Похідні оксаспіро[2,5]октану, що мають ангіогенезну інгібуючу активність, спосіб їх одержання (варіанти)

Изобретение относится к новому оксаспиро-[2,5]октановому производному или его соли. В частности, оно относится к новому оксаспиро-[2,5] октановому производному или его соли, которое обладает ангиогенезной ингибиторной активностью и, следовательно, используется в качестве ингибитора ангиогенеза, особенно для обработки твердых опухолевых тканей, к процессу их получения и к фармацевтической композиции, содержащей их. Оксаспиро-[2,2] октановое производное настоящего изобретения может быть представлено следующей формулой: где R1 представляет собой карбамоил, низший алкил карбамоил, гидрокси (низший) алкилкарбамоил, низший апкокси (низший) алкилкарбамоил, низший алкилтио (низший) алкилкарбамоил, низший алкоксикарбонил (низший) алкилкарбонил, низший алкилкарбамоилокси (низший) алкилкарбамоил, ди (низший) алкилкарбамоил, N-[гидрокси (низший) алкид (низший)] алкилкарбамоил, N-[гидрокси (низший) алкил (низший)] алкилкарбамоил (низший)алкилкарбамоил, низший алкилкарбамоилокси (низший) алкеноил, N-[типоморфолинилкарбонилокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоил, N-[морфолинилкарбомоилокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоил, цикло (низший) алкилкарбамоил, фенилкарбамоил, нафталкарбамоил, галофенилкарбамоил, галонафтилкарбамоил, хлорированный (низший) алканоилкарба-моил, низший алкилтиокарбамоил, пиперидинилкарбамоил, морфолинилкарбамоил, фенил (низший) алкеноил, нафтил (низший) алкеноил. низший алкоксикарбонил, морфолинилкарбонил, типоморфолинилкарбонил или его оксид или диоксид, пирролидинилкарбонил или пипередилкарбонил, возможно замещенные низшим алкилом, гидрокси, гидрокси (низшим) алкилом, низшим алкокси (низшим) алкилом или низшим алкилкарбамои-лом, пиперазинилкарбонил, который может быть замещен низшим алкоксикарбонилом или низшим алкилсульфонилом на атоме 4-N, низший алкил, карбокси (низший) алкил, низший алкоксикарбонил (низший) алкил, фенил- или нафтил (низший) алкил, который может быть замещен гало или низшим алкокси, пиридилили хинолил (низший) алкил. гидрокси (низший) алкеноил, низший алканоилокси (низший) алкеноил, ди (низший) алканоилокси (низший) алкеноил, дибензоил (низший) алкеноил, морфолинокарбонилокси (низший) алкилкарбамоил, цикпо (низший) алкилкарбонил, 2оксопирролидинил (низший) алкилкарбамоил, или ди (низший) алкилкарбамоил, R2 представляет собой низший алкокси, a R3 представляет собой где R6 представляет собой низший алкоксикарбонил, R7 представляет собой низший алкоксикарбонил (низший) алкил или фенил- или нафтил-(низший) алкил, который может быть замещен гало или низшим алкилом и R8 представляет собой низший алканоил или низший алкилкарбамоил, или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, фармацевтически приемлемыми солями могут быть соли материалов, такие как соли щелочных металлов (например, соли натрия или калия и т.д.) и соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция, магния и т.д.) соль аммония, соли органических аминов (например, соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, N,N'-дибензилэтилендиаминовая соль и т.д.), соли органических кислот (например, ацетаты, малеинаты, тартраты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты и т.д.), соли неорганических кислот (например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфонаты, сульфаты, фосфаты и т.д.) или соли аминокислот (например, d -гуанидино- a аминовалерьяновой кислоты, a -аминоянтарной кислоты, глутаминовой кислоты и т.д.) и тому подобные. В соответствии с настоящим изобретением целевое соединение (I) и фармацевтически приемлемые соли можно получить с помощью, например, следующего способа: Способ 1 где Х означает группу ОН или кислотный остаток, R1 представляет собой карбомоил, низший алкилкарбамоил, гидрокси (низший) алкилкарбамоил, низший алкокси (низший) алкилкарбамоил, низший алкилтио (низший) алкилкарбамоил, низший алкоксикарбонил (низший) алкилкарбамоил, низший алкилкарбамоилокси (низший) алкилкарбамоил, ди(низший) алкилкарбамоил, N-(гидрокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоил, N(гидрокси (низший) алкил} (низший) алкилкарбамоилокси (низший)-алкилкарбамоил; низший алкилкарбамоилокси (низший) алкеноил; N[типоморфолинилкарбоиилокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоил, N-[морфолинилкарбомоилокси (низший)-алкил] (низший) алкилкарбамоил, цикло (низший) алкилкарбамоил, фенилкарбамоил, нафтилкарбамоил, галофенилкарбамоил, галонафтилкарбамоил, хлорированный (низший) алканоилкарбамоил, низший алкилтиокарбамоил, пиперидинилкарбамоил. морфолинилкарбамоил, фенил (низший) алкеноил, нафтил (низший) алкеноил, низший алкоксикарбонил, карбокси (низший) алкил, низший алкоксикарбонил (низший) алкил, фенилили нафтил-(низший) алкил, который может быть замещен гало или низшим алкокси, пиридилили хинолил (низший) алкил, морфолинилкарбонил, тиоморфолинилкарбонил или оксид или диоксид этого соединения; пирролидинилкарбонил или пиперидилкарбонил, какие группы могут быть замещены низшим алкилом, гидрокси, гидрокси (низшим) алкилом, низшим алкокси (низшим) алкилом или низшим алкилкарбамилом, пиперазинилкарбонил, который может быть замещен низшим алкоксикарбонилом или низшим алкилсульфонилом на атоме 4-N; гидрокси (низший) алкеноил, низший алканоилокси (низший) алкеноил, ди(низший) алканоилокси (низший) алкеноил; дибензоилокси (низший) алкеноил; морфолинокарбонилокси (низший) алкилкарбамоил; цикло (низший) алкилкарбонил; 2-оксопирролидинил (низший) алкилкарбамоил; или ди(низший) алкилкарбамоил; и, при необходимости, в полученном соединении общей формулы (I) удаляют карбамоил - или карбоксизащитные группы и необязательно: а) полученное соединение I, где R3 означает или его соль, превращают или озонолизом с последующим восстановлением в соединение I, где R3 означает или в его соль, или в его соль, как озонолизом и затем обработкой метилсульфидом с последующей реакцией полученного соединения с соединением формулы (R5)3PCAR6 (где R5 арил, R6 низший алкоксикарбонил) в соединение формулы (I), где R3 означает где R6 имеет значения, указанные выше, или b) соединение I; где R1 означает тиоморфолин-4-илкарбонил или или 1-оксо-тиоморфолин-4-ил окислением превращают в соединение формулы (I), где R1 означает 1 оксотиоморфолин-4-ил карбонил или 1,1-диоксотиоморфолин-4-илкарбонил или-СОСН=СНСНО, и в случае, когда R1 означает группу -СООН=СНСНО, последнюю необязательно восстанавливают до группы -COCH=CHCH2OH; или с) соединение формулы (I) или его соль, где R3 означает или (где R6 имеет значения, указанные выше) каталитическим восстановлением превращают в соединение формулы (I), где R3 означает или где R6 имеет значения, указанные выше. или