Спосіб лікування хворих шизофренією

Винахід відноситься до області медицини, зокрема, психіатрії. Він може бути використаний для лікування шизофренії - найбільш поширеного прогредієнтного психічного захворювання з тенденцією до хронічного протікання, з тривалими термінами перебування на стаціонарному лікуванні. Хвороба характеризується втратою єдності психічних процесів, порушенням мислення, емоційним збідненням з неадекватною поведінкою, повною втратою Інтересів і наростаючою апатією (апатико-абулічний синдром) аж до бездіяльного існування (генералізована абулія). Вже через два роки неблагоприємного протікання шизофренія переходить у хронічну стадію з безремісійним (фазним) протіканням. Кінцеві стани характеризуються Інертністю психотичних проявів і стереотипністю їх коливань з переважанням кататонічних розладів (акінетичних і гіперкінетичних) або галюцинаторно-маячних. На завершальному етапі розвитку процесу втрачається зв'язок з реальністю, наростають прояви вторинної кататонії, що проявляється переважно у мовній сфері у виді мутизму, мовної незв'язності, бормотання і ін. (Штернберг Е.Я., 1961, Медведев Н.В., 1978). За даними епідеміологічного дослідження (Н.М, Жариков, 1972) неблагоприємне протікання (безперервно-прогредієнтне) зустрічається у 56%, приступоподібно-прогредієнтне (шубоподібне) (рецидивуюча шизофренія по Б.М. Куценок, 1988) у 24,9%, благоприємне (періодичне, ремітуюче) у 19,1% випадків. У частини хворих, в яких протікання захворювання було благоприємним (періодичним, ремітуючим) (у виді приступів з гострим початком) в подальшому ставало прогредієнтним, тобто приводило до дефекту. При неблагоприємному протіканні захворювання застосування активних способів лікування інсулінової або судорожної терапії не показано. У випадках неблагоприємного протікання, коли активність шизофренічного процесу стає все меншою (фазне протікання), а психопатологічна симптоматика все частіше являється відображенням дефекта, рекомендовано застосовувати психотропні препарати з ціллю корекції порушення мислення, емоційних реакцій і поведінки, не зважаючи на те, що виражені апатико-абулічні стани в таких випадках протікання шизофренії не тільки резистентні до такого виду лікування, але під впливом його застосування поглиблюються ("фармакологічний дефект") (Бачериков Н.Е., 1989, с.352, 353). А.І. Плотічер (1978) прийшов до висновку, що інтелектуальні здібності у хворих шизофренією страждають по іншому, ніж при інших хронічних ураженнях головного мозку. Вже після першого приступу шизофренії порушується у хворих процес передбачення майбутнього, втрачається перспективна спрямованість, відчуття цілі: "ні до чого не прагнуть, не можуть мріяти ...", їх вчинки не супроводжуються розумовими діями і тому не вимагають вольових зусиль. Поведінка цілком обумовлена подразниками наявного поля зору ("польова поведінка"). Крім того, дефіцитарна, тобто деструктивна симптоматика при неблагоприємному протіканні шизофренії може бути під впливом лікування традиційними способами лише в певній мірі компенсованою. Специфічність симптоматики психічного дефекту у виді емоційно-вольового зниження, властивого тільки шизофренії, найбільш правдоподібно, виникає через первинну внутрішньоклітинну хронічну гіпоксію (метаболічну) (дане положення підтверджується клініколабораторним обстеженням, проведеним нами). В даний час загальновідомо, що тканева гіпоксія завжди супроводжується активізацією перекисного окислення ліпідів кліткових мембран, посиленням процесів вільнорадикального окислення і конформацією білкових молекул із зміною їх фізико-хімічних і фізіологічних властивостей: конформація молекули білка може порушувати транспорт важливих метаболітів, опосередковувати токсичні агенти, робити мембрану любої клітини невпізнаваною для систем аутоімунологічного контролю і сприяти утворенню антитіл до власних структурних утворень (протимозкових). Порушується обмін електролітів, в першу чергу процеси активного їх переміщення, процеси синтезу і ферментативного руйнування основних медіаторів нервового збудження, їх взаємодія з рецепторами, ряд інших важливих метаболічних процесів, які протікають із вживанням енергії макроергічних зв'язків. В корі великих півкуль при хронічній тканевій гіпоксії (як і при гострій) розвиваються функціональні і структурні зміни, які є основними в клінічній картині гіпоксії і в прогностичному відношенні. Первинний мозковий характер захворювання пояснюється тим, що мозок (або який-небудь його відділ) володіє меншими компенсаторними можливостями по відношенню до даного дефекту обміну, більш чутливий до нього (Морковкін В.М., Картелишев А.В., 1988, с.30, 216, 231, 233, 234). Як вказує Й.А. Поліщук (1967, 1976), мозок в основних проявах життєдіяльності значно відрізняється від інших органів і систем організму. Він у значній степені автономний і це відноситься перш за все до кровообігу і метаболізму. Розлади метаболізму при шизофренії обумовлені недостатністю ферментних систем, які протікають з участю АТФ (Дане припущення проф. Поліщука Й.А. - прозорливе, якщо не геніальне, з огляду на те, що при шизофренії мають місце порушення всіх видів обміну речовин), порушення процесів активації і інгібірування ферментів, балансу дисиміляційних (катаболічних) і асиміляційних (анаболічних) процесів), які протікають в циклі трикарбонових кислот і ін. Порушення цих процесів неминуче позначається на психічній діяльності: у хворих спостерігається загальна і нервова слабкість - виснаження, вітальна астенія, які ставляться у зв'язок із зниженням енергетичного обміну (гіпоенергізмом). Комп'ютерна томографія в останні роки показала зміни об'єму мозку (зменшення), головним чином, передніх відділів у хворих шизофренією і недостатнє кровопостачання тих же мозкових структур, супроводжувані гіпоксією (Морозов Г.В., 1988, с.116). Серцево-судинні розлади при шизофренії не являються результатом побічних явищ, а безпосередньо виражають шизофренічний процес, входять поряд з психічними розладами в його симптоматику, мають певне діагностичне і прогностичне значення. Чим раніше виникала і утримувалась серцево-судинна симптоматика, чим вона була стійкішою, тим важче протікав психоз (раніше наступав і досягав більшої глибини дефект). Серцево-судинні розлади, викликані іншими захворюваннями, сприяли більш тяжкому протіканню шизофренії. Клінічно-виражені серцево-судинні розлади являються наслідком поширення мозкових токсико-дистрофічних змін, властивих шизофренічному процесу. Вони мають центрально-нервове походження і виникають в результаті ураження вищих центрів нейрорегуляції системи кровообігу, розміщених в області гіпоталомусу (Нощенко Г.В., 1976, с.226, 228, 230, 246). Дані дослідження професора Нощенко Г.В. важливі в тому відношенні, що на основі їх можна стверджувати, що однією із провідних (страждають в першу чергу) ланок порушення гомеостазу в організмі являються порушення корково-підкоркового взаємозв'язку, а отже те, що вона розвивається як наслідок порушення гомеостазу (змінення реактивності), тобто являється типом реакції на різні шкідливості (Глазов В.А., 1965, с.6, 35, 37). При гіпоксії порушено кровопостачання мозку і через це появляються ознаки не тільки кисневого, але й субстратного голодування, власне, при недостатку глюкози. Дихання зв'язане з перетворенням неорганічного фосфор у в складову частину органічного з'єднання АТФ. В макроергічних зв'язках АТФ акумулюється 50% всієї енергії, що вивільнюється при окисленні вуглеводів. Процеси дихання у людини зосереджені в основному в мембранах мітохондрій. Тут відбувається трансформація хімічної енергії окислення в енергію електрохімічного мембранного потенціалу, який складається із різниці концентрації іонів H+ і різниці електричного потенціалу, і використання її в цій формі для синтезу АТФ. В цьому процесі провідну роль відіграє енергія збудливих електронів, завдяки якій відбувається переміщення ("перескакування") протонів з матрикса на зовнішню поверхню мембрани мітохондрій, а також для транспорту іонів, що дуже важливо для функції нервової системи. Цикл трикарбонових кислот розглядається як "центральна магістраль" обміну речовин і енергії, як амфіболічний, який відіграє важливу роль в динамічній рівновазі між анаболізмом (асиміляцією) і катаболізмом (дисиміляцією). При шизофренії має місце недостатність ферментних систем, які забезпечують як анаеробну фазу (гліколітичну), так і фазу окисного фосфорилювання (Поліщук Й.А., 1976, с.22), Встановлено, що в зовнішній мембрані мітохондрій локалізовано більшість ферментів циклу трикарбонових кислот, тобто всі каталізатори, реакції яких зв'язані із відщепленням атомів водню від субстрату. Процес окислення субстрату супроводжується переносом електронів або атомів водню по електронно-транспортній системі дихального ланцюга (ферменти, які приймають участь в окисному фосфорилюванні, локалізовані у внутрішній мембрані мітохондрій) від сполук донора до акцептора. Донором електронів служать різні органічні сполуки (наприклад, глюкоза, жирні кислоти, амінокислоти або неорганічні елементи з'єднання типу водню, сірководню, сірки, аміаку). Кінцевим акцептором електронів є атомарний кисень, При зближенні фермента і субстрата і утворенні фермент-субстратного комплексу нуклеофільні і електрофільні групи активного центра фермента, віддаючи і (або) приєднуючи електрони, тим самим "розхитують" електронну структур у субстрату, активуючи його і прискорюючи хімічну реакцію. Електрофільними групами активного центру фермента, який відтягує від субстрата електронні пари, частіше всього є іони амонія і деяких металів. Нуклеофільними групами, тобто донорами електронних пар, володіючих здібністю приєднуватися до електрофільних груп, являються сульфгідрильні групи, гідрооксильні і ін. Фосфорилювання в дихальному ланцюгу пов'язане з окисленням вже не певних субстратів, а з переносом електронів по ланцюгу ди хальних ферментів незалежно від того, від яких з'єднань протони і електрони були відщеплені. Витрати енергії на активні транспортні процеси, особливо глюкози, основного енергетичного продукту мозкової тканини у вигляді енергії електрохімічного градієнта іонів в іонних насосах, великі і складають більше третини всієї енергії, вивільнюваної в процесі метаболізму. Зміни динаміки трансмембранного перенесення Na+, K+ і ін. (робота "натрієвого насосу") і пов'язані з цим зміни електрохімічного потенціалу зв'язані з викидом і фіксацією в постсинаптичних мембранах медіаторів. Все це складає важливу біохімічну основу нервової діяльності. По своїй суті "натрієвий насос" являє собою ферментативний процес, пов'язаний з функцією мембранних ферментів - транспортних аденозінтрифосфатів. Вони розщеплюють АТФ з вивільненням енергії, необхідної для переносу іонів H+, K+ і ін. через біологічні мембрани. Пов'язаність і взаємообумовленість біохімічних процесів, в тому числі і співвідношення асиміляції і дисиміляції, в однаковій степені залежать як від активності ферментів, так і від гальмування їх функцій. Так, gаміномасляна кислота (ГАМК) володіє властивістю посилювати процес гальмування в нервовій системі. При надходженні в нейрон нервового імпульсу відбувається вивільнення ГАМК. Вона чинить гальмівний вплив на дендріти нейронів головного і спинного мозку. ГАМК належить також важлива роль в енергетичному обміні мозку. Вона утворюється переважно у нервовій тканині при окисному декарбоксилюванні глутамінової кислоти в циклі трикарбонових кислот, якої особливо багато в білках головного мозку. Важливі медіатори нервової системи, в тому числі і ГАМК, являються продуктом білкового обміну, і біосинтез найбільш універсального медіатора - ацетилхоліну, який відбувається в синапсах парасимпатичної, симпатичної нервової системи, в сірій речовині головного мозку, також зв'язаний з обміном білків. З усі х відомих форм молекулярної патології найбільш суттєвим є порушення білкового, амінокислотного обміну, метаболізму азотистих, пуринових, пірімідинових залишків. Перекисі в значних кількостях накопичуються в мітохондріях, викликаючи їх набухання і руйнування: це приводить до порушення упорядкованості, фіксації і функцій ферментних систем дихання, які зосереджені на внутрішній і зовнішній мембранах мітохондрій. Такі зміни особливо важко відбиваються на центральній нервовій системі, оскільки головний мозок дуже чутливий до порушення дихання. Одним із серйозних порушень енергетичного обміну при посиленні вільнорадикального окислення є роз'єднання дихання і фосфорилювання, а отже, і послаблення біосинтезу макроергічного з'єднання АТФ і ін. Це в свою чергу гальмує процеси біосинтезу білків, нуклеїнових кислот і інших сполук, а отже, порушує функції організму (Савицький І.