Застосування сигма-лігандів при болю, пов’язаному з діабетом 2 типу

Реферат: Винахід стосується застосування сигма-ліганду, зокрема сигма-ліганду формули (І), для запобігання і/або лікування болю, асоційованого з діабетом 2 типу, і пов'язаних з цим симптомів. UA 113849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується застосування сполук, що зв'язуються із сигма рецептором, для одержання лікарського препарату для запобігання і/або лікування болю й асоційованих з болем симптомів, пов'язаних з діабетом 2 типу. Передумови створення винаходу Діабет являє собою метаболічний розлад, викликаний взаємодією генетичних, екологічних, імунологічних, а також факторів, які стосуються способу життя. Всесвітня організація охорони здоров'я вважає, що до 2030 року 366 мільйонів чоловік в усьому світі будуть страждати на діабет [Wild S. et al., Diabetes Care 2004, 27, 1047-1053]. За даними Американської діабетичної асоціації (ADA; http://www.diabetes.org/home.jsp) були визначені чотири основні категорії діабету, включаючи: - Цукровий діабет 1 типу: Організм не в змозі виробляти інсулін. - Цукровий діабет 2 типу: Виникає як результат резистентності до інсуліну разом з відносною інсуліновою недостатністю. - Гестаційний діабет: Виникає під час вагітності. - Порушення толерантності до глюкози (порушення метаболізму, що передують діабету, тобто, переддіабету): Коли рівні глюкози в крові людини вищі, ніж звичайно, але не достатньо високі для діагнозу діабету 2 типу. Діабетична невропатія включає ряд станів, що впливають на периферичні нерви. Вона є найбільш поширеним із тривалих діабетичних ускладнень. Фактично, діабетична невропатія в даний час є найбільш поширеною невропатією в промислово розвинутих країнах і може бути найбільш поширеною у світі. Поширеність симптомів сенсорної невропатії, особливо болю, становить близько 30 % серед пацієнтів з цукровим діабетом. Більше того, поширеність діабетичної невропатії збільшується з віком, від близько 5 % у пацієнтів у віці від 20 до 29 до приблизно 44 % у пацієнтів у віці від 70 до 79, і з тривалістю захворювання, особливо після 20 років. Поширеність також вища в пацієнтів з поганим глікемічним контролем. Найбільш відомими проявами діабетичної невропатії є біль і трофічні виразки (наприклад, діабетичні виразки стопи), що обидва пов'язані зі значною частотою ускладнень та інвалідністю [Said G. Advanced Studies in Medicine 2001, 1 (11), 457-459]. Периферична невропатія може привести до втрати чутливості, що може привести до невропатичних виразок, а це є основною причиною ампутації [Poncelet A.N., Geriatrics. 2003, 58(6), 16-8, 24-5, 30; Vileikyte L. Diabetes Metab. Res. Rev. 2004, 20 Suppl 1, S13-18]. Діабетична периферична невропатія (DPN, що також називають дистальною симетричною невропатією або сенсомоторною невропатією або діабетичною поліневропатією) є одним з найбільш поширених ускладнень обох типів діабету 1 і 2 типу. У популяційному дослідженні [Abbott C.A. et al., Diabet. Med. 2002, 19: 377-384], 22 % діабетиків мали периферичну невропатію, яку класифікували або як помірну або як тяжку. Багаторічний периферичний невропатичний біль, пов'язаний з периферичною невропатією, зустрічається в одного із шести суб'єктів, хворих діабетом [Daousi C. et al., Diabet. Med. 2004, 21, 976-982]. Велика частина передклінічних досліджень, що оцінюють можливості лікування для DPN, здійснювали на гризунах зі стрептозотоцин-індукованим діабетом, що нагадує діабет 1 типу. Однак є дані, що етіологія і патологія діабетичної невропатії при діабеті 1 типу і 2 типу можуть бути різними [Sima A.A., Front. Biosci. 2008, 13, 4809-4816]. Дослідження з використанням тваринної моделі діабету 2 типу також здійснювали, але рідше, ніж 1 типу [Sima A.A. et al., Diabetología 2000, 43, 786-793; Li F. et al., Neurobiol. Dis. 2006, 22, 669-676; Oltman C.L. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metabol. 2005, 289, E113-E122]. Діабетичні щура Zucker, що страждають на ожиріння (ZDF), уперше були описані Shaw et al. [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1983, 173(1), 68-75] і Friedman et al. [Am. J. Physiol. 1991, 261(6 Pt 1), E782-E788]. Страждаючі на ожиріння самці ZDF (fa/fa або ZDF7Drt-fa; Charles River) є гомозиготними для місенс-мутації, що приводить до нефункціонального лептинового рецептору (fa/fa). У щурів ZDF розвивається ожиріння, вихідна гіперінсулінемія (резистентність до інсуліну) і потім клінічний цукровий діабет у віці 8-10 тижнів [Cheng D. et al., Diabetes Obes. Metab. 2005, 7, 307-317]. Деякі статті описували неврологічні порушення, включаючи уповільнену швидкість провідності і сенсорні зміни [Li F. et al., Neurobiol. Dis. 2006, 22, 669-676; Oltman C.L. et al., Diabetes Obes. Metab. 2008, 10, 64-74 у числі інших]. При патологічному розвитку діабету 2 типу часто можуть виникати подальші ускладнення, такі як захворювання периферичних судин, діабетична невропатія, синдром діабетичної стопи, діабетична ретинопатія і нефропатія. Щонайменше деякі з цих ускладнень можуть викликати легкі, помірні або важкі болючі симптоми, що представляють велику проблему для багатьох пацієнтів, що страждають від цього захворювання. 1 UA 113849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Близько половини пацієнтів, що страждають на діабет 2 типу, виявляють симптоми периферичної поліневропатії (DPN). Це хронічне захворювання не є доброякісним, і пацієнти з діабетом 2 типу страждають від численних мікросудинних і макросудинних ускладнень, що викликають захворюваність і смертність. Наслідки сенсорної невропатії включають змінене сприйняття теплових, тактильних і вібраційних подразників, що спричиняють викликані болем симптоми від гіпералгезії й алодинії до гіпоалгезії [Vinik A. et al., Nature Clinical Practice Endocrinology & Метаболізм, 2006, 2, 2-13]. Узагальнюючи вищесказане, слід зазначити, що DPN являє собою дифузійне симетричне і залежне від тривалості ураження периферичних нервів, що серйозно впливає на якість життя (QOL), частоту захворювань і на витрати з погляду охорони здоров'я [Boulton A.J. et al., Diabetes Care 2005, 28, 956-962; Gordois A. et al., Diabetes Care 2003, 26, 1790-1795]. DPN уражає 16 % пацієнтів з діабетом; ці випадки часто не реєструють (12,5 %), і ще частіше їх не лікують або неправильно лікують (39 %) [Daousi C. et al., Diabet. Med. 2004, 21, 976-982]. DPN являє собою постійну пов'язану з лікуванням проблему для пацієнтів, медичного персоналу і лікуючих лікарів. Таким чином, існує необхідність знайти нові способи для лікування болю, пов'язаного з діабетом 2 типу. Короткий опис винаходу Даний винахід вирішує вищевказану задачу, оскільки він стосується нового застосування сполук, що зв'язуються із сигма рецептором, для одержання лікарського засобу для лікування і/або запобігання болю, пов'язаного з діабетом 2 типу, а також пов'язаних з болем симптомів, асоційованих з діабетом 2 типу, переважно невропатичного болю, пов'язаного з діабетом 2 типу. У зв'язку з цим, один аспект даного винаходу стосується сигма ліганду для використання в лікуванні і/або запобіганні болю, пов'язаного з діабетом 2 типу, і пов'язаних з цим симптомів. Переважно, зазначений біль, пов'язаний з діабетом 2 типу, виникає в результаті діабетичної невропатії, діабетичної ретинопатії, діабетичної аміотрофії, гастропарезу, діабетичної діареї, невропатичної артропатії, невропатії сечового міхура, діабетичної нефропатії і/або синдрому діабетичної стопи. У переважному варіанті втілення, зазначений сигма ліганд має загальну формулу (I): , де R1 вибраний із групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного неароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного ароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галогену; R2 вибраний із групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного, ароматичного або неароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галогену; R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного, ароматичного або неароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного 2 UA 113849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 гетероциклілалкілу, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галогену, або разом вони утворюють необов'язково заміщену конденсовану кільцеву систему; R5 і R6 незалежно вибрані з групи, яка складається з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного, ароматичного або неароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галогену, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють, заміщену або незаміщену, ароматичну або неароматичну гетероциклільну групу; n вибраний з 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 і 8; t має значення 1, 2 або 3; R8 і R9, кожен незалежно, вибраний з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного, ароматичного або неароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного арилокси і галогену; або його фармацевтично прийнятна сіль, ізомер, проліки або сольват. Інший аспект даного винаходу стосується застосування сигма ліганду, переважно сигма ліганду формули (I), або його фармацевтично прийнятної солі, ізомеру, проліків або сольвату для одержання лікарського засобу для лікування і/або запобігання болю, пов'язаного з діабетом 2 типу і пов'язаних з цим симптомів. Інший аспект даного винаходу являє собою спосіб лікування і/або профілактики болю, пов'язаного з діабетом 2 типу, і пов'язаних з цим симптомів, що включають уведення пацієнту, що потребує такого лікування або профілактики, терапевтично ефективна кількість сигма ліганду, переважно сигма ліганду формули (I), або його фармацевтично прийнятної солі, ізомеру, проліків або сольвату. Інший аспект даного винаходу стосується лікарського засобу або фармацевтичної композиції, що включає щонайменше один сигма ліганд і щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт для використання в лікуванні і/або запобіганні болю, пов'язаного з діабетом 2 типу, і пов'язаних з цим симптомів. Інший аспект даного винаходу стосується комбінації щонайменше одного сигма ліганду і щонайменше однієї додаткової активної речовини для використання в лікуванні і/або запобіганні ознак і симптомів, пов'язаних з діабетом 2 типу, включаючи біль. Ці аспекти й їхні переважні варіанти втілення додатково також визначені у формулі винаходу. Короткий опис фігур Фіг. 1a: Ефект короткочасного лікування сполукою прикладу 1 на термальну гіпералгезію. Стовпчики показують середнє значення % ±SEM модифікації термальної латентності (плантарний тест). Фіг. 1b: Ефект короткочасного лікування сполукою прикладу 1 на механічну алодинію. Стовпчики показують середнє значення % ±SEM модифікації порогу чутливості до механічної стимуляції (тест Von Frey). Фіг. 1c: Ефект короткочасного лікування сполукою прикладу 1 на спонтанну рухову активність. Стовпчики показують середнє значення % ±SEM модифікації загальної кількості перетинів (спонтанна рухливість). Фіг. 2a: Ефект тривалого лікування сполукою прикладу 1 на термальну гіпералгезію. Стовпчики показують середнє значення % ±SEM модифікації термальної латентності (плантарний тест). Фіг. 2b: Ефект тривалого лікування сполукою прикладу 1 на механічну алодинію. Стовпчики показують середнє значення % ±SEM модифікації порогу чутливості до механічної стимуляції (тест Von Frey). Фіг. 2c: Ефект тривалого лікування сполукою прикладу 1 на спонтанну рухову активність. Стовпчики показують середнє значення % ±SEM модифікації загальної кількості перетинів (спонтанна рухливість). Фіг. 3a: Ефект тривалого лікування сполукою прикладу 1 на механічну стимуляцію зі збільшенням сили (Електромеханічний поріг; лінійна зміна). 3 UA 113849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Фіг. 3b: Ефект тривалого лікування сполукою прикладу 1 на механічну стимуляцію з використанням повторних подразників (стадій) з прикладанням безпечного зусилля (постійний надпороговий тиск; стадія). Фіг. 3c: Ефект тривалого лікування сполукою прикладу 1 на механічну стимуляцію з використанням повторних подразників (стадій), з прикладанням пошкоджую чого зусилля (постійний надмаксимальний тиск; Nocive Step). Докладний опис винаходу У контексті даного винаходу наступні терміни мають значення, докладно описані нижче. "Алкіл" стосується вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається з 1-12 атомів вуглецю, який не містить ніякої ненасиченості, і який приєднаний до іншої частини молекули за допомогою простого зв'язку, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, і т. д. Алкільні радикали можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, такими як арил, галоген, гідрокси, алкокси, карбокси, ціано, карбоніл, ацил, алкоксикарбоніл, аміно, нітро, меркапто, алкілтіо, і т. д. Переважні алкільні радикали містять від 1 до 6 атомів вуглецю. У випадку заміщення арилом, це відповідає радикалу "арилалкіл", такому як бензил або фенетил. У випадку заміщення арилом гетероциклілом, це відповідає радикалу "гетероциклілалкіл". "Алкеніл" стосується вуглеводневого радикала з прямим або розгалуженим ланцюгом, який складається з 2-12 атомів вуглецю, що містить щонайменше одну ненасиченість, і який приєднаний до іншої частини молекули за допомогою простого зв'язку. Алкенільні радикали можуть бути необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, такими як арил, галоген, гідрокси, алкокси, карбокси, ціано, карбоніл, ацил, алкоксикарбоніл, аміно, нітро, меркапто, алкілтіо і т. д. Переважні алкенільні радикали містять від 2 до 6 атомів вуглецю. "Циклоалкіл" стосується стабільного 3-10-членного моноциклічного або біциклічного радикала, що є насиченим або частково насиченим, і який складається винятково з вуглецевих і водневих атомів, такого як циклогексил або адамантил. Якщо не зазначено інше, зокрема, в описі, термін "циклоалкіл" призначений для включення циклоалкільних радикалів, що необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, такими як алкіл, галоген, гідрокси, аміно, ціано, нітро, алкокси, карбокси, алкоксикарбоніл і т. д. "Арил" стосується радикалів, що включають одне і кілька ароматичних кілець, включаючи полікільцеві радикали, що містять окремі і/або конденсовані арильні групи. Типові арильні групи містять від 1 до 3 неконденсованих або конденсованих кілець і від 6 до близько 18 вуглецевих кільцевих атомів, таких як фенільний, нафтильний, інденільний, фенантрильний або антрацильний радикал. Арильний радикал може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, такими як гідрокси, меркапто, галоген, алкіл, феніл, алкокси, галогеналкіл, нітро, ціано, діалкіламіно, аміноалкіл, ацил, алкоксикарбоніл і т. д. "Гетероцикліл" стосується стабільного 3-15-членного кільцевого радикала, що складається з атомів вуглецю і з одного-п'яти гетероатомів, вибраних із групи, яка складається з азоту, кисню і сірки, переважно 4-8-членного кільця з одним або декількома гетероатомами, більш переважно 5- або 6-членного кільця з одним або декількома гетероатомами. Кільце може бути ароматичним або неароматичним. Для цілей даного винаходу, гетероцикл може бути моноциклічною, біциклічною або трициклічною кільцевою системою, що може включати конденсовані