Похідні 3-циклоалкілпропен-2-аміду, їх таутомерні форми та їх солі, що мають протизапальну активність, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі

1. Производные З-циклоалкилпропен-2-амида формулы (І): и их соли с минеральными или органическими основаниями. 4. Способ получения производных 3-циклоалкилпропен-2-амида формулы (I): R8 где R1*R5=R6=H, R , RT, R8 одинаковые или различные и являют собой Н, СНз, R3 = Н, СНзО, СНз, R4 = Н, NO2. галоген, CF3. CF3O, CN, СНз, СН3О, t-Bu, или R3 и R4 вместе образуют группу -О-СНг-О-, R9 являет собой циклоалкил с 3-5 атомами углерода, W-кислород, сера, сульфогруппа, Y и Z - СН-группа или один из Y и Z означает СНфуппу, а другой - атом азота, их таутомерных форм и их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединения формулы (II): ОН (0 ГДЄ R 1 =R 5 =R 6 =H, 7 8 R , R , R одинаковые или различные и являют собой Н, СНз, R3 = Н, СНзО, СНз, R4 = Н, NO 2 , галоген, CF 3 , CF3O, СИ, СНз, СН?О, t-Bu, или R3 и R4 вместе образуют группу -О-СНг-О-, R9 являет собой циклоалкил с 3-5 атомами углерода, W-кислород, сера, сульфогруппа, Y и Z - СН-группа или один из Y и Z означает СНгруппу, а другой атом азота, их таутомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовоспалительной активностью. 2. Соединения по п. 1, где W - кислород R9 являет собой циклопропил. 3. Соединения по п.2, выбранные из ряда, включающего: 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-г>Н4-(4'-хлорфенокси)фенил]проп- 2-енамид, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-М-[4-(4'-нитрофенокси)фенил]проп- 2-енамид, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-М-[4-(3\4'- метилендиоксифенокси)фенил]проп- 2-енамид, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-ЬЦ4~(4'-фторфенокси)фенил]проп- 2-енамид, (I) (И) где заместители имеют значения, указанные выше, с соединением формулы (III): HOOCCH2CN, (III) в присутствии пентахлорида фосфора в среде безводного индифферентного растворителя, с получением соединения формулы (IV): СМ О «г 00 см со г*. см 27328 , (IV) щая эффективное количество активного соединения и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного соединения содержит производные 3-циклоалкилпропен-2-амида формулы (I): R где заместители имеют значения, указанные выше, которое последовательно подвергают взаимодействию в среде безводного индифферентного растворителя с гидридом натрия и соединением формулы (V): Hal-CO-R8 (V) где Иаі-атом галогена и R имеет значения, указанные выше, с получением соединения формулы (І), которое, при необходимости, превращают в соль. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что взаимодействие соединений формул (II) и (III) проводят в хлористом метилене или тетрагидрофуране, а взаимодействие соединения формулы (IV) с гидридом натрия проводят в тетрагидрофуране, при необходимости, в присутствии катализатора, такого как имидазол. 6. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, содержа Изобретение касается новых производных З-циклоалкилпропен-2-амида и их солей, а также способа их получения и их применения в фармкомпозициях. Более конкретно, изобретение касается новых производных З-циклоалкилпропен2-амида формулы (I): где R1=R5=R6=H; R2, R7, R8 одинаковые или различные и являют собой Н, СНз; R3 - Н, ОСНз, СНз; R4 - Н, NO2, галоген, CF3, OCF3, CN, CH 3 , ОСНз, t-Bu, или R3 и R4 вместе образуют группу -0-СНг-О-; R9 представляет собой циклоалкил с 3-5 атомами