Поєднання інгібітору іf-каналів синусного вузла та інгібітору ангіотензинперетворювального ферменту і фармацевтична композиція, яка його містить

1. Поєднання селективного і специфічного інгібітору Іf-каналів синусного вузла, який являє собою івабрадин, або 3-{3-[{[(7S)-3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он, або один з його гідратів, кристалічних форм або адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, і агента, який інгібує ангіотензинперетворювальний фермент, що являє собою периндоприл, або один з його гідратів, кристалічних форм або адитивних солей з фармацевтично прийнятною основою. 2. Поєднання за п.1, в якому селективний і специфічний інгібітор Іf-каналів синусного вузла являє собою івабрадину гідрохлорид або один з його гідратів або кристалічних форм. 3. Поєднання за п.1, в якому агент, який інгібує ангіотензинперетворювальний фермент, являє C2 2 (11) 1 3 агента, який інгібує ангіотензин-перетворювальний фермент. Селективні і специфічні інгібітори If-каналів синусного вузла, більш конкретно івабрадин і його гідрати і кристалічні форми і його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, більш конкретно його гідрохлорид, володіють дуже цінними фармакологічними і терапевтичними властивостями, особливо негативними хронотропними властивостями (зниження серцевого ритму), що робить ці сполуки корисними у лікуванні, запобіганні і покращенні прогнозу різних серцево-судинних захворювань, пов'язаних з ішемією міокарду, таких як стенокардія, інфаркт міокарду і пов'язані порушення ритму, а також у різних патологіях, включаючи порушення ритму, особливо порушення суправентикулярного ритму, і у хронічному паралічі серця. Одержання і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, більш конкретно його гідрохлориду, були розкриті [в описі Європейської патентної заявки ЕР 0 534 859]. Заявник в даний час виявив, несподівано, що селективні і специфічні інгібітори Іf-каналів синусного вузла, більш конкретно івабрадин, або 3-{3[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло-[4.2.0]окта-1,3,5триєн-7-іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетра-гідро-2Н-3-бензазепін-2он, застосований у поєднанні з агентом, який інгібує ангіотензин-перетворювальний фермент, володіють дуже цінними властивостями, що дозволяє їм бути застосованими у лікуванні артеріальної гіпертензії. Артеріальна гіпертензія являє собою безсимптомне, але підступне захворювання: хоча протягом тривалого часу воно не супроводжується будьякими невідкладними ускладненнями, воно явно проявляє себе, за відсутності лікування, через 10 до 20 років, шляхом появи серйозних гострих судинних розладів, інфаркту міокарду та інсульту. Окрім біологічного параметра, охарактеризованого як такий, що перевищує конкретний рівень, який визначається фахівцями, артеріальна гіпертензія являє собою головний фактор ризику для серцевосудинних захворювань, ці захворювання представляють найбільш поширену причину смерті в останню третину життя людей у промислових країнах. Ця "бомба уповільненої дії" для здоров'я відповідно являє собою дуже велику проблему для здоров'я населення з точки зору її широкого поширення серед всіх шарів населення. З терапевтичної точки зору, завжди є потрібними гігієнічні та дієтичні заходи. Вони роблять можливим інколи уникнути, але найбільш часто просто відстрочити, застосування лікування лікарськими засобами. Арсенал лікарських засобів є широким, але досить часто непридатним для одержання задовільного контролю артеріального тиску. Відомо, що рівень артеріального тиску (систолічний або діастолічний) є дуже важливим фактором визначення ризику виникнення мозкових гострих судинних розладів або інфаркту міокарду. Дуже велика кількість клінічних досліджень показала, що зниження артеріального тиску дуже сут 86417 4 тєво зменшує ризик настання інсульту та інфаркту