Комбінований лікарський засіб “нейрогерин” для профілактики та лікування порушень функціонального стану мозку при старінні, який містить пірацетам та ніцерголін

1 Комбінований лікарський засіб для профілактики та лікування порушень функціонального стану мозку при старінні, що містить дві активні речовини, однією з яких є пірацетам, який відрізняється тим, що в якості другої активної речовини вибрано ніцерголін 2 Комбінований лікарський засіб за п 1, який відрізняється тим, що додатково містить антиоксиданти, кислоту ацетилсаліцилову та глюкозу, при наступному співвідношенні компонентів в г пірацетам 0,20-0,25 ніцерголін 0,02-0,03 антиоксиданти кверцетин і бета-каротин 0,01-0,04 кислота ацетилсаліцилова 0,03-0,08 глюкоза 0,05-0,1 Винахід відноситься до медицини, а саме до фармакологи, і може бути використаний в КЛІНІЧНІЙ практиці, зокрема неврології та геріатри для профілактики і лікування порушень функціонального стану мозку при старінні ВІКОВІ ЗМІНИ функціонального стану мозку є основними чинниками цереброваскулярних захворювань Прогресування церебрального атеросклерозу зумовлене ГІПОКСІЄЮ, порушенням перекисного окислення ЛІПІДІВ на мембранному рівні, зміною реологічних властивостей крові та порушенням мікроциркуляцп Корекція церебральних порушень можлива за умов фармакологічної регуляції цих факторів патології лікарськими препаратами з широким спектром фармакотерапевтичної активності Відомий препарат пірацетам (ноотропіл), який активує інтегративну ДІЯЛЬНІСТЬ мозку, стимулює навчання, покращує пам'ять і розумову ДІЯЛЬНІСТЬ, виявляє антиппоксичну дію (Воронина ТА Современные проблемы фармакологии ноотропов состояние и перспективы // Фармакол и токсикол (сермюн), - альфа-адреноблокатор специфічної дії на судини мозку Препарат виявляє спазмолітичну активність, особливо виражену стосовно судин мозку і периферичних судин, знижує опір судин мозку, покращує мозковий кровотік, знижує артеріальний тиск (Свищенко Е П , Безродная Л В , Гудкевич О В Высокие дозы сермиона - новый подход к лечению больных с церебральной патологией // Укр мед часопис — 1999 — № 4/12 — С 54 - 57, Кузнецова С М , Спивак Е А , Приходько В Ю Влияние сермиона на церебральную гемодинамику у больных пожилого возраста с остаточными явлениями ишемического острого нарушения мозгового кровообращения в каротидном бассейне // Укр мед часопис — 1999 — № 4/12 — С18-21) Недоліком вказаного препарату є, перш за все те, що він діє лише на окремі ланки патологічних змін, які спостерігаються в ЦНС при старінні Відомий також комбінований лікарський засіб для профілактики та лікування порушень функціонального стану мозку при старінні, що містить дві активні речовини, однією з яких є пірацетам (Справочник Видаль Лекарственные препараты в России — М АстраФармСервис,1996 — с 1296) Цей засіб має назву фезам і містить, крім пірацетаму, в якості другої активної речовини цинаризин Фезам виявляє антиппоксичну дію, активує мета — 1991 — № 2 — с 6 - 11) Проте КЛІНІЧНИМИ спо стереженнями встановлено, що для одержання КЛІНІЧНОГО ефекту пірацетам призначають у великих дозах (разова доза 800 - 400мг, добова - 2400 -1200мг) Іншим аналогом є лікарський засіб ніцерголін СО 1 Ю 57243 болічні процеси в головному мозку, розширяє мозкові судини Одна капсула фезаму містить пірацетаму 0,4г і цинаризину 0,025г Проте цей комбінований засіб при вживанні протягом тривалого часу може викликати роздратування та ІНШІ порушення ЖИТТЄДІЯЛЬНОСТІ, оскільки цинаризин, блокатор кальцієвих каналів, має значну КІЛЬКІСТЬ побічних ефектів, особливо у людей похилого віку (при тривалому призначенні спостерігаються екстрапірамідні розлади, підвищена втомлюваність, збільшення маси тіла, окремі випадки вовчакоподібного синдрому та ІНШІ), а також викликає алергічні реакції В основу винаходу поставлено задачу створити такий комбінований лікарський засіб для профілактики та лікування порушень функціонального стану мозку при старінні, в якому шляхом введення нових компонентів забезпечувалась би комплексна дія на різні патогенетичні ланки порушень функціонального стану