углерода; W-кислород, сера, сульфогруппа; Y и Z - СН-групла или один из Y и Z означает СН-группу, а другой - атом азота, их таутомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовоспалительной активностью. Фармацевтически приемлемыми солями с минеральными или органическими основаниями R. Д е гл • Г —Г\ —\ 0) ~П, R , R7, R8 одинаковые или различные и являют собой Н, СНз, R3 = Н, СНзО, СНз, R4 = Н, NO2, галоген, CF3, CF3O, CN, СН 3 , СН3О, t-Bu, или R3 и R4 вместе образуют фуппу -О-СНг-О-, R9 являет собой циклоалкил с 3-5 атомами углерода, W-кислород, сера, сульфогруппа, Y и Z - СН-групла или один из Y и Z означает СНгруппу, а другой - атом азота или фармацевтически приемлемые соли. могут быть, например, соли, образованные с едким натром, карбонатом калия, этанол амином или триэтиламином. Среди наиболее предпочтительных соединений формулы (I) можно назвать соединения, в которых W - кислород и R9 представляет собой циклопропил. Самыми предпочтительными соединениями являются соединения, выбранные из ряда, включающего: 2-циано-3-циклолшпил-3-гидрокси^-[4-(4'хлорфенокси)фенин]проп-2-енамид, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси^-[4~(4'нитрофенокси)фенил]проп-2-енамид, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси^-[4(3',4'- метилендиоксифенокси)фенил]проп- 2-енамид, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-^[4-(4'фторфенокси)фенил]проп-2-енамид, и их соли с минеральными или органическими основаниями. Изобретение также касается способа получения производных З-циклоалкилпропен-2-амида формулы (I): ( О 27328 где R1=R5=R6=H; R2, R7, R8 одинаковые или различные и являют собой Н, СНз; R3 - Н, ОСНз, СН 3 ; R4 - Н, NO2, галоген, CF3. OCF3, CN, СНз, ОСНз, t-Bu; или R3 и R4 вместе образуют группу -О-СНг-О*; R9 представляет собой циклоалкил с 3-5 атомами углерода; W - кислород, сера, сульфогруппа; Y и Z - СН-группа или один из Y и Z означает СН-группу, а другой - атом азота, их таутомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединения формулы (II): (И) где заместители имеют значения, указанные выше, с соединением формулы (III): HO-CO-CH2CN, (III) в присутствии пентахлорида фосфора в среде безводного индифферентного растворителя, с получением соединения формулы (IV): (IV) где заместители имеют значения, указанные выше, которое последовательно подвергают взаимодействию в среде безводного индифферентного растворителя с гидридом натрия и соединением формулы (V): Hal-CO-R (V) где Hal-атом галогена и R имеет значения, указанные* выше, с получением соединения формулы (I), которое, при необходимости, превращают в соль, В предпочтительных условиях выполнения способа - взаимодействие соединений формул (II) и (111) проводят в хлористом метилене или тетрагидрофуране, - взаимодействие соединения формулы (IV) с-гидридом натрия проводят в тетрагидрофуране, при необходимости, в присутствии катализатора, такого как имидазол. Продукты формулы (I) проявляют кислый характер. Целесообразно фармацевтические соли соединения формулы (I) получать при использовании стехиометрических количеств минераль ного или органического основания и соединения формулы (III) Соли могут быть получены без выделения соответствующих оснований. Соединения согласно изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, они проявляют противовоспалительное действие Они ингибируют, с одной стороны, воспалительные явления, вызванные раздражающими агентами, а с другой стороны, тормозят реакции запаздывающей суперчувствительности, препятствуя активации иммунных клеток специфическим антигеном. Эти свойства иллюстрированы ниже в опытной части. Эти свойства позволяют использовать новые производные З-циклоалкилпропен-2-ам.