міокарду у пацієнтів з гіпертензією. Відомо, що індивідуальна відповідь на гіпотензивне лікування часто змінюється і її важко передбачити. Одержання оптимального контролю артеріального тиску вимагає вдавання до мультитерапії (застосування лікарських засобів, які мають різні способи дії) у більшості пацієнтів з гіпертензією. На сьогоднішній день досі йдуть пошуки сполук, які є активними для форм гіпертензії, які є стійкими до поточного лікування. На додаток, також йдуть пошуки лікарських засобів, які мають довшу тривалість дії або які мають навіть менше вторинних клінічних або біологічних ефектів. Отже, розробка нових, альтернативних способів лікування є досі доречною сьогодні і в ній зберігається необхідність. Терапевтичний клас, який широко використовується у лікуванні артеріальної гіпертензії, включає інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту (інгібітори АПФ). Інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту являють собою один з головних терапевтичних класів у лікуванні артеріальної гіпертензії. Вони діють головним чином шляхом інгібування синтезу ангіотензину II і шляхом блокування розкладання брадикініну. Їх гемодинамічні впливи в основному складаються зі зниження загального периферійного опору за допомогою артеріолярної вазодилатації, що приводить до зниження артеріального тиску без індукованої стимуляції і без затримки води і натрію. Вони є ефективними для всіх типів артеріальної гіпертензії. На додаток до зниження артеріального тиску, було виявлено, що вони зменшують поширеність захворювань (інфаркт міокарду, мозковий гострий судинний розлад) і смертність від серцево-судинних захворювань у пацієнтів з гіпертензією, пацієнтів з діабетом і пацієнтів з попередньо існуючим коронарним захворюванням. Вони взагалі відмінно переносяться, за винятком появи у деяких пацієнтів сухого кашлю, який зникає після припиненні лікування. Заявник в даний момент виявив, несподівано, що селективні і специфічні інгібітори If-каналів синусного вузла, більш конкретно івабрадин, здатні до потенціювання впливів агентів, які інгібують ангіотензин-перетворювальний фермент. Цей вплив, який не міг бути передбачений через той же факт терапевтичного класу, до якого належать селективні і специфічні інгібітори Іf-каналів синусного вузла, робить дає можливість розглядати застосування поєднання відповідно до даного винаходу у лікуванні артеріальної гіпертензії, і більш конкретно це потенціювання повинно зробити можливим застосування поєднання відповідно до даного винаходу у лікуванні пацієнтів, на яких неможливо впливати звичайними терапевтичними поєднаннями. Не маючи на увазі будь-яке обмеження, інгібітори АПФ, які можуть бути застосовані відповідно до даного винаходу, являють собою: периндоприл, каптоприл, еналаприл, лізиноприл, делаприл, фозиноприл, хінаприл, раміприл, спіраприл, імідап 5 рил, трандолаприл, беназеприл, цилазаприл і темокаприл, а також їх гідрати, кристалічні форми і адитивні солі з фармацевтичнo прийнятною кислотою або основою. Переважні інгібітори АПФ являють собою периндоприл, каптоприл, еналаприл, раміприл, лізиноприл, беназеприл, хінаприл і делаприл, а також їх гідрати, кристалічні форми і адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, і більш переважно периндоприл, або один з його гідратів, кристалічних форм і адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, більш переважно його трет-бутиламінову сіль або сіль аргініну. Селективні і специфічні інгібітори If-каналів синусного вузла являють собою івабрадин і YM758 від Astellas, а також їх гідрати, кристалічні форми і адитивні солі з фармацевтичнo прийнятною кислотою або основою. Більш конкретно винахід стосується поєднання івабрадину, або одного з його гідратів, кристалічних форм і адитивних солей з фармацевтичнo прийнятною кислотою, більш конкретно його гідрохлориду, і агенту, який