кільцеві системи; і атоми азоту, або вуглецю сірки в гетероциклічному радикалі можуть бути необов'язково окисненими; атом азоту може бути необов'язково кватернізованим; і гетероциклільний радикал може бути частково або повністю насиченим або ароматичним. Приклади таких гетероциклів включають, але не обмежуються цим, азепіни, бензимідазол, бензотіазол, фуран, ізотіазол, імідазол, індол, піперидин, піперазин, пурин, хінолін, тіадіазол, тетрагідрофуран, кумарин, морфолін, пірол, піразол, оксазол, ізоксазол, триазол, імідазол і т. д. "Алкокси" стосується радикала формули -ORa, де Ra являє собою алкільний радикал, як визначено вище, що містить один або декілька (наприклад, 1, 2, 3 або 4) кисневих зв'язків і від 1 до близько 12 атомів вуглецю, або переважно від 1 до близько 6 атомів вуглецю, наприклад, метокси, етокси, пропокси і т. д. "Арилокси" стосується радикала формули -O-арил, де арил має значення, визначене вище. Деякі приклади арилокси-сполук являють собою -O-феніл, -O-пара-толіл, -O-мета-толіл, -O-oтоліл або -O-нафтил. "Аміно" стосується радикала формули -NH2, -NHRa або -NRaRb, необов'язково кватернізованого, наприклад, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, пропіламіно і т. д. "Галоген", "гало" або "гал" стосується брому, хлору, іоду або фтору. 4 UA 113849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Посилання в даній заявці на заміщені групи в сполуках даного винаходу стосуються зазначеної групи, що може бути заміщена в одному або декількох (наприклад, 1, 2, 3 або 4) доступних положеннях, однією або декількома придатними групами, наприклад, галогеном, таким як фтор, хлор, бром та іод; ціано; гідроксилом; нітро; азидо; ацилом, таким як алканоїл, наприклад, C1-6 алканоїльна група і подібні; карбоксамідо; алкільними групами, включаючи групи, що містять від 1 до близько 12 атомів або вуглецю від 1 до близько 6 атомів вуглецю, і більш переважно 1-3 атомів вуглецю; алкенільними й алкінільними групами, включаючи групи, що містять один або декілька (наприклад, 1, 2, 3 або 4) ненасичених зв'язків і від 2 до близько 12 вуглеців або від 2 до близько 6 атомів вуглецю; алкоксигрупами, що містять один або декілька (наприклад, 1, 2, 3 або 4) кисневих зв'язків і від 1 до близько 12 атомів вуглецю, або від 1 до близько 6 атомів вуглецю; арилокси, такими як фенокси; алкілтіо групами, включаючи групи, що містять один або декілька (наприклад, 1, 2, 3 або 4) тіоефірних зв'язків і від 1 до близько 12 атомів вуглецю або від 1 до близько 6 атомів вуглецю; алкілсульфінільними групами, включаючи групи, що містять один або декілька (наприклад, 1, 2, 3 або 4) сульфінільних зв'язків і від 1 до близько 12 атомів вуглецю або від 1 до близько 6 атомів вуглецю; алкілсульфонільними групами, включаючи групи, що містять один або декілька (наприклад, 1, 2, 3 або 4) сульфонільних зв'язків і від 1 до близько 12 атомів або вуглецю від 1 до близько 6 атомів вуглецю; аміноалкільними групами, такими як групи, що містять один або декілька (наприклад, 1, 2, 3 або 4) атомів N і від 1 до близько 12 атомів вуглецю або від 1 до близько 6 атомів вуглецю; карбоциклічним арилом, що містить 6 або більше атомів вуглецю, зокрема, феніл або нафтил і аралкіл, такий як бензил. Якщо не зазначено інше, необов'язково заміщена група може мати замісник у кожному заміщуваному положенні групи і кожне заміщення є незалежним від інших. Сполуки даного винаходу представлені переважно в нейтральній формі, формі основи або кислоти, у формі солі, переважно, фізіологічно прийнятної солі, у формі сольвату або поліморфу і/або у формі рацемату, чистих стереоізомерів, зокрема, енантіомерів або діастереомерів, або у формі сумішей стереоізомерів, зокрема, енантіомерів або діастереомерів, і/або в будь-якому співвідношенні компонентів суміші. Термін "сіль" варто розуміти як такий, що означає будь-яку форму активної сполуки відповідно до винаходу, де це припускає іонну форму або заряджену і зв'язану з протиіоном (катіоном або аніоном) або знаходиться в розчині. Під цим також варто розуміти комплекси активної сполуки з іншими молекулами й іонами, зокрема, комплекси, що зв'язані в комплекс через іонні взаємодії. Визначення включає, зокрема, фізіологічно прийнятні солі; цей термін варто розуміти як еквівалентний терміну "фармакологічно прийнятна сіль" або "фармацевтично прийнятна сіль". Термін "фізіологічно прийнятна сіль" або "фармацевтично прийнятна сіль" варто розглядати, зокрема, у контексті даного винаходу, як сіль (визначена вище), утворена або з фізіологічно прийнятною кислотою, тобто солі конкретної активної сполуки з неорганічними або органічними кислотами, що є фізіологічно прийнятними - особливо при використанні для людини і/або ссавця - або з щонайменше одним, переважно неорганічним, катіоном, що є фізіологічно прийнятним - особливо при використанні для людини і/або ссавця. Прикладами фізіологічно прийнятних солей конкретних кислот є солі: хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, гідробромід, моногідробромід, моногідрохлорид або гідрохлорид, метйодид, метансульфонової кислоти, мурашиної кислоти, оцтової кислоти, щавлевої кислоти, бурштинової кислоти, яблучної кислоти, винної кислоти, мигдальної кислоти, фумарової кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, глутамінової кислоти, гіпурової кислоти, пікринової кислоти і/або аспарагінової кислоти. Приклади фізіологічно прийнятних солей конкретних основ являють собою солі лужних металів і лужноземельних металів і солі з NH 4. Термін "сольват" відповідно до даного винаходу варто розуміти як такий, що означає будьяку форму активної сполуки відповідно до винаходу, у якій ця сполука містить іншу молекулу (швидше за все, полярний розчинник), приєднану до нього через нековалентне зв'язування, особливо включаючи гідрати й алкоголяти, наприклад, метанолят. Будь-яка сполука, яка є проліками сигма ліганду, зокрема, проліками сполуки формули (I), також входить в обсяг даного винаходу. Термін "проліки" використаний у його найширшому значенні й охоплює ті похідні, що перетворюються in vivo у сполуки за даним винаходом. Приклади проліків включають, але не обмежуються цим, похідні сполук формули I, що включають біогідролізовані групи, такі як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбамати, біогідролізовані карбонати, біогідролізовані уреїди і біогідролізовані фосфатні аналоги. Переважно, проліки сполук з карбоксильними функціональними групами являють собою нижчі алкілові складні ефіри карбонової кислоти. Карбоксилатні складні ефіри 5 UA 113849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 звичайно одержують шляхом етерифікації будь-якої групи карбонової кислоти, які присутні у молекулі. Проліки можна звичайно одержати з використанням добре відомих способів, таких як способи, описані в Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley), "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) і Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design і Discovery" Taylor & Francis (April 2002). Сполуки даного винаходу, представлені описаною вище формулою (I), можуть включати енантіомери залежно від наявності хіральних центрів або ізомерів залежно від присутності множинних зв'язків (наприклад, Z, E). Окремі ізомери, енантіомери або діастереоізомери і їх суміші потрапляють під обсяг даного винаходу. Крім того, будь-яка сполука, на яку робиться посилання в даній заявці, може існувати у виді таутомерів. Конкретніше, термін таутомер стосується одного з двох або декількох структурних ізомерів сполуки, що існують у рівновазі, і їх легко перетворити з однієї