ида формулы их таутомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли в качестве противовоспалительных агентов в фармкомпозициях. Изобретение относится, таким образом, к фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительной активностью, содержащей эффективное количество активного соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Среди соединений формулы (I) особенно интересны те, в которых RSsR^R^H; R2, R7, R8 одинаковые или различные и представляют собой Н, СНз; R3 - Н, ОСНэ, СН 3 ; R4 - Н, NO2, галоген, CF3, OCF 3l CN, СНз, ОСНз, t-Bu; или R3 и R4 вместе образуют группу - -О-СНг-О-; R9 представляет собой циклоалкил с 3-5 атомами углерода; W - кислород, сера, сульфогруппа; Y и Z СН-группа или один из Y и Z означает СН-группу, а другой - атом азота, их таутомерные формы и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительными композициями по изобретению являются те, которые содержат в качестве активного начала, соединения: 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-М-[4-(4'хлорфенокси)фенил]проп- 2-енамид, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-М-[4-(4'нитрофенокси)фенил]проп- 2-енамид, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-М-[4(З'г4'- метмлендиоксифенокси)фенил]проп- 2-енамид, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-1Ч-[4-(4'фторфенокси)фенил]проп- 2-енамид, и их соли с минеральными или органическими основаниями. Эти композиции могут, например, найти применение в лечении ревматоидного артрита и хронических воспалительных болезней иммунного или неиммунного происхождения, расстройств и болей при пересадках, прививках и других болезнях, связанных с иммунной системой. Обычная доза может составлять, например, 0,1 мг - 200 мг в день при оральном приеме. Фармацевтические составы могут быть, например, твердыми или жидкими и иметь формы, обычно употребляемые в медицине, например таблетки, драже, капсулы, гранулы, свечки, препараты для инъекции и приготовляются обычными способами. Действующее начало или действующие начала могут вводиться в эксципиенты, обьмно употребляемые в этих фармацевтических составах, такие как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или невод 27328 ные носители, животные или растительные жиры, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели, дисперганты или эмульгаторы, консерванты. Пример 1. М-[4-(4'-хлорфенокси)-фенил]-2-циано-3циклопропил-З-гидроксипропен-2-амид. Стадия А. 4-(4'-хлорфенокси)нитробензол. 10,88 г карбоната калия и 9,64 г 4-хлорфенола в суспензии в 100 мл диметилсульфоксида прибавляют к раствору, содержащему 10,58 г 1фтор-4-нитробензола в 100 мл диметилсульфоксида. Нагревают суспензию 4 ч при 70°С, дают температуре опуститься до комнатной, прибавляют 250 мл воды, а затем 250 мл этилового эфира уксусной кислоты, отделяют органический слой, промывают его водой, а затем соляной водой, сушат, отфильтровывают и упаривают под уменьшенным давлением, чтобы получить 19,25 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя хлористым метиленом. Получают 18,34 г целевого продукта. Стадия Б. 4-(4'-хлорфенокси)анилин. 