В., 1982, с.91, 98, 102, 103, 202, 213, 274, 275, 291, 308, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 347, 408, 413, 417. БМЕ, 1981, т.15, с.41 57. БМЕ, 1981, т.17, с.734. БМЕ, 1985, т.26, с.1161). Важливу роль у клітковому метаболізмі у мозку відіграють основні білки нервової тканини гістони. Вони з'єднуються із ДНК у ядрі клітин в основному за рахунок електростатичної взаємодії, тобто шляхом іонних зв'язків. Гістони сприяють стабілізації ДНК, підтримують структур у, а також укріплюють і оберігають ДНК від руйнування, що являється необхідною умовою для біосинтезу білків, і можуть взаємодіяти з іншими білками, нуклеїновими кислотами, ліпідами, вугле водами. Вважається, що цим обумовлений виражений вплив основних білків на обмін речовин, мембранні процеси. Самооновлення внутрішньої мембрани мітохондрій регулюється мітохондріальною ДНК. Мітохондріальні гени кодують в основному структурні білки мембран і білки, які приймають участь в морфогенезі мітохондрій. До складу гістонів входять діамінокислоти (лізин І аргінін). Спостерігається своєрідна конкуренція у взаємозв'язку між аргініном і лізином в процесі біосинтезу гістонів. При недостатку лізину порушується переніс електронів по дихальному ланцюгу міто хондрій. Гістони піддаються змінам шляхом фосфорилювання і ін., що збільшує їх гетерогенність і підвищує регуляторну роль в процесах біосинтезу білків. При підвищенні вмісту гексонів в ядрі клітин загальмовується функція РНК-полімерази, а отже і утворення РНК на цистронах ДНК (продуктове або субстратно гальмування, тобто таке, яке залежить від концентрації продуктів ферментативних реакцій, що викликає гальмування або прискорення дії окремих ферментів і цілих циклів). Циклічна АМФ являється активатором фосфорилювання гістонів, підвищуючи їх гетерогенність, що впливає позитивно на регуляторні їх функції. Вона здійснює регуляторний вплив на синтез білків, являючись своєрідним посередником регуляторної дії багатьох гормонів в малих концентраціях на активні центри ферментів через алостеричні центри (гормони, метаболіти (продукти ферментативних реакцій), медіатори нервової системи і інші речовини називаються алостеричними ефекторами). Медіатор ацетилхолін, взаємодіючи з вільними сульфгідрильними групами білків приводить до активації ферменту аденілатциклаза, розміщеної на внутрішній поверхні плазматичної мембрани, яка каталізує синтез цАМФ (метаболіта - продукта ферментативної реакції) із АТФ (мононуклеотида), кількість якої може збільшува тись в десятки тисяч раз (при гідроксилюванні (мікросомальне окислення) цАМФ утворюються важливі сполуки, в тому числі і біологічно активні речовини аміни (Савицький І.В., 1982, с.152, 326, 327, 408)). Інсулін має здібність покращувати зв'язок процесу окислення і фосфорилювання, а, отже, біосинтез макроергічних сполук ("з'єднуючий гормон"), і посилює (до певного рівня) біосинтез цАМФ, тобто виконує притаманну йому функцію анаболізатора. Дія інсуліну як регулятора обміну речовин у клітині проявляється в його взаємодії з білкамирецепторами, фіксованими на зовнішній поверхні плазматичної мембрани, і через алостеричні центри при посередництві цАМФ впливає на багато систем ферментів, фосфорилювання білківферментів, підвищення їх гетерогенності активації близьких по структурі і механізму дії біокаталізаторів (ізоферментів), які являють собою множинні форми ферментів і відрізняються один від одного активністю і деякими фізико-хімічними властивостями, особливостями зв'язку апофермента з коферментом, імунологічними реакціями. Приєднання цАМФ до алостеричного центру молекули фермента викликає зміни його конфігурації, що приводить до певних якісних змін в стр уктурі активного1 центру фермента, інсулін, як алостеричний ефектор, може загальмовувати (алостеричне гальмування) синтез цАМФ, створюючи противагу у дії ацетилхоліну, що дає змогу економно витрачати АТФ для синтезу цАМФ. Як від активності ферментів, так і від гальмування їх функцій залежить співвідношення асиміляції і дисиміляції, упорядкованість, співдружність і взаємообумовленість біохімічних процесів. Кожен патологічний процес пов'язаний з певними порушеннями обміну речовин і різносторонніми відхиленнями в активності ферментів. Одним з механізмів зв'язку між окремими ферментами і їх системами, є активування певним ферментом іншого фермента. Вітамін B12 приймає участь у відновленні дисульфідних гр уп у сульфгідрильні, веде до підвищення концентрації цАМФ під впливом ацетилхоліну, активації багатьох систем ферментів, нормалізації синтезу білків. Між ацетилхоліном і цАМФ наявний зворотній зв'язок; циклічні нуклеотиди мають властивість регулювати викид медіаторів із синаптичних пухирців, велику роль при цьому відіграють іони Ca+. Ацетилхолін здійснює регуляторний вплив нервової системи на серцеву діяльність. Вважають, що специфічні властивості вітаміну B12 визначаються хромофорною (кобальтвмісною) частиною, в центрі якої знаходиться атом кобальту, одна валентність якого насичена ціаногрупою, і навіть незначні структурні зміни приводять до втрати вітамінної активності або надають йому антивітамінних властивостей. Аналоги вітаміну B12, в яких ціаногрупа заміщена аденозином (при безпосередній участі АТФ), виконують роль кобамідних коферментів. На активність ферментів впливає температура. Ферменти володіють високою чутливістю до змін температури. Для більшості активних центрів ферментів, виділених з організму людини, оптимальна температура коливається в широких межах, від 37 до 45°C. Одначе, підвищення температури тіла ви ще верхньої межі норми (36,9°C) веде до гальмування функції алостеричних центрів ферментів, в результаті чого він може втрачати чутли вість до регуляторного впливу на нього гормонів, медіаторів, метаболітів, і до зниження окисно-відновних процесів в організмі (Савицький І.В., 1982, с.119, 120, 121, 157, 164, 165, 172, 200,270, 276, 284, 291, 295, 296, 297, 346, 347, 364, 365, 366, 405, 409, 411. Ф.Ф. Боєчко, 1989, с.114, 194, 195. Н.Б. Козлов, 1990, с.35. БМЕ, 1979, т.10, с.1290. БМЕ, 1981, т.15, с.960). Оскільки дефектна (дефіцитарна) симптоматика при шизофренії вважається незворотньою (Плотічер А.І., 1978. Там же), то можна припустити, що при шизофренії має місце алостеричне гальмування. Інгібітор взаємодіє з функціональними групами, розміщеними на ділянці алостеричного центру фермента. Приєднання його до алостеричного центру молекули фермента викликає зміни його конфігурації і через це зміни конфігурації активного центру фермента і зниження активності і гальмування фермента (Савицький І.В., 1982, с.276, 293, Боєчко Ф.Ф., 1989, с.109, 118). Виходячи із властивості вітаміну B12 приймати участь у відновленні дисульфідних гр уп у сульфгідрильні, а також те, що запропонований спосіб лікування, в склад якого входить вітамін B12, є е фективним, можна зробити припущення, що в результаті гальмування алостеричних ферментів метаболітами пригнічується активність функціональних сульфгідрильних (тіолових) гр уп активних центрів фермента з переходом їх у дисульфідні, зворотній же процес через зниження їх реактивності гальмується. Порушення системи гомеостазу глюкози через брак інсуліну (збільшення кількості проінсуліну, інертності інсулярного апарату) (під впливом "агента-роз'єднувача") приводить до зменшення споживання глюкози тканинами головного мозку, що викликає компенсаторне збудження симпатичних нервів, направленого на посилення гліколітичних процесів (анаеробного окислення глюкози і зменшення виходу енергії у виді АТФ). Відмічається переважання анаеробних гліколітичних процесів над окисними з розвитком гіпоксії (роз'єднання окисного фосфорилювання). При шизофренії скоріше всього можна думати про функціональні порушення в процесах інсуліносекреції у виді певної інертності інсулярного апарату, інсулін займає провідне місце в регуляції всіх видів обміну речовин. Він являється стимулятором майже всіх анаболічних процесів в клітині. Його анаболічна дія здійснюється через посилення транспорту амінокислот, цукру, іонів через мембрану клітин, стимулювання біохімічних процесів в апараті клітин на рівні РНК. Регуляторна дія інсуліну на анаболічні процеси у клітині відбувається через білки-рецептори. Розпад інсуліно-рецепторного комплексу відбувається швидко, а тому навіть незначне зниження концентрації інсуліну в крові може викликати досить виражені зміни в клітковому метаболізмі. В даний час цей рецептор ідентифіковано і доведено, що його взаємодія з інсуліном являється процесом насичення, який залежить від часу і температури, іонні сили середовища і ін. Зниження цукру в крові навіть до рівня нижньої межі норми викликає в організмі інтенсифікацію катаболізму жирів, білків (альбумінів, амінокислот) (Морковкин В.М., Картелишев А.В., 1988, с.73, 83, 215, 217, 218, 219, 222, 224, 227, 232). Вітамін B12 приймає участь у бага тьох процесах обміну, однак механізм його дії ще недостатньо вивчений. При нестачі вітаміну B12 відмічаються глибокі порушення в білковому, вуглеводному і жировому обмінах (І.В. Савицький, 1982, с.238. А.А. Познанська, 1974, с.277). Встановлено зв'язок між обміном вітаміну B12 і функціями астроцитів, активну участь останніх в метаболізмі мозку. Астроцитарна глія (макроглія) виконує трофічну роль в обмінних процесах в центральній нервовій системі, інтимно зв'язана із специфічною діяльністю нейронів, має значення в реалізації самої нервової діяльності. Глії грають роль у виникненні психозів. Астроцитарна нейроглія регулює концентрацію позаклітинного K+, а також вміст іонів Na+ у позаклітинному просторі, тим самим відіграє важливу роль у формуванні електричної збудливості мозку, підтримання обміну клітин, збереження відповідної проникливості позаклітинних мембран. В ній ідентифікована система активного транспорту амінокислот і ін. речовин (БМЕ, 1961, т.20, с.199, 216, 217. Завалишин И.