Гетероарильні сполуки як бета-міметики для лікування захворювань дихальних шляхів

1. Сполуки формули 1 C2 2 (19) 1 3 88645 4 R1 означає Н, метил, етил, пропіл, CF3, CH2F, окремих енантіомерів, сумішей окремих енантіоCH2CF3, фтор, хлор, бром, ОН, метоксигрупу, етомерів або рацематів, необов'язково у вигляді їх ксигрупу, СООН або СООМе, кислотно-адитивних солей з фармакологічно неR2 означає Н, метил, етил або пропіл, шкідливими кислотами, а також необов'язково у R3 означає Н, метил, етил або пропіл, вигляді сольватів і/або гідратів. R4 означає Н, метил, етил або пропіл, і 9. Сполуки формули 1 за будь-яким з пп. 1-8, у якій R5 означає Н, метил, етил або пропіл, n означає 2 або 3, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів, m означає 1, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, неX означає NR2, О, обов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей А означає CO, з фармакологічно нешкідливими кислотами, а таВ означає групу із двома зв'язками, вибрану із грукож необов'язково у вигляді сольватів і/або гідрапи, що включає СН2-О і СН=СН, тів. R1 означає Н, метил або CF3, і 5. Сполуки формули 1 за будь-яким з пп. 1-4, у якій R2 означає Н або метил, n означає 2 або 3, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів, m означає 1, 2 або 3, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, неX означає СН2, CO, NR2, S або О, обов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей А означає CO, з фармакологічно нешкідливими кислотами, а таВ означає групу із двома зв'язками, вибрану із грукож необов'язково у вигляді сольватів і/або гідрапи, що включає СН2-О, СН=СН і СН2-СН2, тів. R1 означає Н, метил, етил, пропіл, CF3, CH2F, 10. Сполуки формули 1 за будь-яким з пп. 1-9, у CH2CF3, фтор, хлор, бром, ОН, метоксигрупу, етоякій ксигрупу, СООН або СООМе, і n означає 2, R2 означає Н, метил, етил або пропіл, m означає 1, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів, X означає NH, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, неА означає CO, обов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей В означає групу із двома зв'язками СН2-O, і з фармакологічно нешкідливими кислотами, а таR1 означає Н, метил або CF3, кож необов'язково у вигляді сольватів і/або гідранеобов'язково у вигляді окремих енантіомерів, тів. сумішей окремих енантіомерів або рацематів, не6. Сполуки формули 1 за будь-яким з пп. 1-5, у якій обов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей n означає 2 або 3, з фармакологічно нешкідливими кислотами, а таm означає 1 або 2, кож необов'язково у вигляді сольватів і/або гідраX означає СН2, CO, NR2, S або О, тів. А означає СО, 11. Сполуки формули 1 за будь-яким з пп. 1-10, які В означає групу із двома зв'язками, вибрану із грувідрізняються тим, що вони представлені у випи, що включає СН2-О, СН=СН або СН2-СН2, гляді однієї з їх кислотно-адитивних солей з фарR1 означає Н, метил, етил, пропіл, CF3, CH2F або макологічно нешкідливими кислотами, вибраної із CH2CF3, і групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідR2 означає Н, метил, етил або пропіл, ройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометаннеобов'язково у вигляді окремих енантіомерів, сульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, негідробензоат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротаробов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей трат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і з фармакологічно нешкідливими кислотами, а тагідро-n-толуолсульфонат. кож необов'язково у вигляді сольватів і/або гідра12. Сполуки формули 1 за будь-яким з пп. 1-11, які тів. відрізняються тим, що вони представлені у ви7. Сполуки формули 1 за будь-яким з пп. 1-6, у якій гляді R-енантіомерів формули R-1 OH A B n означає 2 або 3, O H m означає 1, HN N X означає СН2, CO, NR2, S або О, n N X А означає CO, В означає групу із двома зв'язками, вибрану із групи, що включає СН2-О, СН=СН і СН2-СН2, OH (R1)m R1 означає Н, метил або CF3, і R-1. 