мозку, завдяки чому розширився б асортимент комбінованих засобів при зменшенні вартості лікування та збільшення зручності їх застосування для пацієнтів похилого і старечого віку Поставлена задача досягається тим, що в комбінованому лікарському засобі для профілактики і лікування порушень функціонального стану мозку при старінні, який містить дві активні речовини, однією з яких є пірацетам, згідно з винаходом, в якості другої активної речовини вибрано ніцерголін Крім того, доцільно, щоб комбінований лікарський засіб додатково містив антиоксиданти, кислоту ацетилсаліцилову та глюкозу, при наступному співвідношенні компонентів, в г Пірацетам 0 20 - 0 25 Ніцерголін 0 02 - 0 03 Антиоксиданти кверцетин і бетакаротин 0 01 - 0 04 Кислота ацетилсаліцилова 0 03 - 0 08 Глюкоза 0 05 - 0 1 Запропонований комбінований лікарський засіб має назву Нейрогерш До складу нейрогершу для покращення кровопостачання головного мозку та мікроциркуляцм в ньому при зменшенні дози пірацетаму до 0 25г введено ніцерголін, який, на відміну від цинаризину, не має таких небажаних ефектів, до того ж, крім вазоактивних ефектів (вазодилатація, попередження ішемії, покращення мозкового кровотоку), виявляє церебропротекторний і нейромедіаторний ефекти, активує церебральний метаболізм На відміну від фезаму, з метою запобігання вільно-радикального пошкодження нервових клітин до складу нейрогершу введено антиоксиданти - бетакаротин і кверцетин, для покращення реологічних властивостей крові - кислоту ацетилсаліцилову Введення глюкози зменшує вплив пірацетаму на и утилізацію Лікарська форма нейрогершу - желатинова капсула Створений препарат має широкий спектр фармакотерапевтичної дії проявляє антиамнестичну дію на моделях експериментальних амнезій, покращує процеси навчання та запам'ятовування, позитивно впливає на умовно-рефлекторну ДІЯЛЬ НІСТЬ та емоційний статус, має антиппоксичні властивості Запропонований засіб нейрогерш має переваги над існуючими аналогами, які стосуються спрямованості його комплексної дії на різні патогенетичні ланки порушень функціонального стану мозку Фармакологічна дія складових частин препарату посилюється за рахунок синергізму, що доведено в експерименті Зменшується також токсичність комбінованого препарату у порівнянні з окремими інгредієнтами, що входять до його складу Комбінований препарат більш ефективний і позбавляє хворого необхідності одночасно застосовувати кілька препаратів, наслідком чого є зменшення частоти побічних ефектів Зменшується також вартість лікування та збільшується зручність застосування засобу для пацієнтів похилого і старечого віку Фармакологічна активність запропонованого лікарського засобу встановлена в дослідах, проведених на лабораторних тваринах Приклад 1 Антиамнестичну дію нейрогершу вивчали при непорушеній і порушеній скополаміном пам'яті за допомогою методу вироблення умовного рефлексу пасивного уникнення (УРПУ) Молодим (10 міс) І старим (26 міс) щурам протягом 2 міс дають нейрогерш (250мг на кг) разом з кормом Скополамін вводять внутрішньочеревинно (2мг на кг) за ЗО хв до експерименту Для вироблення УРПУ використовують реакцію переходу тварини з освітленого відсіку експериментальної камери до затемненого Після переходу до затемненого відсіку для вироблення умовного рефлексу завдають удар постійним струмом (напруга 45В, тривалість Зс), який пропускають по дротяній СІТЦІ на ПІДЛОЗІ камери Здатність до запам'ятовування вивчають в умовах, за яких тварину повторно поміщають до освітленого відсіку через 3 і 23 години після навчання Сеанс навчання починають через 1 годину після прийому останньої дози нейрогеріну Ефективність вироблення УРПУ визначають двома методами 1) за бальною системою оцінки (враховують латентний період, тобто час від першої висадки тварини в освітлений ВІДСІК установки до переходу в затемнений і збереження виробленого рефлексу) Вироблення стійкого УРПУ (відсутність переходу протягом 3 хв після повторної висадки щура до освітленого відсіку) оцінюють у 2 бали В 1 бал оцінюють наявність реакції переходу з більшим, ніж вихідний, латентним періодом 