А., За харова М.Н., 1993, с.29 - 34). В умовах гіпоксії можливий також синтез незвичайних по структурі апоферментних білків, що утруднює їх контакт із відповідними коферментами, а у зв'язку з цим блокується певна ферментативна реакція (Савицький І.В., 1982, с.253). Коферменти відіграють важливу роль в стабілізації і охороні апоферментів. Без кофермента апофермент, високомолекулярна специфічна частина фермента, скоріше руйнується протеолітичними ферментами. Без коферментів ферменти існувати не можуть, оскільки коферменти є переносниками атомів або груп атомів в біокаталічних реакціях. Активні центри складних ферментів утворюються із кофермента і прилягаючої до нього частини апофермента. Він безпосередньо контактує з субстратом і служить переносником електронів, атомів або груп атомів, наприклад, атомів водню, аміногруп, метильних груп і ін. До коферментів-нуклеотидів відносяться похідні вітаміну B12 - кобаламідні коферменти. Кофермент B12 володіє більшою спорідненістю з тканинами, ніж ціанокобаламін. В експерименті після парентерального введення ціанокобаламіну вже через 48 годин біля 50% його перетворюється в коферментну форму. Вся дезоксіаденілова частина АТФ цілком переноситься і заміняє групу ціану з утворенням кофермента. Кофермент B12 приймає участь в багатьох анаболічних процесах: у білковому обміні, синтезі жирних кислот, пуринових і пірімідинових залишків, обміні нуклеінових кислот (Савицький І.В., 1982, с.259, 266, 267, 274, Познанська А.А., 1974, с.283. БМЕ, 1958, т.5, с.603). В.М. Морковкин, А.В. Картелишев (1988, с.237) висун ули припущення про можливість застосування антиоксидантів для лікування хворих з неблагоприємним протіканням шизофренії з метою гальмування накопичення гідроперекисей. Лаборі Г. та ін. (1961), грунтуючись на даних експериментального вивчення властивостей антиоксидантів, також прийшли до висновку про можливість застосування антиоксидантів для лікування шизофренії і інших захворювань. Згідно їх вчення, атомарний кисень (вільний радикал) на периферичній орбіті, активній орбіті, має два непарних електрони, які намагаються приєднати пару до непарного електрона. Дія його в області мембрани приводить до утворення гідроперекисей. Антиоксиданти відіграють роль в суттєви х процесах обміну не в області мембрани, де діє кисень, а в ферментативних реакціях. Вони приймають участь в ферментативних процесах трикарбонових кислот і діють шляхом вивільнення їх нестійкого атому водню. Антиоксиданти відіграють головну роль у ферментативних реакціях, дають змогу реактивувати загальмовані ферментні системи. Молекули антиоксидантів, інгібіторів вільнорадикальних процесів, містять нестійкі водневі атоми, які, відколюючись, залишають після себе вільний радикал. Останній може з'єднуватися з киснем або з іншим вільним радикалом і таким чином привести до виникнення стійкої молекули і ланцюгова реакція припиняється. Якщо цього не відбулося, то вмістима в них енергія має властивість збуджувати молекули, тобто заставляти один з їх електронів перескакувати із більш центральної орбіти на більш периферичну. Цей електрон стає на цій орбіті непарним і, якщо він досягає найбільш периферичне розміщеної орбіти (хлорпромазін володіє властивостями протилежними властивостям антиоксидантів: має здатність пригнічувати збудження деяких молекул, повертаючи назад непарний електрон з периферичної орбіти на більш близьку до центру (там же, с.1280)), то це створює умови для виникнення вільного радикалу, який є проміжною сполукою між донором і акцептором електронів. Перенос непарного електрону е типовим для внутріклітинних і ферментативних процесів, що характерно для окисно-відновних процесів. Встановлено факт, що переважне їх число можуть чинити однакову дію на нервові центри, хоч вони відносяться до різних хімічних груп (це можуть бути гормони, сульфгідрильні групи і ін.). Одним із наслідків їх дії є відновлення здатності синтезувати ацетилхолін після парентерального їх введення, що викликає генералізоване синаптичне збудження. Відсутність синтезу ацетилхоліну вказує на роз'єднання фосфорилювання і окислення, що веде до гальмування синаптичних явищ. Синтез ацетилхоліну вимагає присутності коензиму А і джерела енергії АТФ, що вказує на тісну його залежність від окисних процесів. Активність ацетилхоліну на рівні синапсів є результатом його комбінації з сульфгідрильними (SH) групами білків. Після парентерального введення антиоксидантів спостерігається брадикардія, що вказує на посилення синтезу ацетилхоліну (Там же, с.1286). Серед значного числа вивчених ними антиоксидантів, окремих або в певних комбінаціях, не змогли вибрати найбільш придатних для терапевтичної практики, можливо через те, що вони у змозі реактивувати лише деякі ізчисленних загальмованих ферментних систем (Там же, с.1285). Вони зробили важливий висновок, що для ефективного впливу на кліткові структури (реактивування загальмованих ферментних систем) поодинокі речовини, володіючі антиоксидантними властивостями, так і їх комбінації повинні володіти певним окисновідновним потенціал ом (Там же, с.1281), тобто, вищому окисно-відновному потенціалу певного антиоксиданта відповідає більш посилений синтез ацетилхоліну (брадікардія) і ін. Антиоксидант сульфгідрильні групи як окремо, так і в певних комбінаціях володіють низьким окисно-відновним потенціалом і не проявляють активності в експерименті (Там же, с.1281). Роль сірки в нормальному протіканні біохімічних реакцій значна. Вона приймає участь у формуванні макроергічних зв'язків, входить в склад ферментів (особливо ферментів тканинного дихання), їх активних центрів у вигляді сульфгідрильних груп, які легко піддаються окисленню з утворенням дисульфідних гр уп (S-S); останні можуть легко відновлюватися у сульфгідрильні (S-H). Завдяки такій реактивності S-H групи приймають участь в окисно-відновних процесах. Зв'язування S-H груп в тканинах веде до серйозних порушень життєдіяльності організму, до гальмування передачі нервового збудження (Савицький І.В.,1982, с.215, 274, Глазов В.А., 1965, с.87, 88). Різнобічними властивостями антиоксидантів володіє вітамін B12. Кофермент вітаміну B12 приймає участь в синтезі фізіологічно важливої сполуки - одного з найбільш універсальних медіаторів нервової передачі - ацетилхоліна (БМЕ, 1958, т.5, с.603). Кофермент B12 бере безпосередню участь в процесі переносу водню стереоспецифічним способом в реакціях, для яких він є кофактором, в результаті чого утворюються нові воднево-вуглецеві зв'язки. При взаємодії апофермента з коферментом B12 відбувається розщеплення Co - C зв'язку в молекулі кофермента і в ферментативних реакціях комплекс кофермента B12 з апоферментом функціонує як донор і акцептор електронів (Савицький І.В., 1982, с.266, Познанська А.А., 1974, с.283). B12 приймає участь у відновленні дисульфідних груп у сульфгідрильні (Ф.Ф. Боєчно, 1989, с.195). Вітамін B12 (кофермент) проявляє свою біологічну дію тільки в контакті з відповідними білками. Дуже важливою ланкою порушення молекулярних основ обміну вітамінів (в тому числі і вітаміну B12) є вроджене порушення (послаблення) біосинтезу ферментів, які каталізують перетворення їх в біологічно активні форми, власне, в коферменти (Савицький І.В., 1982, с.252, 253). За даними клінічного спостереження застосування вітаміну B12 у хворих шизофренією було неефективним (Дмитриев И.В., Соколова А.В., 1958), тобто, вітамін B12 стосовно хворих шизофренією володіє низьким окисно-відновним потенціалом, не впливає дійово на реактивування загальмованих ферментних систем. Відомий спосіб лікування шизофренії, запропонований нами (прототипом) (Скальний В.В. Авт. дис. канд., 1976), суть якого заключається в тому, що хворим назначають в оптимальній дозі вітамін B12 по 200мкг (Рисе С.Н., 1963, с.217) через день внутрішньом'язево 15 ін'єкцій на курс одночасно з інсуліном в малих дозах (8 - 16 одиниць) щоденно з послідуючою дачею цукру всередину із розрахунку 1,5 - 2,5г на 1 одиницю інсуліну (Рубинштейн Б.Н., 1926) на протязі місяця. При рецидивах захворювання такі курси повторюють. Перерва між курсами триває одиндва місяці (через 2 - 3 місяці після парентерального введення вітаміну B12 кількість його в печінці складає 65 - 80% початкової дози (Рисе С.М., 1963, с.200). Під час всього курсу на окремих етапах лікування короткочасно використовуються додаткові седативні і нейролептичні засоби і ін. Згідно даним клінічних спостережень таке лікування дає більш стійкі і якісні ремісії у порівнянні з традиційними способами - інсулінокоматозним, лікуванням психотропними засобами (що показано нижче) у хворих з ремітуючою і рецидивуючою шизофренією, чого не було відмічено при лікуванні шизофренії з неблагоприємним, безперервно-прогредієнтним протіканням. При широкому застосуванні цього способу лікування у умовах Волинської обласної психіатричної лікарні на 1000 ліжок (на той час єдиної в області) у відділеннях для свіжозахворівши х хворих дало змогу зменшити кількість рецидивів і тісно з ними пов'язаних повторних госпіталізацій у порівнянні з таким же періодом (8 років), коли основними видами лікування були традиційні психофармакотерапевтичний і інсулінокоматозний. Так, по статистичним даним лікарні, застосовування курсового лікування вітаміном B12 у поєднанні з малими дозами інсуліну у відділеннях для свіжозахворівших хворих (серед виписаних хворих біля 26% лікувалися цим способом) з ремітуючою і рецидивуючою шизофренією дало змогу підвищити процент виписаних хворих у співвідношенні до госпіталізованих у порівнянні з періодом, коли таке лікування не застосовувалося. В загальній сумі в 1962 - 1969 роках число виписаних склало в середньому 90% ± 0,48 у співвідношенні до поступивши х, а в 1970 - 1977 роках - 99% ± 0,11, тобто відносне число виписаних зросло на 9% (P < 0,001), Застосування цього способу привело до зменшення поступивши х повторно за цей період. Відмічається більша тривалість ремісій з відновленням критики до себе і своїх психоматологічних переживать після лікування хворих шубоподібною (рецидивуючою) шизофренією цим способом у порівнянні із застосуванням психофармакотерапії. Для підтвердження цього факту приводимо два спостереження, в одному із них курсове лікування вітаміном B12 у поєднанні з малими дозами інсуліну було застосовано при першій госпіталізації, у другому, таке лікування почало застосовувати на пізньому етапі перебігу захворювання після десятирічної давності. Обробка статистичних даних проводилася по Двойріну В.В. і КліменковуА.А. (1985). Приклад 1. Хворий К.М.М, (історія хвороби №1143), 1950 року народження. Діагноз: Шубоподібна шизофренія, стабільний варіант. Ріс і розвивався нормально. По характеру скритний. Закінчив 9 класів. Служив в армії. Неодружений. Проживає при матері. Захворів психічно в 1973 році. Під час приступів захворювання в клінічній картині переважала галюцинаторно-параноїдна симптоматика, хворий твердив, що на нього діє "Зло", що йому "пороблено" Богом, так як він його розгнівив. Відчував запахи "мертвеччини". У 7 випадках госпіталізації хворому було застосовано лікування вітаміном B12 у поєднанні з малими дозами інсуліну і у 4 випадках психотропні засоби. При приміненні вітаміну B12 і інсуліну тривалість ремісій була: при 1 - й госпіталізації 185 днів, 2 - й - 283, 3 - й -18, 5 - й 220, 6 - й - 138, 9 - й - 394, 11 - й - з 1985 року повторно не поступав. При застосуванні традиційного способу лікування психофармакотерапією тривалість ремісій становила: при 4 - й госпіталізації 167 днів, 7 - й 76, 8 - й -133, 10 - й - 454. Розсіювання даних (медіана, квартелі) про тривалість ремісій при застосуванні вітаміну B12 і інсуліну мало більш позитивну динаміку у порівнянні із застосуванням одних психотропних засобів. В табл.1 наведені показники тривалості ремісій у хворого К.