d) соединение формулы (I), или его соль, где R3 означает реакцией с алкилирующим агентом превращают в соединение формулы (I), где R3 означает где R7 низший алкоксикарбонил (низший) алкил или фенил (низший) алкил, который может быть замещен гало или низшим алкилом, или в его соль или реакцией с ацилирующим агентом превращают в соединение формулы (I) или его соль, где R3 означает где R8 низший алканоил или низший алкилкарбамоил; или e) соединение формулы (I) или его реактивное производное при карбокси группе, где R1 означает карбокси (низший) алкил, реакцией с низшим апкиламином или его солью превращают в соединение формулы (1), где R1 означает низший алкилкарбамоил (низший) алкил, или f) соединение формулы (I) или его соль, где R1 означает реакцией с ацилирующим агентом превращают в соединение формулы (I), где R1 означает соответственно: где R8 низший алкилсульфонил, где R8 низший алканоил или фенил (низший) алканоил, или -СОСН CHCH2OR8. где R8 низший алканоил. Кроме того, производные оксаспиро[2,5] октана общей формулы (I) где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше, могут быть получены реакцией соединения формулы (IV) L' означает группу -СООН, гидроксикарбонилокси (низший) алкилкарбамоил, N-[гидроксикарбонилокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоил или гидроксикарбонилоксипиперидинокарбонил, или его реактивного производного при карбокси группе с амином, таким как низший алкиламин, гидрокси/низший/алкиламин, низший алкилтио/низший/алкиламин, N-[гидрокси/низший/алкил] низший/алкиламин, низший алкокси/низший/алкиламин, низший алкокси/низший/алкиламин, морфолин, пиперазин, низший алкоксикарбонилпиперазин низший алкилперидин, тиоморфолин, аминопипе-ридин, 2-оксопирролидинил-/низший/алкиламин, аминоморфолин; гидроксипиперазин, гидро-кси/низший/алкилпирролидин, низший алкокси /низший/алкилпирролидин и получают соединение формулы (I), где R1 представляет гидрокси (низший)алкилкарбамоил; низший алкокси (низший) алкилкарбамоил; низший алкилтио (низший) алкилкарбамоил; низший алкоксикарбонил (низший)алкилкарбамоил; низший алкилкарбамоилок-си (низший) алкилкарбамоил; ди(низший)алкилкарбамоип; N-(гидрокси(низший)алкил] (низщий)алкилкарбамоил; цикло (низший) алкилкарбамоил; фенилкар.бамоил; нафтилкарбамоил; галофенилкарбамоил; галонафтилкарбамоил; хлорированный (низший) алканоилкарбамоил; морфолинокарбонил; морфолинокарбамоил; тиоморфолин-4-илкарбамоил; пиперидинокарбонил; пиперидинокарбамоил; гидроксипиперидинокарбамоил; низший алкилпиперидинокарбонил; 2-оксопирролидин-1ил(низший) алкилкарбамоил; гидрокси(низший) алкилпирролидин-1-илкарбонил; низший алкокси (низший) алкилпирролидин-1-илкарбонил; пиперазин-1-илкарбонил, низший алкоксикарбонилпиперазин-1-илкарбонил; алкилкарбамоилокси (низший) алкилкарбамоил; N-[гидрокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоилокси (низший) алкипкарбамоил; низший алкилкарбамоилокси (низший) алкеноил, N-[тиоморфолин-4-илкарбонилокси (низший) алкил] (низший) алкилкарбамоил, N-[морфолинокарбонилокси (низший) алкил] алкилкарбамоил или низший алкилкарбамоилоксипиперидинокарбонил, гидрокси (низший) алкеноил; низший алканоилокси (низший) алкеноил; ди(низший) алканоилокси(низший)алкеноил; дибензоилокси (низший) апкеноил; морфолинокарбонилокси (низший) алкилкарбамоил; цикло (низший) алкилкарбонил; 2-оксипирролидинил (низший) алкилкарбамоил; или ди (низший) алкилкарбамоил, с последующим необязательным превращением одного полученного соединения общей формулы (I) или его соли в другое, как дано выше для первого способа. Исходное соединение (II) можно получить обычным способом, например таким, как описан в Journal of the Arner. Chem. Soc. 94, 2549 (1972). Исходное соединение (III) и (IV) можно также получить обычным способом, как это проиллюстрировано в рабочих примерах, упомянутых ниже. В вышеназванном и последующих описаниях настоящей спецификации подходящие примеры и иллюстрации различных определений детально объясняются следующим образом. Термин "низший" означает содержащий от 1 до 6 атомов углерода, кроме других указанных ранее. Используемое выражение "низший алкил" в терминах "низший алкилкарбамоил", "гидрокси/низший/алкилкарбамоил"; "низший алкокси/низший/ алкилкарбамоил"; "низший алкйлтио/низший/алкилкарбамоил; "низший алкоксикарбонил/низший/алкилкарбамоил"; "низший алкилкарбамоилокси/низший/алкилкарбамоил"; "ди/низший/алкилкарбамоил"; "ар/низший/апкил"; "N[підрокси/низший/алкил] алкилкарбамоил"; "N-[гидрокси/низший/алкил] низший/алкилкарбамоилокси/низший/алкилкарбамоил", "/низший алкилкарбамоилокси/низший алкеноил", "N[гетероциклокарбонилокси/низ-ший/алкил] /низший/алкилкарбамоил", "низший алкилтиокарбамоил", "низший алкил", "гидрокси/низший/алкил", "низший алкокси/низший/алкил", "карбокси/низший/алкил", "защищенный карбокси/низший/алкил", "гетероциклический/низший/алкил", "низший алкилкарбамоил/низший/алкил", "гидроксикарбонил/низший/алкилкарбамоил", "N-[гидроксикарбонилокси/низший/алкил) /низший/алкилкарбамоил", "N-[тиоморфонил-4-алкарбонилокси//низший/алкил] /низший/алкилкарбамоил, "N[морфолинокарбонилокси//низший/алкил] /низший/алкилкарбамоил и "низший алкилкарбамоилоксипиперидинкарбонил" могут означать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третбутил, амил, гексил, и тому подобные группы. Использование выражения "низший алкокси" в терминах "низший алкокси/низший/алкилкарбамоил", "низший алкоксикарбонил"//низший/алкилкарбамоил", "низший алкоксикарбонил" и "низший алкокси/низший/алкил" может означать метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобные группы. Использование выражения "низший алкилтио" в терминах "низший алкилтио/низший/алкилкарбамоил", может означать метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, петилтио и гексилтио. Использование выражения "низший алкеноил" в терминах "низший алкилкарбамоилокси/низший/алкеноил", гидрокси/низший/алкеноил", "ацилокси/низший/алкеноил" и "диацилокси/низший/алкеноил" и "ар" низший/алкеноил" оначает С3-С8 алкеноил, такие как акрилоил, кротоноил и тому подобные. Использование выражения "цикло/низший/алкилкарбамоил" означает "цикло/С3-С7/алкилкарбамоил" и может включать в себя циклопропилкарбамоил, циклобутилкарбамоил, циклопентилкарбамоил, циклогексилкарбамоил, циклогептилкарбамоил и тому подобные. Использование "арил" в терминах "арилкарбамоил", "галоидарилкарбамоил", "ар/низший/алкил" и /ар/низший/алкеноил" может включать в себя фенил, толил, нафтил и тому подобные. Использование выражения "галоген" в терминах "галоидалкил" и "галоген" может включать в себя хлор, бром. йод и фтор. Использование выражения "гетероциклический" терминах "N-(гетероциклокарбонилокси/низший/алкил] низший/алкилкарбамоил", "гетероциклокарбонил", "гетероциклокарбамоил" и "гетероцикло/низший/алкил" может включать в себя N-содержащие гетеромоноциклические соединения (например, пиридин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, 2-оксопирролидин, и т.