2) у відсотках виражають КІЛЬКІСТЬ навчених тварин зі збереженим УРПУ та тварин з амнезією навику Як свідчать дані, представлені в таблиці 1, латентний період у молодих і старих щурів, що одержували нейрогерш і скополамін, був вірогідно вищий, ніж у ВІДПОВІДНИХ контрольних групах У контрольних молодих і старих тварин при відтворенні УРПУ через 24 години після навчання і дії амнезуючого фактору - скополаміну спостерігалась втрата набутих навичок і щури заходили в затемнений ВІДСІК камери Так, відсоток навчених молодих тварин знизився через 24 години до 60% (інтактні) і 20% (одержували скополамін), у групі старих тварин ВІДПОВІДНО ДО 50% (інтактні) і до 57243 10% (скополамін) Антиамнестична дія нейрогершу проявилась в усуненні негативної дії електричного струму і скополаміну на процес запам'ятовування, що знайшло своє відображення у збільшенні відсотка тварин, які зберегли УРПУ Так, у групах молодих і старих щурів, що одержували нейрогерш, відсоток вироблення УРПУ через 24 години складав 90 і 80% ВІДПОВІДНО, а у молодих і старих тварин, що одержували нейрогерш і скополамін - 80% і 60% ВІДПОВІДНО При співставленні результатів видно, що від соток навчених тварин, які не втратили УРПУ, був набагато вищий у групі, що одержувала нейрогерш, ніж у контрольній групі Таким чином, нейрогерш при курсовому (2-х місячному) введенні виявляє виражену антиамнестичну дію покращує навчання і пам'ять експериментальних тварин в нормі і на моделі амнезії, що виникає під впливом блокатору центральних холінорецепторів - скополаміну, також позитивно впливає на збереження пам'ятного сліду (здатність тварин відтворювати раніше вироблений рефлекс) Таблиця 1 Група тварин Вік, % МІС Ефективність вироблення УРПУ бали 24 години 3 години 60 1,5 ±0,2 50 1,1 ± 0 2 1,6 ±0,2 90 Р>0,5 1,6 ±0,2 80 Р < 0,05 6 24 3 години 80 70 Нейрогерш 6 90 Нейрогерш 24 80 6 ЗО 20 0,70 ±0,01 0,4 ±0,1 24 20 10 0,3 ±0,1 1,5 ±0,2 6 80 80 24 70 60 1,6 ± 0,1 Р2 < 0,01 1,3 ±0,3 Рз < 0,001 0,2 ±0,1 Р2 < 0,01 1,5 ±0,2 Рз < 0,01 Інтактні Інтактні Контроль (скополамін) Контроль (скополамін) Нейрогерш + скополамін Нейрогерш + скополамін 24 години 1,2 ±0,2 1,1 ±0,1 1,7 ±0,2 Р < 0,05 1,6 ±0,2 Р < 0,05 Примітки Р - відносно інтактних молодих, Рі - відносно інтактних старих, Р2 - відносно контрольних молодих, Рз - відносно контрольних старих Приклад 2 Для оцінки впливу нейрогершу на умовно-рефлекторну ДІЯЛЬНІСТЬ використовували метод вироблення умовного рухового рефлексу у мишей, що реєструється за часом пропливу водного лабіринту Для проведення досліду мишам двох вікових груп (4 і 11 міс) протягом 5 тижнів згодовують нейрогерш (у дозі 250мг на кг) разом з кормом Спеціальну ванну з постійним лабіринтом заповнюють водою (температура 21 - 22°С) Кожну мишу окре мо опускають в воду в певному МІСЦІ ("старт") і фіксують час, за який тварина пропливає по лабіринту до місця виходу з нього ("фініш") Дослід повторюють 3 дні, кожного дня миші пропливають по 3 рази Результат зараховують як середній показник за кожну добу ПОСТІЙНІСТЬ показників свідчить про вироблення умовного рефлексу Результати досліду представлені в таблиці 2 Таблиця 2 Група тварин п = 10 Вік, Середній час пропливу за 3 доби Дні та час (с) пропливу МІС 1 Контроль Нейрогерш 4 -" Контроль 11 Нейрогерш 2 3 5,7 ±0,4 4,7 ±0,1 Р = 0,02 8,0 ±0,4 Рі < 0,05 6,0 ±0,3 Р < 0,001 Рі < 0,05 5,7 ±0,3 4,9 ±0,1 Р < 0,05 5,7 ±0,2 Рі 0,05 Рі < 0,05 5,4 ±0,3 4,5 ±0,2 Р < 0,05 5,9 ±0,1 Рі < 0,05 5,2 ±0,1 Р < 0,05 Рі < 0,05 Примітки Р - у порівнянні з контролем, Рі - у порівнянні з молодими тваринами 5,6 ±0,3 4,7 ±0,1 Р < 0,02 6,5 ±0,2 Рі < 0,05 5,5 ±0,2 Р < 0,002 Рі < 0,05 57243 Як видно з одержаних даних, миші контрольні і ДОСЛІДНІ обох вікових груп виробляють умовний рефлекс на вихід із водного лабіринту, однак у тварин (молодих і старих), що одержували неирогерін, час пропливу лабіринту на 1, 2 і 3 добу спостереження був вірогідно меншим, ніж у контрольних групах ВІДПОВІДНОГО віку Результати проведених досліджень свідчать, що введення нейрогершу сприяє виробленню у молодих і старих мишей умовного рефлексу