ізомерної форми в іншу. Типові таутомірні пари являють собою амін-імін, амід-імідокислота, кето-енол, лактам-лактим і т. д. Якщо не зазначено інше, сполуки за даним винаходом також призначені для включення ізотопно-мічених форм, тобто, сполук, що відрізняються тільки присутністю одного або декількох ізотопно-збагачених атомів. Наприклад, сполуки, що мають структури відповідно до даного винаходу, але відмінні заміщенням щонайменше одного атома водню дейтерієм або 13 14 тритієм або заміною щонайменше одного атома вуглецю C- або C-збагаченим вуглецем, або 15 заміни щонайменше одного атома азоту N-збагаченим азотом, входять в обсяг даного винаходу. Сигма ліганди, зокрема сполуки формули (I) або їх солі або сольвати, представлені переважно у фармацевтично прийнятної або по суті чистій формі. Під фармацевтично прийнятною формою мають на увазі, зокрема, форму, що має фармацевтично прийнятний рівень чистоти, за винятком звичайних фармацевтичних добавок, таких як розріджувачі і носії, і не включає ніяких речовин, що вважаються токсичними при звичайних рівнях доз. Рівні чистоти для лікарського засобу переважно вище 50 %, більш переважно вище 70 %, найбільш переважно вище 90 %. У переважному варіанті втілення чистота становить більше 95 % сполуки формули (I) або її солей, сольватів або проліків. Як відзначено вище, термін "фармацевтично прийнятні солі, сольвати, проліки" стосується будь-якої солі, сольвату або будь-якої іншої сполуки, що, при введенні реципієнту здатне забезпечувати (прямо або опосередковано) сполуку, описану в даній заявці. Проте, варто розуміти, що не-фармацевтично прийнятні солі, сольвати і проліки також охоплюються обсягом даного винаходу, оскільки вони можуть бути корисними в одержанні фармацевтично прийнятних солей, сольватів і проліків. Одержання солей, сольватів і проліків можна здійснити способами, відомими з даного рівня техніки. У даній заявці, терміни "лікувати", "лікуючий" і "лікування" включають. В основному, ліквідацію, видалення, регресію, полегшення, модифікацію або контроль болю і пов'язаних з болем симптомів, асоційованих з діабетом 2 типу. У даній заявці, терміни "запобігання", "запобігати", "превентивний", "попереджувати" і профілактика стосуються здатності даної речовини уникати, або мінімізувати ускладнювати виникнення або розвиток болю і пов'язаних з болем симптомів, асоційованих з діабетом 2 типу, до їхньої появи. Біль визначений Міжнародною асоціацією по вивченню болю (IASP) як "неприємне сенсорне й емоційне явище, пов'язане з фактичним або потенційним ураженням тканини, або описується як таке подразнення" [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210]. Навіть якщо біль завжди суб'єктивний, його причини або синдроми можуть бути класифіковані. Термін "біль", використовуваний у даному винаході, стосується болю, пов'язаного з діабетом 2 типу. "Біль, пов'язаний з діабетом 2 типу", як визначено в даному винаході, переважно включає будь-яку форму і тип болю/болючих синдромів, що пов'язані з діабетом 2 типу. Переважно, зазначений біль, пов'язаний з діабетом 2 типу, виникає в результаті діабетичної невропатії, діабетичної ретинопатії, діабетичної аміотрофії, гастропарезу, діабетичної діареї, невропатичної артропатії, невропатії сечового міхура, діабетичної нефропатії і/або, необов'язково, синдрому діабетичної стопи. Термін "виникає в результаті", як визначено в даному винаході, має те ж значення, як терміни "викликаний" і/або "пов'язаний з", тим самим указуючи на наслідки патологічного процесу/процесів діабету, що приводять до болю. 6 UA 113849 C2 5 10 У переважному варіанті втілення даного винаходу зазначена діабетична невропатія переважно включає автономну невропатію, сенсомоторну невропатію, дистальну симетричну сенсомоторну невропатію, осередкову і багатоосередкову невропатії і/або сенсомоторну поліневропатію. Згідно з IASP "алодінія" визначена як "біль через подразник, що звичайно не провокує біль" [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210]. Навіть якщо алодінія в більшості випадків визнана як симптом невропатичного болю, це не завжди той випадок, коли може виникати алодинія, не пов'язана з невропатичним болем, хоча тлумачення алодинії в деяких галузях ширше, ніж невропатичного болю. IASP приводить наступну різницю між "алодинією", "гіпералгезією" і "гіперпатією" [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212]: Алодинія Знижений поріг Гіпералгезія Підвищена відповідь Підвищений поріг; Гіперпатія Підвищена відповідь 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Подразник і відповідна реакція відрізняються Подразник і відповідна реакція однакові Подразник і відповідна реакція можуть бути однаковими або різними У переважному варіанті втілення даного винаходу зазначений біль, пов'язаний з діабетом 2 типу, являє собою алодинію. Відповідно до одного або декількох конкретних варіантів втілення, зазначена алодинія являє собою механічну алодинію. Відповідно до інших конкретніших варіантів втілення, зазначена алодинія являє собою термічну алодинію. В іншому переважному варіанті втілення даного винаходу зазначений біль, пов'язаний з діабетом 2 типу, являє собою гіпералгезію. Відповідно до одного або декількох конкретних варіантів втілення, зазначена гіпералгезія являє собою механічну гіпералгезію. Відповідно до інших більш конкретних варіантів втілення, зазначена гіпералгезія являє собою термічну гіпералгезію. В іншому переважному варіанті втілення даного винаходу зазначений біль, пов'язаний з діабетом 2 типу, являє собою гіперпатію. Відповідно до IASP "невропатія" визначається як "первинне ураження або дисфункція нервової системи" [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 211]. Neuropathic pain may have central or peripheral origin. У переважному варіанті втілення даного винаходу зазначений біль, пов'язаний з діабетом 2 типу, виникає в результаті невропатії. Відповідно до одного або декількох конкретних варіантів втілення, зазначений біль, пов'язаний з діабетом 2 типу, виникає в результаті периферичної невропатії. Відповідно до інших конкретніших варіантів втілення, зазначений біль, пов'язаний з діабетом 2 типу, виникає в результаті центральної невропатії. Відповідно до IASP "неврит" визначається як "запалення нерва або нервів" [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212]. У переважному варіанті втілення даного винаходу зазначений біль, пов'язаний з діабетом 2 типу, виникає в результаті невриту. Відповідно до IASP "невралгія" визначається як "біль у дистрибуції нерва або нервів" [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 212]. У переважному варіанті втілення даного винаходу, указаний біль, пов'язаний з діабетом 2 типу, ідентифікують як невралгія. Відповідно до IASP "каузалгія" визначається як "синдром тривалого пекучого болю, алодинії і гіперпатії, часто разом зі вазомоторною і судомоторною дисфункцією і наступними трофічними змінами" [IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210]. У переважному аспекті даного винаходу зазначений біль, пов'язаний з діабетом 2 типу, ідентифікують як каузалгія. У даній заявці, терміни "сигма-ліганд" або "ліганд сигма рецептора" стосуються будь-якої сполуки, що зв'язується із сигма рецептором. Зазначені сполуки, що зв'язуються із сигма рецептором, визначені в даній заявці, можуть бути антагоністами, зворотними агоністами, агоністами, частковими антагоністами і/або частковими агоністами. Сигма ліганд відповідно до даного винаходу переважно являє собою антагоніст сигма рецептора у формі (нейтрального) антагоніста, зворотного агоніста або часткового антагоніста. В особливо переважному варіанті втілення даного винаходу, зазначені сполуки зв'язуються із сигма-1 рецептором. У можливому варіанті втілення даного винаходу, сполука, що зв'язується із сигма рецептором, визначена в даній заявці, діє на сигма рецептор як змішаний агоніст/антагоніст. 