д./, N,О-содержащие гетеромоноциклические соединения /например, морфолин и т.д.), N,S-содержащие гетеромоноциклические (например, тиоморфолин и т.д.), Nсодержащие гетероциклы, содержащие конденсированное бензольное кольцо (например, хинолин и т.д.) и тому подобные соединения. Подходящим "замещенным карбамоилом" является карбамоил, защищенный с помощью обычной защищенной карбамоильной группы, такой как трихлорацетил и тому подобные. Подходящей "защищенной карбоксильной группой" в терминах "защищенная карбокси/низший/алкил" и "защиненная карбоксигруппа" может явиться этерифицированная карбоксигруппа, такая как низший алкокси карбонил (например. метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилоксикар-бонил, изопропилоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д.) и тому подобные. Подходящим "ацилом" в терминах "ацилокси/низший/алкеноил", "диацилокси/низший/алкеноил" и "ацил" может был, низший алканоил (например, формил, ацетап, пропионил и т.д.). ароил (например, бензоил и т.д.) (низший алкансульфонил/например, метансульфонил, этансульфонил, и т.д./ и тому подобные. Подходящим "кислотным остатком" может явиться галоген / (например, фтор, бром, йод, хлор и т.д.). Процессы, о которых говорилось выше, более подробно освещены далее. Способ 1. Целевое соединение (I) или его соль можно получить по реакции соединения (II) с соединением (III) или его реакционноспособным производным или его солью. Реакционноспособное производное соединения (III) может быть галоидом кислоты (например; хлоридом кислоты), ангидридом кислоты, активированным амидом, активированным эфиром, изоцианатом (например, низшим алкилизоцианатом, цикло /низший/ алкилизоцианат, арилидоцианатом и т.д.) и тому подобным. Эту реакцию обычно проводят в растворителе, который не оказывает вредного воздействия на реакцию, таком как метанол, этанол, пропанол, тетрагидрофуран, хлороформ, N.N-диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран и тому подобном. Реакцию желательно проводить в присутствии органического или неорганического основания, такого как гидроксид щелочных металлов (например, натрия), гидроксид щелочноземельного металла (такого как кальций), гидридов щелочных металлов или гидридов щелочноземельных металлов (например, гидрид натрия, гидрид кальция и т.д.), щелочей или гидроксидов щелочноземельных металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и т.д.) карбонатов щелочных и щелочноземельных металлов или их бикарбонатов (например, карбоната натрия, карбоната калия, бикарбоната натрия), алкоксидов щелочных щелочноземельных металлов (например, этоксид натрия, метоксид лития, метоксид магния), триалкиламина (например, тризтиламин), пиридин, бициклодиазосоединения (например, 1,5-диазобицикло)3,4,0/нонен-5,1,5диазобицикло/5,4,0/-ундецен-5 и тому подобные. Температура реакции не является решающим фактором и реакцию можно проводить как при охлаждении, так и при нагревании. Реакцию отщепления карбамоил-/или карбокси/защитной группы проводят с помощью гидролиза, восстановления и тому подобное. Гидролиз желательно проводить в присутствии неорганической или органической кислоты (например, соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты и т.д.). Окисление обычно проводят, используя обычные окисляющие агенты (например, периодид натрия, галоидпербензойную кислоту и т.д.) в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, в таком как вода, диоксан, дихлорметан, метанол и тому подобные, при охлаждении. Каталитическое восстановление можно проводить, используя обычные катализаторы (например, PtO2) в растворителе, который не оказывает вредного' влияния на реакцию, в таком как этилацетат и тому подобное, при окружающей температуре. Восстановление обычно проводят, используя обычный восстанавливающий агент, такой как борогидрид щелочного металла (например, борогидрид натрия) в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, в таком как вода, метанол, диметилформамид и тому подобные, при охлаждении и нагревании. В реакции с участием алкилирующего агента алкилирующим агентом может быть ар/низший/алкил галоид (например, бензил бромид) и низший алкил галоид/низший алканат (например, этилбороацетат) и тому подобные. Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как толуол, диметилформамид и тому подобные, при средних условиях. Реакцию озонолиза можно проводить обычным способом. Восстановление можно проводить, используя обычный восстанавливающий агент, такой как борогидрид щелочного металла, (например, борогидрид натрия) и тому подобные. Эту реакцию обычно проводят в растворителе. который не оказывает вредного воздействия на реакцию, в таком как метанол, дихлорметан, хлороформ, диметилсульфоксид и тому подобные. Обычно реакцию проводят при охлаждении. Озонолиз и последующую обработку метилсульфидом можно проводить обычным способом. Эту реакцию можно проводить в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, в таком как дихлорметан, при охлаждении. Последнюю реакцию обычно проводят в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию при нагревании и охлаждении. Целевое соединение (I) или его соль можно получить с помощью соединения (IV) и их реакционноспособных производных при карбоксильной группе с амином. Реакционноспособное производное при карбоксильной группе соединения (IV) может включать в себя ариловый эфир его (пример, п-нитрофениловый эфир и т.д.), галоид кислоты и тому подобные. Амином может быть первичный или вторичный амин, такой как низший алкиламин, гидрокси/низший/алкиламин, низший алкилтио/ /низший/алкиламин, N/гидрокси/низший/алкил/низший/алкиламин, низший алкокси/низший/алкиламин, морфолин, пиперазин, низший алкоксикарбонилпиперазин, низший алкилпиперидин, тиоморфолин, аминопиперидин, 2оксопирролидинил/низший/алкиламин, аминоморфолин, гидроксмпиперазин, пздрокси/низший/алкилпирролидин, низший алкокси/низший/алкилпирролидин и тому подобные. Низшим алкиламином может быть метиламин, этиламин, пропиламин тому подобные. Эту реакцию обычно проводят в растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, в таком как дихлорметан, хлороформ, диметилсульфоксид и тому подобные. Температура реакции не имеет существенного значения, и реакцию проводят как при нагревании, так и при охлаждении. В реакции с ацилирующим агентом в качестве ацилирующего агента можно использовать соединение формулы: R8OH (VIII), где R8 ацил или реакционноспособное производное его или его соль. Реакционноспособное производное соединения (VIII) такое же, как приведен--ное в объяснении к соединению (ІІІ). Такое ацилирование проводят при тех же условиях, что