М.М. при лікуванні вітаміном B12 і інсуліном. Отже, тривалість ремісій у хворого К.М.М. при лікуванні вітаміном B12 і інсуліном в половині випадків знаходилася в межах від 138 до 394 днів при медіані 220 днів і загальному розмахові амплітуди ряду 18 днів - з 1985 року повторно не поступав. В табл.2 наведені показники тривалості ремісій у хворого К.М.М. при лікуванні психотропними засобами. Отже, тривалість ремісій у хворого К.М.М. в половині випадків застосування психофармакотерапії перебувала у межах від 76 до 454 днів при медіані 150 днів при загальному розмахові амплітуди коливання ряду 76 - 454 дні. Таким чином, при застосуванні у хворого К.М.М. B 12 + і медіана тривалості ремісій була на 70 днів більшою, ніж при лікуванні традиційним психофармакотерапевтичним способом. Приклад 2. Хворий І.В.Т. (історія хвороби №913), 1946 року народження, діагноз: шубоподібна шизофренія, мінливо-перехідний варіант. Спадковість психічними захворюваннями не обтяжена. Ріс і розвивався правильно. По характеру спокійний, допитливий. Неодружений. Проживає при батьках. Захворів психічно в 1968 році під час служби в армії. 35 раз госпіталізувався у Волинську облпсихлікарню. Остання виписка із стаціонера в 1989 році. З 1968 по 1978 рік поступав на лікування 17 раз, а з 1979 по 1989 рік - 18 раз. В клінічній картині відмічалися параноїдні розлади: маячні ідеї відношення, переслідування, величності, говорив, що його хочуть отр уїти, вважав себе учасником Великої Вітчизняної війни, називав себе начальником штабу ..., маршалом ..., був під вигаданим прізвищем. Під час приступів відмічалися псевдогалюцинаторні розлади, кататонічні прояви з мутизмом і загальмованістю, а також по мірі процесу приєднувалися розщеплення мислення з неологізмами. З 1979 по 1989 рік під час госпіталізацій 13 раз отримував лікування вітаміном B12 у поєднанні з малими дозами інсуліну і 5 раз - психотропними засобами. При лікуванні B12 і інсуліном тривалість ремісій становила після 18 - ї госпіталізації 107 днів, 19 - ї - 85, 20 - ї - 66, 24 - ї - 189, 25 - ї - 90, 26 - ї - 202, 28 - ї - 62, 29 - ї 120, 30 - ї - 120, 31 - ї - 311, 33 - ї - 108, 34 - ї - 90, 35 - ї - з 1989 року повторно не поступав. При застосуванні традиційного лікування психотропними засобами тривалість ремісій становила: після 21 - ї госпіталізації 68 днів, 22 - ї 54, 23 - ї - 86, 27 - ї - 42, 32 - ї - 115. Розсіювання даних тривалості ремісій (медіана, квартелі) при застосуванні B12 і інсуліну у порівнянні з традиційним способом лікування на пізньому етапі протікання процесу після десятирічної давності у хворого І.В.Т. визначалось такими показниками. В табл.3 наведені показники тривалості ремісій у хворого І.В.Т. при лікуванні вітаміном B12 і інсуліном. Отже, тривалість ремісій в половині випадків лікування хворого вітаміном B12 і інсуліном знаходилася в межах від 87 до 195 днів при медіані 108 днів і загальному розмахові амплітуди ряду 62 дні - з 1989 року повторно не поступав. В табл.4 наведені показники тривалості ремісій у хворого І.В.Т. при лікуванні психотропними засобами. Отже, тривалість ремісій в половині випадків лікування традиційним способом знаходилася в межах від 48 до 121 дня при медіані 68 днів і загальному розмахові амплітуди ряду 42 - 155 днів. Таким чином, при застосовуванні у хворого І.В.Т, шубоподібною шизофренією на пізньому етапі протікання процесу, після десятирічної давності вітаміну B12 у поєднанні з малими дозами інсуліну медіана тривалості ремісій була на 40 днів більшою, ніж після лікування традиційним способом - психотропними засобами. Проте спосіб курсового лікування вітаміном B12 у поєднанні з малими дозами інсуліну малоефективний при лікуванні безперервно протікаючої шизофренії і при багаторазовому його застосуванні у вигляді курсів, прогредієнтність захворювання продовжувала наростати, критичне відношення до свого стану не відновлюється, наростає дефіцитарна симптоматика (апатикоабулічний дефект). Тобто, вітамін B12 у поєднанні з малими дозами інсуліну як антиоксидант володіє низьким окисно-відновним потенціалом. Задачею даного винаходу є підвищення якості ремісій (глибина яких в значній мірі пов'язана з їх стійкістю) (Б.М. Куценок, 1988) не тільки у хворих з більш благоприємним типом протікання (ремітуючим, рецидивуючим), а також і при неблагоприємному безперервно-прогредієнтному, який протікає у вигляді незначних послаблень і загострень психопатологічної симптоматики (фаз), хвилеподібне, характеризується відсутністю критичного відношення до свого стану і тим, що вже після першого приступу гр убий дефект виникає у 49% випадків (Г.В. Зеневич, 1964). Застосування запропонованого способу лікування дає можливість розширити рамки терапевтичних можливостей при шизофренії, на що вказують дані клініко-статистичного, експериментального і лабораторного обстеження. Технічний результат досягається щоденним введенням інсуліну в малих дозах, 0,16од. на 1кг маси тіла (8 - 16од.) з наступною дачею цукру всередину із розрахунку 1,5 - 2,5г на 1од. інсуліну, 30 ін'єкцій, одночасно з внутрішньом'язевим введенням вітаміну B12 в оптимальних дозах (200мкг) (1мл), через день, 15 ін'єкцій на курс, додатковим введенням пірогеналу внутрішньом'язево з 2,5МПД - 5МПД, підвищуючи до 2,5МПД - 5МПД до 37,5МПД - 75МПД (Инструкция МЗ СССР по применению пирогенала от 20.04.87), 15 ін'єкцій. Повторні курси лікування проводяться через один-два місяці для поглиблення ремісії. Введення пірогеналу в указаних дозах не супроводжувалось перегріванням організму - температура тіла не перевищувала норми (36 - 36,9°C) (контроль за температурою тіла після введення пірогеналу здійснюється термометрією). Зниження реактивності при шизофренії, особливо у хворих з неблагоприємним протіканням процесу ("ядерна шизофренія"), проявляється в слабкій вираженості температурної реакції. Виникаюче під впливом пірогенів підвищення температури (хоча і незначної) є виробленою в процесі еволюції адаптивною реакцією організму, яка приводить до накопичення додаткового тепла, стимулює обмінні процеси і сприяє боротьбі організму з патогенними факторами (В.А. Глазов, 1965, с.45. БМЕ, 1985, т.24, с.1595). Зважаючи на те, що терморегуляція являє собою найбільш досконалий механізм в організмі людини (БМЕ, 1977, т.6, с.309 - 311), то навіть незначне відхилення її від норми ("при шизофренії зниження") супроводжується глибокими змінами у протіканні біохімічних реакцій. Вища ефективність лікування запропонованим способом у порівнянні з лікуванням вітаміном B12 у поєднанні з малими дозами інсуліну підтверджується даними клінічних спостережень (приклади 3, 4). Приклад 3. Хворий М.А.С., 1956 року народження, діагноз: безперервна шизофренія, простий тип, паранояльний варіант. Серед родичів психічних захворювань не відмічалося. В розвитку від ровесників не відставав. По характеру добрий, вразливий. Освіта середня. В школі вчився посередньо. Служив в армії. Неодружений. Проживає при батьках. До захворювання працював шофером. Захворів психічно у 27-річному віці. Став тривожним, замисленим, загальмованим, уособлювався, в нічний час перечитував різні журнали. Без погодження з рідними поїхав у Москву, там звертався у ви щі інстанції з вимогою "зупинити ядерну війну ...". Спочатку лікувався у Московській облпсихлікарні, в подальшому неодноразово у Волинській облпсихлікарні. При приступах захворювання погіршувалися відносини з рідними, ставав подразливим, агресивним, неадекватним, відмовлявся від їжі, на ніч не роздягаючись лягаву ліжко, роздягшись догола виходив на вулицю, викидав речі з хати, руйнував їх, говорив, що він проводить "реконструкцію", замінюючи все старе ... Перебуваючи на лікуванні заявляв, що йому нічого не хочеться, лише полежати. Хворим себе не вважав. У подальшому висловлював маячні ідеї, що рідні і сусіди на нього наговорюють, і на інших людей також, і що це йому надоїло. Хворому у 8 випадках госпіталізацій примінялося лікування вітаміном B12 у поєднанні з малими дозами інсуліну, при цьому травалість ремісій становила: після 2 - ї госпіталізації 239 днів, 3 - ї - 142, 4 - ї - 230, 6 - ї -81, 8 - ї - 34, 9 - ї - 53, 10 ї - 60, 11 - ї - 232. У 3 - х випадках застосовувався психофармакологічний спосіб, при цьому тривалість ремісій становила: після 1 - ї госпіталізації 274 дні, 5 - ї - 89, 7 - ї - 36. В табл.5 наведені показники тривалості ремісій у хворого М.А.С. при лікуванні вітаміном B12 у поєднанні з малими дозами інсуліну. Отже, тривалість ремісій в половині випадків застосування вітаміну B12 у поєднанні з малими дозами інсуліну у хворого М.А.С. знаходилася у межах від 56 до 232 для при медіані 111 днів і загальному розмахові амплітуди ряду 34 - 239 дня. В табл.6 наведена тривалість ремісій у хворого М.А.С. при лікуванні психотропними засобами. Отже, тривалість ремісій в половині випадків застосування психофармакотерапії у хворого М.А.С. знаходилася в межах від 36 до 274 днів при медіані 89 днів. Таким чином, після лікування хворого М.А.С. вітаміном B12 і інсуліном показник тривалості ремісій медіана була більшою, ніж після застосування психофармакотерапії, відповідно 111 і 89 днів. Проте терапевтична активність від застосування таких способів лікування була недостатньою, прогредієнтність захворювання наростала, хворий висловлював маячні ідеї відношення, у мисленні відмічалися вигадливість, стереотипії, паралогічність, поглиблювалась емоційна холодність, критичного відношення до перенесених психопатологічних переживань під час послаблень симптоматики не відмічалося. Ремісія вищої якості наступила після примінення лікування запропонованим способом під час 12 - ї госпіталізації (історія №967): при поступленні хворий перебував у субступорозному стані, був загальмованим, розмовляв тихим голосом, рухи повільні, незграбні. З початку перебування в стаціонарі відмічалися застивання у прийнятих позах, симптом повітряної подушки, більшу частину часу проводив у ліжку, говорив, що йому нічого не хочеться: "лише полежати ...", мислення розщеплене. З 29.02.89 року по 29.03.89 року хворому було проведено лікування по запропонованій методиці: вітаміном B12 по 1мл (200мкг). внутрішньом'язево, через день, 15 ін'єкцій, одночасно з інсуліном по 10од. підшкірно, щоденно, з дачею цукру по 25г після введення інсуліну всередину, 30 ін'єкцій, і пірогеналом, починаючи з 5МПД, підвищуючи, по 5МПД, внутрішньом'язево, через день, 15 ін'єкцій. Після проведеного лікування стан хворого значно покращився, вперше з часу протікання захворювання появилося критичне відношення до перенесених хворобливих переживань і самого себе. Про себе розповів, що з самого початку захворювання відчував упадок сил і постійну потребу у віддиху, при погіршеннях хворобливого стану відчував нечіткі голоса у голові, про їх наявність не повідомляв навколишнім, так як вони йому "не заважали ...", часто турбували напливи думок: "думки лізли одна на одну ...", все пригадувалося з минулого життя. Хворий відмічав, що на відміну від лікування під час попередніх госпіталізацій голоса і напливи думок перестали турбува ти невдовзі після початку прийому даного лікування, а під кінець курсу лікування перестало непокоїти відчуття "занепаду сил...", вперше з часу захворювання появилася бадьорість в тілі, бажання спілкуватися з навколишніми, відчував "розкованість ..." в тілі, на голову стало "вільніше ...". Хворий став більш ініціативним, з охотою залучався до трудових процесів, цікавився художньою і періодичною літературою. У відділенні поведінка спокійна, ділова. Дане спостереження показує, що в результаті примінення одного курсу пропонованого лікування у хворого з безперевним протіканням, простий тип, наступила, на відміну від попередніх, більш якісна і стійка ремісія тривалістю більше 3 - х років (поступив повторно 04.06.92). У хворих з безперервною шизофренією на кінцевому її етапі для досягнення терапевтичного ефекту з можливістю виписки хворого в домашні умови необхідно проводити лікування пропонованим способом більш тривало, курсами. Приклад 4. Хворий П.