7 UA 113849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В іншому варіанті втілення даного винаходу, сполука, що зв'язується із сигма рецептором, визначена в даній заявці, діє на сигма рецептор як антагоніст. В іншому варіанті втілення даного винаходу, сполука, що зв'язується із сигма рецептором, визначена в даній заявці, діє на сигма рецептор-1 як антагоніст. В іншому варіанті втілення даного винаходу, сполука, що зв'язується із сигма рецептором, визначена в даній заявці, діє на сигма рецептор як зворотний агоніст. В іншому варіанті втілення даного винаходу, сполука, що зв'язується із сигма рецептором, визначена в даній заявці, діє на сигма рецептор як частковий антагоніст. В іншому можливому варіанті втілення даного винаходу, сполука, що зв'язується із сигма рецептором, визначена в даній заявці, діє на сигма рецептор як агоніст. "Агоніст" визначається як сполука, що зв'язується з рецептором і має власний ефект і, таким чином, збільшує базову активність рецептора, коли контактує з рецептором. "Частковий агоніст" визначається як сполука, що має спорідненість до рецептора, але на відміну від повного агоніста буде викликати тільки низький рівень фармакологічної відповіді, характерної для природи такого рецептора, навіть якщо велика частина рецепторів зайнята сполукою. "Антагоніст" визначається як сполука, що конкурує з агоністом або зворотним агоністом за зв'язування з рецептором, блокуючи, таким чином, дію агоніста або зворотного агоніста на рецептор. Однак антагоніст (також відомий як "нейтральний" антагоніст) не робить ніякого ефекту на конститутивну активність рецептора. Антагоністи опосередковують свої ефекти шляхом зв'язування з активним сайтом або з алостеричними сайтами на рецепторах або вони можуть взаємодіяти на унікальних сайтах зв'язування, звичайно не залучених у біологічну регуляцію активності рецептора. Антагоністична активність може бути оборотною або необоротною залежно від тривалості існування антагоніст-рецептор комплексу, що, у свою чергу, залежить від природи зв'язування антагоніста з рецептором. "Частковий антагоніст" визначається як сполука, що зв'язується з рецептором і викликає антагоністичну відповідь; однак частковий антагоніст не викликає повної антагоністичної відповіді. Часткові антагоністи є слабкими антагоністами, блокуючи, таким чином, частково дію агоніста або зворотного агоніста на рецептор. "Зворотний агоніст" визначається як сполука, що викликає ефект зворотний ефекту агоніста, займаючи той же самий рецептор, і, таким чином, знижує базову активність рецептора (тобто, передачу сигналу, опосередковану рецептором). Такі сполуки також відомі як негативні антагоністи. Зворотний агоніст являє собою ліганд для рецептора, що змушує рецептор приймати неактивний стан щодо його базового стану, що має місце під час відсутності якогонебудь ліганду. Таким чином, у той час як антагоніст може інгібувати активність агоніста, зворотний агоніст являє собою ліганд, що може змінювати конформацію рецептора під час відсутності агоніста. "Сигма рецептор/рецептори", як це використовується в даній заявці, є добре відомими і визначаються з використанням наступної цитати: "цей сайт зв'язування являє собою типовий білок, відмінний від опіоідних, нМDА, допамінергічних та інших відомих сімейств нейротрансмітерних рецепторів або рецепторів гормонів" [G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 2001, 73, 1499-1509]. Фармакологічні дані на підставі досліджень зв'язування з лігандом, анатомічної дистрибуції і біохімічних характеристик розрізняють щонайменше два підтипи сигма (σ) рецепторів [R. Quiron et al., Trends Pharmacol. Sci. 1992, 13, 85-86; M.L.Leitner, Eur. J. Pharmacol. 1994, 259, 65-69; S.B. Hellewell and W.D. Bowen; Brain Res., 1990, 527, 244-253; G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 2001, 73, 1499-1509]. Послідовність білка сигма 1 рецептора (σ1) відома з рівня техніки [наприклад, Prasad, P.D. et al., J. Neurochem. 1998, 70, 443-451]. Вони демонструють високу спорідненість з різними анальгетиками (наприклад, пентазоцином). "Сполука/сполуки, що зв'язуються із сигма рецептором" або "сигма ліганд/ліганди", як це використовується в даній заявці, визначається/визначаються як сполука, що має значення IC 50 ≤5000 нМ, більш переважно ≤1000 нМ, більш переважно ≤500 нМ на сигма рецепторі. Більш переважно IC50 значення становить ≤250 нМ. Більш переважно IC50 значення становить ≤100 нМ. Найбільше переважно IC50 значення становить ≤50 нМ. Напівмаксимальна інгібіторна концентрація (IC50) являє собою показник ефективності сполуки в інгібуванні біологічної або біохімічної функції. IC50 являє собою концентрацію конкуруючого ліганду, що заміщує 50 % специфічно зв'язуючого радіоліганда. Крім того, фраза "сполука/сполуки, що зв'язуються із сигма рецептором", як це використовується в даній заявці, означає щонайменше >50 % заміщення з використанням 10 нм радіоліганда, специфічного відносно сигма рецептора (наприклад, переважно [3H]-(+) пентазоцину), таким чином, сигма рецептор може являти собою 8 UA 113849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 будь-який підтип сигма рецептора. Переважно, зазначені сполуки зв'язуються із сигма-1 підтипом рецептора. Сполуки, що зв'язуються із сигма рецептором, що звичайно також називають сигма лігандами, добре відомі з рівня техніки. Багато які з них охоплюються наведеним вище визначенням "сполука/сполуки, що зв'язуються із сигма рецептором". Хоча існує багато відомих застосувань для сигма лігандів, таких як антипсихотичні лікарські засоби, анксіолітичні засоби, антидепресанти, лікування інсульту, антиепілептичні лікарські засоби і багато інших показань, включаючи засоби проти мігрені і загального болю, ніде у відомому рівні техніки не зазначено, що ці сполуки є корисними для лікування болю, пов'язаного з діабетом 2 типу. Приклади добре відомих способів одержання проліків даної діючої сполуки відомі фахівцям у даній галузі (наприклад, Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug design and Discovery, Taylor & Francis (April 2002)). У переважному варіанті втілення, сигма ліганд у контексті даного винаходу має загальну формулу (I), представлену вище. У переважному варіанті втілення, R1 у сполуках формули (I) вибраний з Н, -COR8 і заміщеного або незаміщеного алкілу. Більш переважно, R1 вибраний з Н, метилу й ацетилу. У більш переважному варіанті втілення R1 являє собою Н. В іншому переважному варіанті втілення, R2 у сполуках формули (I) являє собою H або алкіл, більш переважно метил. Ще в одному переважному варіанті втілення даного винаходу, R 3 і R4 у сполуках формули (I) розташовані в мета і пара положеннях фенільної групи, і переважно вони вибрані незалежно з галогену і заміщеного або незаміщеного алкілу. В особливо переважному варіанті втілення даного винаходу, у сполуках формули (I) обидва R3 і R4 разом з фенільною групою утворюють необов'язково заміщену конденсовану кільцеву систему (наприклад, заміщена або незаміщена арильна група або заміщена або незаміщена, ароматична або неароматична гетероциклільна група може бути конденсована з фенільною групою), більш переважно нафтильну кільцеву систему. Також у сполуках формули (I), варіанти втілення, де n вибраний з 2, 3, 4, є переважними в контексті даного