Похідні арилалкілкарбаматів, їх одержання та застосування в лікуванні

1. Сполука формулі (І): 2 (19) 1 3 р і q означають цілі числа і визначаються такими, щоб р + q було числом від 1 до 5; R1 являє собою атом водню, галогену чи групу гідрокси, ціано, нітро, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-4-фторалкокси або С 1-4фтортіоалкіл; R2 являє собою атом водню, галогену або групу ціано, нітро, гідрокси, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4-тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-4-фторалкокси, С14-фтортіоалкіл, або групу, що вибирається, зокрема, з фенілу, нафтилу, біфенілу, фенілетиленілу, нафтилетиленілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, триазинілу, інданілу, інденілу, хінолінілу, ізохінолінілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, фталазинілу, цинолінілу, тієнілу, фуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, фенілімідазолілу, бензотієнілу, бензофуранілу, дибензофуранілу, бензімідазолілу, бензотриазолілу, індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, бензоксазолілу, бензізоксазолілу, бензотіазолілу, бензізотіазолілу, дигідроіндолілу, піролопіридинілу, фуропіридинілу, тієнопіридинілу, імідазопіридинілу, оксазолопіридинілу, тіазолопіридинілу, піразолопіридинілу, ізоксазолопіридинілу, ізотіазолопіридинілу, тетрагідрохінолінілу, тетрагідроізохінолінілу, фенілокси, фенілтіо, фенілсульфонілу, бензоїлу, бензилокси, фенілетокси, фенілпропокси, нафтилокси, нафтилметокси, нафтилетокси, нафтилпропокси, хінолеїнокси, ізохінолеїнокси, і, необов'язково, заміщену одним або кількома замісниками, які вибирають з атома галогену або груп ціано, нітро, С1-4-алкіл, гідрокси, С1-4алкокси, С1-4-тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-3фторалкокси, С1-3-фтортіоалкіл, фенілокси, бензилокси, піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(С1-3алкілен)-О-, 4-піперазиніл, необов'язково, заміщених С1-3-алкілом або бензилом; R6 і R7 означають, незалежно один від одного, групу С1-3-алкіл, феніл; і R3 являє собою групу з загальною формулою CHR4CONHR5, в якій R4 являє собою атом водню або групу С1-3-алкіл, і R5 являє собою атом водню або групу С1-3-алкіл, С3-5-циклоалкіл, С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілен, у вигляді основи, кислотно-адитивної солі, гідрату або сольвату; за винятком 2-аміно-2-оксоетилу бензилкарбамату. 2. Сполука формули (І) за п.1, яка відрізняється тим, що: n являє собою ціле число від 1 до 7; А вибирається з однієї чи кількох груп X, Y і/або Z; X являє собою групу С1-2-алкілену, необов’язково, заміщену однією чи кількома групами С1-12-алкілу, С3-7-циклоалкілу чи С3.7-циклоалкіл-С1-6-алкілену; Y являє собою або групу С2-алкенілену, необов’язково, заміщену однією чи кількома групами С1-12-алкілу, С3-7-циклоалкілу чи С3-7-циклоалкіл-С16-алкілену; або групу С2-алкінілену; Z являє собою групу С3-7-циклоалкілу формули: 86013 4 [ CH2] m (CH2) (CH2) p q , , m являє собою ціле число від 1 до 5; р і q означають цілі числа і визначаються такими, щоб р + q було числом від 1 до 5; R1 являє собою атом водню або атом галогену або групу гідрокси, ціано, нітро, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4-тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-4-фторалкокси, С14-фтортіоалкіл; R2 являє собою атом водню або галогену або групу ціано, нітро, гідрокси, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4-тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-4-фторалкокси, С14-фтортіоалкіл, або групу, що вибирається, зокрема, з фенілу, нафтилу, біфенілу, фенілетиленілу, нафтилетиленілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, триазинілу, інданілу, інденілу, хінолінілу, ізохінолінілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, фталазинілу, цинолінілу, тієнілу, фуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, фенілімідазолілу, бензотієнілу, бензофуранілу, дибензофуранілу, бензімідазолілу, бензотриазолілу, індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, бензоксазолілу, бензізоксазолілу, бензотіазолілу, бензізотіазолілу, дигідроіндолілу, піролопіридинілу, фуропіридинілу, тієнопіридинілу, імідазопіридинілу, оксазолопіридинілу, тіазолопіридинілу, піразолопіридинілу, ізоксазолопіридинілу, ізотіазолопіридинілу, тетрагідрохінолінілу, тетрагідроізохінолінілу, фенілокси, фенілтіо, фенілсульфонілу, бензоїлу, бензилокси, фенілетокси, фенілпропокси, нафтилокси, нафтилметокси, нафтилетокси, нафтилпропокси, хінолеїнокси, ізохінолеїнокси, і, необов'язково, заміщена одним або кількома замісниками, які вибираються з атома галогену і груп ціано, нітро, С1-4-алкіл, гідрокси, С1С1-4-тіоалкіл, С1-3-фторалкіл, С1-34-алкокси, фторалкокси, С1-3-фтортіоалкіл, фенілокси, бензилокси, піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -О-(С1-3алкілен)-О-, 4-піперазиніл, необов'язково, заміщених С1-3-алкілом або бензилом; R6 і R7 означають, незалежно один від одного, групу С1-3-алкілу, феніл; і R3 являє собою групу з загальною формулою CHR4CONHR5, в якій R4 являє собою атом водню або групу С1-3-алкіл, і R5 являє собою атом водню або групу С1-3-алкіл, С3-5-циклоалкіл, С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілен; за умови, що, якщо R1 і R2 означають атом водню і А є групою X, причому X -метилен, то n не дорівнює 1; у вигляді лужної, кислотно-адитивної солі, гідрату або сольвату. 3. Сполука формули (І) за п.1 або 2, яка відрізняється тим, що: якщо n дорівнює 1: А вибирається з однієї чи кількох груп X, Y і/або Z; X являє собою групу С1-2-алкілену, необов’язково, заміщену однією чи кількома групами С1-12-алкілу, С3-7-циклоалкілу чи С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілену; 5 86013 Y являє собою або групу С2-алкенілену, необов’язково, заміщену однією чи кількома групами С1-12-алкілу, С3-7-циклоалкілу чи С3-7-циклоалкіл-С16-алкілену; або групу С2-алкінілену; Z являє собою групу С3-7-циклоалкілу формули: [ CH2] m (CH2) (CH2) p q , m являє собою ціле число від 1 до 5; р і q означають цілі числа і визначаються такими, щоб р + q було числом від 1 до 5; R1 являє собою атом водню або атом галогену чи групу гідрокси, ціано, нітро, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4-тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-4-фторалкокси, С14-фтортіоалкіл; R2 являє собою атом галогену або групу ціано, нітро, гідрокси, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4-тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-4-фторалкокси, С14-фтортіоалкіл, або групу, що вибирається, зокрема, з фенілу, нафтилу, біфенілу, фенілетиленілу, нафтилетиленілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, триазинілу, інданілу, інденілу, хінолінілу, ізохінолінілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, фталазинілу, цинолінілу, тієнілу, фуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, фенілімідазолілу, бензотієнілу, бензофуранілу, дибензофуранілу, бензімідазолілу, бензотриазолілу, індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, бензоксазолілу, бензізоксазолілу, бензотіазолілу, бензізотіазолілу, дигідроіндолілу, піролопіридинілу, фуропіридинілу, тієнопіридинілу, імідазопіридинілу, оксазолопіридинілу, тіазолопіридинілу, піразолопіридинілу, ізоксазолопіридинілу, ізотіазолопіридинілу, тетрагідрохінолінілу, тетрагідроізохінолінілу, фенілокси, фенілтіо, фенілсульфонілу, бензоїлу, бензилокси, фенілетокси, фенілпропокси, нафтилокси, нафтилметокси, нафтилетокси, нафтилпропокси, хінолеїнокси, ізохінолеїнокси, і, необов'язково, заміщена одним або кількома замісниками, що вибираються з атома галогену, групи ціано, нітро, С1-4-алкіл, гідрокси, С1С1-4-тіоалкіл, С1-3-фторалкіл, С1-34-алкокси, фторалкокси, С1-3-фтортіоалкіл, фенілокси, бензилокси, піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, NR6R7, NHCOR6, COR6, СО2R6, SO2R6, -О-(С1-3алкілен)-О-, 4-піперазиніл, необов'язково, заміщених С1-3-алкілом або бензилом; R6 і R7 означають, незалежно один від одного, групу С1-3-алкілу, феніл; і R3 являє собою групу з загальною формулою CHR4CONHR5, в якій R4 являє собою атом водню або групу С1-3-алкіл, і R5 являє собою атом водню або групу С1-3-алкіл, С3-5-циклоалкіл, С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілен; якщо n означає ціле число від 2 до 7: А вибирається з однієї чи кількох груп X, Y і/або Z; X являє собою групу С1-2-алкілену, необов’язково, заміщену однією чи кількома групами С1-12-алкілу, С3-7циклоалкілу чи С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілену; Y являє собою або групу С2-алкенілену, необов’язково, заміщену однією чи кількома групами 6 С1-12-алкілу, С3-7-циклоалкілу чи С3-7-циклоалкіл-С1або групу С2-алкінілену; Z являє собою групу С3-7-циклоалкілу формули: 6-алкілену; [ CH 2] m (CH 2)p (CH2) q , , m являє собою ціле число від 1 до 5; р і q означають цілі числа і визначаються такими, щоб р + q було числом від 1 до 5; R1 являє собою атом водню або атом галогену чи групу гідрокси, ціано, нітро, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4-тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-4-фторалкокси, С14-фтортіоалкіл; R2 являє собою атом водню або галогену або групу ціано, нітро, гідрокси, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4-тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-4-фторалкокси, С14-фтортіоалкіл, або групу, що вибирається, зокрема, з фенілу, нафтилу, біфенілу, фенілетиленілу, нафтилетиленілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, триазинілу, інданілу, інденілу, хінолінілу, ізохінолінілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, фталазинілу, цинолінілу, тієнілу, фуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, фенілімідазолілу, бензотієнілу, бензофуранілу, дибензофуранілу, бензімідазолілу, бензотриазолілу, індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, бензоксазолілу, бензізоксазолілу, бензотіазолілу, бензізотіазолілу, дигідроіндолілу, піролопіридинілу, фуропіридинілу, тієнопіридинілу, імідазопіридинілу, оксазолопіридинілу, тіазолопіридинілу, піразолопіридинілу, ізоксазолопіридинілу, ізотіазолопіридинілу, тетрагідрохінолінілу, тетрагідроізохінолінілу, фенілокси, фенілтіо, фенілсульфонілу, бензоїлу, бензилокси, фенілетокси, фенілпропокси, нафтилокси, нафтилметокси, нафтилетокси, нафтилпропокси, хінолеїнокси, ізохінолеїнокси, і, необов'язково, заміщену одним або кількома замісниками, що вибираються з атома галогену, групи ціано, нітро, С1-4-алкіл, гідрокси, С1С1-4-тіоалкіл, С1-3-фторалкіл, С1-34-алкокси, фторалкокси, С1-3-фтортіоалкіл, фенілокси, бензилокси, піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -О-(С1-3алкілен)-О-, 4-піперазиніл, необов'язково, заміщених С1-3-алкілом або бензилом; R6 і R7 означають, незалежно один від одного, групу С1-3-алкілу, феніл; і R3 являє собою групу з загальною формулою CHR4CONHR5, в якій R4 являє собою атом водню або групу С1-3-алкіл, і R5 являє собою атом водню або групу С1-3-алкіл, С3-5-циклоалкіл, С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілен; у вигляді лужної, кислотно-адитивної солі, гідрату або сольвату. 4. Сполука формули (І) за одним з пп.1-3, яка відрізняється тим, що: n означає ціле число від 1 до 5; А вибирається з однієї чи кількох груп X, Y і/або Z; X являє собою групу С1-2-алкілену, необов’язково, заміщену однією чи кількома групами С1-3-алкілу; Z означає групу С3-7-циклоалкілу формули: 7 [ CH2] m (CH2)p (CH2 ) q , m означає ціле число від 1 до 5, р і q означають цілі числа і визначаються такими, щоб р + q було числом від 1 до 5; R1 являє собою водень або галоген, або групу С1-4алкокси; R2 означає атом водню, галогену або групу гідрокси, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4-фторалкіл, С1-4фторалкокси, або групу, що вибирається, зокрема, з фенілу, нафтилу, біфенілу, фенілетиленілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, хінолінілу, ізохінолінілу, тієнілу, фуранілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу, фенілімідазолілу, бензотієнілу, дибензофуранілу, бензімідазолілу, піролопіридинілу, фенілокси, фенілсульфонілу, бензоїлу, бензилокси або фенілпропокси, і, необов’язково, заміщену одним чи кількома замісниками, що вибираються з атома галогену, групи ціано, нітро, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4-тіоалкіл, С1-3фторалкіл, С1-3-фторалкокси, фенілокси, бензилокси, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(С13-алкілен)-О-; R6 і R7 означають, незалежно один від одного, групу С1-3-алкілу; R3 являє собою групу з загальною формулою CHR4CONHR5, в якій R4 являє собою атом водню або групу С1-3-алкіл, і R5 являє собою атом водню або групу С1-3-алкіл, С3-5-циклоалкіл, С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілен; у вигляді лужної, кислотно-адитивної солі, гідрату або сольвату. 