інгібує ангіотензинперетворювальний фермент, або одного з його гідратів, кристалічних форм і адитивних солей з фармацевтичнo прийнятною кислотою. Більш конкретно винахід стосується поєднання івабрадину, або одного з його гідратів, кристалічних форм і адитивних солей з фармацевтичнo прийнятною кислотою, більш конкретно його гідрохлориду, і периндоприлу, або одного з його гідратів, кристалічних форм і адитивних солей з фармацевтичнo прийнятною основою, більш конкретно його солі аргініну або трет-бутиламінової солі. Винахід стосується також фармацевтичних композицій, які містять поєднання селективного і специфічного інгібітору If-каналів синусного вузла і агенту, який інгібує ангіотензин-перетворювальний фермент, в комбінації з одним або більше фармацевтичнo прийнятними ексципієнтами. Більш конкретно винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять поєднання селективного і специфічного інгібітору If-каналів синусного вузла, який являє собою івабрадин, або його гідрати, кристалічні форми і адитивні солі з фармацевтичнo прийнятною кислотою, більш конкретно його гідрохлорид, і агенту, який інгібує ангіотензин-перетворювальний фермент, або одного з його гідратів, кристалічних форм і адитивних солей з фармацевтичнo прийнятною кислотою, в комбінації з одним або більше фармацевтичнo прийнятними ексципієнтами. Винахід стосується переважно фармацевтичних композицій, які містять поєднання селективного і специфічного інгібітору If-каналів синусного вузла, являє собою івабрадин, або його гідрати, кристалічні форми і адитивні солі з фармацевтичнo прийнятною кислотою, більш конкретно його гідрохлорид, і агенту, який інгібує ангіотензинперетворювальний фермент, який являє собою периндоприл, або один з його гідратів, кристалічних форм і адитивних солей з фармацевтично прийнятною основою, більш конкретно сіль аргініну або трет-бутиламінову сіль, в комбінації з од 86417 6 ним або більше фармацевтично прийнятними ексципієнтами. Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу, можуть бути згадані, більш конкретно, ті, які прийнятні для орального, парентерального або назального введення, таблетки, драже, під'язикові таблетки, капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі і т.д., а також фармацевтичні композиції, які мають запрограмоване, відстрочене, пролонговане або затримане вивільнення. Окрім селективного і специфічного інгібітору Ifканалів синусного вузла та сполуки, яка інгібує ангіотензин-перетворювальний фермент, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу містять один або більше ексципієнтів або носіїв, які вибирають з розріджувачів, змащувальних речовин, зв'язувальних речовин, агентів дезинтеграції, абсорбентів, барвників, підсолоджувальних речовин і т.д. Як необмежувальний приклад можуть бути згадані: - як розріджувачі: лактоза, декстроза, сахароза, маніт, сорбіт, целюлоза, гліцерин, - як змащувальні речовини: кремнезем, тальк, стеаринова кислота і її магнієві і кальцієві солі, поліетиленгліколь, - як зв'язувальні речовини: силікат алюмінію і магнію, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза і полівінілпіролідон, - як агенти дезинтеграції: агар-агар, альгінова кислота і її натрієві солі, швидкорозчинні суміші. Корисне дозування змінюється відповідно до статі, віку і ваги пацієнта, шляху введення, тяжкості розладу і будь-якого пов'язаного лікування і знаходиться в діапазоні від 1 до 500мг івабрадину на добу і, більш переважно, від 10 до 15мг на день і, також переважно, від 5 до 15мг на день. Доза агенту, який інгібує ангіотензин-перетворювальний фермент, може бути меншою ніж та, яку використовують тоді, коли його вводять самого по собі. Наступні Приклади ілюструють винахід, але не обмежують його жодним чином. Фармацевтичні композиції Склад для одержання 1000 таблеток, кожна з яких містить 7,5мг івабрадину і 2мг периндоприлу: Івабрадину