І.Я., 1940 року народження, діагноз: безперервна шизофренія, параноїдний тип, кінцева стадія, недоумство з переважанням шизофазії. Спадковість здорова. Ріс і розвивався правильно. По характеру допитливий, рухливий, енергійний. Закінчив 5 класів. Одружений, має двоє дітей. З армії був комісований в 1959 році через психічне захворювання. По мірі протікання процесу галюцинаторно-параноїдна симптоматика ускладнювалася і визначала поведінку хворого. В 1963 році здійснив дорожню аварію на викраденому ним автомобілі з газовими балонами. З 1971 року стала відмічатися парафренна симптоматика: хворий став стверджувати, що він виконує "військові накази ..., секретні завдання ...", розшукує свого батька, який ніби то "зник ..." при загадкових обставинах з дому сім років тому (в дійсності батько помер від раку). Виконання місії по розшуку батька вважав успішною, говорив, що міністр оборони виніс йому за це подяку. Одночасно заявляв, що його переслідують, діють на нього магнітом, мучать через те, що на нього прийшла "чорна бумага ...", відчував як апаратом діють на голову, пробивають електричним струмом і як "нечиста кров ..." розливається по тілу, що переслідувачі його наркотизують і електричним струмом діють на мозок і він витікає як "із берези сік ...". Говорив, що він передає свої сигнали цифрами і сприймає здалека теж сигнали у вигляді цифр. Висловлював невдоволення тим, що його "закрили ..." у лікарні, що його сестру теж "тримають ..." у лікарні, запевняв, що він її тут бачив. В подальшому під час загострень станів кататонічні розлади у вигляді субступорозних станів, стереотипій, імульсивного збудження ставали все більш тривалішими, наростало розщеплення мислення, з 1978 року стали відмічатися неологізми. Застосування відомих способів лікування не давало можливості зупинити наростання прогредієнтності процесу. Перед початком примінення запропонованого способу лікування у хворого відмічався кінцевий стан у вигляді недоумства з переважанням мовної розірваності. До застосування нового пропонованого способу лікування хворий отримував вітамін B12 і інсулін у вигляді курсів у 14 випадках, при цьому тривалість ремісій становила: після 7 - ї госпіталізації 41 день, 10 - ї - 11, 11 - ї - 321, 12 - ї 413, 13 - ї - 393, 14 - ї - 377, 15 - ї - 430, 16 - ї - 569, 17 - ї - 401, 28 - ї - 38, 29 - ї -253, 31 - ї - 62, 32 - ї 133, 33 - ї - 136. Психофармакотерапія застосовувалася у 19 випадках: після 1 - ї госпіталізації тривалість ремісії становила 300 днів, 2 - ї - 59, 3 - ї- 11, 4 - ї - 998, 5 - ї - 38, 6 - ї - 310, 8 - ї - 7, 9 - ї - 338, 18 - ї - 223, 19 - ї- 51, 20 - ї - 35, 21 - ї - 84, 22 - ї - 303, 23 - ї - 76, 24 - ї - 28, 25 - ї - 189, 26 - ї - 19, 27 - ї - 49, 30 - ї - 99. В табл.7 наведені показники тривалості ремісій у хворого П.І.Я. після лікування вітаміном B12 і інсуліном. Отже, тривалість ремісій у половині випадків застосування курсового лікування вітаміном B12 і інсуліном у хворого П.І.Я. знаходилася в межах від 41 до 393 днів при медіані 194 дні і загальному розмахові амплітуди ряду 11 - 569 днів. В табл.8 наведені показники тривалості ремісій у хворого П.І.Я. після застосування психофармакотерапії. Отже, тривалість ремісій у половини випадків застосування психофармакотерапії у хворого П.І.Я. знаходилася у межах від 35 до 300 днів при медіані 76 днів і загальному розмахові амплітуди ряду 7 998 днів. Таким чином, при застосуванні у хворого П.І.Я. безперервною шизофренією, параноїдний тип, кінцева стадія курсового лікування вітаміном B12 і інсуліном показник тривалості ремісій медіана був більшим, ніж при застосуванні психофармакотерапії, відповідно 194 і 76 днів. Вказані види лікування були малоефективними і протікання процесу наростало і досягло кінцевого етапу у вигляді недоумства з переважанням шизофазії, який супроводжувався глибоким емоційним спустошенням, втратою індивідуальних рис особистості, симптомом монолога. Перед початком застосування запропонованого нового способу лікування хворий безперервно сам до себе говорив, при цьому часто повторював різні цифри, до навколишнього був байдужим, відмічались насильницький сміх, стереотипії, кривляння, годинами простоював на одному місці, був неадекватним, на запитання, що його турбує, відповідав: "електропроводка, тому що порушується закон шістдесят п'ять ..." і т.п., був прожерливим. Під час трьох госпіталізацій на протязі 1989 - 1991 років хворий прийняв 5 курсів лікування вітаміном B12 по 1мл (200мкг), внутрішньом'язево, через день, 15 ін'єкцій, інсулін по 12од. підшкірно, щоденно, з дачею 30г цукру після ін'єкцій інсуліну, 30 ін'єкцій, одночасно з пірогеналом, починаючи з 5МПД, підвищуючи по 5МПД, внутрішньом'язево, через день, 15 ін'єкцій. Під час госпіталізації з 15.02.89 року по 02.09.89 року (історія хвороби №1076) хворому було проведено 2 курси такого виду лікування. Під час госпіталізації слідуючої з 06.10.89 року по 16.03.90 року (історія хвороби №75) було проведено також два курси лікування і під час госпіталізації 29.12.90 року по 02.06.91 року (історія хвороби №63) було проведено 1 курс лікування. Після перших двох госпіталізацій (історія хвороб №1076, 75) при виписці хворий залишався млявим, безініціативним, формально просився додому, мислення з елементами розриву, критичного відношення до свого стану не відмічалося, вважав себе здоровим, знав, що знаходиться в лікарні, розповісти проте, як йому їхати додому, не міг. Під час третьої госпіталізації (історія хвороби №63) перед випискою після закінчення проведеного курсу запропонованого лікування хворий став регулярно залучатися у тр удові процеси за межами відділення, поведінка хворого у відділенні правильна, ініціативна, ділова, з навколишніми спілковитий, настрій припіднятий з ейфоричним відтінком, з усім легко погоджується, просив виписати його додому самостійно, знав у деталях як йому їхати додому. Вперше за весь період перебування на стацлікуванні появилося критичне відношення до свого стану, з охотою розповідав про себе, відмічав покращення самопочуття, усвідомлював те, що він хворий, говорив, що тепер з ним все нормально ... Повідомив, що йому видавалося, що немов кров в голові застигла ..., що вона погано циркулювала ... і через це він втрачав пам'ять, що він часто згадував ци фру 285 і повторював її, оскільки таким був номер шини його велосипеда, що називав одні й ті ж цифри гральних карт, в які колись грали робітники, а він спостерігав за їх грою. Виникнення захворювання пов'язував з тр уднощами життя: "рано почав працювати ..., будувався ..., цілий вік добра не бачив ..., служив в армії, а там дисципліна ...". У спілкуванні з навколишніми був ввічливим, привітним, висловлював реальні плани на майбутнє. Додому був виписаний самостійно (перебував на спецобліку) в задовільному стані, в ремісії з дефектом у виді монотонної активності і регідності афекту. Дане спостереження показує, що з застосуванням пропонованого виду лікування курсами терапевтична ефективність зростає, ремісії стають більш якісними, глибшими і стійкішими: так, після перших курсів лікування цим способом (історія хвороби №1076) тривалість ремісії становила 24 дні, після наступного застосування даного виду лікування (історія хвороби №75) - 228 днів і після лікування (історія хвороби №63) тривалість ремісії становила 445 днів. Таким чином, по мірі регулярного застосування послідуючих курсів лікування даним способом і на кінцевому етапі протікання шизофренічного процесу (стабілізації) ефективність такого лікування зростає. Останній раз хворий був виписаний в стані ремісії з дефектом у виді монотонної активності і рігідності аффекта. На прикладах хворих шизофренією з приступоподібним (рецидивуючим) і безперервним протіканням нами було показано, що після лікування вітаміном B12 у поєднанні з малими дозами інсуліну (антиоксиданта) тривалість ремісій (медіана тривалості ремісій) була більшою, ніж після застосування нейролептичних засобів. Поперше, це вказує на те, що патогенетичні механізми виникнення і розвитку шизофренічного процесу як рецидивуючому (ремітуючому) і безперервному однакові. По-друге, нейролептичні засоби фенотиазинового ряду (наприклад, хлорпромазін) (аміназін) седативної дії володіють властивостями протилежними властивостям антиоксидантів (Лаборі Г. та ін., 1961, с.1280), а ми рекомендуємо на окремих етапах лікування цією методикою використовувати нейролептичні засоби седативної дії. Це із-за того, що антиоксиданти (куди ми відносимо і запропоновану методику лікування) чинять слабку профілактичну дію проти напруження і агресії (Лаборі Г. та ін., 1961, с.1285), що має місце у випадках загострення хворобливого стану. Характерним симптомом при шизофренії є порушення мислення (відсутність смислових зв'язків, розірваність асоціативного процесу і ін.), яке в найбільш перекрученій формі рано проявляється при гебефренному варіанті протікання неблагоприємно протікаючої шизофренії з вербігераціями і неологізмами (Воронков Г.Л. ін., 1990, с.130), і являється результатом поломки в найбільш складних функціональних системах головного мозку, і основним способом оприділення думкоутворення являється оцінка мовної продукції - зовнішньої і писемної мови (Бачериков Н.Е., 1989, с.59). Запропонований спосіб лікування, його застосування у виді курсів у хворих з неблагоприємним протіканням шизофренії впливає на нормалізацію поцесів думкоутворення, на що вказують дані клінічного спостереження. Приклад 5. Хворий К.Е.