрації 0,2 мг/мл або менше і, таким чином, концентрація, необхідна для ін'єкцій, не могла бути гарантованою. Приклад 2 10,13г ПЕГ 400 та 1,08г полісорбату 80 та 200мг сполуки І змішують разом, суміш повністю розчиняють за допомогою обробки ультразвуком на протязі 30 хвилин з періодичним перемішуванням. Для виготовлення фармацевтичного засобу розчином заповнюють тверді желатинові капсули таким чином, щоб доза могла бути 1,5мг/кг в перерахунку на вагу тіла собаки. Таблиця 2 Порівняння розчинності сполуки 1 в розчиннику Сполука 1, конценРозчинник трація (мг/мл) 1 2 3 0,04 Порівняльні вода контрольні натрій-ацетатний буфер, рН4,0 0,2 приклади фосфатний буфер, рН6,8 0,04 0,05н розчин хлористоводневої кислоти 14,0 метанол 9,9 етанол 5,4 17,5 Зразки за пропіленкарбонат даним полісорбат 80 29,9 винаходом поліетиленгліколь 400 77,7 поліетиленгліколь 300 69,1 гліцерин 10,0 диметилацетамід >100 пропіленгліколь 54,6 Приклад 3 Зважують 200мг сполуки 1, 700мг поліетиленгліколю 4000, 800мг поліетиленгліколю 6000, 600мг лаурилсульфату натрію та 1200мг жирнокислотного ефіру сахарози та перемішують в агатовій ступці і подрібнюють пестиком. Для приготування фармацевтичного засобу добре подрібненим порошком заповнюють тверді желатинові капсули таким чином, щоб перед введенням дозування було 1,5 мг/кг в розрахунку на вагу тіла собаки. Приклад 4 Зважують 200мг сполуки 1, 1350мг гідрохлориду глутамінової кислоти та 1950мг D-маніту, суміш розмішують в агатовій ступці та подрібнюють пестиком. Для приготування фармацевтичного засобу одержаним порошком заповнюють тверді желатинові капсули таким чином, щоб доза могла бути 1,5мг/кг .в розрахунку на вагу тіла собаки. Порівняльний приклад 1 Зважують 200мг сполуки 1, 1000мг D-маніту, розмішують суміш в агатовій ступці та подрібнюють пестиком. Для приготування фармацевтичного засобу одержаною порошковидною сумішшю заповнюють тверді желатинові капсули таким чином, щоб доза могла бути 1,5мг/кг в розрахунку на вагу тіла собаки. Приклад 5 Дослід з оцінки розчинності у воді Вміст кожної фармацевтичної композиції, одержаної в прикладах 2-4 та порівняльному прикладі 1, перемішували з водою та оцінювали розчинність шляхом вимірювання концентрації сполуки 1 за допомогою ВЕРХ або спостереження за нескаламученістю кольору в супернатанті. В таблиці 3 показані результати визначення розчинності, заснованого на вимірюванні концентрації сполуки 1 за допомогою ВЕРХ або спостереження за нескаламученістю кольору в кожному супернатанті, після цього вміст кожного із складів, одержаних в прикладах 2-4 та порівняльному прикладі 1 (кількість сполуки 1 становить 20мг), змішували з 11000мл очищеної води. Згідно результатів за прикладом 2, не було виявлено ніякого осадження сполуки 1 в суміші з водою в будь-яких співвідношеннях. Відносно прикладів 3 та 4 було виявлено, що розчинність була приблизно в 4 рази більшою та в 100 разів більшою, ніж в порівняльному прикладі 1. Таблиця 3 Розчинність кожної фармацевтичної композиції у вод Приклад 2 Приклад 3 Приклад 4 Порівняльний приклад 1 1мл 0 x x x Кількість води 10мл 250мл 1000мл 0 0 0 x 0 0 0 0 0 x x 0 В таблиці символ "x" означає відсутність розчинення сполуки 1, а символ "0" означає повне розчинення сполуки 1. Дослід з визначення поглинальності в роті (всмоктуваності при оральному застосуванні) Фармацевтичні композиції, одержані в прикладах 2-4 та порівняльному прикладі 1, вводились орально негодованим самцям собак породи гонча в 20мл води. Внутрішньовенно відбирали біля 2,5мл крові до гепаринізованого контейнеру через 15, 30 та 45 хвилин та 1, 2, 4, 6 та 9 годин після введення, кров центрифугували та збирали плазму. Активний інгредієнт виділяли з плазми рідкофазною екстракцією та визначали його концентрацію за допомогою ВЕРХ. Результат показаний на Фіг.1. В прикладах 2-4 поглинальність була вищою, ніж в порівняльному прикладі 1. В таблиці 4 показано фармакокінетичні характеристики при оральному введенні фармацевтичних композицій, одержаних в прикладах 2-4 та порівняльному прикладі 1, в 20мл води негодованим тваринам (самцям собак породи гонча). В прикладах 2-4 AUC та Сmax були вищими, ніж в порівняльному прикладі 1, а поглинальність при оральному введенні була кращою. Таблиця 4 Фармакокінетичні характеристики для кожної фармацевтичної композиції Склад приклад 2 приклад 3 приклад 4 порівняльний приклад 1 AUCO o-f Сmax (mг/мл) Тmax (год) (mг*год/мл) 0,82 0,85 0,67 0,93 0,52 1,08 0,92 0,70 0,75 0,31 0,25 0,42 Значення, показані в таблиці, є середніми значеннями, при n=3. ПРОМИСЛОВА ПРИДАТНІСТЬ Фармацевтичні розчини готують розчиненням похідної бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі в органічних розчинниках та/або підкислюючих рідинах, а фармацевтичні композиції готують шляхом додавання поверхнево-активних речовин, підкислювачів та/або поліетиленгліколей до похідних бензаміду або його фармацевтично прийнятної солі, забезпечуючи тим самим фармацевтичні композиції з високим ступенем поглинальності (всмоктуваності) при оральному або ін'єкційному введенні, що містять як активні інгредієнти похідні бензаміду або їх фармацевтично прийнятні солі у високих концентраціях, які можуть використовуватись як інгібітори гістон-деацетилази.