2 R означає Н або метил, 13. Сполуки формули 1 за будь-яким з пп. 1-12 як необов'язково у вигляді окремих енантіомерів, лікарські засоби. сумішей окремих енантіомерів або рацематів, не14. Застосування сполук формули 1 за будь-яким з обов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей пп. 1-13 для приготування лікарського засобу, приз фармакологічно нешкідливими кислотами, а тазначеного для лікування захворювань дихальних кож необов'язково у вигляді сольватів і/або гідрашляхів. тів. 15. Фармацевтична композиція, яка відрізняється 8. Сполуки формули 1 за будь-яким з пп. 1-7, у якій тим, що вона містить сполуку формули 1 за будьX означає NR2 або О, де R2 має зазначені в будьяким з пп. 1-13. якому з пп. 1-7 значення, необов'язково у вигляді 5 Бетаміметики (β-адренергічні речовини) відомі з рівня техніки. Щодо цього можна послатися, наприклад, на патенти US 4460581 та US 4154829, у яких запропоновані бетаміметики і їх застосування для терапії різних захворювань. Для медикаментозної терапії різних захворювань часто бажано мати у своєму розпорядженні лікарські засоби, що мають тривалу дію. За рахунок цього, як правило, вдається забезпечити протягом тривалого періоду часу підтримування в організмі необхідної для досягнення терапевтичного ефекту концентрації діючої речовини без необхідності зайво частого повторного введення лікарського засобу в організм. В іншому ж введення діючої речовини в організм із меншою періодичністю в значній мірі сприяє гарному самопочуттю пацієнта. Найбільш бажано при цьому мати у своєму розпорядженні лікарський засіб, який дозволяв би досягати необхідного терапевтичного ефекту при його однократному введенні в організм на день (тобто лікарський засіб, розрахований на однократний прийом на добу). Перевага, пов'язана із застосуванням лікарського засобу тільки один раз на добу, полягає в зручності подібної схеми лікування для пацієнта завдяки порівняно швидкому його звиканню до регулярного прийому медикаменту у певний час доби. Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача запропонувати бетаміметики, які, з одного боку, проявляли б терапевтичний ефект при лікуванні захворювань дихальних шляхів, а з іншого боку, мали б більш тривалу дію і тим самим могли б використовуватися для приготування лікарських засобів з більш тривалою дією. Задача даного винаходу полягала насамперед у тому, щоб запропонувати бетаміметики, які завдяки їх тривалій дії можна було б використовувати для приготування лікарського засобу, який для терапії захворювань дихальних шляхів було потрібно б вводити в організм один раз на добу. Поряд із зазначеними вище задачами ще одна задача даного винаходу полягала у тому, щоб запропонувати бетаміметики, які мали б не тільки особливо високу ефективністю (сильну дію), але й високий ступінь вибірковості щодо b 2адренорецепторів. При створенні винаходу несподівано було встановлено, що зазначені вище задачі дозволяють вирішити сполуки формули 1. Відповідно до цього в даному винаході пропонуються сполуки формули 1 у якій n означає 1, 2, 3 або 4, m означає 1, 2, 3 або 4, X означає СН2, CO, NR2, S або О, А означає групу із двома зв'язками, вибрану із групи, що включає СО, SO та SO2, 88645 6 В означає групу із двома зв'язками, вибрану із групи, що включає О, S, СН2, CR3R4-O, CR3R4-S, NR5, CR3R4-NR5, CH=CH та СН2-СН2, R1 означає Н, С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2С6алкініл, С3-С6циклоалкіл, С1-С6галоалкіл, О-С1С6галоалкіл, галоген, ОН, CN, NO2, О-С1-С6алкіл, СООН або СОО-С1-С4алкіл, R2 означає Н, С1-С6алкіл, С1-С4алкілен-С6С10арил або C1-C4алкілен-С3-С6циклоалкіл, переважно Η або С1-С6алкіл, R3 означає Η або С1-С6алкіл, R4 означає Η або С1-С6алкіл і R5 означає Η або С1-С6алкіл, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, необов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей з фармакологічно нешкідливими кислотами, а також необов'язково у вигляді сольватів і/або гідратів. При наявності декількох залишків R1 (тобто коли m>1) вони можуть мати ідентичні або різні зазначені для R1 значення. Кращі зазначені вище сполуки формули 1, у якій А означає CO, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, необов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей з фармакологічно нешкідливими кислотами, а також необов'язково у вигляді сольватів і/або гідратів. Кращі далі зазначені вище сполуки формули 1, у якій n