Й. (історія хвороби №60), 1948 року народження, діагноз: безперервна шизофренія, гебефренний варіант, недоумство з переважанням мовної розірваності. Ранній розвиток без особливостей. Спадковість нормальна. В школі вчився добре, був допитливим, спілковитим, мав друзів, служив в армії. Вчився на третьому курсі лісотехнічного інституту. Неодружений. Проживає при батьках. Хворіє психічно з 23-річного віку (з 1971 року). На початку захворювання відмічалося імпульсивне збудження з негативізмом, стереотипними вигадливими рухами, пориваннями кудись бігти, стійке безсоння, одноманітне повторення одних і тих же слів, фраз. В подальшому спостерігалися субступорозні стани із загальмованістю, ознаками воскоподібної гнучкості, з відмовою від їжі, мутизмом, неохайністю. Прогредієнтність захворювання поглиблювалася, клінічна картина ставала все більш одноманітною, від приступу до приступу наростали розщеплення мислення, ейфорія, безглуздість поведінки. За час тривалого перебування на лікуванні хворий поперемінно приймав то психотропні засоби або курсове лікування вітаміном B12 у поєднанні з малими дозами інсуліну (25 курсів). Перед початком лікування запропонованим способом порушення мислення хворого визначалося крайньою непослідовністю по зв'язності асоціацій, змісту і утворенню понять, з вербігераціями і неологізмами, що спостерігалося і після закінчення перших трьох курсів лікування і це відображено в писемній мові хворого (рисунок 1 від 02.08.89 року). Хворому було проведено 6 курсів лікування запропонованим способом вітаміном B12 у поєднанні з малими дозами інсуліну І пірогеналом з переривами в один-два місяці: з 24.02.89 року, з 27.04.89 року, з 27.06.89 року, з 30.08.89 року, з 12.12.89 року, з 13.02.90 року. Вітамін B12 вводився по 200мкг внутрішньом'язево, через день, 15 ін'єкцій, інсулін по 12од. підшкірно, щоденно, з дачею 30г цукру після введення інсуліну, 30 ін'єкцій. Пірогенал вводився в дозі з 5МПД, підвищуючи по 5МПД (максимальна доза 75МПД), внутрішньом'язево, через день, 15 ін'єкцій. В результаті проведеного лікування поведінка хворого помітно упорядкувалася, став залучатися до працетерапії за межами відділення, був правильно орієнтований в ситуації, місці, часі і власній особі, став спокійним, слухняним, тямущим, настрій припіднятий, цікавився випискою додому, висловлював реальні плани на майбутнє, повідомив, що раніше чув голоса у голові, голос батька частіше від голосів Ін ших осіб. Розщеплення у мисленні хворого не відмічалося (рисунок 2 від 25.02.90 року). Хворий перебував на лікуванні без виписки з 28.10.88 року. 28.02.90 року був виписаний додому в супроводі батька в стані якісної ремісії, з критичним відношенням до свого стану і перенесених хворобливих переживань. Дане спостереження показує, що застосування запропонованого способу лікування у вигляді курсів веде до редукції негативної симптоматики з упорядкуванням поведінки, зовнішньою акуратністю, активністю паралельно з нормалізацією думкоутворення. В результаті застосування даного способу лікування курсами відмічається, що по мірі застосування повторних курсів лікування терапевтична ефективність зростає, так, після перших трьох курсів лікування розщеплення у мисленні хворого і неупорядкованість поведінки з відсутністю критики до свого стану були значними, а вже на шостому курсі лікування наступила якісна ремісія, що також підтверджується клініко-лабораторним обстеженням (оприділенням елементів у волоссі хворого) (в мкг/г волосся), виявленими позитивними зрушеннями у мінеральному обміні по зниженню індексів: K/Na до і після лікування відповідно 4,5 і 2,6; K/Ca - 2,5 і 0,81; K/Cu - 7,22 і 5,26 (дані табл.12, 13, 16). Для порівняння ефективності лікування запропонованим способом - вітаміном B12 і інсуліном в комбінації з пірогеналом (основна група) і лікування вітаміном B12 у поєднанні з малими дозами інсуліну (контрольна група) було проведено контрольоване з самоконтролем клінікостатистичне дослідження. Проаналізовано історії хвороб 44 хворих неблагоприємно протікаючою шизофренією, чоловічої статі, у віці в середньому 51 рік, які лікувалися і виписані із Волинської облпсихлікарні на протязі 1989 - 1990 років. До примінення запропонованого способу всі ці хворі багаторазово лікувалися вітаміном B12 у поєднанні з малими дозами інсуліну, в середньому було проведено по 15 курсів такого лікування на хворого. Пропонований спосіб лікування вітаміном B12 і інсуліном у поєднанні з пірогеналом отримували: 1 курс - 33 (75%) хворих, 2 курса - 8 (18%) хворих, 3 курса - 1 (2%), 4 курса - 1 (2%), 6 курсів -1 (2%) хворих. 18 (40%) хворих до застосування нового способу лікування тривалий час перебували на стацлікуванні у зв'язку з терапевтичною резистентністю до відомих способів лікування. Порівняння ефективності лікування запропонованим способом - вітаміном B12 і інсуліном у поєднанні з пірогеналом (основна група) і вітаміном B12 у поєднанні з інсуліном проводилось по травалості ремісій. По даним таблиць, наведених у дод.1, 2, 3. тривалість ремісій (Ме - медіана) у хворих основної групи складала 8,1 місяців (тривалість ремісій визначалася по формулі без ширини інтервалу оскільки частина хворих до моменту обслідування ще залишалася під наглядом), а в контрольній групі тривалість ремісій становила 2,6 місяці (середня величина тривалості ремісій визначалась по формулі включаючи ширину інтервалу бо до моменту обслідування всі хворі знаходилися в інтервалі спостереження (В.В. Двойрін, А.А. Кліменков, 1985). Різниця у тривалості ремісій в основній групі більш ніж в 3 раза перевищувала ту, що в контрольній. Порівняно велика величина помилки m Me в основній групі 0,885 (в контрольній 0,254) вказує на те, що із збільшенням терміну спостереження в контрольній групі число більш тривалих ремісій знижується значно скоріше, ніж в основній. Отже, запропонований спосіб лікування на відміну від прототипу ефективніше впливає на зворотній розвиток психопатологічної симптоматики, сприяє наступлению більш якісних, повних і стійких ремісій, що підтверджується як конкретними спостереженнями за хворими з неблагоприємним безперервним протіканням шизофренічного процесу, так і даними клінікостатистичного аналізу. Тобто теоретично вік повинен володіти вищим окисно-відновним потенціалом, більш глибоко впливати на розгальмування ферментних систем, їх реактивування і з метою підтвердження цього положення було проведено експериментальне дослідження. Дані клінічного спостереження по приміненню запропонованого способу лікування, його ефективності, доповнені експериментальнолабораторними дослідженнями, що дуже важливо (Снежневський А.В., 1975), поскільки дає змогу обгрунтувати причинно-наслідкові відношення, розширити наші уявлення про механізм благоприємного впливу запропонованого способу лікування шизофренії, про його нормалізуючу дію на порушення церебрального метаболізму при шизофренії. Антиоксиданти приймають участь в реакціях управління швидкістю циклу трикарбонових кислот. Прискорення реакцій циклу трикарбонових кислот веде до утворення g-аміномасляної кислоти (ГАМК) - центрального інгібітора на біохімічному рівні, що на нейрофізіологічному рівні буде заключатися в посиленні синтезу ацетилхоліну (брадикардії) і синалтичному збудженні. А зниження синтезу ацетилхоліну вказує на роз'єднання фосфорилювання і окислення (Лаборі Г. та ін., 1961, с.1283, 1286). На синергізм дії в організмі застосуваних для лікування препаратів (вітамін B12, інсулін, пірогенал) і що вони діють як антиоксидант з високим окисно-відновним потенціалом у порівнянні із дією прототипа (вітаміна B12 і інсуліну), що проявляється в підвищенні синтезу ацетилхоліну (брадикардії), вказують експериментальні дані, добуті на кафедрі нормальної фізіології Тернопільського медичного інституту Вл.В. Скальним (матеріали XXXII і XXXIII підсумкової студентської наукової конференції. Тернопіль, 1989, 1990pp.). Проведено порівняльне дослідження реакції серця - частоти серцевих скорочень (ЧСС) білих щурів вагою 200г на внутрішньовенне введення вітаміну B12 в дозі 10мкг, інсуліну 0,8од., пірогеналу 2МПД. За зміною частоти серцевих скорочень простежували ЕКГ. Результати досліджень показали слідуюче. В табл.9 наведена хронотропна реакція серця на комбіноване введення вітаміну B12, інсуліну, пірогенала (антиоксиданта). На введення препаратів як окремо, так І в комбінації відмічалася двофазна реакція діяльності серця, в першій фазі та хікардія, в другій брадикардія: перша фаза вказує на підвищення тонусу симпатичної нервової системи, друга парасимпатичної. І відповідно на зміни дисиміляційних і асиміляційних обмінних процесів (при патологічних процесах баланс між ними порушується). Реакція на вітамін B12 в першій фазі проявилася збільшенням тахікардії на 10,8 ± 3,6 серцевих скорочень на хвилину, у другій фазі посилилася брадикардія на 29,0 ± 7,8 серцевих скорочень на хвилину, що вказує на посилення синтезу ацетилхоліну. Це може розцінюватися як фізіологічна норма (Савицький І.В., 1982, с.294), вказувати на співвідношення між катаболічними і анаболічними процесами в організмі при дії вітаміну B12 - антиоксиданта з низьким окисновідновним потенціалом. На фоні пірогеналу значно більше стимулюються дисиміляційні процеси, у два рази (в першій фазі ЧСС 24,0 ± 7,3 і 10,8 ± 3,6) і незначно асиміляційні (в другій фазі ЧСС 31,0 ± 7,9 і 29,0 ± 7,8). Інсулін значних змін у співвідношенні між балансом асиміляційних і дисиміляційних процесів не викликає, лише незначно посилює анаболічні процеси і у комбінації з пірогеналом (брадикардія стала 25,0 ± 6,0 і відповідно 21,0 ± 5,0, тахікардія залишилась на тому ж рівні (20,0 ± 4,0 і 21,0 ± 4,3). Якісно нова реакція організму спостерігається на одночасне введення вітаміну B12, інсуліну і пірогеналу у порівнянні із введенням вітаміну B12 і інсуліну, суттєве підвищення брадикардії у два рази, 33,0 ± 6,4 і 16,6 ± 6,3, тобто синтезу ацетилхоліну і посилення асиміляційних процесів більш ніж у два рази, і зменшення тахікардії (12,6 ± 3,1 і 18,3 ± 4,5). Баланс між анаболічними і катаболічними процесами подібний до того, який відмічається при введенні одного вітаміну B12 (відповідно показники 33,0 ± 6,4 і 12,6 ± 3,1; 29,0 ± 7,8 і 10,8 ± 3,6), а це вказує на те, що інсулін і пірогенал при одночасному введенні створюють благоприємні умови для найбільш повного прояву антиоксидантних властивостей вітаміну B12 на організм. Співставляючи дані експериментального дослідження, з допомогою якого встановлено, що після дії антиоксиданта вітаміну B12, інсуліну і пірогеналу у порівнянні з дією вітаміну B12 і інсуліну посилюється синтез ацетилхоліну (брадикардія) у два рази, із даними клінічного спостереження значного підвищення якості ремісій після застосування запропонованого способу лікування у порівнянні з прототипом дає підстави стверджувати, що запропонований новий спосіб лікування шизофренії (вітаміном B12 у поєднанні з інсуліном і пірогеналом) як антиоксидант володіє значно вищим окисно-відновним потенціалом, у порівнянні із прототипом (вітаміном B12 у поєднанні із малими дозами інсуліну). Отримані експериментальні дані розширюють наші уявлення про патогенетичні механізми, які лежать в основі шизофренічного процесу. Поліщук Й.А. (1967, с.87. Там же) вказує на важливість проведення такого роду дослідження, і що симпатикотонічні і парасимпатикотонічні стани, зв'язані з адреналовою і інсулярною ендокрінними системами, є часто причиною розладів енергетичного обміну при психозах. Біохімічним дослідженням Поліщук Й.А. (1967, с.11, 12. Там же) надає великого значення, так як вони дають змогу виявити загальні основи патологічних процесів при психозах. При цьому необхідно співставляти дані біохімічних досліджень з даними психопатологічних досліджень і ін. для того, щоб створити повну картину взаємозв'язків, які можуть виникати нерідко в різних варіантах на одній і тій же біохімічній основі, і тільки завдяки біохімічному вивченню психотичних станів можна розкрити сутність відхилень в психопатологічному прояву захворювання і вчить бачити в них значно більше, ніж це може дати чиста феноменологія. Важливими в цьому плані, на його думку, є дослідження на клітинному і молекулярному рівні. Встановлено, що відновлення нормальних концентрацій під впливом лікування внутріклітинних електролітів нормалізується і обмін біогенних амінів, що і обумовлює досягнення у хворих клінічного виздоровлення або ремісії. Перенос калію і натрію забезпечує е фекти дії біогенних амінів. Останні через зміну проникливості мембран мають властивість впливати на транспорт іонів. Проникливість іонів натрію і інших катіонів в клітини і їх ви хід з них залежить відстану обміну в клітині, власне, від окислення вуглеводів і утворення АТФ. Іони натрію разом з іонами калію приймають участь в проведенні нервового імпульсу, в формуванні нервового імпульсу, в формуванні короткочасної пам'яті (Морковкин В.М., Картелишев А.В., 1988, с.195, 199. Савицький І.В., 1982, с.212). Це вказує на те, що мікроелементи відіграють значну роль в біохімічних процесах в організмі. Скальним А.В. (1990р.) для оцінки стану обмінних процесів в організмі хворих шизофренією був проведений мікроелементний аналіз проб волосся (в мкг/г волосся) (береться пучок волосся з потиличної ділянки голови) методом атомної емісійної спектрометрії і індуктивно зв'язаною аргоновою плазмою (прилад ІСАР-9000 "Therm Jarel Ach" (США). Стверджується, що елементний склад волосся певним чином зв'язаний з патологічним станом центральної нервової системи (Славін Ф.І. і ін., 1989). При шизофренії найбільш прийнятним являється застосування непараметричних способів (кореляції) з метою статистичного вивчення зв'язку між явищами (Серія технічних доповідей ВОЗ, 1972). Нами вираховувався коефіцієнт кореляції рангів Спірмена між елементами складом до і після лікування запропонованим способом. Клініко-лабораторне обстеження проведено 12 хворим безперервно-протікаючою шизофренією (кінцевий стан). В табл.10 наведені загальні дані про хворих неблагоприємно протікаючою шизофренією (дефектні стани), яким до і після лікування запропонованим способом лікування проводилося клініко-лабораторне обстеження пучка волосся з потиличної ділянки голови (в мкг/г волосся). Як видно з таблиці, середній вік початку захворювання становив 24 роки, обстеження проводилося хворим в середньому через 17 років від початку захворювання. Частота госпіталізацій на одного хворого становила 19, до застосування запропонованого способу кожен хворий у середньому отримав 23 курса лікування прототипом. У 7 хворих в клінічній картині переважали кататонічні розлади, у 5 галюцинаторно-маячні. В табл.11 наведений вміст елементів K, Na, Ca, Cu у волоссі хворих шизофренією з неблагоприємним протіканням до і після лікування запропонованим способом. Найбільш інформативними виявилися при вивченні психотичних станів співвідношення між K і Na (K/Na індекс) (Морковкин В.М., Картелишев А.В., 1988, с.242) і інші, що показано нами. У табл.12 показані зміни K/Na індекса до і після лікування даним способом. В табл.12 наведені співвідношення між індексом K1/Na1 і K2/Na2 до і після лікування даним способом. Отже, отриманий коефіцієнт кореляції Спірмена являється достовірним, що вказує на суттєву різницю між даним способом лікування і прототипом по їх впливу на співвідношення концентрації в мозку між K і Na. K і Ca на відміну від Na ослабляють гідрофільні властивості тканинних колоїдів, особливо білків, а тому підвищення їх концентрації може сприяти втраті організмом води, у зв'язку з цим необхідно забезпечити певне співвідношення між K і Ca. При нормальному протіканні процесів дихання і зв'язаного з ним фосфорилювання мітохондрії зв'язують певну кількість води. Якщо внаслідок яких-небудь причин (наприклад, гіпоксії) виникає набухання мітохондрій в результаті збільшення кількості води, то це порушує їх унікальну структур у, і розтягуються внутрішні мембрани мітохондрій. Внаслідок цих порушень послаблюється зв'язаність дихання і фосфорилювання, а отже, і кількість утворюваної АТФ. Існує тісний зв'язок між накопиченням в мітохондріях іонів Ca і інтенсивністю окисного фосфорилювання, який заключається в конкуренції між іонами Ca і окисним фосфорилюванням з перетворенням АДФ в АТФ (І.В. Савицький, 1982, с.46, 206, 325, 430. Ф.Ф. Боєчко, 1989, с.195). Виходячи з даного положення випливає запитання, чи впливає дане лікування суттєво на зміну обміну K і Ca, їх співвідношення. В табл.13 наведене вирахування коефіцієнтів кореляції між K1/Ca1 і K2/Ca2 індексом до і після застосування даного лікування. Отже, значення коефіцієнта кореляції Спірмена (p < 5%) свідчить про досить тісний зв'язок між обміном макроелементів K і Ca, який наступає після застосування запропонованого способу лікування. Даний вид лікування чинить позитивний вплив і на обмін самого Ca. В табл.14 наведений вміст Ca у хворих шизофренією до і після застосування запропонованого способу лікування. Таким чином, дані статистичного аналізу показують, що запропонований спосіб лікування впливає значно на нормалізацію обміну Ca в організмі хворих шизофренією. Проведено статистичний аналіз вмісту міді до і після застосування запропонованого способу лікування у хворих шизофренією, який показав, що його вплив на обмін мікроелемента суттєвий. В табл.15 наведена оцінка значимості відмінності вмісту міді у обстежених хворих шизофренією з неблагоприємним протіканнм до і після проведеного лікування запропонованим способом. Отже, різниця у вмісті міді після лікування даним способом значно вища, ніж до застосування його у хвори х шизофренією, що може вказувати на нормалізацію обміну міді у цих хворих, а з нею і послаблення вільно-радикального окислення, і на те, що дійсно має місце при шизофренії посилене утворення перекисей, підвищення їх концентрації, що приводить до порушення окисно-відновних процесів і в результаті цього - до накопичення різних продуктів проміжного обміну. Як стверджують Морковкин В.М., Картелишев А.В. (1988, с.233), при шизофренії має місце первинна внутрішньоклітинна тканина (метаболічна) гіпоксія. Однією із першопричин тканинної гіпоксії може бути посилення вільнорадикального окислення, яке може наступати через дефіцит деяких вітамінів (БМЕ, 1977, т.5, с.1480). Поскільки, як показали дані експериментального, клініко-лабораторного дослідження, даний спосіб лікування являється антиоксидантом з високим окисно-відновним потенціалом, а одним із складників його є вітамін B12, то звідси виходить, що вільнорадикальне окислення при шизофренії являється першопричиною тканевої гіпоксії через дефіціт вітаміну B12, його активних коферментних форм. Відомо, що мікроелемент мідь з перемінною валентністю, при порушенні його обміну, сприяє вільнорадикальному окисленню, а антиоксиданти викликають блокування іонів міді і тим самим гальмують утворення перекисей. Роль мікроелемента міді при нормальному протіканні біохімічних процесів значна. В організмі мідь приймає участь в переносі електронів, і може зворотньо переходити із одновалентного у двовалентний стан, входить в склад ферментів, які каталізують процеси зв'язані з фосфорилюванням, або приймає участь в розщепленні зв'язків між вуглецем і сіркою. Мідь входить в склад біологічно важливої сполуки глікопротеїда церулоплазміна (одна молекула церулоплазміна мість 8 атомів міді). Церулоплазмін типу C-C на відміну від церулоплазміна C володіє більшою ферментативною активністю і утворюється із попередника - церулоплазміна C-D в результаті дії фермента C-D кінази. В нормі в організмі більше церулоплазміна C-C (75%) і зовсім мало (25%) його попередника C-D, який, якщо й володіє ферментативною активністю, то незначною (Савицький І.В., 1988, с.216, 217, 326, 383). У хворих шизофренією був виділений із церулоплазміна білок, названий тараксеіном, який викликав у здорових минущі шизофреноподібні стани. Багато дослідників вивчили вміст міді в організмі хворих шизофренією. Однак внаслідок суперечливості отриманих результатів ними не було зроблено якого-не-будь висновку про роль міді в патогенезі шизофренії (В.А. Глазов, 1965, с.57). Однак, враховуючи те, що тараксеін у здорових викликає минущі шизофреноподібні стани можна лише припустити, що білок тараксеін на відміну від церулоплазміну є більш низькомолекулярним білком. При шизофренії існує патогенетична єдність між клінічними і біохімічними розладами. Найбільш інформативними при ефективному лікуванні поряд із клінічними критеріями являються зміни індекса - співвідношення між K і іншим елементом (Морковкин В.М., Картелишев А.В., 1988, с.242, 243), що вказує на тісний зв'язок між обміном елементів, що нами було підтверджено на прикладі зміни індексів K/Na і K/Ca - макроелементів, а чи це саме підтверджується і стосовно макроелементів K і мікроелементів Cu, зміни якого під впливом лікування виявилися значущими. В табл.16 наведена оцінка з допомогою коефіцієнта кореляції рангів Спірмена змін співвідношєння (індекса) K1/Cu1/ і K2/Cu2 до і після лікування запропонованим способом. Отже, отриманий коефіцієнт кореляції Спірмена (p < 5%) свідчить про наявність тісного позитивного зв'язку між обміном макроелемента K і мікроелемента Cu у хворих шизофренією, який виникає після примінення у них запропонованого способу лікування антиоксидантом. Такий же тісний зв'язок відмічено між макроелементами K і Na, K і Ca: цілком імовірно, що порушення обміну одного елементу веде до порушення всіх решти наявних в організмі; подібна тісна взаємозалежність і взаємообумовленість існує на рівні ферментних систем і не виключено, що порушення обміну елементів віддзеркалює зміни в ферментних системах (в першу чергу тканинного дихання) настає гальмування; реактивування ферментативних порушень і нормалізація обміну елементів відбувається під впливом антиоксиданта - запропонованого нами способу лікування, з допомогою якого покривається в організмі хворих шизофренією дефіцит активних коензимних форм вітаміну B12, знижується вільнорадикальне окислення, і можливо в його посиленні відігравало провідну роль порушення обміну мікроелемента міді підвищення концентрації метаболіта церулоплазміна, низькомолекулярного білка тараксеіна. Вплив даного лікування на якість ремісії і зміну індексу K/Na, K/Ca, K/Cu до і після лікування ілюструється наступним спостереженням. Приклад 6. Хворий Р.А.