и в способе I. Целевое соединение, полученное по вышеназванным процессам, можно выделить и очистить обычным способом. Целевое соединение (I) настоящего изобретения обладает ангиогенезисной ингибиторной активностью и, следовательно, используется при обработке твердых опухолевых тканей, ревматоидных артритов, диабете, псориазе и тому подобных. Следующие испытания проводятся с целью иллюстрации ангиогенезисной ингибиторной активности целевого соединения (I). Действие целевого соединения (I) на рост эндотелиальной клетки. Эндотелиальные клетки из пупочной вены человека (HUVEC) были использованы для этого эксперимента. HUVES (2х103 клеток на well) были помещены на 96 микротитрованных пластинок, предварительно покрытых человеческим фибронектином и выдержанных с MCD В 151 (GJ ВСО) среде, содержащей 15% FBS (fetal бычья сыворотка), 100% мг/мл ECGS (энсотелиорные растущ. клетки) 10 мг/мл гепарина в присутствии испытанного соединения при 37°С в воздухе, содержащем 5% СО2 в течение 5 дней. В конце эсперимента измеряли скорость роста HUVEC в соответствии с МТТ методом (Cancer treatment Reports, 71,1141-1149,1987). Испытываемое соединение ингибировало разрастание эндотелиальных клеток человеческого пупка. JC50 значение (50% ингибирующей дозы испытываемого соединения для роста эндотелиальной клетки) испытываемого соединения определено графически и приводится в табл. 1. Данные для других соединений представлены в табл. 2. Величина LD50 соединений, получаемых согласно заявленному способу, превышает 500 мг/кг веса тела мыши. Условия проведения эксперимента: испытываемые животные: самки мыши линии ICP, возраст 5 недель; дозировка: внутрибрюшинно; период наблюдения: 1 неделя. Целевое соединение (I) согласно настоящему изобретению можно ввести в смеси с фармакологически активными приемлемыми носителями орально или парентерально в качестве антиопухолевых агентов животным, включая человека, причем вводится оно в форме композиции фармацевтический, такой как капсулы, таблетки или растворы. Фармацевтически приемлемым носителем могут быть различные органические или неорганические материалы, которые можно использовать в форме носителей и которые обычно используют в фармацевтических целях, такие как наполнители (например, сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция, карбонат кальция и т.д.), вещество, способствующее смещению (целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полипропилпирролидон, желатин, гум арабок, полиэтиленгликольсахароза, крахмал и т.д.), дезынтеграторы (например, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилкрахмал, крахмал-натрий гликоля, бикарбонат натрия, фосфат кальция, цитрат кальция и т.д.), смазка (например, стеарат магния), в аэрозоле тальк, лаурилсульфат натрия, и т.д.), ароматизирующее вещество (например, лимонная кислота, ментол, глицин, порошок оранжа и т.д.), предохранители (бенэоат натрия, бисульфат натрия, метилпарабен, пропилпарабен и т.д.), стабилизаторы (лимонная кислота, цитрат натрия, уксусная кислота, и т.д.), суспендирующие вещества (например, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, стеарат алюминия и т.д.), диспергирующие вещества (например, поверхностно-активные вещества .и т.д.), водоразбавители (например, вода), масла (например, кунжутное масло и т.д.), воскообразная основа (например, масло какао, полиэтиленгликоль, .белый вазелин и т.д.). Доза целевого соединения (I) может варьироваться в зависимости от различных факторов, таких как тип болезни, вес и/или возраст пациента, и дальнейшего курса лечения. Желательной дозой целевого соединения (I) является доза в пределах 0,01-10 мг/кг/день в случае приема в виде инъекций и 0,5-60 мг/кг/день в случае приема лекарств через рот. Следующие примеры даны с цепью проиллюстрировать настоящее изобретение. Пример 1. К раствору 6-гидрокси-5-метокси-4-[метил-3-[2-метил-(3-метил-2-бутенил) оксиранил)-1-окса-спиро[2,5]октана (14,8 мг) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (0,5 мл) добавили гидрид натрия (2,5 мг) сразу в виде одной порции при 5°С. Смесь перемешивали в течение получаса при той же температуре, а затем добавили метипизоцианат (6 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч смесь обработали метилизоцианатом (6 мл) для завершения реакции. Реакционную смесь перемешивали в течение 3,25 ч при окружающей температуре и разбавили диэтиловым эфиром. Органический слой промыли рассолом, высушили и сконцентрировали до получения масла, которое очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии для получения 6-метилкарбамоипокси-5меток-си-4-(2-метил-3/-3-метил-2-бугенил/ оксиранил]-1-оксаспиро[2,5] октана (11 мг) в вице кристаллов. Температура плавления: 92-93°С, инфракрасный спектр, полученный в хлороформе: 3460, 3360, 1715 см-1; ЯМР-полосы, спектр снят в дейтерированном хлороформе: Пример 2. Следующие соединения были получены способом, подобным тому, который использовался в примере 1. (1) 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-6-фенилкарбамоилокси-1-оксаспиро[2.5] октан Масло (2) 6-этилкарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5] октан. Температура плавления: 65°С (3) октан. 6-изопропилкарбамоилокси-5-метокси-4-(2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5} (4) октан. 6-циклогексилкарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5] Температура плавления: 61°С (5) 6-(4-Хлорфенилкарбамойлокси)-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5] октан. ИКС (CHCl3): 3430,1720 см-1 Температура плавления: 63-66°С (6) 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-6-(трихлорацетилкарбамоилокси)-1-оксаспиро[2,5]октан. К раствору 6-гидрокси-5-метоксй-4-(2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]-октана (10 мг) в только что перегнанном тетрагидрофуране (0,5 мл) добавляли трихлорацетилизоцианат (5 мкл) в виду одной порции при температуре 0°С. После перемешивания при той же температуре в течение 5 мин эту смесь разбавляли простым диэтиловым эфиром и промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали с образованием 5-метокси-4-[2-метил-3-(3метил-2-бутенил)оксиранил]-6-(трихлорацетилкарбамоилокси)-1-оксаспиро[2,5]-октана(26мг). Масло Инфракрасный спектр (СНCl3): 3400, 1800, 1740см-1 (7) 6-Пропилкарбамоилокси -5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксас-пиро[2,5] октан. Температура плавления: 87-88°С ИКС (СНСІ3): 3450, 1705, 1510, 1230, 1125, 1100см-1 (8) 6-(Бутилкарбамоилокси)-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро(2,51 октан. Температура плавления: 68-69°С (9) 6-Этмлтиокарбамоилокси -5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5] октан. Температура плавления: 83-84°С Пример 3. Раствор 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-6-(трихлррацетилкарбамоилокси)-1оксаспиро[2,5] октан (26 мг) и триэтиламин (9,9 мл) в смеси воды (0,8 мл) и этанола (0,8 мл) перемешивали всю ночь при температуре окружающей среды. Смесь разбавили диэтиловым эфиром и промыли рассолом. Смесь высушили и испарили для получения б-карбамоилокси-5-метокси-4-(2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1оксаспиро(2,5]октана (18,2 мг) в виде белого твердого остатка. Температура плавления: 125-126°С Пример 4. К раствору 6-гидрокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(метил-2-бутенил)оксиранил1-1-оксаспиро[2,5] октана (14,1 мг) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (0,5 мл) добавили гидрид натрия (2,0 мг, в 60% масляной дисперсии) одной порцией при температуре 5°С. Смесь перемешивали в течение получаса .