на вихід із водного лабіринту, що свідчить про позитивний вплив препарату на функціональний стан ЦНС експериментальних тварин 8 неирогерін - 77% Результати досліду свідчать, що неирогерін виявляє захисну церебропротективну дію в умовах ішемічної гіпоксії головного мозку Приклад 4 Молоді (5 міс) і старі (18 міс) миші протягом 5 тижнів одержують неирогерін (150мг на кг) Для вивчення виразності орієнтовнодослідницького рефлексу мишей поміщають у дерев'яний ящик з 18 отворами у дні, розташованими на однаковій відстані один від одного Враховується КІЛЬКІСТЬ отворів, які обстежують тварини за З хв Досліди проводять через кожні 24 години протягом 3 діб Результати експериментів після 2 і 5 тижнів введення нейрогершу представлені у таблиці З Встановлено, що КІЛЬКІСТЬ отворів ("нірок"), обстежених дослідними мишами за 3 хв, як після 2-х так і 5 тижнів введення нейрогершу, була вірогідно більша, ніж у ВІДПОВІДНИХ контрольних групах Ці дані свідчать, що препарат поліпшує орієнтовнодослідницький рефлекс у молодих і старих тварин, посилюючи пошукову активність Приклад 3 Дорослим (12 міс) щурам-самкам протягом 18 діб дають неирогерін (150мг на кг маси) Циркуляторну ГІПОКСІЮ мозку викликають перев'язкою обох сонних артерій (операцію проводять під ефірним наркозом) Ефективність препарату оцінюють за КІЛЬКІСТЮ тварин, що вижили через 24 години після операції, і порівнюють з контрольними Встановлено, що у контрольній групі тварин вижило 40%, тоді як у групі щурів, що одержували Таблиця З Група тварин, п = 10 КІЛЬКІСТЬ обстежених отворів через 2 тижні через 5 тижнів 28,9 ±1,6 26,5 ±3,3 56,4 ±4,8 51,5 ±3,7 Р < 0,001 Р < 0,001 33,5 ±3,2 35,8 ±3,6 43,0 ±2,5 44,2 ±1,7 Р < 0,05 Р < 0,05 Вік, МІС Контроль 4 Неирогерін -" Контроль 11 Неирогерін -" Примітка Р - у порівнянні з контролем Приклад 3 Анксиолітична дія нейрогершу та його компонентів - пірацетаму та ніцерголшу вивчена за тестом у піднятому хрестоподібному лабіринті (ПХЛ) Для цього мишам віком 11 міс протягом 3-х тижнів у вигляді водних суспензій давали неирогерін у дозі 250мг на кг, пірацетам (250мг на кг) чи ніцерголш (ЗОмг на кг), контрольні тварини одержували воду у ВІДПОВІДНІЙ КІЛЬКОСТІ ПОТІМ тварин поміщали у ПХЛ і реєстрували поведінку тварин протягом 4 хв Визначали час, проведений мишами у відкритих променях лабіринту, а також КІЛЬКІСТЬ заходів мишей у відкриті ВІДСІКИ установки, хронометраж часу перебування мишей у відкритих променях ПХЛ, що є показником рівня три вожності, свідчить про збільшення на 65,5% часу перебування у відкритих променях після введення нейрогершу та про зниження тривожності, пірацетам збільшував час перебування мишей у відкритих променях на 44,8%, тоді як ніцерголш не впливав на цей показник КІЛЬКІСТЬ ВИХОДІВ у відкриті промені характеризує дослідницьку активність тварин Встановлено, що тільки після прийому нейрогеріну спостерігалось підвищення пошуково-дослідницької активності мишей на 14,6%, пірацетам і ніцерголш не впливали на КІЛЬКІСТЬ ВИХОДІВ у відкриті промені лабіринту Дані представлені в таблиці 4 Таблиця 4 Група тварин, п = 10 Час перебування у відкритих променях ПХЛ с Контроль Неирогерін Пірацетам 80,3 ±15,1 132,9 ±16,9 Р < 0,05 116,3 ± 13,6 Р0,5 98,3 100 156 Примітка Р - у порівнянні з контролем За показником відношення КІЛЬКОСТІ ВИХОДІВ у відкриті та закриті промені лабіринту встановлено зниження на 68% рівня тривожності у мишей, що одержували нейрогерш В той же час під впливом пірацетаму цей показник знижувався на 31%, а під впливом ніцерголіну - на 56% Таким чином, одержані результати свідчать, що нейрогерш більш виражено, ніж його компоненти пірацетам і ніцерголін, знижує тривожність та Комп'ютерна верстка А Крулевський стимулює дослідницьку активність тварин Виявлена висока церебропротективна, антиамнестична, антиппоксична дії та позитивний вплив на умовно-рефлекторну ДІЯЛЬНІСТЬ ДОЗВО ЛЯЮТЬ включити нейрогерш до арсеналу ЛІКІВ, призначених для профілактики і лікування функціональних змін мозку, особливо у людей похилого і старечого віку Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна