Ліганди сигма-рецепторів для попередження або лікування болю, викликаного хіміотерапією таксанами, вінкаалкалоїдами, лікарськими засобами на основі платини і талідомідом

Реферат: UA 108859 C2 (12) UA 108859 C2 Винахід стосується застосування ліганду сигма-рецептора формули (І) для попередження або лікування болю, викликаного таксанами, вінкаалкалоїдами, лікарськими засобами на основі платини і талідомідом. R5 R6 N (CH2)n O R1 N R2 N R3 R4 (I) UA 108859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується застосування групи лігандів сигма-рецепторів для попередження або лікування болю, виникаючого в результаті хіміотерапії. Даний винахід також стосується комбінації ліганду сигма-рецептора і хіміотерапевтичного засобу і її застосування при попередженні або лікуванні болю, виникаючого як наслідок хіміотерапії. Рівень техніки Лікування больових станів є дуже важливим в медицині. На даний час по всьому світу існує необхідність в додатковій терапії болю. Гостра потреба в спеціальному лікуванні підтверджується документально у великій кількості наукових робіт, які з'явилися нещодавно в галузі, пов'язаній із застосуванням анальгетиків. Міжнародною асоціацією по вивченню болю (IASP) БІЛЬ визначається як "неприємне сенсорне і емоційне переживання, пов'язане з істинним або потенційним пошкодженням nd тканини або описуване в термінах такого пошкодження" (IASP, Classification of chronic pain, 2 Edition, IASP Press (2002), 210). Хоч біль завжди є суб'єктивним, його причини і синдроми можна класифікувати. Деякими найбільш важливими підтипами болю є невропатичний біль, алодинія, гіпералгезія і периферична невропатія. З іншого боку, рак і пов'язане з ним лікування є деякими з найбільш значних проблем, що викликають стурбованість в сфері охорони здоров'я. Хіміотерапія, в комбінації або як альтернатива хірургічному втручанню, є методом, який вибирають в більшості випадків для контролювання або допомоги пацієнтам, уражених карциномою. Хіміотерапія в загальному значенні визначається як застосування хімічних речовин для лікування раку, пухлини або злоякісного новоутворення і, за даним винаходом, стосується застосування цитотоксичних або цитостатичних лікарських засобів, званих хіміотерапевтичними агентами. Загалом вона є системною терапією. Хіміотерапія при лікуванні раку складається з персоналізованої комбінації сильнодіючих хіміотерапевтичних засобів, розроблених для уповільнення швидкого росту ракової пухлини, скорочення пухлини, знищення ракових клітин і запобігання метастазуванню раку. Хіміотерапевтичні засоби не дозволяють клітинам реплікуватися типовим для них неконтрольованим чином, яким злоякісні клітинки діляться. Периферична нейротоксичність є клінічно важливим ускладненням при хіміотерапії раку. У випадку декількох найбільш ефективних лікарських засобів (наприклад таксани, вінкаалкалоїди, цисплатин, бортезоміб, талідомід і леналідамід) нейротоксичність є дозозалежною і іноді змушує припинити успішну в інших випадках терапію (Polomano and Bennett, Pain Med., 2001, 2(1), 8-14; Park et al., Curr. Med. Chem, 2008, 15(29), 3081-94). Оскільки дані лікарські засоби вибирають для лікування великого числа гемобластозів і солідних пухлин, сотня з тисячі пацієнтів піддається їх дії щорічно. Сенсорні порушення в результаті нейротоксичності, що викликається протипухлинними засобами, варіюють від легкої парестезії або дисестезії у багатьох пацієнтів до хронічної болісної периферичної невропатії у деяких пацієнтів (Quasthoff and Hartung, J. Neurol., 2002, 249(1), 9-17). Виникнення і тяжкість невропатії залежать від інтенсивності одиничної дози, тривалості лікування, кумулятивної дози, попереднього або одночасного лікування іншими засобами проти невропатії і супутніх станів, таких як діабет або зловживання алкоголем (Alberts et al., Anticancer drugs, 1995, 6(3), 369-83; Postma et al., Ann. Oncol., 1995, 6(5), 489-94; Forsyth et al., J. Neurooncol., 1997, 35(1), 47-53; Quasthoff і Hartung, J. Neurol., 2002, 249(1), 9-17). З рівня техніки відомо, що периферична невропатія, супроводжувана невропатичним болем, алодинією і гіперплазією, як результат хіміотерапії розвивається в значній кількості випадків. Конкретні симптоми виникають через нейротоксичність хіміотерапевтичного засобу. Лікування цих симптомів є важливим для збереження якості життя ураженого хворобою пацієнта (Mielke et al., Eur. J. Cancer, 2006, 42(1), 24-30; Park et al., Curr. Med. Chem., 2008, 15(29), 3081-94; Argyriou et al., Blood, 2008, 112(5), 1593-9). На жаль, поки ще не знайдене ефективне лікування для викликаної хіміотерапією периферичної невропатії (Wolf et al., Eur. J. Cancer, 2008, 44(11), 1507-15). Тому існує необхідність в забезпеченні нової форми попередження і лікування болю, і особливо невропатичного болю, алодинії, гіпералгезії і периферичної невропатії, що розвиваються після хіміотерапії. Суть винаходу Автори даного винаходу несподівано виявили і продемонстрували, що введення деяких специфічних лігандів сигма-рецепторів є високоефективним для попередження і лікування болю, виникаючого як наслідок хіміотерапії. Вони є особливо корисними, коли біль являє собою невропатичний біль, алодинію або гіпералгезію. Ліганди сигма-рецепторів є високоефективними для лікування індукованого хіміотерапією невропатичного болю при введенні після протипухлинного засобу, коли біль вже виник. Більше того, дивно, що спільне введення даних 1 UA 108859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 лігандів сигма-рецепторів і хіміотерапевтичного засобу попереджає розвиток болю, який звичайно міг би розвиватися після хіміотерапії. В результаті цього, ліганди сигма-рецепторів є ефективними як для лікування (ліганд сигма-рецептора вводитися після хіміотерапевтичного засобу, коли біль вже виник), так і попередження (спільне введення ліганду сигма-рецептора і хіміотерапевтичного засобу) невропатичного болю, що викликається хіміотерапією. Тому в одному аспекті даний винахід стосується комбінації щонайменше одного ліганду сигма-рецептора і щонайменше одного хіміотерапевтичного засобу для одночасного, роздільного або послідовного введення, де ліганд сигма-рецептора має наступну загальну формулу (I): , (I) де R1 вибирають з групи, що містить водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений ароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галоген; R2 вибирають з групи, що містить водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений, ароматичний або неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галоген; R3 і R4 незалежно вибирають з групи, що містить водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений, ароматичний або неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, NO2, -N=CR8R9 і галоген, або разом вони утворюють необов'язково заміщену конденсовану кільцеву систему; R5 і R6 незалежно вибирають з групи, що містить водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений, ароматичний або неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, NO2, -N=CR8R9 і галоген, або утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, заміщену або незаміщену, ароматичну або неароматичну гетероциклільну групу; n вибирають з 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 і 8; t дорівнює 1, 2 або 3; R8 і R9 кожний незалежно вибирають з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного, ароматичного або неароматичного гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного алкокси, заміщеного або незаміщеного арилокси і галогену; або його фармацевтично прийнятна сіль, ізомер, проліки або сольват. 2 UA 108859 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У іншому аспекті, даний винахід стосується сполуки формули (I), описаної вище, або її фармацевтично прийнятної солі, ізомеру, проліків або сольвату, застосовуваної для попередження або лікування болю, викликаного хіміотерапією. У іншому аспекті, даний винахід стосується комбінації, як описано вище, для її застосування при виробництві лікарського засобу. У іншому аспекті, винахід стосується комбінації, як описано вище, для її застосування при попередженні або лікуванні болю, викликаного хіміотерапією. У іншому аспекті, винахід стосується способу лікування пацієнта, який страждає на біль, викликаний хіміотерапією, або який може відчувати біль внаслідок хіміотерапевтичного лікування, який включає введення пацієнту, потребуючому такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості ліганду сигма-рецептора формули (I), описаної вище. Дані аспекти винаходу і переважні варіанти здійснення також додатково визначені в формулі винаходу. Короткий опис креслень Фіг. 1. Динаміка паклітаксел-індукованої холодової алодинії у мишей. Кожна точка і вертикальна лінія означає середнє ± стандартна помилка середнього показників, одержаних у щонайменше 12 мишей. Статистично достовірна відмінність між показниками для груп, яким ін'єктували паклітаксел і носій: *р