5. Сполука формули (І) за одним з пп.1-4, яка відрізняється тим, що: n означає ціле число від 1 до 5; А вибирається з однієї або кількох груп X і/або Z; X являє собою групу С1-2-алкілену, необов'язково, заміщену однією або кількома групами С1-3-алкілу; Z являє собою групу С3-7циклоалкілу формули: [ CH 2] m (CH2 )p (CH2 ) q , , m являє собою ціле число від 1 до 5; р і q означають цілі числа і визначаються такими, щоб р + q було числом від 1 до 5; R1 являє собою водень або галоген, або групу С1-4алкокси; R2 являє собою атом водню або хлору, брому або фтору або групу гідрокси, метил, метокси, трифторметил або трифторметокси, або групу, що вибирається, зокрема, з фенілу, нафтилу, біфенілу, фенілетиленілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, хінолінілу, ізохінолінілу, тієнілу, фуранілу, ізоксазолілу, тіадіазолілу, фенілімідазолілу, бензотієнілу, дибензофуранілу, бензімідазолілу, піролопіридинілу, фенілокси, фенілсульфонілу, бензоїлу, бензилокси або фенілпропокси, і, необов'язково, заміщену одним або кількома замісниками, що вибираються з хлору або фтору або груп, групи ціано, нітро, метил, етил, ізопропіл, бутил, трет-бутил, метокси, етокси, тіометил, трифторме 86013 8 тил, трифторметокси, фенілокси, бензилокси, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(CH2)-O-; R6 і R7 означають, незалежно один від одного, групу С1-3-алкілу; R3 являє собою групу з загальною формулою CHR4CONHR5, в якій R4 являє собою атом водню або групу С1-3-алкіл, і R5 являє собою атом водню або групу С1-3-алкіл, С3-5-циклоалкіл, С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілен; у вигляді основи, кислотно-адитивної солі, гідрату або сольвату. 6. Сполука формули (І) за одним із пп.1-5, яка відрізняється тим, що: n означає ціле число від 5 до 7; А являє собою групу С1-2-алкілену; R1 являє собою водень або галоген; R2 являє собою групу, що вибирається з фенілу, нафтилу, фенілокси, фенілсульфонілу, бензилоксиу, піридинілу, хінолінілу, ізохінолінілу, фенілімідазолу або піролопіридинілу, і, необов'язково, заміщену одним або кількома замісниками, що вибираються з атома галогену, групи ціано, С1-4алкіл, С1-4-алкокси, С1-3-фторалкіл, С1-3фторалкокси; R3 являє собою групу з загальною формулою CHR4CONHR5, в якій R4 являє собою водень і R5 являє собою атом водню або групу С1-3-алкіл, С3-5-циклоалкіл, С3-7циклоалкіл-С1-6-алкілен; у вигляді основи, кислотно-адитивної солі, гідрату або сольвату. 7. Спосіб формули (І) пунктом 6, яка відрізняється тим, що: n являє собою ціле число від 1 до 5; А являє собою групу С1-2-алкілену; R1 являє собою водень або галоген; R2 являє собою групу, що вибирається з фенілу, нафтилу, фенілокси, фенілсульфонілу, бензилокси, піридинілу, хінолінілу, ізохінолінілу, фенілімідазолу або піролопіридинілу, і, необов'язково, заміщену одним або кількома замісниками, що вибираються з хлору або фтору, групи ціано, метил, метокси, трифторметил, трифторметокси; R3 являє собою групу з загальною формулою CHR4CONHR5, в якій R4 являє собою водень і R5 являє собою атом водню або групу С1-3-алкіл, С3-5-циклоалкіл, С3-7циклоалкіл-С1-6-алкілен; у вигляді основи, кислотно-адитивної солі, гідрату або сольвату. 8. Сполука формули (І) за одним із пп.1 і 7, яка відрізняється тим, що: n являє собою ціле число від 5 до 7; А являє собою групу С1-2-алкілену; R1 і R2 означають, незалежно один від одного, атом водню або атом галогену, або групу ціано, гідрокси, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4-фторалкіл, С1-4-фторалкокси; R3 являє собою групу з загальною формулою CHR4CONHR5, в якій R4 являє собою водень і R5 являє собою атом водню або групу С1-3-алкіл, С3-5-циклоалкіл, С3-7циклоалкіл-С1-6-алкілен; у вигляді основи, кислотно-адитивної солі, гідрату або сольвату. 9 86013 9. Спосіб отримання сполуки формули (І) за будьяким з пп.1-8, в якому здійснюють стадію перетворення карбаматефіру загальної формули (Іа) R4 O R2 A R1 O n N H O R O , (Ia) в якій A, n, R1, R2 і R4 є такими, як визначено в формулі (І) за п.1, a R являє собою метильну або етильну групу, амінолізом з використанням аміну з загальною формулою R5NH2, в якій R5 є таким, як визначено в формулі (І) за п.1. 10. Спосіб отримання сполуки формули (І) за будьяким з пп.1-8, в якому здійснюють стадію перетворення похідного оксазолідиндикетону загальної формули (V) R2 O A n R1 N O O R4 , (V) в якій A, n, R1, R2 і R4 є такими, як визначені в формулі (І) за п.1, амінолізом з використанням аміну з загальної формули R5NH2 , в якій R5 є таким, як визначено в формулі (І) за п.1. 11. Сполука загальної формули (Іа): R4 O R2 A R1 R2 R O O m (CH2 ) p (CH2) O A , (Ia) в якій n означає ціле число від 1 до 7; А вибирається з однієї чи кількох груп X, Y і/або Z; X являє собою групу С1-2-алкілену, необов’язково, заміщену однією чи кількома групами С1-12-алкілу, С3-7-циклоалкілу або С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілену; Y означає або групу С2-алкенілену, необов’язково, заміщену однією чи кількома групами С1-12-алкілу, С3-7циклоалкілу або С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілену; або групу С2-алкінілену; Z означає групу С3-7циклоалкілу формули: [ CH2] нілу, фуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, фенілімідазолілу, бензотієнілу, бензофуранілу, дибензофуранілу, бензімідазолілу, бензотриазолілу, індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, бензоксазолілу, бензізоксазолілу, бензотіазолілу, бензізотіазолілу, дигідроіндолілу, піролопіридинілу, фуропіридинілу, тієнопіридинілу, імідазопіридинілу, оксазолопіридинілу, тіазолопіридинілу, піразолопіридинілу, ізоксазолопіридинілу, ізотіазолопіридинілу, тетрагідрохінолінілу, тетрагідроізохінолінілу, фенілокси, фенілтіо, фенілсульфонілу, бензоїлу, бензилокси, фенілетокси, фенілпропокси, нафтилокси, нафтилметокси, нафтилетокси, нафтилпропокси, хінолеїнокси, ізохінолеїнокси, і, необов'язково, заміщену одним або кількома замісниками, що вибираються з атома галогену, групи ціано, нітро, С1-4-алкіл, гідрокси, С1-4-алкокси, С1-4-тіоалкіл, С1-3-фторалкіл, С1-3-фторалкокси, С1-3-фтортіоалкіл, фенілокси, бензилокси, піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -О-(С1-3алкілен)-О-, 4-піперазиніл, необов'язково, заміщених С1-3-алкілом або бензилом; R6 і R7 означають, незалежно один від одного, групу С1-3-алкілу, феніл; R4 являє собою атом водню або групу С1-3-алкіл; і R являє собою метильну або етильну групу, за виключенням 2-етоксі-2оксоетилбензилкарбамату. 12. Сполука, що відповідає загальній формулі (V): O n N H 10 q , , m означає ціле число від 1 до 5; р і q означають цілі числа і визначаються такими, щоб р + q було числом від 1 до 5; R1 являє собою атом водню або атом галогену або групу гідрокси, ціано, нітро, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4-тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-4-фторалкокси, С14-фтортіоалкіл; R2 являє собою водень або атом галогену або групу ціано, нітро, гідрокси, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4-тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-4-фторалкокси, С14-фтортіоалкіл, або групу, що вибирається з фенілу, нафтилу, біфенілу, фенілетиленілу, нафтилетиленілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, триазинілу, інданілу, інденілу, хінолінілу, ізохінолінілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, фталазинілу, цинолінілу, тіє n R1 N O O R4 , (V) в якій n означає ціле число від 1 до 7; А вибирається з однієї чи кількох груп X, Y і/або Z; X являє собою групу С1-2-алкілену, необов’язково, заміщену однією чи кількома групами С1-12-алкілу, С3-7-циклоалкілу або С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілену; Y являє собою або групу С2-алкенілену, необов’язково, заміщену однією чи кількома групами С1-12-алкілу, С3-7-циклоалкілу або С3-7-циклоалкілС1-6-алкілену; або групу С2-алкінілену; Z означає групу С3-7-циклоалкілу формули: [ CH2] m (CH2) p (CH2) q , , m означає ціле число від 1 до 5; р і q означають цілі числа і визначаються такими, щоб р + q було числом від 1 до 5; R1 являє собою водень або атом галогену або групу гідрокси, ціано, нітро, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4-тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-4-фторалкокси, С14-фтортіоалкіл; R2 означає атом водню, брому, йоду або фтору або групу ціано, нітро, гідрокси, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4-тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-4-фторалкокси, С14-фтортіоалкіл, або 11 86013 12 групу, що вибирається з фенілу, нафтилу, біфенілу, фенілетиленілу, нафтилетиленілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, триазинілу, інданілу, інденілу, хінолінілу, ізохінолінілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, фталазинілу, цинолінілу, тієнілу, фуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, фенілімідазолілу, бензотієнілу, бензофуранілу, дибензофуранілу, бензімідазолілу, бензотриазолілу, індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, бензоксазолілу, бензізоксазолілу, бензотіазолілу, бензізотіазолілу, дигідроіндолілу, піролопіридинілу, фуропіридинілу, тієнопіридинілу, імідазопіридинілу, оксазолопіридинілу, тіазолопіридинілу, піразолопіридинілу, ізоксазолопіридинілу, ізотіазолопіридинілу, тетрагідрохінолінілу, тетрагідроізохінолінілу, фенілокси, фенілтіо, фенілсульфонілу, бензоїлу, бензилокси, фенілетокси, фенілпропокси, нафтилокси, нафтилметокси, нафтилетокси, нафтилпропокси, хінолеїнокси, ізохінолеїнокси, і, необов'язково, заміщену одним або кількома замісниками, що вибираються з атома галогену, групи ціано, нітро, С1-4-алкіл, гідрокси, С1-4-алкокси, С1-4-тіоалкіл, С1-3-фторалкіл, С1-3-фторалкокси, С1-3-фтортіоалкіл, фенілокси, бензилокси, піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -О-(С1-3алкілен)-О-, 4-піперазиніл, необов'язково, заміщених С1-3-алкілом або бензилом; R6 і R7 означають, незалежно один від одного, групу С1-3-алкілу, феніл; і R4 означає атом водню або групу С1-3-алкіл. 13. Фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку формули (І) згідно з будьяким з пп.1-8 у вигляді фармацевтично прийнятної основи, солі, гідрату або сольвату і, необов'язково, одного або кількох фармацевтично прийнятних ексципієнтів. 14. Сполука формули (І) за будь-яким з пп.1-8 у вигляді фармацевтично прийнятної основи, солі, гідрату або сольвату для використання як лікарського засобу. 