при той же температуре, а затем к ней добавили хлорид морфолинкарбонила (6,8 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды и разбавили диэтиленовым эфиром (2 мл). Органический слой промыли водой, выушили и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на хроматофафической колонке, заполненной силикагелем (элюирование с помощью смеси диэтилового эфира с н-гексаном в соотношении 2(1) до попучения-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-6-(морфолинкарбонилокси)-1-оксаспиpol2,5] октана (9,7 мг) в виде масла. Пример 5. Следующие соединения были получены таким же образом, как соединения, полученные в примере 4. (1) 6-Циннамрилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5] октан. Масло (2) 6-Циклогексаноилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенилоксиранил]-1 -оксаспиро[2,5] октан Масло (3) 6-Диметилкарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил]-1-оксас-пиро(2,5] октан. Масло Пример 6. К раствору 6-гидрокси-5-метокси-4-(2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1'оксаспиро[2,5] октана (14,1 мг) в свежеприготовленном тетрагидрофуране (0,5 мл) добавили гидрид натрия (6,0 мг, 60% масляной дисперсии) одной порцией при температуре 5°С. Смесь перемешивали в течение получаса при той же температуре, а затем к ней добавили изобутилхлорформиат (7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды, а затем разбавили диэтиловым эфиром. Органический слой промыли рассолом, высушили и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили на хрома-тографической колонке, заполненной силикагелем (элюирование с помощью смеси дизтиловый эфир) н-гексан 1/3) до получения 6-изобутоксикарбонилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил)-1-оксаспиро[2,5] октан (5,1 мг) в виде масла. Пример 7. К раствору 6-гидрокси -5-метокси-4-(2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил}-1-оксаспиро{2,5] октана (14,1 мг) в свежеперегнанном тетрагидрофуране (0,5 мл) добавили гидрид натрия (60% масляной дисперсии, 2,0 мг) за один раз в ледяной бане. Суспензию перемешивали еще в течение получаса при той же температуре и затем к ней добавили йодометан (71 мг). После перемешивания в течение 2 ч при температуре окружающей среды смесь разбавили диэтиловым эфиром и промыли водой. Органический слой высушили и упарили, получив сырое масло, которое очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, элюирование проводили смесью диэтилового эфира и н-гексана (1:2) до получения 5,6-диметилокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5] октана (14.2 мг) в виде масла. Пример 8. Следующие соединения были получены таким же способом, как в примере 7. (1) 6-Бензилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5] октан Масло (2) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-6-(2-пиридиметокси)-1 -оксаспиро(2,5] октан Масло (3) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-6-(2-хинолилметокси)-1-оксаспиро[2,5] октан Температура плавления: 82-83°С (4) 6-(4-Хлорбензилокси)- 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспи-ро[2,5] октан. Масло (5) 5-Метокси-6-(4-метоксибензилокси)-4-(2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил)-1-оксаслиро[2,5] октан Масло (6) 5-Метокси-4-(2-метил-3-(метил-2-бутенил)-оксиранил]-6-(2-нафтилметокси)-1-оксаспиро[2,5] октан Масло (7) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил]-6-(1-нафтилметокси)-1-оксаспиро(2,5] октан Масло (8) 6-Этоксикарбонилметокси 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаслиро[2,5] октан Масло Пример 9. Смесь 6-этоксикарбонилметокси-5-метокси-4-{2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5] октан (17 мг) и 1N водный раствор гидроксида натрия (0,09 мл) в этаноле (0,2 мл) перемешивали в течение одного часа при температуре окружающей среды. Раствор нейтрализовали 1N соляной кислотой, и отделенное масло экстрагировали диэтиловым эфиром. Растворитель сушили и раствор концентрировали в вакууме до получения 6-карбоксиметокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5] октана (14,4 мг) в виде масла. Пример 10. У смеси 6-гидрокси-5-метокси-442-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5] октан (423 мг) и пиридина (474 мг) в дихлорметане (9 мл) добавили порциями по каплям 4-нитрофенилхлорформата (1,2 г) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 3 ч в реакционной смеси образовался 5метокси-4-[2-метил-3-(3-метип-2-бутенил)оксиранил]-6-(4-нитрофенолоксикарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5]октан. К смеси добавили за один раз 3-амино-2-пропанола (2,25 г). Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды, а затем разбавили диэтиловым эфиром (20 мл). Раствор промыли рассолом, 1N водным раствором соляной кислоты, 1N водным раствором гидроксида натрия и опять рассолом. Растворитель сушили и выпаривали в вакууме и получили сырое масло, которое очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, элюирование проводили этилацетатом до получения 6-(3-гидроксипропилкарбамоилокси)-5метокси-4-[2-метил-3-(3-метил2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5] октана (400 мг) в виде кристаллов. Температура плавления: 56-58°С Пример 11. К смеси 6-(З-гидроксипропилкарбамоилокси) -5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1оксаспиро[2,5] октана (15 мг) и пиридина (12,3 мг) в дихлорметане (1 мл) добавили по каплям 4нитрофенилхлорформат (32 мг) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 2 ч в реакционной смеси образовался 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-6-(4нитрофеноксикарбонилоксипропилкарбамоилокси-1- оксаспиро[2,5] октан. К смеси добавляли сразу в одной порции 30% раствор в метанолметиламина (7 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды и разбавили диэтиловым эфиром (5 мл). Раствор промыли рассолом, 1N водным раствором соляной кислоты, 1N водным раствором гидроксида натрия и опять рассолом. Растворитель высушили и выпарили в вакууме до получения сырого масла, которое очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, элюирование проводили с помощью диэтилового эфира до получения 5-метокси-4-[2-метил-3-(3метил-2-бутенил)оксиранил]-6-(3-(метилкарбамоилокси(-пропилкарбамоилокси)-1-оксаспиро[2,5] октана (13,8 мг) в виде кристаллов. Температура плавления: 52-54°С . Пример 12. К смеси 6-гидрокси-5-метокси-4-(2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро-[2,5] октана (9,2 г) и пиридина (10,3 г) в дихлорметане (92 мл) добавили по каплям 4-нитрофенил хлорформиат (13,1 г) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 3 ч в реакционной смеси образовался 5метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-6-(4-нитрофеноксикарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5] октан. К этой смеси добавили сразу морфолин (28,4 г). Раствор перемешивали еще в течение 8 ч при температуре окружающей среды, а затем разбавили диэтиловым эфиром (300 мл). Раствор промывали рассолом. 