16,0 г полученного выше соединения и 161 мг окиси платины (Pt 75%), суспензированной в 200 мл этанола, гидрогенизируют 4 ч. Фильтруют на целите и выпаривают растворитель. Получают 13,98 г целевого продукта. Стадия В. Ы-[4-(4'-хлорфенокси)фенил]-2-цианоэтанамид. В течение 30 мин прибавляют 8,06 г циануксусной кислоты к суспензии, содержащей 19,73 г пентахлорида фосфора в 150 см 3 хлористого метилена, при перемешивании, выдерживая комнатную температуру. Нагревают с рефлюксом 1 ч в потоке азота, прибавляют в течение 30 мин 13,88 г 4-(4'-хлорфенокси)анилина в 150 мл хлористого метилена, перемешивают 1 ч с половиной и дают остынуть до комнатной температуры, наливают 250 мл воды и перемешивают 1 ч. Удаляют воду, перемешивают 1 ч суспензию с 250 мл насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Прибавляют этиловый эфир уксусной кислоты до растворения твердого вещества и отделяют слои. Органический слой промывают соляной водой, сушат, фильтруют и удаляют растворитель. Получают 17,49 г целевого продукта. Стадия Г. М-{4-(4'-хлорфенокси)фенил]-2-циано-3цикло-пропил-З-гидроксипропен-2-амид. К 7 г полученного на стадии В продукта, суспензированного в 80 мл тетрагидрофурана, прибавляют 2,20 г гидрида натрия в 5 мл тетрагидрофурана и перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. В течение 20 мин прибавляют 3,32 г (2,88 мл) хлористого циклопропанкарбонила в 10 мл тетрагидрофурана и перемешивают смесь 20 мин при комнатной температуре. Прибавляют 150 мл 2 н. раствора соляной кислоты и 350 мл ледяной воды. Перемешивают суспензию 10 мин, фильтруют и сушат под уменьшенным давлением. Остаток забирают в 150 мл эфира, перемешивают 30 мин, фильтруют, промывают петролейный эфиром, сушат под уменьшенным давлением и получают 5,51 г целевого продукта. Т.пл. 160,5 -162,5°С. Анализ: C19H15CIN2O3 354,80. Вычислено, %: С 64,32, Н 4,26, CI 9,99, N 7,90, О 13,53. Найдено, %: С 63,95, Н 4,31, CI 10,26, N 7,91,013,57. ЯМР-спектр CDCI3: 1,11-1,24 (2Н, т ) , 1,27 - 1,37 (2Н, т ) , 2,09 - 2,19 (1Н, т ) , 6-94 (2Н, d+v, J = 8,8), 7,00 (2Н, d+v, J = 8,8), 7,30 (2Н, d+v, J = 8,8), 7,44 (2Н, d+v, J = 8,8), 7,51 (1Н, br S) и 15,84 (1Н, S). ИК-спектр: 3273 ( т ) , 2217 ( т ) , 1544 (s), 1501 (s), 1482 (s), 1324 ( т ) , 1350 (rn), 1286 ( т ) , 1258 ( т ) , 1234 (s), 1196 ( т ) , 1086 ( т ) , 900'(т), 878 (т), 823 (т). Действуя как это указано выше, исходя из соответствующих продуктов, были получены следующие соединения. Пример 2. 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси(4-феноксифенил)-пропен-2-амид. Т.пл. 142,0°С. Анализ: C19H16N2O3 320,35. Вычислено, %• С 71,24, Н 5,03, N 8,74, О t4,98. Найдено, %: С 71,11, Н 5,13, N 8,73. Пример 3. 2-циано-Зчіиклопропил-З-гидрокси N-[4-(4'нитрофенокси)фенил]пропен-2-амид. Т.пл. 197,0-198,0°С. Анализ: C19H1SN3O5 365,35. Вычислено, %: С 62,42, Н 4,14, N 11,50, О 21,90. Найдено, %: С 62,32, Н 4,23, N 11,44. ЯРМ-спектр (DMSO): 10,56 (1Н, S), 8,30 (2Н, d), 7,68 (2Н, d), 7,23 (2Н, d), 7,16 (2Н, d), 2,22 (1Н, т ) , 1,17 (4Н, т ) . ИК-спектр: 3380, 2220, 1590, 1550, 1505, 1425, 1350, 1260, 1195, 1170, 1115, 1015, 990. Пример 4. 2-циано-З-циклопропил-З-гидрокси, N-[4(3\4'метилендиоксифенокси)фенил]пропен-2амид. Т.пл. 150,5-151,5°С. Анализ: C20H16N2O5 364,36. Вычислено, %. С 65,93, Н 4,43, N 7,69, О 21,96. Найдено, %: С 65,74, Н 4,46, N 7,67, О 22,13. ЯМР-спектр (CDCb) 1,09 - 1,21 (2Н, пл), 1,25 - 1,36 (2Н, т ) , 2,09 - 2,20 (1Н, т ) , 5,98 (2Н, S), 6,49 (1Н, АВ, q, J = 8,0 - 2,4), 6,57 (1Н, d, J = 2,4), 6,7а (1Н, d, J - 8,2), 6,96 (2Н, d+v, J = 9,0), 7,38