15. Застосування сполуки формули (І) за будьяким з пп.1-8 у вигляді фармацевтично прийнятної основи, солі, гідрату або сольвату для приготування лікарського засобу, призначеного для профілактики і лікування патології, в якій беруть участь ендогенні канабіноїди і/або інші субстрати, що метаболізуються ферметом FAAH. 16. Застосування сполуки формули (І) за будьяким з пп.1-8 у вигляді фармацевтично прийнятної основи, солі, гідрату або сольвату для приготування лікарського засобу, призначеного для профілактики і лікування гострих і хронічних болів, запаморочення, блювання, нудоти, порушень стану системи засвоєння їжі, неврологічних і психіатричних патологій, гострих і хронічних нейродегенеративних захворювань, епілепсії, порушень сну, серцево-судинних захворювань, ішемії серця, ішемії нирки, раку, порушень імунної системи, алергічних хвороб, хвороб інфекційних, паразитарних, вірусних і бактеріальних, запальних захворювань, остеопорозу, уражень очей, легенів, шлунковокишкових хвороб і нетримання сечі. Винахід стосується похідних арилалкілкарбаматів, їхнього одержання та застосування в лікуванні. Сполуки згідно з винаходом відповідають загальній формулі (І): тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-4-фторалкокси, С1-4фтортіоалкіл; R2 означає атом водню, галогену чи групу ціано, нітро,гідрокси, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-4-фторалкокси, С1-4фтортіоалкіл, або групу, що вибирається головним чином з групи, що містить феніл, нафталініл, біфеніл, фенілетиленіл, нафтилетиленіл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, тріазиніл, інданіл, інденіл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, циннолініл, тієніл, фураніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, тріазоліл, фенілімідазоліл, бензотієніл, бензофураніл, дибензофураніл, бензімідазоліл, бензотріазоліл, індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, дигідроіндоліл, піролопіридиніл, фуропіридиніл, тієнопіридиніл, імідазопіридиніл, оксазолопіридиніл, тіазолопіридиніл, піразолопіридиніл, ізоксазолопіридиніл, ізотіазолопіридиніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, фенілокси, фенілтіо, фенілсульфоніл, бензоїл, бензилокси, фенілетокси, фенілпропокси, нафталінілокси, нафталінілметокси, нафталінілетокси, нафталінілпропокси, хінолеїнокси, ізохінолеїнокси, і, можливо, заміщену одним чи кількома замісниками, що вибираються з атому галогену, групи ціано, нітро, С1-4-алкіл, гідрокси, С1-4-алкокси, С1-4-тіоалкіл, С1-3-фторалкіл, (I) в якій n означає ціле число від 1 до 7; А вибирається з однієї чи кількох груп Χ, Υ і/або Ζ; X означає групу С1-2-алкілену, можливо, заміщену однією чи кількома групами С1-12-алкілу, С3-7циклоалкілу чи С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілену; Υ означає або групу С2-алкенілену, можливо, заміщену однією чи кількома групами С1-12-алкілу, С3-7-циклоалкілу чи С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілену; або групу С2-алкінілену; Ζ означає групу С3-7-циклоалкілу, з формулою: m означає ціле число від 1 до 5; р і q означають цілі числа і визначаються такими, щоб р+q було числом від 1 до 5; R1 означає атом водню, галогену чи групу гідрокси, ціано, нітро, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4 13 С1-3-фторалкокси, С1-3-фтортіоалкіл, фенілокси, бензилокси, піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -О-(С1-3алкілен)-О-, 4-піперазиніл, можливо, заміщений С13-алкілом або бензилом; R6 і R7 означають, незалежно один від одного, групу С1-3-алкіл, феніл; і R3 означає групу з загальною формулою CHR4CONHR5, в якій R4 означає атом водню або групу С1-3-алкіл, і R5 означає атом водню або групу С1-3-алкіл, С3-5-циклоалкіл, С3-7циклоалкіл-С1-6-алкілен. В будь-якому тексті заявки на патент нижчезазначена сполука не є частиною винаходу: бензилкарбамат 2-аміно-2-оксоетилу. Отже, в межах винаходу сполуки загальної формули (І) можуть містити кілька груп А, однакових або різних. Серед сполук загальної формули (І) перше сімейство сполук, яким надають перевагу, складається з сполук, у яких: n означає ціле число від 1 до 7; А вибирається з однієї чи кількох груп Χ, Υ і/або Ζ; X означає групу С1-2-алкілену, можливо, заміщену однією чи кількома групами С1-12-алкілу, С3-7циклоалкілу чи С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілену; Υ означає або групу С2-алкенілену, можливо, заміщену однією чи кількома групами С1-12-алкілу, С3-7-циклоалкілу чи С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілену; або групу С2-алкінілену; Ζ означає групу С3-7-циклоалкілу, з формулою: m означає ціле число від 1 до 5; р і q означають цілі числа і визначаються такими, щоб р+q було числом від 1 до 5; R1 означає атом водню, галогену чи групу гідрокси, ціано, нітро, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-4-фторалкокси, С1-4фтортіоалкіл; R2 означає атом водню, галогену чи групу ціано, нітро, гідрокси, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-4-фторалкокси, С1-4фтортіоалкіл, або групу, що вибирається головним чином з фенілу, нафталінілу, біфенілу, фенілетиленілу, нафтилетиленілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, тріазинілу, інданілу, інденілу, хінолінілу, ізохінолінілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, фталазинілу, циннолінілу, тієнілу, фуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, тріазолілу, фенілімідазолілу, бензотієнілу, бензофуранілу, дибензофуранілу, бензімідазолілу, бензотріазолілу, індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, бензоксазолілу, бензізоксазолілу, бензотіазолілу, бензізотіазолілу, дигїдроіндолілу, піролопіридинілу, фуропіридинілу, тієнопіридинілу, імідазопіридинілу, оксазолопіридинілу, тіазолопіридинілу, піразолопіридинілу, ізоксазолопіридинілу, ізотіазолопіридинілу, тетрагідрохінолінілу, тетрагідроізохінолінілу, фенілокси, фенілтіо, фенілсульфонілу, 86013 14 бензоїлу, бензилокси, фенілетокси, фенілпропокси, нафталінілокси, нафталінілметокси,нафталінілетокси, нафталінілпропокси, хінолеїнокси, ізохінолеїнокси, і, можливо, заміщену одним чи кількома замісниками, що вибираються з атому галогену, групи ціано, нітро, С1-4-алкіл, гідрокси, С1С1-4-тіоалкіл, С1-3-фторалкіл, С1-34-алкокси, фторалкокси, С1-3-фтортіоалкіл, фенілокси, бензилокси, піперидинілу, піролідинілу, морфолінілу, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(С1-3алкілен)-О-, 4-піперазинілу, можливо, заміщений С1-3-алкілом або бензилом; R6 і R7 означають, незалежно один від одного, групу С1-3-алкілу, феніл; і R3 означає групу з загальною формулою CHR4CONHR5, в якій R4 означає атом водню або групу С1-3-алкіл, і R5 означає атом водню або групу С1-3-алкіл, С3-5-циклоалкіл, С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілен; за умови, що, якщо R1 і R2 означають атом водню і А - група X, причому X -метилен, то n не дорівнює 1. Серед сполук загальної формули (І) друге сімейство сполук, яким надають перевагу, складається з сполук, у яких: якщо n дорівнює 1; А вибирається з однієї чи кількох груп Χ, Υ і/або Ζ; X означає групу С1-2-алкілену, можливо, заміщену однією чи кількома групами С1-12-алкілу, С3-7циклоалкілу чи С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілену; Υ означає або групу С2-алкенілену, можливо, заміщену однією чи кількома групами С1-12-алкілу, С3-7-циклоалкілу чи С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілену; або групу С2-алкінілену; Ζ означає групу С3-7-циклоалкілу, з формулою: m означає ціле число від 1 до 5; р і q означають цілі числа і визначаються такими, щоб p+q було числом від 1 до 5; R1 означає атом водню, галогену чи групу гідрокси, ціано, нітро, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-4-фторалкокси, С1-4фтортіоалкіл; R2 означає атом галогену чи групу ціано, нітро, гідрокси, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4-тіоалкіл, С1-4фторалкіл, С1-4-фторалкокси, С1-4-фтортіоалкіл, або групу, що вибирається головним чином з фенілу, нафталінілу, біфенілу, фенілетиленілу, нафтилетиленілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, піридазинілу, тріазинілу, інданілу, інденілу, хінолінілу, ізохінолінілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, фталазинілу, циннолінілу, тієнілу, фуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, оксазолілу, тіазолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, оксадіазолілу, тріазолілу, фенілімідазолілу, бензотієнілу, бензофуранілу, дибензофуранілу, бензімідазолілу, бензотріазолілу, індолілу, ізоіндолілу, індазолілу, бензоксазолілу, бензізоксазолілу, бензотіазолілу, бензізотіазолілу, дигідроіндолілу, піролопіридинілу, фуропіридинілу, тієнопіридинілу, імідазопіридинілу, оксазолопіридинілу, тіазолопіридинілу, 15 піразолопіридинілу, ізоксазолопіридинілу, ізотіазолопіридинілу, тетрагідрохінолінілу, тетрагідроізохінолінілу, фенілокси, фенілтіо, фенілсульфонілу, бензоїлу, бензилокси, фенілетокси, фенілпропокси, нафталінілокси, нафталінілметокси, нафталінілетокси, нафталінілпропокси, хінолеїнокси, ізохінолеїнокси, і, можливо, заміщену одним чи кількома замісниками, що вибираються з атому галогену, групи ціано, нітро, С1-4-алкіл, гідрокси, С1С1-4-тіоалкіл, С1-3-фторалкілу С1-34-алкокси, фторалкокси, С1-3-фтортіоалкіл, фенілокси, бензилокси, піперидинілу, піролідинілу, морфолінілу, NR6R7, NHCOR6, СОR6, CO2R6, SO2R6, -О-(С1-3алкілен)-О-, 4-піперазинілу, можливо, заміщений С1-3-алкілом або бензилом; R6 і R7 означають, незалежно один від одного, групу С1-3-алкілу, феніл; і R3 означає групу з загальною формулою CHR4CONHR5, в якій R4 означає атом водню або групу С1-3-алкіл, і R5 означає атом водню або групу С1-3-алкіл, С3-5-циклоалкіл, С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілен; - якщо n означає ціле число від 2 до 7: А вибирається з однієї чи кількох груп Χ, Υ і/або Ζ; X означає групу С1-2-алкілену, можливо, заміщену однією чи кількома групами С1-12-алкілу, С3-7циклоалкілу чи С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілену; Υ означає або групу С2-алкенілену, можливо, заміщену однією чи кількома групами С1-12-алкїлу, С3-7-циклоалкілу чи С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілену; або групу С2-алкінілену; Ζ означає групу С3-7-циклоалкілу, з формулою: m означає ціле число від 1 до 5; p і q означають цілі числа і визначаються такими, щоб p+q було числом від 1 до 5; R1 означає атом водню, галогену чи групу гідрокси, ціано, нітро, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-4-фторалкокси, С1-4фтортіоалкіл; R2 означає атом водню, галогену чи групу ціано, нітро, гідрокси, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-4-фторалкокси, С1-4фтортіоалкіл, або групу, що вибирається головним чином з групи, що містить феніл, нафталініл, біфеніл, фенілетиленіл, нафтилетиленіл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, тріазиніл, інданіл, інденіл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, циннолініл, тієніл, фураніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, тріазоліл, фенілімідазоліл, бензотієніл, бензофураніл, дибензофураніл, бензімідазоліл, бензотріазоліл, індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, дигідроіндоліл, піролопіридиніл, фуропіридиніл, тієнопіридиніл, імідазопіридиніл, оксазолопіридиніл, тіазолопіридиніл, піразолопіридиніл, ізоксазолопіридиніл, ізотіазолопіридиніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, фенілокси, фенілтіо, 86013 16 фенілсульфоніл, бензоїл, бензилокси, фенілетокси, фенілпропокси, нафталінілокси, нафталінілметокси, нафталінілетокси, нафталінілпропокси, хінолеїнокси, ізохінолеїнокси, і, можливо, заміщену одним чи кількома замісниками, що вибираються з атому галогену, групи ціано, нітро, С1-4-алкіл, гідрокси, С1-4-алкокси, С1-4-тіоалкіл, С1-3-фторалкіл, С1-3-фторалкокси, С1-3-фтортіоалкілу, фенілокси, бензилокси, піперидинілу, піролідинілу, морфолінілу, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -О-(С13-алкілен)-О-, 4-піперазиніл, можливо, заміщений С1-3-алкілом або бензилом; R6 і R7 означають, незалежно один від одного, групу С1-3-алкілу, феніл; і R3 означає групу з загальною формулою CHR4CONHR5, в якій R4 означає атом водню або групу С1-3-алкіл і R5 означає атом водню або групу С1-3-алкіл, С3-5-циклоалкіл, С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілен. Серед сполук загальної формули (І) третє сімейство сполук, яким надають особливу перевагу, складається з сполук, у яких: n означає ціле число від 1 до 5; і/або А вибирається з однієї чи кількох груп Χ, Υ і/або Ζ; X означає групу С1-2-алкілену, конкретніше метилену, можливо, заміщену однією чи кількома групами С1-3-алкілу, конкретніше - метилу; Ζ означає групу С3-7-циклоалкілу, з формулою: m означає ціле число від 1 до 5, конкретніше дорівнює 1; p і q означають цілі числа і визначаються такими, щоб p+q було числом від 1 до 5, конкретніше - дорівнювало 4; і/або R1 означає водень або галоген, конкретніше хлор або фтор, або групу С1-4-алкокси, конкретніше - метокси; і/або R2 означає атом водню, галогену, конкретніше - хлору, брому чи фтору, або групу гідрокси, С1-4алкіл, конкретніше - метил, С1-4-алкокси, конкретніше -метокси, С1-4-фторалкіл, конкретніше - трифторметил, С1-4-фторалкокси, конкретніше - трифторметокси, або групу, що вибирається головним чином з групи, що містить феніл, нафталініл, біфеніл, фенілетиленіл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, хінолініл, ізохїнолініл, тієніл, фураніл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, фенілімідазоліл, бензотієніл, дибензофураніл, бензімідазоліл, піролопіридиніл, фенілокси, фенілсульфоніл, бензоїл, бензилокси або фенілпропокси, і, можливо, заміщену одним чи кількома замісниками, що вибираються з атому галогену, конкретніше - хлору чи фтору, групи ціано, нітро, С1-4-алкіл, конкретніше - метил, етил, ізопропил, бутил, третбутил, С1-4-алкокси, конкретніше - метокси, етокси, С1-4-тіоалкіл, конкретніше тіометил, С1-3-фторалкіл, конкретніше - трифторметил, С1-3-фторалкокси, конкретніше - трифторметокси, фенілокси, бензилокси, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -O-(С1-3-алкілен)-О-, конкретніше - -O-(CH2)-O; і/або 17 86013 R6 і R7 означають, незалежно один від одного, групу С1-3-алкіл, конкретніше -метил; і/або R3 означає групу з загальною формулою CHR4CONHR5, в якій R4 означає атом водню або групу С1-3-алкіл, і R5 означає атом водню або групу С1-3-алкіл, конкретніше - метил, етил, С3-5-циклоалкіл, конкретніше - циклопропил, С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілен, конкретніше - циклопропилметил. Серед сполук цього третього сімейства сполук, яким надають особливу перевагу, більша перевага надається сполукам, у яких: n означає ціле число від 1 до 5; і/або А означає групу С1-2-алкілену, конкретніше метилену; і/або R1 означає водень або галоген, конкретніше хлор або фтор; і/або R2 означає групу, що вибирається з групи, до якої входять феніл, нафталініл, фенілокси, фенілсульфоніл, бензилокси, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, фенілімідазол або піролопіридиніл, і, можливо, заміщену одним чи кількома замісниками, що вибираються з атому галогену, конкретніше хлору чи фтору, групи ціано, С1-4-алкіл, конкретніше - метил, С1-4-алкокси, конкретніше - метокси, С1-3-фторалкіл, конкретніше - трифторметил, С1-3фторалкокси, конкретніше - трифторметокси; і/або R3 означає групу з загальною формулою CHR4CONHR5, в якій R4 означає водень і R5 означає атом водню або групу С1-3-алкіл, конкретніше метил, етил, С3-5-циклоалкіл, конкретніше - циклопропил, С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілен, конкретніше циклопропилметил. Серед сполук загальної формули (І) четверте сімейство сполук, яким надають особливу перевагу, складається з сполук, у яких: n означає ціле число від 5 до 7; і/або А означає групу С1-2-алкілену, конкретніше метилену; і/або R1 і R2 означають, незалежно один від одного, атом водню, або галогену, або групу ціано, гідрокси, С1-4-алкіл, С1-4-алкокси, С1-4-фторалкіл, С1-4фторалкокси; і/або R3 означає групу з загальною формулою CHR4CONHR5, в якій R4 означає водень і R5 означає атом водню або групу С1-3-алкіл, конкретніше - метил, етил, С35-циклоалкіл, конкретніше - циклопропил, С3-7циклоалкіл-С1-6-алкілен, конкретніше - циклопропилметил. Предметом винаходу також є, крім сполук загальної формули (І), сполуки, що відповідають загальній формулі (I'): (I') в якій: n означає ціле число між 1 і 6; А вибирається з однієї чи кількох груп Χ, Υ і/або Ζ; 18 X означає групу С1-2-алкілену, можливо, заміщену однією чи кількома групами С1-12-алкілу, С3-7циклоалкілу чи С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілену; Υ означає або групу С2-алкенілену, можливо, заміщену однією чи кількома групами С1-12-алкілу, С3-7-циклоалкілу чи С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілену; Ζ означає групу С3-7-циклоалкілу, з формулою: m означає ціле число від 1 до 5; p і q означають цілі числа і визначаються такими, щоб p+q було числом від 1 до 5; R1 означає атом водню, галогену чи групу гідрокси, ціано, нітро, Сі.3-алкіл, Сі_3-алкокси, С1-3тіоалкіл, С1-3-фторалкіл, С1-3-фторалкокси, С1-3фтортіоалкіл; R2 означає атом водню, галогену чи групу ціано, нітро, гідрокси, С1-3-алкіл, С1-3-алкокси, С1-3тіоалкіл, С1-3-фторалкіл, С1-3-фторалкокси, С1-3фтортіоалкіл, або групу, що вибирається головним чином з групи, до якої входять феніл, нафталініл, біфеніл, фенілетиленіл, нафтилетиленіл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, тріазиніл, інданіл, інденіл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, циннолініл, тієніл, фураніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, тріазоліл, бензотієніл, бензофураніл, дибензофураніл, бензімідазоліл, бензотріазоліл, індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, дигідроіндоліл, піролопіридиніл, фуропіридиніл, тієнопіридиніл, імідазопіридиніл, оксазолопіридиніл, тіазолопіридиніл, піразолопіридиніл, ізоксазолопіридиніл, ізотіазолопіридиніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, фенілокси, фенілтіо, фенілсульфоніл, бензоїл, бензилокси, фенілетокси, фенілпропокси, нафталінілокси, нафталінілметокси, нафталінілетокси, нафталінілпропокси, хінолеїнокси, ізохінолеїнокси, і, можливо, заміщену одним чи кількома замісниками, що вибираються з атому галогену, групи ціано, нітро, С1-4-алкіл, гідрокси, С1С1-4-тіоалкіл, С1-3-фторалкіл, С1-34-алкокси, фторалкокси, С1-3-фтортіоалкіл, фенілокси, бензилокси, піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, NR6R7, NHCOR6, СOR6, CO2R6, SO2R6, -О-(С1-3алкілен)-О-, 4-піперазиніл, можливо, заміщений С13-алкілом або бензилом; Re і R7 означають, незалежно один від одного, групу С1-3-алкілу, феніл; і R3 означає групу з загальною формулою CHR4CONHR5, в якій R4 означає атом водню або групу С1-3-алкіл, і R5 означає атом водню або групу С1-3-алкіл, С3-5-циклоалкіл, С3-7-циклоалкіл-С1-6-алкілeн. Сполуки загальної формули (І) можуть містити один чи кілька асиметричних атомів вуглецю. Вони можуть перебувати або в формі енантіомерів (оптичних антиподів, дзеркальних ізомерів), або діастереоізомерів, а також їхніх сумішей, включно рацемічні суміші, є частиною винаходу. 19 Сполуки формули (І) можуть існувати в стані лужних або адитивних солей кислот. Такі адитивні солі є частиною винаходу. Ці солі переважно готуються з фармацевтично прийнятних кислот, але солі інших корисних кислот, наприклад, для очищення чи ізоляції сполук формули (І), також є частиною винаходу. Сполуки загальної формули (І) можуть перебувати в формі гідратів або сольватів, а саме в формі асоціацій чи поєднань з однією чи кількома молекулами води чи розчинника. Такі гідрати і сольвати також становлять частину винаходу. В межах винаходу розуміють під: - Ct-z, де t і z можуть приймати значення від 1 до 12, - вуглецевий ланцюг, що може мати від t до z атомів вуглецю, наприклад, С1-3 - вуглецевий ланцюг, що може мати від 1 до 3 атомів вуглецю; - алкіл - насичену аліфатичну групу, лінійну або розгалужену; наприклад, С1-3-алкіл означає вуглецевий ланцюг, що може мати від 1 до 3 атомів вуглецю, лінійний або розгалужений, конкретніше - метил, етил, пропил, 1-метилетил; - алкілен - насичену двовалентну алкільну групу, лінійну або розгалужену, наприклад, група С13алкілен означає двовалентний вуглецевий ланцюг з 1-3 атомами вуглецю, лінійний або розгалужений, конкретніше - метилен, етилен, 1метилетилен, пропілен; - циклоалкіл - циклічну алкільну групу, наприклад, група С3-5-циклоалкіл означає циклічну вуглецеву групу з 3-5 атомами вуглецю, конкретніше циклопропіл, циклобутил, циклопентил; - алкіленен - аліфатичну групу з 2 атомами вуглецю, ненасичену двовалентну, конкретніше етилен; - С2-алкіленен - групу -CºС-; - алкокси - групу -О-алкілу з насиченим аліфатичним ланцюгом, лінійним або розгалуженим; - тіоалкіл - групу -S-алкілу з насиченим аліфатичним ланцюгом, лінійним або розгалуженим; - фторалкіл - алкільну групу, в якій один чи кілька атомів водню було заміщено атомом фтору; - фторалкокси - алкоксильну групу, в якій один чи кілька атомів водню було заміщено атомом фтору; - фтортіоалкіл - тіоалкільну групу, в якій один чи кілька атомів водню було заміщено атомом фтору; - атом галогену, фтору, хлору, брому чи йоду. Сполуки згідно з винаходом можуть бути отримані різними методами, які проілюстровані наведеними нижче схемами. Так, перший метод (схема 1) полягає у проведенні реакції аміну загальної формули (II), в якій R1, R2, n і А є такими, як визначені вище, з карбонатом загальної формули (III), в якій U означає атом водню або нітрогрупу, a R3 є таким, як визначено вище, в розчинникові, такому, як толуол або дихлорметан, за температури з проміжку між 0 і 80°С. 86013 20 Карбонати загальної формули (III) можуть бути отримані будь-яким методом, описаним в літературі, наприклад, шляхом реакції спирту загальної формули HOR3 з фенілхлорформіатом або 4нітрофенілом, в присутності лугу, такого, як триетиламін або діізопропілетиламін. Інший метод (схема 2) отримання сполук загальної формули (І) полягає у проведенні реакції аміну загальної формули (II), такого, як визначено вище, з карбонатом загальної формули (IIIа), в якій V означає атом водню або нітрогрупу, R4 є таким, як визначено вище, a R означає метил- або етил групу. Карбамат-ефір загальної формули (Іа), таким чином отриманий, далі перетворюється в сполуку загальної формули (І) шляхом амінолізу під дією аміну загальної формули R5 NH2; R5 є таким, як визначено вище. Реакція амінолізу може бути проведена в розчинникові, такому, як метанол, або суміші розчинників, таких, як метанол і тетрагідрофуран. Карбонати загальної формули (IIIа) можуть бути отримані методом, аналогічним використаному для карбонатів формули (III). Варіант отримання (схема 3) сполук загальної формули (І) полягає у проведенні реакції похідної загальної формули (IIа), в якій R1, R2, n і А є такими, як визначені вище, a W означає функціональну групу гідрокси, мезилат, тосилат, або атом хлору, брому чи йоду, з оксазолідин-дикетоном загальної структури (IV), в якій R4 є таким, як визначено вище для вироблення похідної оксазолідин-дикетону загальної структури (V). У випадку, якщо W означає функціональну групу гідрокси, реакція може проводитись згідно з умовами Міцунобу [Mitsunobu, Synthesis 1981, 128], наприклад, шляхом дії азодикарбоксилатдіетилу чи діізопропілу в присутності трифенілфосфіну. У випадку, якщо X означає атом хлору, брому чи йоду, або функціональну групу мезилат чи тосилат, реакція може проводитись в присутності лугу, такого, як 1,1,3,3-тетраметилгуанідин, гідрид натрію чи трет-бутоксид натрію в розчинникові, такому, як тетрагідрофуран, ацетонітрил чи диме 21 тилформамід, за температури з проміжку між 0 і 80°С. Таким чином отримана похідна оксазолідиндикетону загальної структури (V) потім перетворюється в сполуку загальної формули (І) шляхом амінолізу під дією аміну загальної формули R5NH2, де R5 є таким, як визначено вище. Якщо R2 являє собою групу типу арил чи гетероарил в сполуці формули (І), (Іа), (II), (IIа) або (V), то введення R2 в цикл фенілу може бути здійснено шляхом реакції похідної сполуки загальної формули (І), (Іа), (II), (IIа) або (V), в якій цикл фенілу має атом хлору, брому, йоду, або функціональну групу трифталат в положенні, в яке хочуть ввести R2, з похідною боранової кислоти арилу чи гетероарилу згідно з умовами реакції Сузукі [Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483], або з похідною триалкіл арилу з двовалентним оловом або гетероарил ом, згідно з умовами реакції Стілля [Stille, Angew. Chem. (1986), 25, 508-524]. Якщо R2 представляє групу типу арилокси чи типу імідазоліл, піролопіридиніл або індоліл в сполуці формули (І), (Іа), (II), (IIа) або (V), то введення R2 в цикл фенілу може бути здійснено шляхом реакції О-арилювання або N-арилювання згідно з умовами реакції Бухвальда [Buchwald. Angew. Chem. (2003), 42, 5400-5449]. Сполуки формули (II), (IIа) і (IV), якщо спосіб їхнього отримання не описано, є доступними в торговій мережі або описані в літературі, або ж можуть бути отримані методами, описаними в літературі чи є відомими спеціалістам у цій галузі. Сполуки загальної формули (Іа), в якій n, A, R1, R2 і R4 є такими, як визначені вище, в загальній формулі (І), і R означає групу метил або етил, є новими і також становлять частину винаходу. Вони є корисними як проміжні сполуки синтезу для отримання сполук загальної формули (І). Сполуки загальної формули (V), в якій n, A, R1 і R4 є такими, як визначені в загальній формулі (І), і де R2 означає атом водню, брому, йоду чи фтору, або групу ціано, нітро, гідрокси, С1-4-алкіл, С1-4алкокси, С1-4-тіоалкіл, С1-4-фторалкіл, С1-4фторалкокси, С1-4-фтортіоалкіл, 86013 22 або групу, що вибирається з групи, що містить феніл, нафталініл, біфеніл, фенілетиленіл, нафтилетиленіл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, тріазиніл, інданіл, інденіл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, циннолініл, тієніл, фураніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, тріазоліл, фенілімідазоліл, бензотієніл, бензофураніл, дибензофураніл, бензімідазоліл, бензотріазоліл, індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, дигідроіндоліл, піролопіридиніл, фуропіридиніл, тієнопіридиніл, імідазопіридиніл, оксазолопіридиніл, тіазолопіридиніл, піразолопіридиніл, ізоксазолопіридиніл, ізотіазолопіридиніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, фенілокси, фенілтіо, фенілсульфоніл, бензоїл, бензилокси, фенілетокси, фенілпропокси, нафталінілокси, нафталінілметокси, нафталінілетокси, нафталінілпропокси, хінолеїнокси, ізохінолеїнокси, і, можливо, заміщену