1N водным раствором соляной кислоты, 1N водным раствором гидроксид натрия и опять рассолом. Растворитель высушили и и испарили в вакууме до получения 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-6морфолинкарбонилокси-1-оксаспиро[2,5] октана (13,1 г) в виде масла. Пример 13. Следующие соединения были получены таким же способом,как в примере 12. (1) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-фенил-2-пропенил)оксиранил]-6-метилкарбамоилокси-1-оксаспиро[2,5] октан Температура плавления; 45°С (2) 5-Метокси-4-(2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-6-(3-метилтиопропилкарбамоилокси)-1оксаспиро[2,5] октан Масло (3) 6-(4-Этоксикарбонилпиперазинокарбонилокси)-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1оксаспиро[2,5] октан Температура плавления: 8в-89°С (4) 6-(N-Гидроксиэтил-N-метилкарбамоилокси)-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1оксаспиро[2,5] октан Масло Пример 14. К смеси 6-гидрокси-5-метокси-4-[2-метип-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]-октана (26 мг), пиридина (44 мл) и 3-метиламинопиридина (2 мг) в дихлорметане (0,8 мл) добавили по каплям 4нитрофенилхлороформит (20 мг) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 2 ч добавили пиперидин (40 мл) единовременно. Раствор перемешивали всю ночь при температуре окружающей среды, а затем разбавили диэтиловым эфиром (20 мл). Смесь промывали рассолом, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и опять рассолом. Смесь высушили и выпарили при пониженном давлении до получения сырого масла, которое очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии для получения 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил] -6-(3-пиперидинкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5] октана (34,3 мг). Масло Пример 15. Следующие соединения были получены таким же способом, что и в примере 14. (1) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-)3-метил-2-бутенил)оксиранил]-6-(4-метиллиперидинкарбонилокси)-1оксаспиро[2,5] октан Масло (2) 5-Метокси-4-(2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-6-тиоморфолинкарбонилокси-1-оксаспиро[2,5] октан Температура плавления: 71-72°С (3) октан Масло 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил]-6-пиперидинкарбамоилокси-1-оксаспиро[2,5] (4) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил]-6-[3-(2-оксопирролидин-1ил)пропилкарбамоилокси]-1-оксаспиро[2,5] октан Масло (5) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил]-6-морфолинокарбамоилокси-1-оксаспиро[2,5] октан Температура плавления: 122-123°С (6) 5-Метокси-6-(2-метоксикарбамоилокси)-4-(2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил1-1-оксаспиро[2,5] октан Масло (7) 6-(4-Гидроксипиперидинкарбонилокси)-5-метокси-4-[2-метил-3-(метил-2-бутенил)оксиранил]-1оксаспиро[2,5] октан Масло (8) 6-(2-Гидроксиметилпирропидинкарбонилокси)-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)рксиранил]-1оксаспиро(2,5] октан Масло (9) 5-Метокси-6-(2-метоксиметилпирролидинкарбонилокси)-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1оксаспиро[2,5] октан Масло (10) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-6-(3-метил/тиопропилкарбамоилокси)-1оксаспиро[2,5] октан Масло (11) 6-(2-Гидроксиэтилкарбамоилокси)-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1оксаспиро[2,5] октан Температура плавления: 57-58°С (12) 5-Метокси-6(3-метоксипропилкарбамоилокси)-4-(2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1оксаспиро[2,5] октан Температура плавления:55-56°С (13) 6-[3-Этоксикарбонил(пропилкарбамоилокси]-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1оксаспиро[2,5] октан Масло Пример 16. Следующие соединения были получены таким же способом, как в примере 11. (1) 5-Метокси-6-(4-метилкарбамоилоксипиперидинкарбонилокси)-4/[2-метил-3-(3-метил-2бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5] октан Температура плавления: 44-47°С. (2) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил]6-N/[2-(тиоморфолин-4-илкарбонилокси)этил]-Nметилкарбамоилокси/-1-оксаспиро[2,5] октан Масло (3) 6-[3-(N-Гидроксиэтил-N-метилкарбамоилокси)пропилкарбамоилокси]-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2бутенил)оксиранил1-1-оксаспиро[2,5] октан Масло (4) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил]-6-(3(морфорилкарбонилокси)пропилкарбамоилокси] -1- оксаспиро[2,5] октан Масло (5) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-6-(2-метилкарбамоилокси]-1-оксаспиро[2,5] октан Масло (6) 5-Метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)-оксиранил]-6-[4-метилкарбамоилокси)бутил-карбамоилокси]1- оксаспиро[2,5] октан Масло (7) 5-Метокси-6-(3-карбамоилокси-2-пропенилкарбамоилокси)-4-(метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1оксаспиро[2,5] октан Масло Пример 17. К раствору 6-циклогексилкарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1оксаспиро[2,5] октана (20 мг) в смеси с метанолом (0,1 мл) и дихлорметаном (5 мл) пропустили озон при -78°С в течение 3 мин. Для удаления избытка озона в раствор при такой же температуре барботировали азот. Растворители испарили, а остаток растворили в метаноле (2 мл). Затем к раствору добавили борогидрид натрия (10 мг) одной порцией при 5°С. Смесь перемешивали при 5°С в течение 10 мин, а затем концентрировали в вакууме. Остаток растворили в дихлорметане (20 мл), промыли рассолом, высушили и испарили. Полученное сырое масло очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, путем элюирования диэтиловым эфиром до получения чистого 6-циклогексилкарбамоилокси-4-(3-(2-гидроксиэтил)-2метилоксиранил]-5-метокси-1-оксаспиро[2,5] октана (11,6 мг). Масло Пример 18. Следующие соединения были получены так же, как в примере 17. 