винаходу, більш переважно n має значення 2. Нарешті, ще в одному варіанті втілення, переважно, коли в сполуках формули (I) R 5 і R6, кожен незалежно, являють собою C 1-6алкіл, або разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють заміщену або незаміщену гетероциклільну групу, зокрема, групу, вибрану з морфолінільної, піперидинільної і піролідинільної групи. Більш переважно, R 5 і R6 разом утворюють морфолін-4-ільна група. У додаткових переважних варіантах втілення, переваги, описані вище для різних замісників, комбінують. Даний винахід також спрямований на такі комбінації переважних заміщень у формулі (I), представленої вище. У переважних варіантах даного винаходу сигма ліганд формули (I) вибраний з: [1] 4-{2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси)етил}морфоліну [2] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну [3] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразолу [4] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1H-піразолу [5] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперидину [6] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}-1H-імідазолу [7] 3-{1-[2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси)етил]піперидин-4-іл}-3Hімідазо[4,5-b]піридину [8] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}-4-метилпіперазину [9] Етил 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперазин карбоксилату [10] 1-(4-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси)етил)піперазин-1-іл)етанону [11] 4-{2-[1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну [12] 1-(4-метоксифеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразолу [13] 1-(4-метоксифеніл)-5-метил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1H-піразолу [14] 1-[2-(1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси)етил]піперидину [15] 1-{2-[1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}-1H-імідазолу [16] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну [17] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразолу [18] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1H-піразолу [19] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперидину [20] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1H-піразол-3-ілокси]етил}-1H-імідазолу [21] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1H-піразол-3-ілокси]етил}-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну 9 UA 113849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [22] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}морфоліну [23] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[4-(піролідин-1-іл)бутокси]-1H-піразолу [24] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}піперидину [25] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}-4-метилпіперазину [26] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}-1H-імідазолу [27] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилбутан-1-аміну [28] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}-4-фенілпіперидину [29] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}-6,7-дигідро-1H-індол4(5H)-ону [30] 2-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}-1,2,3,4тетрагідроізохіноліну [31] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну [32] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1H-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну [33] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразолу [34] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1H-піразолу [35] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперидину [36] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1H-піразол-3-ілокси]етил}-1,2,3,4тетрагідроізохіноліну [37] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну [38] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]N,N-діетилетанаміну [39] 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразолу [40] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперидину [41] 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1H-піразолу [42] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперазину [43] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}піролідин-3-аміну [44] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну [45] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1H-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну [46] 1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразолу [47] 1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1H-піразолу [48] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперидину [49] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]бутил}морфоліну [50] (2S, 6R)-4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]бутил}-2,6-диметилморфоліну [51] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]бутил}піперидину [52] 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[4-(піролідин-1-іл)бутокси]-1H-піразолу [53] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилбутан-1-аміну [54] N-бензил-4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]-N-метилбутан-1-аміну [55] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]-н-(2-метоксіетил)-N-метилбутан-1-аміну [56] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]бутил}тіоморфоліну [57] 1-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-(2-морфолінoетокси)-1H-піразол-4-іл]етанону [58] 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразол-4-іл}етанону [59] 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піперидин-1-іл)етокси]-1H-піразол-4-іл}етанону [60] 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[2-(діетиламіно)етокси]-5-метил-1H-піразол-4-іл}етанону [61] 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну [62] N, N-діетил-2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3-ілокси]етанаміну [63] 1-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперидину [64] 5-метил-1-(нафталін-2-іл)-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразолу або їх фармацевтично прийнятних солей, ізомерів, проліків або сольватів. У переважному варіанті втілення даного винаходу, сигма ліганд формули (I) являє собою 4{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфолін. Ця конкретна сполука зазначена в прикладах даного винаходу як сполука № 61. У більш переважному варіанті втілення, сигма ліганд формули (I) являє собою 4-{2-[5-метил1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфолін гідрохлорид. Ця конкретна сполука зазначена в прикладах даного винаходу як приклад № 1. Сполуки формули (I) і їх солі або сольвати можна одержати як розкрито в попередній заявці WO2006/021462. Як було зазначено раніше, один аспект даного винаходу стосується застосування сигма ліганду, визначеного вище, для одержання лікарського засобу для лікування і/або запобігання болю, пов'язаного з діабетом 2 типу. Наступний аспект даного винаходу стосується лікарського засобу або композиції в різних фармацевтичних формах, що включає щонайменше сполуку, що зв'язується із сигма 10 UA 113849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 рецептором (переважна сполука формули (I)), необов'язково щонайменше одна додаткова активна речовина і щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт, для застосування в лікуванні і/або запобіганні болю, пов'язаного з діабетом 2 типу. Переважно лікарський засіб є придатним для перорального або парентерального введення, більш переважно для перорального, внутрішньовенного, інтраперитонеального, внутрішньом'язового, підшкірного, інтратекального, ректального, трансдермального, трансмукозального або назального