гідрохлорид 7,5г Периндоприлу трет-бутиламін 2г Моногідрат лактози 62г Стеарат магнію 1,3г Повідон 9г Безводний колоїдний кремнезем 0,3г Натрій гліколят целюлоза 30г Стеаринова кислота 2,6г. Інші приклади фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу вказані нижче, без будь-якого обмеження: Приклад 1 Компоненти івабрадин трет-бутиламінова сіль периндоприлу Кількість (мг) 10 4 7 86417 Приклад 2 Компоненти івабрадин трет-бутиламінова сіль периндоприлу Кількість (мг) 10 8 Приклад 3 Компоненти івабрадин трет-бутиламінова сіль периндоприлу Кількість (мг) 15 4 Приклад 4 Компоненти івабрадин трет-бутиламінова сіль периндоприлу Кількість (мг) 15 8 8 серцева недостатність від легкої до середньої форми класу 1 або 2 відповідно до класифікації NYHA. Цим пацієнтам вводять івабрадин в дозі 7,5мг двічі на день у випадку 7 з них і 5мг двічі на день у випадку 1 з них. Через 2 місяці лікування (така тривалість вважається достатньою для того, щоб досягти максимального ефекту від двох лікувань), середній систолічний і діастолічний артеріальний тиск у спокійному стані були знижені на 7,5мм.рт.ст. і 7,3мм.рт.ст., відповідно. Крім того, беручи до уваги тих пацієнтів, які, при включенні у дослідження, мали артеріальний тиск, який не достатньо контролювався інгібітором ангіотензин-перетворювального ферменту, іншими словами тих, які досі мали систолічний артеріальний тиск ≥140мм.рт.ст. і/або діастолічний артеріальний тиск ≥90мм.рт.ст., зниження артеріального тиску в цій групі складало 10мм.рт.ст. для систолічного артеріального тиску і 8мм.рт.ст. для діастолічного артеріального тиску. Таблиця 1. Приклад 5 Компоненти івабрадин Сіль аргініну периндоприлу Кількість (мг) 10 5 Зміни в артеріальному тиску у лежачому положенні при включенні у дослідження і через 2 місяці лікування інгібітором АПФ та івабрадином SAP (мм.рт.ст.) DAP (мм.рт.ст.) Приклад 6 Компоненти івабрадин Сіль аргініну периндоприлу Кількість (мг) 10 10 При включенні у дослідження 149,5 81,7 2 місяці 141,8 74,4 SAP: Систолічний артеріальний тиск, у лежачому положенні DAP: Діастолічний артеріальний тиск, у лежачому положенні Приклад 7 Таблиця 2. Компоненти івабрадин Сіль аргініну периндоприлу Кількість (мг) 15 5 Зміни в артеріальному тиску у лежачому положенні при включенні у дослідження і через 2 місяці лікування пацієнтів з артеріальним тиском, який не контролювався на початку дослідження. Приклад 8 Компоненти івабрадин Сіль аргініну периндоприлу Кількість (мг) 15 10 Дозування фармацевтичних композицій, розкритих вище, складається з введення, перорально, однієї таблетки на добу. У населення в групі ризику, що відповідає пацієнтам старше 75 років, початкова критична доза, яку вводять оральним шляхом, складає 5мг івабрадину і 5мг трет-бутиламінової солі периндоприлу або 5мг івабрадину і 2,5мг солі аргініну периндоприлу на добу у формі таблетки. Клінічне дослідження 1: Клінічне дослідження проводять на 8 пацієнтах з артеріальною гіпертензією, яких вже лікували інгібітором ангіотензин-перетворювального ферменту (периндоприл n=3, раміприл n=2, еналаприл n=1, лізиноприл n=1, фозиноприл n=1), і в яких є SAP (мм.рт.ст.) DAP (мм.рт.ст.) При включенні у дослідження 159 85 2 місяці 149 77 SAP: Систолічний артеріальний тиск, у лежачому положенні DAP: Діастолічний артеріальний тиск, у лежачому положенні Відповідно, спостерігалось суттєве зниження артеріального тиску при додаванні івабрадину до інгібітору ангіотензин-перетворювального ферменту. Це зниження артеріального тиску було неочікуваним, оскільки середнє зниження, яке встановили у клінічних дослідженнях з івабрадином, звичайно складає приблизно 1-2мм.рт.ст. для діастолічного артеріального тиску, що насправді супроводжується незначним збільшенням систолічного артеріальному тиску, приблизно 1мм.рт.ст. Це зниження є важливим через те, що відомо, що зниження на 4-5мм.рт.