4-(2-(2-Гидроксиэтил)-2-метоксиранил]-5-метокси-6-морфолинкарбонилокси-1-оксаспиро[2,5] октан Масло Пример 19 К раствору 6-циклогексилкарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1оксаспиро[2,5] октана (70 мг) в смеси метанола (0,1 мл) и дихлорметана (5 мл) был пропущен озон в течение 13 мин при -78°С до получения 6-циклогексилкарбамоилокси-5-метокси-4-(2-метил-3-формилметилоксиранил)-1оксаспиро[2,5] октана в реакционной смеси. После барботирования азота добавили в смеси при той же температуре метил-сульфид (0,2 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, а после нагревания ее до 0°С к ней добавляли карбоэтоксиметилентрифенилфосфоран (150 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, путем элюирования смесью диэтилового эфира и нгексана (1:1) до получения 6-циклогексилкарбамоилокси-4-(3-(3-этоксикарбонил-2-пропенил)-2-метилоксиранил]5-метокси-1-оксаспиро[2,5]октана (53 мг) в виде масла. Пример 20 К раствору 6-/4,5-дигидрокси-2-гексеноилокси/-5-метокси-4-/2-метил-3-/3-метил-2-бутенил/оксиранил/-1оксаспиро[2,5] октану (412 мг) в смеси метанола (4 мл) и воды (4 мл) добавили периодат натрия (215 мг) несколькими порциями при 5°С. Смесь перемешивали в течение получаса при той же температуре и разбавили диэтиловым эфиром (30 мл). Затем смесь промыли рассолом, высушили и концентрировали в вакууме до получения сырого масла, которое очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем (элюирование проводили смесь диэтилового эфира с н-гексаном в соотношении 1:1 до получения 6-/3формилакрилокси/-5-метокси-4-/2-метил-3-/3-метил-2 -бутенил/оксиранил/-1-оксаспиро[2,5] окната (251 мг) в виде масла. Пример 21. К раствору 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-6-(тиоморфолин-4-илкарбонилокси)-1оксаспир6[2,5] октана (41 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) и воды (0,2 мл) добавили периодата натрия (21 мг) при температуре окружающей среды. После перемешивания при такой же температуре в течение 18 ч реакционную смесь разбавили диэтиловым эфиром. Осадки отфильтровали с помощью цеолита, а фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем (элюировали с помощью этилацетата) до получения 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил] -6-(1оксотиоформолин-4-илкарбонилокси)-1-оксаспиро12,51 октана (25 мг) в виде масла. Пример 22 К раствору 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил] -6-(тиоморфолин-4-илкарбонилокси)-1оксаспиро[2,5] октана (31 мг) в дихлорметане (2 мл) добавили м-хлорпербензойную кислоту (31 мг) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч смесь разбавили диэтиловым эфиром и промыли насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и рассола. Смесь высушили и сконцентрировали до получения сырого масла, которое очищали с помощью тонкослойной хроматографии до получения 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2бутенил)оксиранил]-6-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илкарбонилокси)-4-оксаспиро[2,5] октана (9 мг) в виде масла Пример 23 К раствору 6-(4,5-дигидрокси-2-гексаноилокси)-5-метокси-4-3-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1оксаспиро[2,5] октана (99 мг) в смеси метанола (2 мл) и воды (2 мл) добавили периодат натрия (62 мг) за один раз при 5°С. После перемешивания в течение получаса при той же температуре смесь обрабатывали борогидратом натрия (46 мг) в течение получаса. Смесь поместили в ледяную воду, а выделившееся масло экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой высушили и сконцентрировали в вакууме до получения 6-(4-гидроксикротоноилокси)-5-метокси-4-(2-метил-3-(метил-2-бутенил)оксиранип]-1-оксаспиро[2,5] октана (71 мг) в виде масла Пример 24. Раствор 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенип)оксиран]-6-морфолинкарбонилокси-1-оксаспиро[2,5] октана (1,23 г) в этилацетате (12 мл) подвергали реакции гидрогенизации, пропуская через него водород (1 атм) в присутствии оксида платины (120 мг) в течение 1 ч. Катализатор удалили, отфильтровав его, а фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, элюируя смесью диэтилового эфира с н-гексаном в соотношении 1:1, до получения 5-метокси-4-[2-метил-3-(3метилбутил)оксиранил] -6-морфолинкарбонилокси-1- оксаспиро[2,5] октана (996 мг) в виде масла, который при стоянии образовывал кристаллы. Температура плавления: 64-65°С Пример 25. Следующие соединения были получены по способу примера 24. (1) 6-Циклогексилкарбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метилбутил)-оксиранил]-1-оксаспиро[2,5] октан (2) 6-Карбамоилокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(метилбутил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5] октан Температура плавления: 93-94°С Пример 26. Раствор 6-циклогексилкарбамоилокси-4-[3-(3-зтоксикарбонил-2-пропенил)-2-метилоксиранил1-5-метокси-1оксаспиро[2,5] октана (46 мг) в етилацетате (30 мл) подвергли реакции гидрогенизации с водородом (1 атм) в присутствии оксида платины (5 мг) в течение 2 ч. Катализатор удалили фильтрацией, а фильтрат сконцентрировали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, элюируя смесью диэтилового эфира и н-гексана (1:1) до получения 6-циклогексилкарбамоилокси-4-[3-(3этоксикарбонилпропил)-2-метилоксиранил]-5-метокси-1-оксаспиро[2,5] октана в виде масла. Пример 27. К раствору 4-(3-(2-гидроксиэтил)-2-метилоксиранил]-5-метокси-6-(морфолинкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5] октана (14,4 мг) в смеси безводного тетрагидрофурана (1мл) и N-диметилформамида (1 мл) добавили гидрид натрия (60 % масляную дисперсию, 4,7 мг) за. один раз при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение получаса при той же температуре, а после этого добавили бензилбромид (13,3 мг). После перемешивания в течение 2 ч при температуре окружающей среды реакцию быстро охлаждали водой (2 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (1 мл) трижды. Объединенные органические слои промыли водой и выпаривали в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем (с помощью смеси диэтилового эфира и н-гексана в соотношении 1:1 до получения 4-[3-(2-бензилоксиэтил)-2-метилоксиранил]-5-метокси-6(морфолинкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5] октана (4,8мг).. Температура плавления: 96-97°С Пример 28. Следующие соединения были получены таким же способом, как в примере 27. (1) 4-[3-(2-)3,4-Диметилбензилокси(этил)-2-метилоксиранил]-5-метокси-6-(морфолинкарбони-локси)-1оксаспиро[2,5] октан Масло (2) 4-[3-(2-)4-Хлорбензилокси(этил)-2-метилоксиранил]-5-метокси-6-(морфолинкарбонилокси)-1оксаспиро[2,5] октан Масло Пример 29. К раствору 4-[3-(2-гидроксиэти1)-2-металоксиранил]-5-метокси-6-(морфолинкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5] октана (76,2 мг) смеси толуола (2 мл) и N,N'-диметилформамида (1 мл) добавили гидрид натрия (20,5 мг) одной порцией при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение получаса при такой же температуре и далее добавили этилбромацетат (68,5 мг). После перемешивания в течение 3 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь быстро охладили насыщенным раствором водного хлорида аммония (2 мл). Органический слой промыли рассолом, высушили и выпарили в вакууме. Остаток очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, с помощью диэтилового. эфира до получения 4-[3-(2-этоксикарбонил-ме-токсиэтил)-2метилоксиранил]-5-метокси-6-(морфолинкарбонилокси)-1-оксаспиро(2,5] октана (66,9 мг). Масло Пример 30. К раствору 4-[3-(2-гидроксиэтил)-2-метилоксиранил]-5-метокси-6-(морфолинкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5] октана (11,1 мг) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) добавили гидрид натрия (60% дисперсию в масле). (2,4 мг) за один раз при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение получаса при такой же температуре и добавили бутилизоцианат (4,5 мг). После перемешивания в течение 2 ч при температуре окружающей среды раствор разбавили диэтиловым эфиром (2 мл) и промыли водой, высушили и выпарили в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографической испарительной колонки на силикагеле (с этилацетатом) до образования 4-[3-(бутилкарбамо-илоксиэтил) -2-метилоксиранил]-5-метокси-6-(морфолинкарбонилокси)-1оксаспиро[2,5]октана (10,8 мг). Масло Пример 31. Следующие соединения были получены таким же способом, как в примере 30. 4-[2-Метил-3-(2-пропилкарбамоилгіксиэтил)оксиранил]-5- метокси-6-(морфолинкарбонилокси)-1-оксаспиро[2,5] октан Масло Пример 32. Смесь 6-циклогексилкарбамоилокси-4-[3-(2-гидроксиэтил)-2-метилоксиранил]-5-метокси-1-оксаспиро[2,5] октана (5 мг), уксусного ангидрида (12 мл), пиридина (11 мл) и 4-диметиламинопиридина (1 мл) в дихлорметане (1 мл) перемешивали в течение 1,1 ч при температуре окружающей среды, Смесь разбавили диэтиловым эфиром и промыли рассолом (4Х). Органический слой высушили и сконцентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографической колонки на силикагеле до получения 4-[3-(2-ацетоксиэтил)-2метилоксиранил]-6-циклогексилкарбамоилокси-5-метокси-1-оксаспиро(2,5] октана в виде масла (3,7 мг) . Пример 33. Смесь 6-гидрокси-5-метокси-4-[2-мётил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5] октана (400 мг), пнитрофенилхлорформиата (570 мг) и пиридина (1,37 мл) в дихлорметане (6 мл) перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды, а затем добавили пиперазин (1,0 г). После перемешивания при температуре окружающей в течение получаса смесь обработали этансульфанил хлоридом (183 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре 0°С и в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Полученную смесь разбавили диэтиловым эфиром и промыли 1N HCI, 1N NaOH и рассолом. Органический слой высушили и сконцентрировали в вакууме до получения сырого масла, которое очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, дополучения 6-(4-)этансульфанил(пиперазин-1-илкарбонилокси)-5-метокси4-[2-метил-3-[3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро(2,5]октана в виде кристаллов. Температура плавления: 91-92°С (эфир-гексан). Пример 34. Смесь 6-(4,5-дигидрокси-2-гексеноилокси)-5-метокси-4-[2-метил[3-(метил-2-бутенил)оксиранил]-1оксаспиро[2,5] октана, которое представляет собой такое же соединение, как "WF 2015А" и было получено таким же способом, как то, которое описано в Европейской патентной заявке, опубликованной под № 0314401, (34 мг), уксусного ангидрида (34 мл), пиридина (30 мл) и 4-диметиламинопиридина (1 мл) в дихлорметане (0,7 мл) перемешивали всю ночь при температуре окружающей среды. Затем смесь разбавили диэтиловым эфиром и промыли рассолом (ХЗ). Органический слой высушили и сконцентрировали в вакууме до получения 6-(4,5диацетокси-2-гексаноилокси)-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5] октана (41,7 мг) в виде неокрашенного масла. Пример 35. Следующие соединения были получены таким же способом, как в примере 34. (1) 6-(4,5-Дибензоилокси-2-гексеноилокси)-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1оксаспиро[2,5] октан Температура плавления: 37-39°С (2) 6-(4-Ацетоксикротоноилокси)-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1 -оксаспиро[2,5] октан Масло Пример 36. К смеси 6-карбоксиметокси-5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5] октана (90 мг), триэтиламина (2,5 мг) и 4-диметиламинопиридина (0,6 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляли по каплям третбутилкарбонилхлорид (3,5 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение получаса при температуре окружающей среды, а затем добавили пропиламин (2,9 мг). После перемешивания в течение 2 ч при той же температуре раствор промыли водой, водным раствором HCI, насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом в указанной последовательности. Органический слой высушили и сконцентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (диэтиловый эфир-этилацетат 1:1) до получения 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-6-лропилкарбамоилметокси)-1-оксаспиро[2,5] октана (7,6мг). Масло Пример 37. Следующие соединения были получены по способу примера 9. 6-(3-Карбоксипропилкарбамоилокси)-5метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]октан Масло Пример 38. К раствору 5-метокси-4-(2-метил-3-(3-метил-2 -бутенил)оксиранил]-6-метилкарбамоилокси-1-оксаспиро[2,5] октана (382 мг) в смеси метанола (1,0 мл) и дихлорметана (10 мл) пропускали озон в течение 5 мин при температуре -78°С. После продувания азотом растворитель удаляли, и к этой смеси добавили метанол (5 мл). Этот раствор охладили до 0°С, а затем добавили боргидрид натрия (20 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, а затем добавили воду (3 мл). Реакционную смесь разбавили этилацета-том. Раствор этилацетата промыли водой и рассолом, а затем высушили над MgSO4. Выпаривание растворителей в вакууме дало по существу чистый спирт, 4-[3-(2-падроксиэтил)-2-метилоксиранил]-5-метокси-6-метилкарбамоил-1оксаспиро[2,5] октан (300 мг), который затем использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки. Сырой спирт (29 мг) растворили в тетрагидрофуране (2 мл) при °С, а затем добавили гидрид натрия (20 мг 60% раствора в масле). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем добавили метилизоцианат (11 мл). Смесь перемешивали в течение 6 ч при температуре окружающей среды. Раствор вновь охладили до 0°С и разбавили эфиром (10 мл) и медленно добавили воду (1 мл). Экстрагированный эфиром раствор промывали рассолом и высушили (MgSO4). Растворители удалили в вакууме, а оставшийся осадок очищали тонкослойной хроматографией до получения 5-метокси-4-[2-метил-3-(метилкарбамоило-ксиэтил]-оксиранил-6метилкарбамоилокси-1-оксаспиро[2,5] октана (4,4 мг).