введення. Лікарські засоби для перорального введення переважно вибирають із групи, що включає таблетки, драже, капсули, порошки, краплі, гелі, соки, сиропи, розчини і суспензії. Лікарський засіб за даним винаходом для перорального введення також може бути у формі множини частинок, переважно мікрочастинок, мікротаблеток, пелет або гранул, необов'язково спресованих у таблетку, вміщених у капсулу або суспендованих у прийнятній рідині. Прийнятні рідини відомі фахівцям у даній галузі. Відповідний лікарський засіб може - залежно від шляху його введення - також містити один або декілька ексципієнтів, відомих фахівцям у даній галузі. Лікарський засіб відповідно до даного винаходу можна одержати згідно зі стандартними процедурами, відомими фахівцям у даній галузі. Термін "ексципієнт" стосується компонентів лікарської сполуки, відмінної від активного інгредієнта (визначення, одержане від European Medicines Agency-EMA). Вони переважно включають "носій, ад'ювант і/або наповнювач". Носії являють собою форми, у які включені речовини, для поліпшення доставки й ефективності лікарських засобів. Носії для лікарських засобів використовують у системах доставки лікарських засобів, таких як системи контрольованого вивільнення для пролонгування in vivo дії лікарських засобів, зниження метаболізму лікарських засобів і зниження токсичності лікарських засобів. Носії також використовують у розробці систем для підвищення ефективності доставки лікарських засобів на цільові ділянки для фармакологічної дії (U.S. National Library of Medicine. National Institutes of Health). Ад'ювант являє собою речовину, що додають до композиції лікарського продукту, що впливає на дію активного інгредієнта передбачуваним чином. Наповнювач являє собою ексципієнт або речовину, переважно без терапевтичної дії, використовувану як середовище для одержання маси для введення лікарських засобів (Stеdмаn's Medical Spellchecker, © 2006 Lippincott Williams & Wilkins). Такі фармацевтичні носії, ад'юванти або наповнювачі можуть являти собою стерильні рідини, такі як вода й олії, включаючи нафтові, тваринні, рослинні або синтетичні олії, такі як арахісова олія, соєва олія, мінеральна олія, кунжутна олія і подібні, ексципієнти, розпушувачі, зволожувачі або розріджувачі. Придатні фармацевтичні носії описані в "Rеміngtоn's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin. Вибір цих ексципієнтів і кількостей, що необхідні для використання, залежить від форми уведення фармацевтичної композиції. Добова доза для людини і тварин може варіювати залежно від факторів, основаних на відповідних видах, або інших факторів, таких як вік, стать, маса тіла або ступінь захворювання і т. д. Добова доза для людини переважно може бути в межах від 1 до 2000, переважно від 1 до 1500, більш переважно від 1 до 1000 міліграмів активної речовини, необхідної для введення за один або кілька прийомів на день. Винахід також забезпечує комбінацію щонайменше одного сигма ліганду, визначеного вище, і щонайменше однієї додаткової активної речовини для застосування в лікуванні і/або запобіганні асоційованих з діабетом 2 типу ознак і симптомів, включаючи біль. Термін "додаткова активна речовина" стосується будь-якої активної речовини або активного фармацевтичного інгредієнта (API), відмінному від сигма ліганду. Відповідно до переважного варіанта втілення, "додаткова активна речовина" вибрана з наступних: - Опіоїди: більш переважно оксикодон, трамадол, тапентадол, морфін, гідрокодон, кодеїн, бупренорфін, фентаніл, ремифентаніл або суфентаніл; ще більш переважно оксикодон, трамадол, тапентадол, або морфін гідрокодон; - Анти-епілептичні засоби: більш переважно прегабалін, габапентин або ретигабін; - Антидепресанти: більш переважно дулоксетин, амітриптилін або венлафаксин; - Традиційні анальгетики: більш переважно ібупрофен, диклофенак, напроксен, аспірин, дескетопрофен або кетопрофен; - Селективні інгібітори COX-2: більш переважно целекоксиб; - α2-адренергетики: більш переважно клонідин; і/або - Інгібітори NMDA: більш переважно кетамін або мемантін. Інший аспект даного винаходу являє собою спосіб лікування пацієнта, особливо людини, що страждає від болю, пов'язаного з діабетом 2 типу, або який може страждати від болю в 11 UA 113849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 результаті діабету 2 типу, що включає введення пацієнту, що потребує такого лікуванні або профілактики, терапевтично ефективної кількості сигма ліганду, визначеного вище. Наступні приклади призначені тільки для ілюстрації деяких варіантів утілення даного винаходу, і їх не слід розглядати як обмежуючий винахід яким-небудь чином. ПРИКЛАДИ 1. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ 1.1. Лікарські засоби Сполуку прикладу 1 розчиняли у фізіологічному сольовому розчині (0,9 %) і pН доводили до 5 за допомогою NaOH. Сполуку вводили інтраперитонеальним (і. p.) шляхом. Дози лікарського засобу, використовувані в даному дослідженні, становили 64 мг/кг інтраперитонеально для короткострокового введення і 25 мг/кг інтраперитонеально два рази на день (BID) для тривалої обробки протягом 14 днів. Сполуку і насичений сольовий розчин (носій), доведені до pН 5, вводили в об'ємі 0,5 мл. 1.2. Тварини Усі протоколи експериментів здійснювали у суворій відповідності до EC інструкцій по вмісту і використанню експериментальних тварин (86/609/EEC). Дослідження здійснювали з використанням самців ZDF (Zucker, з діабетичним ожирінням) щурів (ZDF/Gmi, fa/fa), яких одержували від Charles Rivers Genetic Models Inc. Щурів віку 6 тижнів вміщували по двоє у стандартні прозорі клітки, з використанням 12-годинного циклу світло-темрява, і тваринам давали корм Purina 5008 (16,7 ккал% жиру) і стерильну водопровідну воду, що забезпечували ad libitum. Регулярно відслідковували рівні глюкози після прийому їжі і масу тіла. 2. ОБРОБКИ 2.1. Короткочасні обробки Приклад 1 короткочасної обробки: тварини одержували одну ін'єкцію (0,5 мол) сполуки прикладу 1 (64 мг/кг i. p.) за 30 хвилин до поведінкового дослідження (n=8). Контроль: тварини одержували одну ін'єкцію носія (0,5 мол) (0,001 % розчин оцтової кислоти, розведеної у фізіологічному сольовому розчині) за 30 хвилин до поведінкового дослідження (n=8). 2.2. Тривалі обробки Приклад 1 тривалої обробки: тварини одержували одну ін'єкцію (0,5 мол) сполуки прикладу 1 (25 мг/кг BID, протягом 14 днів) (n=8). Поведінкові дослідження здійснювали один раз на тиждень протягом періоду обробки і через один тиждень після останнього введення їх умертвляли і здійснювали електрофізіологічні і серцево-судинні експерименти. Тривале введення носія: тварини одержували ін'єкції носія (0,5 мл інтраперитонеально BID протягом 14 днів) (n=8). Поведінкові дослідження здійснювали один раз на тиждень протягом періоду обробки і після останнього in vivo визначення тварин умертвляли і здійснювали електрофізіологічно і серцево-судинні експерименти. 3. ПРОЦЕДУРИ 3.1. Поведінкові дослідження Плантарне дослідження: Термічну (теплову) гіпералгезію (термо-ноцицепцію) випробували з використанням апарата 37370 для плантарного дослідження (Ugo Basile, Comerio VA, Italy). Реєстрували латентність відсмикування лапи від фокусованого променя теплового випромінювання, прикладеного до середини плантарної поверхні задніх лап. Інтенсивність світла регулювали на початку експерименту таким чином, щоб контрольні середні базові латентності становили близько 8 сек, і задавали відсічення латентності 30 сек. Латентність відсмикування кожної лапи вимірювали і середнє значення використовували для аналізу даних. Антигіпералгезивний ефект обробки спостерігали як збільшення латентності відсмикування в порівнянні з контрольними базовими латентностями. Дослідження Von Frey: Механічну алодинію оцінювали з використанням електронного пристрою Von Frey (EVF3, Bioseb, BP89, Chaville Cedez, France). Щурів вміщували індивідуально на підняту підлогу з залізної сітки, покрита прозорою пластиковою кліткою, і давали адаптуватися до умов дослідження щонайменше протягом 15 хвилин. Дослідження здійснювали, додаючи волосок von Frey через сітчасту підлогу до плантарної поверхні кожної задньої лапи. Дослідження здійснювали три рази з приблизно 3 хв інтервалом між експериментами. Середнє значення від трьох експериментів використовували для аналізу даних. Механічну алодинію визначали як істотне зниження граничного тиску, що викликає відсмикування механічно стимульованої задньої лапи. Верхня межа відсічення становила 50 г. Спонтанна локомоторна активність: визначали з використанням індивідуальних камер для реєстрації активності з фотоелементами (Cibertec, Spain). Щурів вміщували в камери для 12 UA 113849 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 реєстрації (5540 см, відстань між променями 3 см) через 50 хв після введення лікарського засобу і кількість переривань променів фотоелемента реєстрували протягом 30-хв періоду. 3.2 Шкіра - нерв препарат і електрофізіологічні реєстрації Для мінімізації болю або дискомфорту тварин умертвляли шляхом цервікального зсуву. Нерв підшкірної вени задньої лапи і ділянку його іннервації на волосистій шкірі задньої лапи підшкірно відокремлювали і вирізали. Шкіру закріплювали, коріумом нагору, у ванночці для органів і обливали її (16 мл/хв) синтетичною інтерстиціальною рідиною (SIF) [(у мМ): 108, NaCl; 3,5, KCl; 0,7, MgSO4; 26, NaHCO3; 1,7, Na2PO4; 1,5, CaCl2; 9,6, глюконату натрію; 5,5, глюкози; 7,6, сахарози)], що була насичена карбогеном (95 % O2-5 % CO2), підтримуваної при температурі 32±0,5 °C і pН 7,38. Нерв підшкірної вени задньої лапи протягували через отвір у реєстраційну камеру, вміщали на невелике дзеркало і покривали шаром гасу. Активність нейронів реєстрували з використанням електродів із золотого дроту. Невеликі волокна нерва постійно розщеплювали загостреними щипцями аж до одержання можливості реєстрації активності окремої одиниці. Викликані потенціали дії ампліфікували, фільтрували і спрямовували в осцилоскоп і аудіомонітор і виводили на PC через аналого-цифровий перетворювач, де здійснювали їх онлайн дискретизацію через систему збирання даних (Microstar DAP 3000a board і пакет програм SPIKE/SPIDI (C. Forster, University of ErlangenNurnberg, Germany)). Спайки з часом аналізували офлайн із використанням програми SPIDI. Окремі нервові волокна спочатку ідентифікували шляхом ручного виміру шкіри з використанням затупленого скляного стрижня, що повідомляє тиск більше ніж 500 мН для пошуку їх рецепторного полю (RF). Потім докладно досліджували тільки окремі волокна, що відповідають на цей подразник. Для характеристики окремих волокон оцінювали їх швидкість провідності (CV) шляхом електричної стимуляції RF супрамаксимальними прямокутними імпульсами (ширина імпульсу 0,5 мсек; частота 0,2 Гц; варіабельна інтенсивність) за допомогою сталевого мікронейрографічного електрода з тефлоновим покриттям (діаметр стовбура 1 мм, діаметр голого (без покриття) кінця 5-10 мкм опір 1-5 MΩ); нейтральний електрод вміщували поруч у ванночку для органів. CV окремого волокна оцінювали з використанням відстані й уповільнення провідності між реєструючим і стимулюючим електродами, розміщеними на рецепторному полі. Після ідентифікації окремого волокна його залишали на контрольний період 1 хв для реєстрації спонтанної активності, визначеної як швидкість розряду ≥1 спайк/хв, і потім додавали механічну стимуляцію за допомогою стимулятора з пластмасовим циліндричним зондом (плоский кінець; діаметр: 1 мм, Cibertec®), який вміщували перпендикулярно з мікроманіпулятором на найбільш чутливу точку шкірястого RF волокна. Кожен подразник починали з адаптаційного періоду 3 сек, коли зонд стимулятора торкався шкіри, але не робив ніякого тиску. Після відведення будь-яких подразників зонд витягали з тканини і, щоб уникнути ушкодження волокна (десенсибілізацію) установлювали часовий інтервал між двома послідовними стимулами протягом усього протоколу 5 хвилин. Протокол стимуляції був наступним: По-перше, визначали електромеханічний поріг окремих одиниць, обумовлений як тиск, що викликав перший спайк, за яким випливав ще один спайк протягом наступного 8 мН інкременту (модифікація методу: Suzuki et al., Neurosci. Res. 2002, 43, 171-178), шляхом додавання стимуляції з лінійним збільшенням тиску (постійне посилення подразливого стимулу від 0 до 200 мН [Schlegel T. et al., Neurosci. Lett. 2004, 361, 163-167] при швидкості 8 мН/сек). Для окремих одиниць, що показали спонтанні розряди протягом 30 сек періоду, що передує початку впливу подразника з лінійно змінюваною силою, розраховували середню швидкість розряду протягом цих 30 сек (базова активність, імпульсів/сек (імп/сек)) і поріг визначали як найменшу силу, при якій миттєва частота спайків постійно перевищувала середню базову активність +SD. По-друге, 8 стимулів постійного супрапорогового тиску (~поріг+40 мН, стимуляція з покроковим збільшенням тиску) додавали протягом 5 секунд. Нарешті, для дослідження термочутливості окремих одиниць, після завершення протоколу механічної стимуляції перевіряли відповідь на холод (~11 °C) і тепло (~52 °C), що наносить шкоду, за допомогою болюса 1 мол SIF розчину при низьких і високих температурах, прикладеного до рецепторного поля, яке ізолювали само ущільнювальним металевим кільцем (діаметр 1 см) і розчин у ванночці усередині кільця видаляли за допомогою шприца. Температуру, що досягається усередині кільця, вимірювали за допомогою термопари, обережно вміщуваної усередину і такої, що майже торкається шкіри. Дійсні холодні або гарячі розряди підраховували, коли виділювані окремою одиницею щонайменше три потенціали дії при додаванні і контрольному додаванні рідини при 32 °C не викликали розряд. Відповіді на холодні 13 UA 113849 C2 5 10 15 20 і гарячі подразники зазначені тільки кількісно. Інтервал між додаванням холодного і гарячого подразника становив 5 хвилин. Це дослідження було сфальцьоване тільки на тих механічно чутливих аферентних волокнах, CV які знаходилися в діапазоні мієльованих Aδ-волокон. Відповідно до інших досліджень на щурах, одиниці з провідністю від 2,5 до 24,0 м/сек розглядали як Aδ. Жодне з волокон не показало CV>13,5 м/сек, що вважається межею для розмежування між Aδ- і Aβволокнами. Для аналізу механічної відповіді на стимуляцію з покроковим збільшенням тиску і щоб уникнути коливань тиску, спайки, викликані кожним стимулом у першу й останню секунди, не були включені в загальний підрахунок спайків. 4. ДАНІ І СТАТИСТИЧНИЙ АНАЛІЗ Результати плантарного досліду виражали як відсоток від середнього значення термічної латентності, одержаного для обох задніх лап. Результати досліду Von Frey виражали як відсоток від середнього значення механічного порогу, одержаного для обох задніх лап. Спонтанну локомоторну активність виражали як відсоток від середньої кількості перетинів променів фотоелемента протягом 30 хвилин. Дані виражали як середнє значення + стандартна помилка середнього (SEM). Статистичний аналіз ефектів лікарського засобу для визначення істотних розходжень між декількома групами здійснювали з використанням дисперсійного аналізу (ANOVA), з наступним використанням, якщо це було необхідно, post-hoc критерію Newman-Keuls або критерію Bonferroni. P