П. (історія хвороби №1393), (умовне позначення 121 - 122), 1949 року народження, діагноз: шизофренія, прогредієнтне протікання, параноідний дефект. Спадковість здорова. Завжди відзначався замкнутістю. Закінчив 8 класів, курси шоферів. Служив в армії. Неодружений. Проживає при батьках. Інвалід II групи. Захворів психічно в 1973 році (у 24-річному віці). З початку захворювання відмічав напливи і звучання думок, голоса всередині голови, відчував на собі дію сторонньої сили, яка "змінила" його організм, обличчя стало не таким яким було раніше, відчував, що у нього "чужі" очі. При загостренні симптоматики ставав напруженим, стривоженим, говорив, що йому не хватає повітря і він "задихається" в лежачому положенні, запевняв, що за ним слідкують із сусідніх будинків, чув голоса знайомих йому людей загрозливого характеру у голові. Перед призначенням даного способу лікування до свого стану був повністю некритичний, заявляв, що він знаходиться серед заражених людей, що вони діють на нього своїм поглядом і голова його зникає і він кудись дівається (синдром аперсоналізації). З 1976 року (з 1973 по 1976 рік лікувався в інших стаціонарах) по 1989 рік хворий 23 раза перебував на лікуванні у Волинській облпсихлікарні, поступав по два-три рази на рік. Кожен раз приймав лікування вітаміном B12 у поєднанні з малими дозами інсуліну по одному-два курса, проте, лікування було малоефективним, прогредієнтність захворювання наростала. На протязі 1989-1992 років хворий поступав на лікування п'ять раз; з 25.05.89 по 04.07.89, з 05.09.89 по 13.11.89, з 14.05.90 по 17.07.90, з 22.05.91 по 20.08.91, з 03.03.92 по 29.04.92 роки. Під час цих госпіталізацій хворий отримував лікування вітаміном B12 по 200мкг внутрішньом'язево, через день, №15, інсулін по 12од., підшкірно, щоденно, №30 з дачею 30г цукру після введення інсуліну і пірогенал з 5МПД, підвищуючи по 5МПД, до 30МПД, внутрішньом'язево, через день, №15. Після проведеного лікування у хворого наступила якісна тривала ремісія з повним відновленням критичного відношення до свого стану і перенесених хворобливих переживань; з 1992 року по даний час на лікування не поступав. Проведене клініколабораторне обстеження оприділення елементного складу волосся до і після лікування запропонованим способом показало: зміни індексу K1/Na1 і K2/Na2 відповідно 2,3 і 2,18 K1/Ca1 і K2/Ca2 11,2 і 3,0, K1/Cu1 і K2/Cu2 - 552,4 і 197,1. Тобто, по зниженню всіх трьох показників індексів K/Na, K/Ca, K/Cu після лікування можна судити про те, що в конкретного хворого наступила глибока ремісія і що цей показник може служити об'єктивним критерієм для оцінки психічного стану хворого і якщо таких змін в обміні елементів не відбулося і має місце дисоціація між показниками, то хворі потребують подальшого курсового лікування запропонованим способом - антиоксидантом з високим окисно-відновним потенціалом. Наведений приклад заслуговує на увагу в тому відношенні, що у хворих шизофренією із синдромом аперсоналізації, що мало місце в даному випадку, відмічається низька терапевтична ефективність при застосуванні традиційних способів лікування (Бачериков Н.Е. 1989, с.360). Отже, запровадження у практику лікування шизофренії запропонованого способу значно розширить терапевтичні можливості, дасть змогу добиватися більш якісних і стійких ремісій у значно більшого контингента хворих, ніж це має місце на даний час, і особливо, коли таке лікування буде застосуватися у хворих на ранніх етапах протікання захворювання. Це дасть змогу попереджувати ранньому настанню дефектних станів у хворих з неблагоприємним прогредієнтним протіканням процесу, які становлять більшість серед всієї кількості хворих цим важким недугом. Із 12 обстежених хворих така закономірність виявлена у трьох з них, два з них отримали по 5 курсів такого виду лікування, один - 13, що клінічно проявилося значним покращенням їх психічного стану. У одного хворого із вторинною кататонією після проведеного багаторазового (біля десяти) курсового лікування даним способом не було відмічено зниження хоча би одного із трьох індексів, а це значить, що цей хворий потребує подальшого тривалого курсового лікування цим способом. У решти 8 хворих відмічено зниження по 1 - 2 із цих індексів, і ці хворі теж потребують подальшого лікування, але, можливо, менш тривалого - у всі х них відмічено пом'якшення психопатологічних проявів, більша контактність з оточуючим з упорядкованістю поведінки, відновленням навиків до охайності, самообслуговування. Поліщук Й.А. (1967, с.5, 115, 125, 126. Там же) відмічає, що метаболізм мікроелементів, як і інших його видів, має свою типологічну характеристику, і що необхідно проводити дослідження одного і того ж інгредієнта (метаболіта) в динаміці у одного і того ж хворого і співставляти їх результати із змінами клінічної картини захворювання і по характеру біохімічних змін (під впливом лікування) можна судити у відомій степені про характер (глибину) психопатологічного страждання і що тільки такий підхід відкриває нові можливості для патогенетичного аналізу хворобливого стану. Виходячи із вчення Поліщука Й.А. (1967, с.6, 83) про те, що надзвичайно важливим являється вивчення біохімічного процесу - взаємозв'язаного комплексу метаболітів, субстратів і ферментів, динамічні зміни яких дозволяють судити про характер і направленість обмінних процесів, і про те, що у плазмі хворих шизофренією наявні інгібітори аеробного обміну. А також враховуючи літературні вказівки на етіопатогенетичні окремі можливі механізми при шизофренії, виходячи із даних клінічного спостереження про ефективність лікування шизофренії антиоксидантом (запропонованим способом лікування), проведеного експериментального дослідження, яке підтверджує, що даний спосіб лікування як антиоксидант володіє високим окисно-відновним потенціалом, даних клініко-лабораторного дослідження, яке дало змогу встановити закономірність, що із значним покращенням психічного стану здоров'я хворих, яке настає під впливом лікування даним антиоксидантом знижуються паралельно індекси K/Na, K/Ca, K/Cu, що вказує на послаблення вільнорадикального окислення і реактивацію загальмованих ферментних систем циклу трикарбонових кислот тканинного дихання. Ми пропонуємо власну патогенетичну концепцію шизофренії: різноманітні, виснажуючі вищу (психічну) нервову діяльність, зовнішні фактори ведуть до порушення гомеостазу, провідної його ланки, корковопідкоркових зв'язків і зниження реактивності організму, що веде до сповільнення фосфоролітичного розщеплення вуглеводів і синтезу АТФ. Через нестачу АТФ затримується синтез активних коферментних форм вітаміну B12 наступає їх де фіцит і у зв'язку з цим посилюється вільнорадикальне окислення у мозку хворих шизофренією, що є першопричиною тканинної гіпоксії (хронічної). Посилення вільнорадикального окислення супроводжується порушенням обміну мікроелемента міді і як наслідок - замість церулоплазміна синтезується його метаболіт, так званий тараксеїн (низькомолекулярна сполука), який, приєднуючись до алостеричних центрів алостеричних ферментів тканинного дихання витісняє з них цАМФ, тим самим позбавляє можливості інсуліну здійснювати регуляторний вплив через цАМФ на ферменти і його активність в анаболічних процесах послаблюється. Тараксеїн, взаємодіючи з функціональними групами алостеричних центрів ферментів, змінює конфігурацію цих центрів і відповідно змінюється і конфігурація активних центрів, і через це функціональні групи ферментів сульфгідрильні (тіолові), окислюючись, переходять у дисульфіди, а із втратою їх реактивності зворотній процес не відбувається і участь сульфгідрильних груп в окисно-відновних процесах знижується, а це спричиняє загальмовування ферментних систем тканинного дихання. Під впливом антиоксиданта даного способу лікування хворих шизофренією відновнюється реактивність їх організму, нормалізуються процеси обміну речовин. Джерела інформації 1. Боечко Ф.Ф. Біологічна хімія. - К.: Вища шк., 1989. 2. БМЭ. 1958. - Т.5; 1977. - Т.6; 1979. - Т.10; 1981. - Т.15; 1981. - Т.17; 1961. - Т.20; 1985. - Т.24; 1985. - Т.26. 3. Биологические исследования шизофрении. Доклад Научной группы ВОЗ. Серия технических докладов №450. Женева, 1972. 4. Глазов В.А, Шизофрения. Клиникоэксперимемтальное исследование. - М.: Медицина, 1965. 5. Дмитриев И.В., Соколова А.В. Опыт применения B12 в психиатрической практике // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1958. - №2. - С.208 - 211. 6. Двойрин В.В., Клименков А.А. Методика контролируемых клинических испытаний. - М.: Медицина, 1985. 7. Жариков Н.М, Эпидемиология // Шизофрения / Под ред. А.В. Снежневского. - М.: Медицина, 1972. - С.186 - 224. 8. Зеневич Г.В. Ремиссии при шизофрении. Л.: Медицина, 1964. 9. Завалишин И.А., За харова М.Н. Функциональные аспекты астроцитарной нейроглии // Лікарська справа. - 1993. - №8. - С.29 - 35. 10. Инструкция МЗ СССР по применению пирогенала от 20.04.87. 11. Клиническая психиатрия (под ред. проф. Н.Е. Бачерикова. - К.: Здоровье, 1989. 12. Козлов Н.Б. Гипергтермия. - Воронеж, 1990. 13. Куценок Б.М. Рецидивирующая шизофрения. - К.: Здоровье, 1988. 14. Лабори Г., Друэ Ж., Жерар Ж., Жуани М., Навэ К., Ниосса П., Вебер Б. Непарные электронные структуры в понятии "Метаболическое восстановление": Терапевтическое введение в невропсихофармакологию // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1961. - №9. - С.1277 - 1289. 15. Медведев А.В. Конечные состояния шизофрении в старости. Журнал невропатологии и псифиатрии им. С.С. Корсакова, 1978, №9, с.1360 - 1366, 16. Морковкин В.М., Картелишев А.В. Патохимия шизофрении. М. - Медицина, 1988. 17. Морозов Г.В. // Судебная психиатрия / Под ред. акад. Г.В. Морозова. - М.: Медицина, 1988. С.116. 18. Нощенко Г.В. Сердечно-сосудистые расстройства при шизофрении // Шизофрения / Под общей ред. проф. И.А. Полищука. - К.: Здоров'я, 1976. - С.225 - 249. 19. Плотичер А.И. О нозологических рамках и разграничении шизофрении. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 1978. - №9. - С.1408 - 1410. 20. Познанская А.А. Витамин B12 (цианокобаламин) // Витамины / Под ред. М.И. Смирнова. - М.: Медицина, 1974. - С.264 - 299. 21. Полищук И.А. Биохимические синдромы в психиатрии. - К.: Здоров'я, 1967. - С.128. 22. Полищук И.А. Концепции шизофрении // Шизофрения / Под общей ред., проф. И.А. Полищука. - К.: Здоров'я, 1976. - С.5 - 33. 23. Рысс С.М. Витамин B12 (цианокобаламин) // Витамины (физиологическое действие, обмен, терапия). - Л., 1963. - С.185 - 224. 24. Рубинштейн Б.Н. Падеж скота и применение инсулина для откармливания // Вестник современной медицины. - 1926. - №11. С.5 - 7. 25. Савицкий И.В. Биологическая химия. - К.: Вища шк., 1982. 26. Снежневский А.В. Место клиники в исследовании природы шизофрении // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1975, В.9. - С.1340 - 1345. 27. Скальний В.В. Хронотропна реакція серця на фізіологічні речовини в залежності від проникливості гематоенцефалічного бар'єру // Матеріали XXXII і XXXIII підсумкової студентської наукової конференції. - Тернопіль, 1989 - 1990pp. 28. Славин Ф.И., Мясоедов С.П., Скальный В.В., Скальный А.В., Шварц И.А. Рез ультаты измерений элементного состава волос у больных шизофренией. Материалы IX Всесоюзной конференции, Измерения в медицине и их методологическое обеспечение. - М., 1989. С.139. 29. Скальный В.В. Лечение больных периодической и шубообразной шизофренией цианокобаламином в сочетании с малыми дозами инсулина: Автореферат дис. ... канд. мед. наук. Львов, 1976. 30. Статистические методы исследования в медицине и здравоохранении / Под ред. проф. Л.Е. Полякова. - Л.: Медицина, 1971. 31. Справочник врача-психиатра / Под ред. проф. Г.Л. Воронкова, доц. А.Е. Видренко, доц. И.Д. Шевчук. - К.: Здоров'я, 1990. 32. Штернберг Э.Я. Вопросы клиники и психопатологии шизофрении в современной зарубежной психиатрии: Сообщение II // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1961. - №9. - С.1407 - 1420. 33. Шевченко И.Т., Багатов О.П. Хрипта Ф.П. Элементы вариационной статистики для медиков. - К.: Здоров'я, 1970.