ст. у пацієнтів з гіпертензією 9 86417 знижує дуже суттєво (на 30%) можливість настання інфаркту міокарду і неврологічного розладу. Клінічне дослідження 2: Додаткове клінічне дослідження проводять на пацієнтах з артеріальною гіпертензією, а також сильною серцевою недостатністю класу 3 відповідно до класифікації NYHA, що відповідає кардіопатії, яка призводить до помітного обмеження у фізичній активності і є переносимою тільки у стані спокою. Пацієнтів лікують протягом 6 тижнів, така тривалість визнається достатньою для того, щоб спостерігати очевидно ефект від лікування. Пацієнти отримують наступне лікування, шляхом введення перорально: - івабрадину в дозі 2,5мг двічі на день протягом 2 тижнів; потім - протягом наступних 2 тижнів, івабрадину в дозі 5мг двічі на день, за винятком пацієнтів, які виявляють непереносимість продукту, таку як надмірна брадикардія або клінічні симптоми, пов'язані з помітною брадикардією; потім - протягом останніх 2 тижнів, івабрадину в дозі 7,5мг двічі на день, за винятком пацієнтів, які виявляють непереносимість продукту, таку як надмірна брадикардія або клінічні симптоми, пов'язані з помітною брадикардією. 40 пацієнтів, яких вже лікували інгібітором ангіотензин-перетворювального ферменту, таким як периндоприл, раміприл, еналаприл, лізиноприл або фозиноприл, отримували лікування, яке описується вище. Середній систолічний і діастолічний артеріальний тиск були знижені на 2,5мм.рт.ст. і 3,8мм.рт.ст., відповідно. Таблиця 3. Зміни в артеріальному тиску у лежачому положенні при включенні у дослідження і через 6 тижнів лікування інгібітором АПФ та івабрадином SAP (мм.рт.ст.) DAP (мм.рт.ст.) При включенні у дослідження 126,3 78,4 10 ≥90мм.рт.ст., отримували лікування, описане вище, і зниження артеріального тиску в цій групі складало 10,7мм.рт.ст. для систолічного артеріального тиску і 8,6мм.рт.ст. для діастолічного артеріального тиску. Таблиця 4. Зміни в артеріальному тиску у лежачому положенні при включенні у дослідження і через 6 тижнів лікування інгібітором АПФ та івабрадином, у пацієнтів з артеріальним тиском, який не контролювався при включенні у дослідження SAP (мм.рт.ст.) DAP (мм.рт.ст.) 123,8 74,6 6 тижнів 131,4 78,8 SAP: Систолічний артеріа ільний тиск, у лежачому положенні DAP: Діастолічний артеріальний тиск, у лежачому положенні Група з 6 пацієнтів, яку вже лікували периндоприлом, як специфічним інгібітором ангіотензинперетворювального ферменту, отримувала лікування, яке описують вище. Значне зниження артеріального тиску спостерігається в кінці 6 тижнів лікування: зниження систолічного артеріального тиску на 17,5мм.рт.ст. і діастолічного артеріального тиску на 7,7мм.рт.ст. Відповідно до висновків попереднього клінічного дослідження, це вважається дуже великим зниженням систолічного і діастолічного артеріальному тиску, беручи до уваги той факт, що зниження на 4-5мм.рт.ст. у пацієнтів з гіпертензією зменшує дуже суттєво (на 30%) можливість настання інфаркту міокарду і неврологічного розладу. Таблиця 5. 6 тижнів SAP: Систолічний артеріальний тиск, у лежачому положенні DAP: Діастолічний артеріальний тиск, у лежачому положенні Зміни в артеріальному тиску у лежачому положенні при включенні у дослідження і через 6 тижнів лікування периндоприлом та івабрадином SAP (мм.рт.ст.) DAP (мм.рт.ст.) Крім того, 11 пацієнтів, які, при включенні у дослідження, мали артеріальний тиск, який не досить контролювався інгібітором ангіотензинперетворювального ферменту, іншими словами тих, які досі мали систолічний артеріальний тиск ≥140мм.рт.ст. і/або діастолічний артеріальний тиск Комп’ютерна верстка Н. Лисенко При включенні у дослідження 142,1 87,4 При включенні у дослідження 127 77,5 6 тижнів 109,5 69,8 SAP: Систолічний артеріальний тиск, у лежачому положенні DAP: Діастолічний артеріальний тиск, у лежачому положенні Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601