одним чи кількома замісниками, що вибираються з атому водню, групи ціано, нітро, С1-4-алкіл, гідрокси, С1-4-алкокси, С1-4-тіоалкіл, С1-3-фторалкіл, С1-3-фторалкокси, С13-фтортіоалкіл, фенілокси, бензилокси, піперидиніл, піролідиніл, морфолініл, NR6R7, NHCOR6, COR6, CO2R6, SO2R6, -О-(С1-3-алкілен)-О-, 4піперазиніл, можливо, заміщений С1-3-алкілом або бензилом; і R6 і R7 означають, незалежно один від одного, групу С1-3-алкіл, феніл; є також новими і становлять частину винаходу. Вони є корисними як проміжні сполуки синтезу для отримання сполук загальної формули (І). Приклади, наведені нижче, ілюструють отримання кількох сполук згідно з винаходом. Ці приклади не є обмежувальними наводяться лише для наочного пояснення винаходу. Мікроаналізи, спектри I.R. (інфрачервоний) і R.M.N. (ядерного магнітного резонансу) та/або LS-MS (рідинна хроматографія з мас-спектрометрією) підтверджують структури і чистоту отриманих сполук. PF (°С) означає точку плавлення в градусах Цельсія. Номери, зазначені в круглих дужках в заголовках прикладів відповідають номерам, проставленим в першому стовпчикові таблиці, наведеної нижче. Для формування назв сполук в наведених нижче прикладах була використана номенклатура UICPA (Union Internationale de Chimie Pure et Appliquee (Міжнародний союз теоретичної і прикладної хімії) - англійською IUPAC). Наприклад, для біфенільної групи було дотриману такої нумерації: Приклад 1 (Сполука №1) 1,1'-біфеніл-4-ілметилкарбамат (метиламіно)-2-оксоетилу 2 23 До 0,1г (0,97ммоль) N-метил-2гідроксіацетаміду краплями і за кімнатної температури додають розчин 0,196г (0,97ммоль) хлорформіату 4-нітрофенілу в 3мл хлорметилену і 0,166мл (0,97ммоль) N,N-діізопропілетиламіну. Збовтують суміш за кімнатної температури протягом 45 хвилин, потім додають краплями і за кімнатної температури розчин 0,195г (1,067ммоль) 4фенілбензиламіну в 3мл хлорметилену і 0,166мл (0,97ммоль) N,N-діізопропілетиламіну. Збовтують суміш за кімнатної температури протягом 1 години. Промивають насиченим водним розчином хлориду амонію, 10%-м водним розчином карбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію. Розділяють фази і сушать органічну фазу на сульфаті натрію. Фільтрують, концентрують фільтрат під зниженим/приведеним тиском очищають залишок за допомогою хроматографії на силікагелі з етилацетатом. Отримують 0,1г білої твердої речовини. LS-MS: М+Н=299 Точка плавлення (°С): 189-190°С RMN 1H (DMSO-d6) δ (м.д.): 7,90 - 7,35 (m, 11Н); 4,40 (с, 2Н); 4,30 (д, 2Н); 2,65 (д, 3Н). Приклад 2 (Сполука №125) 2-[4-(трифторметил)феніл]етилкарбамат 2(метиламіно)-2-оксоетилу 2.1. 3-{2-[4-(трифторметил)феніл]етил}-1,3оксазолідин-2.4-дикетон До розчину 1.4г (7,36ммоль) 2-[4(трифторметил)феніл]етанолу, 2,22г (8,47ммоль) трифенілфосфіну і 0,82г (8,1ммоль) 1,3оксазолідин-2.4-дикетону [J. Med. Chem. 1991, 34, 1542-1543] в 25мл тетрагідрофурану, охолодженого приблизно до -10°С, додають краплями, в інертній атмосфері, розчин 1,7г (8,47ммоль) діізопропілазідокарбоксилату (DIAD) в 5мл тетрагідрофурану, утримуючи все це за температури реакційного середовища між -10°С і 0°С. Здійснюють збовтування при 0°С протягом 1 години, потім при 25°С протягом 20 годин. Концентрують фільтрат під зниженим/приведеним тиском, збирають залишок з дихлорметаном і 5%-м водним розчином гідроксиду натрію (їдкого натру) (10мл). Відділяють водну фазу, потім 2 рази її екстрагують з дихлорметаном. Об'єднують органічні фази і промивають їх послідовно водним розчином соляної кислоти (1N), потім насиченим водним розчином гідрогенкарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію. Сушать органічну фазу на сульфаті натрію і концентрують фільтрат під зниженим/приведеним тиском. Очищають залишок за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю 20/80 етилацетату і циклогексану. Отримують 1,5г оксазолідин-дикетону в формі олії. 2.2. 2-[4-(трифторметил)феніл]етилкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетилу До розчину 0,75г (2,74ммоль) 3-{2-[4(трифторметил)феніл]етил}-1,3-оксазолідин-2.4дикетону, одержаного на етапі 2.1, в 10мл метано 86013 24 лу, додають 8мл (16,47ммоль) розчину метиламіну (2М) в тетрагідрофурані. Продовжують збовтування за кімнатної температури протягом 12 годин. Після концентрації під зниженим/приведеним тиском, очищають отриманий залишок за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи з сумішшю 95/5 дихлорметану і метанолу. Отримують білу тверду речовину, яку рекристалізують в суміші етилацетату і діізопропілефіру. Одержують 0,530г чистого продукту. LS-MS: М+Н=305 Точка плавлення (°С): 140-142°С RMN 1Н (CDCl3) δ (м.д.): 2,85 (д, 3Н); 2,95 (т, 2Н) 3,50 (кв, 2Н); 4,60 (с, 2Н); 4,90 (широкий s, 1H); 6,15 (ушир, с, 1H); 7,35 (д, 2Н); 7,60 (д, 2Н). Приклад 3 (Сполука №150) 2-(4'-хлор-1,1'-біфеніл-4-іл)етилкарбамат 2(метиламіно)-2-оксоетилу 3.1. 3-[2-(4-бромфеніл)етил]-1,3-оксазолідин2,4-дикетон Використовують порядок виконання роботи, описаний в прикладі 2 (етап 2.1); з 4г (19,89ммоль) 2-(4-бромфеніл)етанолу, 6,3г (23,87ммоль) трифенілфосфіну, 2,4г (23,87ммоль) 1,3-оксазолідин-2,4дикетону і 4,8г (23,87ммоль) діізопропілазодикарбоксилату, отримують 4,6г чистого продукту в формі твердої речовини білого кольору, після хроматографії на силікагелі, з елююванням дихлорметаном. Точка плавлення (°С): 122-124°С 3.2. 3-[2-(4'-хлор-1,1'-біфеніл-4-іл)етил]-1,3оксазолідин-2,4-дикетон В колбу з трьома шийками 250мл, уміщену в інертну атмосферу, вводять 2г (7,04ммоль) 3-[2-(4бромфеніл)етил]-1,3-оксазолідин-2,4-дикетону, отриманого на етапі 3.1, 2,2г (14,08ммоль) 4хлорфенілборанової кислоти, 6,5г (28,16ммоль) гідратованого фосфату калію в формі суспензії в 100мл 1,2-диметоксиетану. Потім додають 0,80г (0,70ммоль) тетракіс-паладію (трифенілфосфіну). Тоді витримують реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом ночі. Шляхом фільтрування на целіті відокремлюють солі, потім концентрують фільтрат під зниженим/приведеним тиском. Забирають залишок за допомогою етилацетату і води. Відокремлюють органічну фазу, промивають насиченим водним розчином хлориду натрію. Концентрують фільтрат під зниженим/приведеним тиском і очищають залишок за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи з дихлорметаном. Отримують 1,22г чистого продукту в формі твердої речовини білого кольору. Точка плавлення (°С): 182-184°С 3.3. 2-(4'-хлор-1,1'-біфеніл-4-іл)етилкарбамат2-(метиламіно)-2-оксоетилу Чинять так, як описано в прикладі 2 (етап 2.2). З 0,40г (1,27ммоль) 3-[2-(4'-хлор-1,1’-біфеніл-4іл)етил]-1,3-оксазолідин-2,4-дикетону, отриманого на етапі 3.2, і 2,5мл (5,07ммоль) метиламіну (2М) в 25 тетрагідрофурані, отримують 0,250г чистого продукту в формі твердої речовини білого кольору, після хроматографії на силікагелі, з елююванням з сумішшю 98/2 дихлорметану і метанолу. LS-MS: М+Н=348 Точка плавлення (°С): 186-188°С RMN 1Н (CDCI 3) δ (м.д.): 2,80 (д, 3Н); 2,95 (т, 2Н); 3,55 (кв, 2Н); 4,60 (с, 2Н); 4,90 (ушир, с, 1Н); 6,15 (ушир, с, 1Н); 7,33 (д, 2Н); 7,40 - 7,70 (масивний, 6Н). Приклад 4 (Сполука №192) 2-(3'-хлор-4'-фтор-1,1'-біфеніл-4іл)етилкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетилу 4.1. 2-(4-бромфеніл)етилкарбамат 2(метиламіно)-2-оксоетилу Чинять так, як описано в прикладі 2 (етап 2.2). З 2,6г (9,15ммоль) 3-[2-(4-бромфеніл)етил]-1,3оксазолідин-2,4-дикетону, приготовленого в прикладі 3 (етап 3.1), і 18,3мл (36,6ммоль) метиламіну (2М) в тетрагідрофурані, і після повторного відбору діізопропілефіру отримують 2,6г чистого продукту в формі твердої речовини білого кольору. Точка плавлення (°С): 122-124°С 4.2. 2-(3'-хлор-4'-фтор-1,1'-біфеніл-4іл)етилкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетилу Використовують порядок виконання роботи, описаний в прикладі 2 (етап 2.2). З 0,820г (2,6ммоль) 2-(4-бромфеніл)етилкарбамату 2(метиламіно)-2-оксоетилу, отриманого на етапі 4.1, 0,4г (2,86ммоль) 3-хлор-4-фторфенілборанової кислоти, 2,86мл (5,72ммоль) водного розчину карбонату натрію (2М), 3мл етанолу і 0,15г (0,13ммоль) тетракіс-паладію (трифенілфосфіну), отримують 0,42г чистого продукту в формі твердої речовини білого кольору, після хроматографії на силікагелі, з елююванням з сумішшю 95/5 дихлорметану і метанолу, після рекристалізації в етилацетаті. LS-MS: М+Н=365 Точка плавлення (°С): 178-180°С RMN 1H (CDCI 3) δ (м.д.): 2,80 (д, 3Н); 2,90 (т, 2Н); 3,55 (кв, 2Н); 4,60 (с, 2Н); 4,90 (ушир, с, 1H); 6,15 (ушир, с, 1H); 7,10-7,30 (масивний, 3Н); 7,407,55 (масивний, 3Н); 7,65 (п.д., 1Н). Приклад 5 (Сполука №9) (3-хлор-4'-фтор-1,1'-біфеніл-4іл)метилкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетилу 5.1. 3-хлор-4'-фтор-1,1'-біфеніл-4-карбонова кислота В інертній атмосфері вводять 5г (21,2ммоль) 4-бром-2-хлорбензойної кислоти, 2,96г (23,3ммоль) 4-фторфенілборанової кислоти, 31,8мл (63,6ммоль) водного розчину карбонату натрію (2М) в формі суспензії в 40мл толуолу. Потім додають 0,80г (0,70ммоль) тетракіс-паладію (трифенілфосфіну). Тоді витримують реакційну суміш зі зворотним холодильником протягом ночі. Шляхом фільтрування на целіті відокремлюють солі, потім концентрують фільтрат під зниженим/приведеним тиском. Забирають залишок за 86013 26 допомогою етилацетату і водного розчину соляної кислоти (4N). Відокремлюють органічну фазу, промивають її насиченим водним розчином хлориду натрію, і концентрують фільтрат під зниженим/приведеним тиском. Отримують 3,1г кислоти в формі твердої речовини бежевого кольору, що використовується як така на наступному етапі. 5.2. (3-хлор-4'-фтор-1,1’-біфеніл-4-іл)метанол До розчину 3,1г (12,4ммоль) 3-хлор-4'-фтор1,1’-біфеніл-4-карбонової кислоти, підготовленої на етапі 5.1, в 50мл тетрагідрофурану, краплями за кімнатної температури, додають 9,3мл (18,56ммоль) розчину (2М) боранодиметилсульфідного комплексу в тетрагідрофурані. Проводять збовтування за кімнатної температури протягом 18 годин. Концентрують під зниженим/приведеним тиском і забирають залишок за допомогою етилацетату і 100мл водного розчину соляної кислоти 0,1N. Відокремлюють водну фазу, потім двічі екстрагують її з етилацетатом. Збирають органічні фази і промивають їх послідовно насиченим водним розчином гідрогенокарбонату натрію, потім - насиченим водним розчином хлориду натрію. Висушують органічну фазу на сульфаті натрію і концентрують фільтрат під зниженим/приведеним тиском. Таким чином отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи з сумішшю 20/80 етилацетату і циклогексану. Отримують 1,9г чистого продукту в формі твердої речовини білого кольору. Точка плавлення (°С): 86-88°С 5.3. 3-хлор-4-(хлор метил)-4'-фтор-1,1’-біфеніл До розчину 1,9г (8ммоль) (3-хлор-4'-фтор-1,1’біфеніл-4-іл)метанолу, підготовленого на етапі 5.2., в 20мл хлороформу, краплями за кімнатної температури, додають 2,3мл (32ммоль) хлориду тіонілу. Збовтують за кімнатної температури протягом 18 годин і концентрують фільтрат до сухого під зниженим/приведеним тиском. Отриманий залишок випаровують з 50мл толуолу. Отримують 2г хлориду в формі олії, що використовується як така на наступному етапі. 5.4. 3-[(3-хлор-4'-фтор-1,1'-біфеніл-4-іл)метил]1,3-оксазолідин-2,4-дикетон Витримують зі зворотним холодильником протягом 18 годин розчин 0,5г (1,96ммоль) 3-хлор-4(хлорметил)-4'-фтор-1,1’-біфенілу, приготовленого на етапі 5.3., 0,240г (2,35ммоль) 1,3-оксазолідин2,4-дикетону і 0,45г (3,92ммоль) 1,1,3,3тетраметилгуанідину, в 10мл тетрагідрофурану. Залишають до повернення до кімнатної температури і концентрують під зниженим/приведеним тиском. Забирають залишок дихлорметаном і водою, відокремлюють водну фазу і двічі екстрагують її з дихлорметаном. Промивають зібрані органічні фази насиченим водним розчином хлориду натрію і висушують їх на сульфаті натрію. Після випаровування розчинника отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи з сумішшю 20/80 етилацетату і циклогексану. Отримують 0,33г чистого продукту в формі твердої речовини білого кольору. Точка плавлення (°С): 108-110°С 27 5.5. (3-хлор-4'-фтор-1,1’-біфеніл-4іл)метилкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетилу Чинять так, як описано в прикладі 2 (етап 2.2). З 0,33г (0,9ммоль) 3-[(3-хлор-4'-фтор-1,1’-біфеніл4-іл)метил)])-1,3-оксазолідин-2,4-дикетону, отриманого на етапі 5.4., і з 1,35мл (2,7ммоль) розчину метиламіну (2М) в тетрагідрофурані, отримують 0,21г чистого продукту в формі твердої речовини білого кольору, після хроматографії на силікагелі, з елююванням з сумішшю 95/5 дихлорметану і метанолу, після рекристалізації в етилацетаті. LS-MS: M+H=351 Точка плавлення (°С): 170-172°С RMN 1Н (CDCI 3) δ (м.д.): 2,90 (д, 3Н); 4,50 (д, 2Н); 4,60 (с, 2Н); 5,40 (ушир, с, 1H); 6,10 (ушир, с, 1H); 7,15 (т, 2Н); 7,40-7,70 (масивний, 5Н). Приклад 6 (Сполука №141) 2-(3,4'-дифтор-1,1’-біфеніл-4-іл)етилкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетилу 6.1. 3,4'-дифтор-1,1'-біфеніл-4-карбоксальдегід Використовують метод, описаний в прикладі 3 (етап 3.2). З 5,3г (26ммоль) 4-бром-2фторбензальдегід, 4г (28,6ммоль) 4фторфенілборонової кислоти, 26мл (52ммоль) водного розчину карбонату натрію (2М) і 0,9г (0,78ммоль) тетракіс-паладію (трифенілфосфіну), отримують 3,4г чистого продукту в формі твердої речовини білого кольору, після хроматографії на силікагелі, з елююванням з сумішшю 10/90 етилацетату і циклогексану. Точка плавлення (°С): 98°С 6.2. 3,4'-дифтор-4-[(Z/Е)-2-нітровініл]-1,1'біфеніл Протягом ночі підігрівають до 50°С суспензію 3,4г (15,6ммоль) 3,4'-дифтор-1,1’-біфеніл-4карбоксальдегіду, підготовленого на етапі 6.1., 1,5мл (27,3ммоль) нітрометану і 0,9г (11,7ммоль) ацетату амонію. Залишають до повернення до кімнатної температури і знову відбирають дихлорметаном і водою. Відокремлюють водну фазу і двічі екстрагують її з дихлорметаном, промивають зібрані органічні фази насиченим водним розчином хлориду натрію і висушують їх на сульфаті натрію. Після випаровування розчинника отриманий залишок очищається за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи з сумішшю 10/90 етилацетату і циклогексану. Таким чином отримують 2г чистого продукту в формі жовтої олії. 6.3. 2-(3,4'-дифтор-1,1’-біфеніл-4-іл)етанамін До суспензії 0,90г (23,7ммоль) гідрату літію і алюмінію в 20мл ефіру, охолодженої до приблизно 0°С, додають краплями розчин 2г (7,7ммоль) 3,4'дифтор-4-[(Z/Е)-2-нітровініл]-1,1’-біфенілу, отриманого на етапі 6.2., в 40мл суміші тетрагідрофурану і ефіру (1/1). Потім витримують реакційну суміш при 60°С протягом 2 годин. Залишають до повернення до кімнатної температури, фільтрують через папір, потім обробля 86013 28 ють фільтрат 0,9мл води і 0,9мл 15%-ного водного розчину гідроксиду натрію, потім 2,7мл води. Залишають збовтуватись за кімнатної температури протягом 1 години. Знову відбирають за допомогою етилацетатом, відділяють водну фазу і тричі здійснюють екстрагування з етилацетатом, промивають зібрані органічні фази насиченим водним розчином хлориду натрію, висушують їх на сульфаті натрію і концентрують фільтрат під зниженим/приведеним тиском. Отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи з 28%-ною сумішшю 97/3/0,3 дихлорметану, метанолу і амонію. Отримують 0.31г продукту в формі безбарвної олії. 6.4. [(Фенілоксикарбоніл)окси]етилацетат До розчину 25г (240ммоль) гліколят етилу і 55мл (315ммоль) діізопропілетиламіну в 500мл толуолу, повільно додають за кімнатної температури 32мл (256ммоль) фенілхлорформіату. Продовжують збовтувати за кімнатної температури протягом 2 годин. Відокремлюють сіль, що утворилась, і концентрують фільтрат під зниженим/приведеним тиском. Отримують 53,7г олійного продукту, що використовується як такий на наступному етапі. 6.5. (((2-(3,4'-дифтор-1,1’-біфеніл-4-іл)аміно)карбоніл)етилоксиацетат Підігрівають до 60°С протягом 18 годин, розчин 0,31г (1,33ммоль) 2-(3,4'-дифтор-1,1'-біфеніл4-іл)етанаміну, підготовленого на етапі 6.3., і 0,33г (1,46ммоль) [(фенілоксикарбоніл)окси]етилацетат, отриманого на етапі 6.4., в 10мл толуолу. Залишають до повернення до кімнатної температури, відокремлюють нерозчинний залишок шляхом фільтрування і концентрують фільтрат під зниженим/приведеним тиском. Забирають залишок дихлорметаном, промивають зібрані органічні фази насиченим водним розчином хлориду натрію і висушують їх на сульфаті натрію. Після випаровування розчинника отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи з сумішшю 30/70 етилацетату і циклогексану. Таким чином отримують 0,33г чистого продукту в формі твердої речовини білого кольору. Точка плавлення (°С): 73-75°С 6.6. 2-(3,4'-дифтор-1,1'-біфеніл-4іл)етилкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетилу Чинять так, як в прикладі 2 (етап 2.2). З 0,33г (0,9ммоль) (((2-(3,4'-дифтор-1,1’-біфеніл-4-іл)аміно)карбоніл)етилоксиацетату, приготовленого на етапі 6.5., і 1,35мл (2,7ммоль) розчину метиламіну (2М) в тетрагідрофурані, отримують 0,210г чистого продукту в формі твердої речовини білого кольору, після рекристалізації в етилацетаті. LS-MS: М+Н=349 Точка плавлення (°С): 164-166°С RMN 1Н (CDCI 3) δ (м.д.): 2,90 (д, 3Н); 3,00 (т, 2Н); 3,50 (кв, 2Н); 4,60 (с, 2Н); 5,0 (ушир, с, 1Н); 6,10 (ушир, с, 1Н); 7,10 - 7,40 (масивний, 5Н); 7,55 (п.д., 2Н). Приклад 7 (Сполука №145) 1-(4'-фтор-1,1'-біфеніл-4іл)циклопропілметилкарбамат 2-аміно-2-оксоетилу 29 7.1. (4'-фтор-1,1'-біфеніл-4-іл)ацетонітрил Використовують метод, описаний в прикладі 3 (етап 3.2). З 4,12г (32,48ммоль) (4бромфеніл)ацетонітрилу, 5г (35,73ммоль) 4фторфенілборонової кислоти, 32,48мл (64,96ммоль) водного розчину карбонату натрію (2М) і 1,24г (1,07ммоль) тетракіс-паладію (трифенілфосфіну), отримують 3,3г чистого продукту в формі твердої речовини білого кольору, після хроматографії на силікагелі, з елююванням з сумішшю 15/85 етилацетату і циклогексану. Точка плавлення (°С): 100-102°С 7.2. 1-(4'-фтор-1,1’-біфеніл-4-іл)циклопропанкарбонітрил До суспензії 3,1г (14,7ммоль) (4'-фтор-1,1’біфеніл-4-іл)ацетонітрилу, підготовленого на етапі 7.1, 2,4мл (29,4ммоль) 1-бром-2-хлоретану і 0,067г (0,294ммоль) хлориду N-триетилбензиламонію, що утримується приблизно при 50°С, додають краплями 6,7г (102,8ммоль) 60%-ного водного розчину гідроксиду калію. Збовтування продовжується при 50°С протягом 18 годин. Залишають до повернення до кімнатної температури, відокремлюють нерозчинний залишок шляхом фільтрування і відбирають фільтрат етилацетатом. Відокремлюють водну фазу і тричі здійснюють екстрагування етилацетатом. Промивають зібрані органічні фази насиченим водним розчином хлориду натрію і висушують їх на сульфаті натрію. Після випаровування розчинника отриманий залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи з сумішшю 10/90 етилацетату і циклогексану. Таким чином отримують 2,97г чистого продукту в формі твердої речовини білого кольору. Точка плавлення (°С): 70-72°С 7.3. 1-[1-(4'-фтор-1,1'-біфеніл-4іл)циклопропіл]метанамін До розчину 2,5г (10ммоль) 1-(4'-фтор-1,1’біфеніл-4-іл)циклопропілкарбонітрилу, підготовленого на етапі 7.2., в 50мл тетрагідрофурану, охолодженого приблизно до 0°С, краплями додають 10мл (10ммоль) розчину гідриду літію і алюмінію (1М) в тетрагідрофурані. Проводять збовтування за температури 0°С протягом 1 години, потім - за кімнатної температури протягом 18 годин. Фільтрують через папір, потім обробляють фільтрат 0,4мл води і 0,4мл 15%-м водним розчином гідроксиду натрію, потім 1,2мл води. Залишають збовтуватись за кімнатної температури протягом 1 години. Здійснюють відбір етилацетатом, відокремлюють водну фазу і двічі екстрагують її з етилацетатом, промивають зібрані органічні фази насиченим водним розчином хлориду натрію, висушують їх на сульфаті натрію і концентрують фільтрат під зниженим/приведеним тиском. Отримують 2,1г чистого продукту в формі твердої речовини білого кольору, що використовується як така на наступному етапі. Точка плавлення (°С): 100-102°С 86013 30 7.4. 1-((((((4'-фтор-1,1’-біфеніл-4іл)циклопропіл)метил)аміно)карбоніл)окси)етилацетат Використовують порядок виконання роботи, описаний в прикладі 6 (етап 6.4). З 2,4г (10ммоль) 1-[1-(4'-фтор-1,1’-біфеніл-4іл)циклопропіл]метанаміну, підготовленого на етапі 7.3., і 2,7г (12ммоль) [(фенілоксикарбоніл)окси]етилацетату, підготовленого в прикладі 6 (етап 6.2.), отримують 2,7г чистого продукту в формі твердої речовини білого кольору, після хроматографії на силікагелі, з елююванням з сумішшю 15/85 етилацетату і циклогексану. Точка плавлення (°С): 96°С 7.5. 1-(4'-фтор-1,1'-біфеніл-4іл)циклопропілметилкарбамат 2-аміно-2-оксоетилу До розчину 1,4г (3,77ммоль) 1-((((((4'-фтор1,1’-біфеніл-4-іл)циклопропіл)метил)аміно)карбоніл)окси)етилацетату, отриманого на етапі 7.4., в 10мл суміші 1/1 метанолу і тетрагідрофурану, додають 11мл (75ммоль) розчину амонію (7N) в метанолі. Проводять збовтування за кімнатної температури протягом 12 годин. Після концентрації під зниженим/приведеним тиском очищують отриманий залишок за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи з сумішшю 97/3 дихлорметану і метанолу, після чого здійснюється рекристалізація в етилацетаті. Отримують 0,738г чистого продукту в формі твердої речовини білого кольору. LS-MS: М+Н=343 Точка плавлення (°С): 139-141°С RMN 1Н (CDCI 3) δ (м.д.): 1,0 (с, 4Н); 3,50 (д, 2Н); 4,55 (с, 2Н); 4,90 (ушир, с, 1H); 5,50 (ушир, с, 1Н); 5,90 (ушир, с, 1H); 7,15 (т, 2Η); 7,30-7,70 (масивний, 6Н). Приклад 8 (Сполука №197) 2-(3-фенілоксифеніл)етилкарбамат 2(метиламіно)-2-оксоетилу 8.1. 2-(3-фенілоксифеніл)етанамін Розчиняють 1,38г (6,59ммоль) 3феноксифенілацетонітрилу і 1,57г (6,59ммоль) хлориду кобальту (II) гексагідрату в 25мл метанолу. Охолоджують на льодяній бані і додають порціями по 1,74г (46ммоль) боргідрид натрію. Збовтують реакційну суміш протягом ночі за кімнатної температури. Фільтрують через папір і ополіскують 2 рази 25мл метанолу. Концентрують фільтрат під зниженим/приведеним тиском і забирають залишок за допомогою 50мл водної соляної кислоти (1N) і 25мл ефіру. Відстоюють/зціджують. Промивають водну фазу 3 рази 25мл ефіру. Алкалізують водну фазу 10мл 36%-го водного розчину гідроксиду натрію і 3 рази екстрагують 50мл дихлорметану. Промивають екстракти насиченим водним розчином хлориду натрію, висушують на сульфаті натрію і концентрують фільтрат під зниженим/приведеним тиском. Отримують 0,67г продукту в формі коричневооранжевої олії, що використовується як така на наступному етапі. 31 8.2. (((2-(3-фенілоксифеніл)етил аміно)карбоніл)окси)етилацетат Протягом ночі нагрівають при 60°С суміш 0,66г (3,09ммоль) 2-(3-фенілоксифеніл)етан аміну, отриманого на етапі 8.1., і 0,96г (4,28ммоль) [(фенілоксикарбоніл)окси]етилацетату, описаного в прикладі 6, на етапі 6.4., в 15мл толуолу. Концентрують фільтрат під зниженим/приведеним тиском і очищують залишок за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю 85/15, потім 70/30 циклогексану і етилацетату. Отримують 0,80г чистого продукту в формі олії, що використовується як така на наступному етапі. 8.3. 2-(3-фенілоксифеніл)етилкарбамат 2(метиламіно)-2-оксоетилу Розчиняють 0,70г (2,30ммоль) (((2-(3-феніл оксифеніл)етил аміно)карбоніл)окси)-етилацетату, отриманого на етапі 8.2., в суміші з 4,5мл розчину (2М) метиламіну в тетрагідрофурані і 4,5мл метанолу. Залишають на ніч за кімнатної температури. Концентрують фільтрат під зниженим/приведеним тиском і очищають залишок за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю 98/2, потім 96/4 дихлорметану і метанолу. Потім рекристалізують. В суміші етилацетату і діізопропілефіру. Отримують 0,51г дрібних кристалів білого кольору. LS-MS: М+Н=329 Точка плавлення (°С): 82-84°С RMN 1H (DMSO-d6) δ (м.д.): 7,4-7,25 (m, 4Н); 7,15 (т, 1H), 7,05-6,9 (m, 3Н), 6,85 (с, 1H); 6,1 (m, 1Н), 4,9 (m, 1H), 4,6 (с, 2Н); 3,5 (кв, 2Н); 2,9-2,85 (m, 5Н). Приклад 9 (Сполука №81) 4-піридин-2-ілбензилкарбамат 2-(метиламіно)2-оксоетилу 9.1. 3-(4-бромбензил)-1,3-оксазолідин-2,4дикетон До розчину 1,50г (6ммоль) броміду 4бромбензилу і 0,73г (7,2ммоль) 1,3-оксазолідин2,4-дикетону в 6мл тетрагідрофурану краплями додають розчин 1,39г (12ммоль) 1,1,3,3тетраметилгуанідину в 6мл тетрагідрофурану. Суміш збовтують за кімнатної температури протягом ночі. Додають 50мл водної льодяної соляної кислоти (1N) і 100мл етилацетату. Відстоюють/відціджують органічну фазу і промивають її послідовно 25мл води і 25мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Висушують на сульфаті натрію і концентрують фільтрат під зниженим/приведеним тиском. Очищають залишок за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи з сумішшю 80/20 циклогексану і етилацетату. Отримують 1,14г продукту в формі кристалів білого кольору. Точка плавлення (°С): 88-90°С 9.2. 3-(4-піридин-2-ілбензил)-1,3-оксазолідин2,4-дикетон В атмосфері аргону протягом ночі нагрівають зі зворотним холодильником суміш 0,59г 86013 32 (2,18ммоль) 3-(4-бромбензил)-1,3-оксазолідин-2,4дикетону, отриманого на етапі 9.1, 1,60г (4,35ммоль)г (піридин-2-три-n-бутилстаннат, 0,28г (6,6ммоль) хлориду літію і 0,125г (0,10ммоль) тетракіс-паладію (трифенілфосфіну) в 15мл толуолу. Охолоджують за кімнатної температури, фільтрують через папір і ополіскують послідовно 10мл толуолу, 10мл етилацетату і 10мл толуолу. Концентрують фільтрати під зниженим/приведеним тиском. Відбирають залишок в 50мл ацетонітрилу і промивають його 4 рази 25мл n-гексану. Концентрують під зниженим/приведеним тиском ацетонітрильну фазу і залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю 70/30 циклогексану і етилацетату. Отримують 0,428г продукту в формі порошку білого кольору. Точка плавлення (°С): 166°С 9.3. 4-піридин-2-ілбензилкарбамат 2(метиламіно)-2-оксоетилу Розчиняють 0,42г (1,56ммоль) 3-(4-піридин-2ілбензил)-1,3-оксазолідин-2,4-дикетону, отриманого на етапі 9.2, в суміші 3,5мл розчину (2М) метиламіну в тетрагідрофурані і 3,5мл метанолу. Залишають на ніч за кімнатної температури. Додають 1,5г двоокису кремнію, концентрують до сухого і очищають за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю 94/6, потім 93/7 дихлорметану і метанолу. Рекристалізують продукт в суміші ізопропанолу і діізопропілефіру. Отримують 0,30г продукту в формі лусочок білого кольору. LS-MS: М+Н=300 Точка плавлення (°С): 151-153°С RMN 1H (DMSO-d6) δ (м.д.): 8,6 (д, 1Н), 8,05 (д, 2Н), 7,95-7,7 (m, 4H, 2 з яких можуть бути замінені на D2O); 7,35 (д, 2Н), 7,3 (m, 1Н), 4,35 (с, 2Н); 4,25 (д, 2Н, s з обміном на D2O), 2,6 (д, 3Н, s з обміном на D2O). Приклад 10 (Сполука №98) 4-ізохінолін-4-ілбензилкарбамат 2-аміно-2оксоетилу 10.1. (4-ізохінолін-4-ілфеніл)метанол В атмосфері аргону протягом ночі нагрівають зі зворотним холодильником суміш 1,09г (7,2ммоль) (4-гідроксиметил)фенілборонової кислоти, 1,24г (6ммоль) 4-бромізохіноліну і 0,28г (0,24ммоль) тетракіс-паладію (трифенілфосфіну) в 50мл толуолу і 10мл водного розчину (2М) карбонату натрію. Концентрують фільтрат під зниженим/приведеним тиском і відбирають залишок в 150мл етилацетату і 40мл води. Відстоюють/проціджують і промивають органічну фазу послідовно 20мл водиі 20мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Висушують на сульфаті натрію і концентрують фільтрат під зниженим/приведеним тиском. Очищають залишок за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю 60/40, потім 40/60 циклогексану і етила 33 цетату. Отримують 1,12г твердої речовини білого кольору. Точка плавлення (°С): 130°С 10.2. 3-(4-ізохінолін-4-ілбензил)-1,3оксазолідин-2.4-дикетон Розчиняють 1,10г (4,67ммоль) (4-ізохінолін-4ілфеніл)метанолу, отриманого на етапі 10.1, в 10мл хлороформу і додають краплями 1,4мл (19ммоль) тіоніл хлориду. Збовтують протягом ночі за кімнатної температури і концентрують фільтрат до сухого під зниженим/приведеним тиском. Здійснюють спільне випаровування залишку, 2 рази по 10мл дихлоретану. Відбирають залишок в 15мл тетрагідрофурану. Додають 0,56г (5,54ммоль) 1,3-оксазолідин-2,4 дикетону, потім краплями розчин 1,60г (13,9ммоль) 1,1,3,3тетраметилгуанідину в 5мл тетрагідрофурану. Протягом ночі нагрівають зі зворотним холодильником. Охолоджують до кімнатної температури. Додають 20мл замороженої води і 100мл етилацетату. Відстоюють/відціджують. Промивають органічну фазу 3 рази по 10мл води і 20мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Висушують на сульфаті натрію і концентрують фільтрат під зниженим/приведеним тиском. Очищають залишок за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи з сумішшю 50/50, потім 40/60 циклогексану і етилацетату. Отримують 0,84г продукту в формі твердої піни жовтого кольору. Точка плавлення (°С): 65°С 10.3. 4-ізохінолін-4-ілбензилкарбамат 2-аміно2-оксоетилу Розчиняють 0,34г (1,06ммоль) 3-(4-ізохінолін4-ілбензил)-1,3-оксазолідин-2,4-дикетону, отриманого на етапі 10.2, в суміші 6мл розчину (7N) амонію в метанолі і 6мл тетрагідрофурану. Залишають на ніч за кімнатної температури. Додають 10мл дихлорметану, 1г двоокису кремнію, концентрують до сухого під зниженим/приведеним тиском і очищають за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю 95/5, потім 92/8 дихлорметану і метанолу. Рекристалізують в суміші ізопропанолу і діізопропілефіру. Отримують 0,26г продукту в формі вати/пушку білого кольору. LS-MS: М+Н=336 Точка плавлення (°С): 181-183°С RMN 1 Н (DMSO-d6) δ (м.д.): 9,3 (с, 1H), 8,4 (c, 1H), 8,2 (д, 1H), 7,9-7 (m, 4H, 1 з яких може бути замінений на D2O); 7,5 (с, 4Н), 7,3 (с, 1H, що може бути замінений на D2O), 7,2 (с, 1Н); 4,4 (с, 2Н), 4,35 (д, 2Н, s з обміном на D2O). Приклад 11 (Сполука №171) 2-(3'-ціано-1,1'-біфеніл-4-іл)етилкарбамат 2(метиламіно)-2-оксоетилу 11.1. 4'-(2-гідроксиетил)-3-біфенілкарбонітрил Нагрівають до 100°С в атмосфері аргону протягом ночі суміш 3г (14,92ммоль) 2-(4бромфеніл)етанолу, 2,85г (19,40ммоль) 3 86013 34 ціанофенілборонової кислоти, 5,15г (37,30ммоль) карбонату калію, 4,81г (14,92ммоль) броміду тетра-n-бутиламонію і 0,067г (0,30ммоль) діацетату паладію в 15мл води. Охолоджують до кімнатної температури, розбавляють водою і екстрагують з етилацетатом. Висушують органічну фазу на сульфаті натрію і випаровують. Потім очищають за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю 70/30, потім 50/50 циклогексану і етилацетату, щоб отримати 2,909г продукту в формі олії, що використовується як така на наступному етапі. 11.2. 4'-[2-(2,4-діоксо-1,3-оксазолідин-3іл)етил]-3-біфенілкарбонітрил До розчину 2.90г (12,99ммоль) 4'-(2гідроксиетил)-3-біфенілкарбонітрилу, приготовленого на етапі 11.1., 2,7мл (14,29ммоль) триетиламіну і 0,15г (1,30ммоль) 4-диметиламінопіридину в 30мл дихлорметану, охолоджують на льодяній бані, додають 1,1мл (14,29ммоль) хлориду метансульфонілу. Потім збовтують протягом 2 годин за кімнатної температури. Додають 100мл дихлорметану і 30мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Відстоюють/відціджують органічну фазу, висушують її на сульфаті натрію і випаровують до сухого, щоб отримати 3,5г продукту в формі олії. Знову розчиняють продукт в 60мл тетрагідрофурану і додають 1,40г (13,94ммоль) 1,3оксазолідин-2,4 дикетону і 2,87мл (23,23ммоль) 1,1,3,3-тетраметилгуанідину. Підігрівають до 70°С протягом ночі. Випаровують до сухого. Відбирають залишок в суміші етилацетату і насиченого водного розчину хлориду натрію. Відстоюють/відціджують органічну фазу, висушують її на сульфаті натрію і випаровують до сухого. Очищають залишок за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи з сумішшю 60/40, потім 50/50 циклогексану і етилацетату, щоб отримати 3,3г продукту в формі твердої речовини білого кольору. Точка плавлення (°С): 121-123. 11.3. 2-(3'-ціано-1,1'-біфеніл-4-іл)етилкарбамат 2-(метиламіно)-2-оксоетилу Розчиняють 2,0г (6,53ммоль) 4'-[2-(2,4-діоксо1,3-оксазолідин-3-іл)етил]-3-біфенілкарбонітрилу, приготовленого на етапі 11.2., в суміші 13мл метанолу і 9,8мл розчину 2N метиламіну (19,6ммоль) в тетрагідрофурані. Залишають реагувати протягом ночі, потім випаровують до сухого і очищають за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи з сумішшю 96/4, потім 95/5 дихлорметану і метанолу. Рекристалізують в суміші етилацетату та діізопропілефіру, щоб отримати 1,07г продукту в формі порошку білого кольору. Точка плавлення (°С): 157-159. LS-MS: M+H=338 RMN 1 Н (CDCI 3) δ (м.д.): 7,85 (с, 1H), 7,80 (dt, 1H), 7,65-7,50 (m, 4H), 7,35 (д, 2H), 6,05 (s широкий, 1H), 4,95 (s широкий, 1H), 4,60 (c, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,95 (т, 2H), 2,85 (д, 3Н). Приклад 12 (Сполука №84) [4-(4-феніл-1H-імідазол-1іл)феніл)]метилкарбамат 2-аміно-2-оксоетилу 35 12.1. [4-(4-феніл-1H-імідазол-1іл)феніл)]метанол Розчиняють в 20мл диметилформаміду 3,04г (20ммоль) (4-гідроксиметил)фенілборонової кислоти, 1,44г (10ммоль) 4-фенілімідазолу, 2,8мл (20ммоль) триетиламіну і 1,64мл (20ммоль) піридину. Додають 2,72г (15ммоль) діацетату міді і збовтують 24 години за кімнатної температури. Розбавляють 200мл дихлорметану і 200мл 28%ною водного розчину амонію. Відстоюють/відціджують і екстрагують водну фазу 100мл дихлорметану. Промивають органічні фази 50мл насиченого водного розчину хлориду натрію, висушують їх на сульфаті натрію і випаровують їх до сухого. Очищають продукт за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю 97/3, потім 95/5 дихлорметану і метанолу. Рекристалізують в суміші толуолу та діізопропілефіру, щоб отримати 1,82г продукту в формі кристалів білого кольору. Точка плавлення (°С): 137-139. 12.2. [4-(4-феніл-1H-імідазол-1іл)феніл)]метилкарбамат 2-аміно-2-оксоетилу До розчину 1,0г (4ммоль) [4-(4-феніл-1Hімідазол-1-іл)феніл)]метанолу, приготовленого на етапі 12.1., 0,485мл (4,80ммоль) 1,3-оксазолідин2,4 дикетону і 1,15г (4,38ммоль) трифенілфосфіну в 16мл тетрагідрофурану, охолоджують за допомогою ацетонової і льодяної ванн, додають краплями 0,80г (4ммоль) азодикарбоксилат діізопропілу, розчиненого в 2мл тетрагідрофурану. Потім підігрівають до кімнатної температури і збовтують протягом ночі. Відбирають 9мл розчину і додають у нього 12мл розчину 7N амонію (84ммоль) в метанолі. Залишають реагувати на ніч, додають 4г двоокису кремнію і випаровують до сухого. Очищають продукт за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю 95/5, потім 93/7 і 90/10 дихлорметану і метанолу. Рекристалізують в суміші метанолу та діізопропілефіру, щоб отримати 0,429г продукту в формі кристалів білого кольору. Точка плавлення (°С): 200-203. LS-MS: M+H=351 RMN 1H (DMSO) δ (м.д.): 8,30 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,80 (d+m, 3Н), 7,65 (д, 2Н), 7,45-7,20 (m, 7Н), 4,35 (с, 2Н), 4,25 (д, 2Н). Приклад 13 (Сполука №224) 2-[4-(1H-піролло[2,3-b]піридин-1іл)феніл]етилкарбамат 2-аміно-2-оксоетилу 13.1. 2-[4-(1H-піролло[2,3-6]піридин-1іл)феніл]етанол Нагрівають до 80°С, за хорошого збовтування і в атмосфері аргону, протягом ночі суміш 1,24г (5ммоль) 2-(4-йодфеніл)етанолу, 0,62г (5,25ммоль) 7-азаіндолу, 2,33г (11,0ммоль) фосфату калію, 0,082г (1,0ммоль) Ν,Ν' 86013 36 диметилетилендіаміну і 0,95г (0,50ммоль) йодиду міді (І) в 4мл толуолу. Охолоджують до кімнатної температури і розбавляють 150мл етилацетату і 50мл води. Відстоюють/відціджують і промивають органічну фазу 25мл води і 25мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Висушують її на сульфаті натрію і випаровують до сухого. Очищають за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю 70/30, потім 60/40 циклогексану і етилацетату, щоб отримати 1,05г продукту в формі олії. 13.2. 3-{2-[4-1Н-піролло[2,3-b]піридин-1іл)феніл]етил}-1,3-оксазолідин-2,4-дикетон До розчину 1,0г (4,20ммоль) 2-[4-(1Hпіролло[2,3-6]піридин-1-іл)феніл]етанолу, приготовленого на етапі 13.1., 0,51г (5,04ммоль) 1,3оксазолідин-2,4-дикетону і 1,21г (4,62ммоль) трифенілфосфіну в 16мл тетрагідрофурану, охолоджують на ацетоновій та льодяній бані, додають краплями 0,84г (4,2ммоль) азодикарбоксилат діізопропілу, розчиненого в 2мл тетрагідрофурану. Потім знову підігрівають до кімнатної температури і збовтують протягом ночі. Додають 4г двоокису кремнію і випаровують до сухого. Очищають за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю 70/30, потім 60/40, 50/50 і 40/60 циклогексану і етилацетату, щоб отримати 1,52г продукту в формі твердої клейкої речовини, що використовується як така на наступному етапі. 13.3. 2-[4-(1H-піролло[2,3-b]піридин-1іл)феніл]етилкарбамат 2-аміно-2-оксоетилу Розчиняють 0,80г (2,49ммоль) 3-{2-[4-1Hтролло[2,3-b]піридин-1-іл)феніл]етил}-1,3оксазолідин-2,4-дикетону, приготовленого на етапі 13.2., в 6мл тетрагідрофурану і додають 12мл розчину амонію 7N (84ммоль) в метанолі. Залишають реагувати протягом ночі за кімнатної температури. Додають 2,5г двоокису кремнію і випаровують до сухого. Очищають за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю 98/2, потім 96/4 і 94/6 дихлорметану і метанолу. Рекристалізують в суміші етилацетату та діізопропілефіру, щоб отримати 0,478г продукту в формі лусочок білого кольору. Точка плавлення (°С): 110-112. LS-MS: M+H=339 RMN 1 H (DMSO) δ (м.д.): 8,30 (п.д., 1H), 8,05 (д, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,80 (д, 2Н), 7,30 (d+m, 3Н), 7,25-7,10 (m, 3Н), 6,70 (д, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 3,25 (t широкий, 2Н), 2,80 (т, 2Η). Приклад 14 (Сполука №196) 2-{4-[(4-хлорфеніл)окси]феніл}етилкарбамат 2(метиламіно)-2-оксоетилу 14.1. 2-(4-[(4-хлорфеніл)окси]феніл}етанол Нагрівають до 90°С, за хорошого збовтування і в атмосфері аргону, протягом 24 годин, суміш 1,14г (4,60ммоль) 2-(4-йодфеніл)етанолу, 0,88г (6,89ммоль) 4-хлорфенолу, 2,99г (9,20ммоль) карбонату цезію, 0,14г (1,38ммоль) Ν,Νдиметилетилгліцину і 0,087г (0,46ммоль) йодиду міді (І) в 4мл діоксану. Охолоджують до кімнатної температури і вилучають за допомогою 150мл етилацетату і 50мл води. Відстоюють/відціджують, 37 промивають органічну фазу 25мл води і 25мл насиченого водного розчину хлориду натрію, висушують її на сульфаті магнію і випаровують до сухого. Очищають за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю 85/15, потім 75/25 циклогексану і етилацетату, щоб отримати 0,68г продукту в формі олії. 14.2. 3-(2-(4-[(4-хлорфеніл)окси]феніл}етил)1,3-оксазолідин-2,4-дикетон До розчину 1,0г (4,02ммоль) 2-(4-[(4хлорфеніл)окси]феніл}етанолу, приготовленого на етапі 14.1., і 1,1мл (7,89ммоль) триетиламіну в 12мл дихлорметану, охолоджують на льодяній бані, додають розчин 0,60г (5,24ммоль) хлориду метансульфонілу в 2мл дихлорметану. Потім збовтують протягом 2 годин за кімнатної температури. Розбавляють 25мл води і 75мл дихлорметану. Відстоюють/відціджують, промивають органічну фазу 25мл води, потім 25мл насиченого водного розчину хлориду натрію, висушують її на сульфаті натрію і випаровують до сухого, щоб отримати 1,32г продукту в формі олії. Знову розчиняють продукт в 12мл тетрагідрофурану. Додають 0,50г (5ммоль) 1,3-оксазолідин2,4 дикетону і розчин 0,92г (8,0ммоль) 1,1,3,3тетраметилгуанідину в 4мл тетрагідрофурану. Потім підігрівають зі зворотним холодильником протягом ночі. Охолоджують на водяній базі і додають 25мл водного розчину 0,1N соляної кислоти і 100мл етилацетату. Відстоюють/відціджують органічну фазу, промивають 2 рази 25мл води, потім 25мл насиченого водного розчину хлориду натрію, висушують її на сульфаті натрію і випаровують до сухого. Очищають за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи з сумішшю 85/15, потім 75/25 циклогексану і етилацетату, щоб отримати 1,20г продукту в формі твердої речовини білого кольору. Точка плавлення (°С): 105-107. 14.3. 2-{4-[(4хлорфеніл)окси]феніл}етилкарбамат 2(метиламіно)-2-оксоетилу Розчиняють 0,46г (1,39ммоль) 3-(2-(4-[(4хлорфеніл)окси]феніл}етил)-1,3-оксазолідин-2,4дикетону, приготовленого на етапі 14.2., в суміші 3мл тетрагідрофурану і 6мл метанолу. Додають 3мл розчину 2М метиламіну (6ммоль) в тетрагідрофуран. Залишають реагувати протягом ночі за кімнатної температури, потім додають 2г двоокису кремнію і випаровують до сухого. Очищають за допомогою хроматографії на силікагелі, елюючи сумішшю 98/2, потім 96/4 і 94/6 дихлорметану і метанолу. Рекристалізують в суміші етилацетату та діізопропілефіру, щоб отримати 0,40г продукту в формі порошку білого кольору. Точка плавлення (°С): 133-135. LS-MS: М+Н=363 RMN 1H (DMSO) δ (м.д.): 7,70 (m, 1Н), 7,40 (д, 2Н), 7,25 (d+m, 3H), 6,95 (m, 4Н), 4,30 (с, 2Н), 3,25 (m, 2Н), 2,70 (т, 2Н), 2,55 (д, 3Н). Наведена нижче таблиця 1 наочно показує хімічну будову і фізичні властивості деяких сполук згідно з винаходом. В цій таблиці: - всі сполуки - в формі вільних лугів, - і-пропіл, n-бутил і t-бутил означають відповідно групи ізопропіл, лінійний бутил і третбутил. 86013 38 39 86013 40 Сполуки згідно з винаходом стали предметом фармакологічних досліджень/випробувань, що дозволяють визначити їх інгібуючу дію на ензим FAAH (Fatty Acid amido Hydrolase). 41 86013 Інгібуюча дія була чітко продемонстрована в межах радіоферментативного тестування, що ґрунтується на вимірюванні продукту гідролізу (етаноламін [1-3Н] анандамід [етаноламін 1-3Н] за допомогою FAAH [Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 і Journal of Farmacology and experimental Therapeutics (1997), 283, 729-734]. Так, мозок мишей (менше мозочок) відбирався і зберігався при 80°С. Мембранні гомогенати готувались безпосередньо перед самим використанням тканин в Polytron в буферному розчині Tris-HCl 10мМ (рН8,0), що містить 150мМ NaCl і 1мМ EDTA. Потім проводиться ферментативна реакція в 70мкл буферного розчину, що містив білок великої рогатої худоби без жирних кислот (1мг/мл). Послідовно додаються сполуки, протестовані за різних концентрацій, анандамід [етаноламін 1-3Н] (специфічна дія 15-20Сі/моль), розведений в 10мкМ холодного анандаміду, і мембранний препарат (400мкг замороженої тканини на дослідження). Через 15 хвилин при 25°С, ферментативна реакція зупиняється додаванням 140мкл хлороформу/метанолу (2:1). Суміш збовтується протягом 10 хвилин, потім центрифугується протягом 15 хвилин при 3500g. Аліквотна частина (30мкл) водної фази, що містить етаноламін [1-3Н], відноситься на рідинну сцинтиляцію. В цих умовах найактивніші сполуки з винаходу показують СІ 50 (концентрацію, що інгібує 50% контрольної ферментативної активності FAAH) між 0,001 і 1мкМ. Наведена нижче таблиця 2 показує СІ50 кількох сполук згідно з винаходом. Таблиця 2 Сполука № 192 171 194 150 178 ІС50 0,102мкМ 0,108мкМ 0,142мкМ 0,063мкМ 0,140мкМ Отже, виявляється, що сполуки згідно з винаходом справляють інгібуючу дію на фермент FAAH. Дія сполук з винаходу in vivo була оцінена при перевірці обезболювання. Так, внутрішньопарентеральие введення (і.р.) PBQ (фенілбензохінону, 2мг/кг в 0,9%-ному розчині хлориду натрію, що містить 5% етанолу) мишам - самцям OF1 від 25 до 30г, викликає розтягнення черевних стінок, в середньому 30 скручувань чи скорочень протягом періоду від 5 до 15 хвилин після ін'єкції. Сполуки, що тестувались, вводились оральним шляхом в формі 0,5%-ної суспензії в Tween 80, за 60 або 120 хвилин перед введенням PBQ. За цих умов найпотужніші сполуки з винаходу на 35-70% зменшують кількість розтягнень, викликаних PBQ, в межах доз від 1 до 30мг/кг. Таблиця 3 Сполука № 192 171 Зменшення кількості розтягнень (%) - 43% (а) -51% (а) 42 194 150 178 - 55% (b) - 57% (b) - 53% (b) (a) 1мг/кг р.о. на 2 години (b) 3мг/кг р.о. на 1 годину Фермент FAAH [Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-121] є каталізатором гідролізу ендогенних похідних амідів та ефірів різних жирних кислот, таких, як TVарахідоноїлетаноламін (анандамід), Nпальмітоїлетаноламін, N-олеоїлетаноламін, олеамід або 2-арахідоноїлгліцерол. Ці похідні справляють різні фармакологічні дії, взаємодіючи, між іншими, з канабіноїдними та ванілоїдними рецепторами. Сполуки з винаходу блокують цей шлях деградації і підвищують концентрацію цих ендогенних речовин в тканинах. Вони можуть на цій підставі використовуватись у профілактиці та лікуванні патологій, в яких беруть участь ендогенні канабіноїди і/або будь-які інші субстрати, що метаболізуються ферментом FAAH. Наприклад, можна навести такі хвороби і порушення: Болі, головним чином гострі або хронічні болі неврогенного типу: мігрень, невропатичні болі, включно форми, що супроводжують вірус герпесу і діабет; гострі або хронічні болі, що супроводжують хвороби, викликані запаленням: артрит, ревматоїдний артрит, остеоартрит, спондиліт, подагра, васкуліт, хвороба Крона (регіонарний ентерит), синдром подразнення товстої кишки; периферійні гострі або хронічні болі; запаморочення, блювання, нудота, зокрема такі, що виникли внаслідок хіміотерапії; порушення стану системи засвоєння їжі, зокрема анорексії і кахексії різного характеру; неврологічні і психіатричні патології: тремтіння, дискинезії, дистонії, спастичність, компульсивна і маніакальна поведінка (стан), синдром Турета (Tourette), усі форми депресії і стану тривоги (страху) будь-якого характеру і походження, порушення настрою, психози; гострі і хронічні нейродегенеративні захворювання; хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, старече слабоумство, хорея Хантінгтона (Huntington), ураження, пов'язані з мозковою ішемією і черепно-мозковими травмами; епілепсія; порушення сну, включно апное (зупинка дихання) під час сну; серцево-судинні захворювання, зокрема гіпертонія, серцева аритмія, артеріосклероз, серцевий криз, ішемія серця; ішемія нирки; рак: доброякісні пухлини шкіри, папіломи і пухлини мозку, пухлини простати, пухлини мозку (гліобластома, медуло-епітеліома, медулобластоми, нейробластоми, пухлини ембріонального походження, астроцитоми, астробластоми, епендіоми, олігодендрогліоми, пухлини сплетінь (нерових чи судинних), нейроепітеліоми, пухлина епіфізу, епендіобластоми, злоякісні менінгіоми, саркоматози, злоякісні меланоми, невриноми); 43 86013 порушення імунної системи, головним чином аутоімунні хвороби: псоріаз, червоний вовчак, хвороби сполучної тканини, синдром Шегрена, анкілозний спондилоартрит, недиференційований спондилоартрит, хвороба Behcet's, автоімунні гемолітичні анемії, розсіяний склероз, боковий аміотрофічний склероз (Б.А.С.), амілози, відторгнення трансплантатів, хвороби, що стосуються плазмоцитарної лінії; алергічні хвороби: надчутливість (алергійна реакція негайного чи уповільненого типу, алергійні риніти і кон'юктивіти, контактні дерматити; хвороби інфекційні, паразитарні, вірусні чи бактеріальні: СНІД, менінгіти; запальні захворювання, головним чином хвороби суглобів: артрит, ревматоїдний артрит, остеоартрит, спондиліт, подагра, васкуліт, хвороба Крона (реґіонарний ентерит), синдром подразнення товстої кишки; остеопороз; ураження очей: гіпертензія ока, глаукома; хворобливі стани легень: хвороби дихальних шляхів, бронхоспазми, кашель, астма, хронічний бронхіт, закупорка дихальних шляхів, емфізема; шлунково-кишечні хвороби: синдром подразнення товстої кишки, запальні процеси в кишечнику, виразки, діареї; нетримання сечі і запалення сечового міхура. Використання сполуки формули (І), в стані/формі фармацевтично прийнятного лугу, солі, гідрату чи сольвату, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування вищезазначених патологій, є складовою частиною винаходу. Предметом винаходу є також лікарські засоби, до складу яких входять сполуки формули (І), або фармацевтично прийнятна сіль, або ж гідрат чи сольват сполуки формули (І). Ці лікарські засоби знаходять своє застосування в терапії, особливо у лікуванні вищезазначених патологій. Згідно з іншою з його ознак, цей винахід стосується фармацевтичних сумішей, до складу яких в якості активної речовини входить принаймні одна сполука згідно з винаходом. Ці фармацевтичні суміші містять ефективну дозу сполуки згідно з винаходом, або фармацевтично прийнятну сіль, або ж гідрат чи сольват вищезазначеної сполуки, і, можливо, один чи кілька або фармацевтично прийнятних ексципієнтів (індиферентних речовин для приготування ліків). Вищезазначені ексципієнти вибираються, в залежності від фармацевтичної форми і бажаного Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 44 способу введення, з звичайних ексципієнтів, відомих спеціалістам в цій галузі. В фармацевтичних сумішах з цього винаходу для введення оральним, сублінгвальним, підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньовенним, місцевим, міжоболонковим способом, для введення в ніс, крізь шкіру, в легені, очі чи ректально, активна речовина вищезазначеної формули (І), або, можливо, її сіль, сольват чи гідрат, може призначатись як моно засіб, в суміші з класичними фармацевтичними ексціпієнтами, тваринам і людям для профілактики та лікування вищезазначених порушень і хвороб. До форм для призначення як єдиного засобу віднесено форми для прийому перорально, такі, як таблетки, капсули, м'які або тверді, порошки, гранули, жуйки і оральні розчини чи суспензії, форми для введення під язик, через рот, через трахеї, очі, ніс, шляхом інгаляцій, форми для введення під шкіру, внутрішньом'язовим чи внутрішньовенним шляхом і форми для ректального чи вагінального введення. Для місцевого застосування можна використовувати сполуки згідно з винаходом у вигляді кремів, помад чи лосьйонів. Як приклад форми для призначення як єдиного засобу - сполуки згідно з винаходом - таблетка, що може містити такі складові: Сполука згідно з винаходом 50,0мг Маннітол 223,75мг Натрієвий кроскарамелоз 6,0мг Кукурудзяний крохмаль 15,0мг Гідроксипропіл-метилцелюлоза 2,25мг Стеарат магнію 3,0мг Вищезазначені форми для призначення як єдиного засобу дозуються таким чином, щоб забезпечити щоденний прийом 0,01-20мг активної речовини на кілограм ваги тіла, залежно від галенової форми. Можуть бути окремі випадки, коли більш відповідним буде вище або нижче дозування, такі дозування також є частиною винаходу. Згідно зі звичною практикою, відповідне дозування для кожного пацієнта визначається лікарем в залежності від способу прийому (введення), ваги і реакції даного пацієнта. Винахід, згідно з іншою з його ознак, стосується також методу лікування вищезазначених патологій, що містить призначення ефективної дози сполуки згідно з винаходом, однієї з її фармацевтично прийнятних солей, сольватів чи гідратів. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601