означає 1, 2 або 3, переважно 2 або 3, m означає 1, 2, 3 або 4, переважно 1, 2 або 3, X означає СН2, CO, NR2, S або О, А означає СО, В означає групу із двома зв'язками, вибрану із групи, що включає О, S, СН2, CR3R4-O, CR3R4-S, NR5, CR3R4-NR5, CH=CH і СН2-СН2, R1 означає Η, С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2С6алкініл, С3-С6циклоалкіл, С1-С6галоалкіл, О-С1С6галоалкіл, галоген, ОН, CN, NO2, О-С1-С6алкіл, СООН або СОО-С1-С4алкіл, переважно Н, С1С6алкіл, С1-С6галоалкіл, С3-С6циклоалкіл, галоген, ОН, CN, NO2, О- С1-С6алкіл, СООН або СОО-С1С4алкіл, R2 означає Н, С1-С4алкіл, С1-С2алкілен-С3-С6циклоалкіл, фенілетил або бензил, переважно Н, С1-С4алкіл або С3-С6циклоалкілметил, найбільш переважно Н, метил або циклопропілметил, R3 означає Η або С1-С4алкіл, переважно Η або метил, R4 означає Η або С1-С4алкіл, переважно Η або метил, і R5 означає Η або С1-С4алкіл, переважно Η або метил, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, необов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей з фармакологічно нешкідливими кислотами, а також необов'язково у вигляді сольватів і/або гідратів. Кращі також зазначені вище сполуки формули 1, у якій n означає 1, 2 або 3, переважно 2 або 3, m означає 1, 2, 3 або 4,переважно 1, 2 або 3, 7 88645 8 X означає СН2, CO, NR2, S або О, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів, А означає CO, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, неВ означає групу із двома зв'язками, вибрану із обов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей групи, що включає О, S, СН2, CR3R4-O, CR3R4-S, з фармакологічно нешкідливими кислотами, а таNR5, CR3R4-NR5, CH=CH і СН2-СН2, кож необов'язково у вигляді сольватів і/або гідраR1 означає Н, С1-С4алкіл, С1-С4галоалкіл, циктів. лопропіл, циклогексил, галоген, ОН, О- С1-С4алкіл, Кращі далі зазначені вище сполуки формули 1, СООН або СООМе, у якій R2 означає Н, С1-С4алкіл або С3n означає 2 або 3, С6циклоалкілметил, найбільш переважно Н, метил m означає 1, 2 або 3, або циклопропілметил, X означає СН2, CO, NR2, S або О, 3 R означає Η або С1-С4алкіл, переважно Η або А означає CO, метил, В означає групу із двома зв'язками, вибрану із R4 означає Η або С1-С4алкіл, переважно Η або групи, що включає СН2-О, СН=СН і СН2-СН2, метил, і R1 означає Н, метил, етил, пропіл, CF3, CH2F, 5 R означає Η або С1-С4алкіл, переважно Η або CH2CF3, фтор, хлор, бром, ОН, метоксигрупу, етометил, ксигрупу, СООН або СООМе і необов'язково у вигляді окремих енантіомерів, R2 означає Н, метил, етил або пропіл, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, ненеобов'язково у вигляді окремих енантіомерів, обов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей сумішей окремих енантіомерів або рацематів, нез фармакологічно нешкідливими кислотами, а таобов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей кож необов'язково у вигляді сольватів і/або гідраз фармакологічно нешкідливими кислотами, а татів. кож необов'язково у вигляді сольватів і/або гідраКращі, крім того, зазначені вище сполуки фортів. мули 1, у якій Кращі також зазначені вище сполуки формули n означає 2 або 3, 1, у якій m означає 1, 2 або 3, n означає 2 або 3, X означає СН2, CO, NR2, S або О, m означає 1 або 2, А означає CO, X означає СН2, CO, NR2, S або О, В означає групу із двома зв'язками, вибрану із А означає СО, групи, що включає О, S, СН2, CR3R4-O, CR3R4-S, В означає групу із двома зв'язками, вибрану із NR5, CR3R4-NR5, CH=CH і СН2-СН2, групи, що включає СН2-О, СН=СН і СН2-СН2, R1 означає Н, метил, етил, пропіл, CF3, CH2F, R1 означає Н, метил, етил, пропіл, CF3, CH2F CH2CF3, фтор, хлор, бром, ОН, метоксигрупу, етоабо CH2CF3 і ксигрупу, СООН або СООМе, R2 означає Н, метил, етил або пропіл, 2 R означає Н, метил, етил, пропіл або циклопнеобов'язково у вигляді окремих енантіомерів, ропілметил, переважно Η або метил, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, неR3 означає Н, метил, етил або пропіл, переваобов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей жно Н, з фармакологічно нешкідливими кислотами, а таR4 означає Н, метил, етил або пропіл, перевакож необов'язково у вигляді сольватів і/або гідражно Н, та тів. R5 означає Н, метил, етил або пропіл, переваКращі, крім того, зазначені вище сполуки форжно Н, мули 1, у якій необов'язково у вигляді окремих енантіомерів, n означає 2 або 3, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, неm означає 1, обов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей X означає СН2, CO, NR2, S або О, з фармакологічно нешкідливими кислотами, а таА означає CO, кож необов'язково у вигляді сольватів і/або гідраВ означає групу із двома зв'язками, вибрану із тів. групи, що включає СН2-О, СН=СН і СН2-СН2, Кращі, крім того, зазначені вище сполуки форR1 означає Н, метил або CF3 і мули 1, у якій R2 означає Η або метил, n означає 2 або 3, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів, m означає 1, 2 або 3, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, неX означає СН2, CO, NR2, S або О, обов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей А означає СО, з фармакологічно нешкідливими кислотами, а таВ означає групу із двома зв'язками, вибрану із кож необов'язково у вигляді сольватів і/або гідрагрупи, що включає О, S, СН2, CR3R4-O, CR3R4-S, тів. NR5, CR3R4-NR5, CH=CH і СН2-СН2, Кращі також зазначені вище сполуки формули R1 означає Н, метил, етил, пропіл, CF3, CH2F, 1, у якій X означає NR2 або О, де R2 має зазначені CH2CF3, фтор, хлор, бром, ОН, метоксигрупу, етовище значення, переважно Η або С1-С4алкіл, ксигрупу, СООН або СООМе, більш переважно Н, метил, етил або пропіл, найR2 означає Н, метил, етил або пропіл, більш переважно Η або метил, необов'язково у R3 означає Η або метил, переважно Н, вигляді окремих енантіомерів, сумішей окремих R4 означає Η або метил, переважно Η, і енантіомерів або рацематів, необов'язково у виR5 означає Η або метил, переважно Н, гляді їх кислотно-адитивних солей з фармакологі 9 88645 10 чно нешкідливими кислотами, а також необов'язокремих енантіомерів або рацематів, необов'язкоково у вигляді сольватів і/або гідратів. во у вигляді їх кислотно-адитивних солей з фармаКращі далі зазначені вище сполуки формули 1, кологічно нешкідливими кислотами, а також неу якій обов'язково у вигляді сольватів і/або гідратів. n означає 2 або 3, До кращих належать далі сполуки формули 1, m означає 1, у якій X означає S, а індекси n і m та залишки А, В і X означає NR2 або О, R1 можуть мати зазначені вище значення, необоА означає CO, в'язково у вигляді окремих енантіомерів, сумішей В означає групу із двома зв'язками, вибрану із окремих енантіомерів або рацематів, необов'язкогрупи, що включає СН2-O і СН=СН, во у вигляді їх кислотно-адитивних солей з фармаR1 означає Н, метил або CF3 і кологічно нешкідливими кислотами, а також неR2 означає Η або метил, обов'язково у вигляді сольватів і/або гідратів. необов'язково у вигляді окремих енантіомерів, До кращих належать далі сполуки формули 1, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, неу якій X означає NR2, a залишки n, m, А, В, R1 і R2 обов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей можуть мати зазначені вище значення, необов'язз фармакологічно нешкідливими кислотами, а таково у вигляді окремих енантіомерів, сумішей кож необов'язково у вигляді сольватів і/або гідраокремих енантіомерів або рацематів, необов'язкотів. во у вигляді їх кислотно-адитивних солей з фармаОсобливо кращі зазначені вище сполуки форкологічно нешкідливими кислотами, а також немули 1, у якій обов'язково у вигляді сольватів і/або гідратів. n означає 2, До кращих належать далі сполуки формули 1, m означає 1, у якій X означає NH, а індекси n і m та залишки А, X означає NH, В і R1 можуть мати зазначені вище значення, неА означає CO, обов'язково у вигляді окремих енантіомерів, суміВ означає групу із двома зв'язками СН2-О і шей окремих енантіомерів або рацематів, необоR1 означає Н, метил або CF3, в'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей з необов'язково у вигляді окремих енантіомерів, фармакологічно нешкідливими кислотами, а також сумішей окремих енантіомерів або рацематів, ненеобов'язково у вигляді сольватів і/або гідратів. обов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей Сполуки формули 1, у якій А означає СО, а В з фармакологічно нешкідливими кислотами, а таозначає СН2-О, відрізняються тим, що вони відпокож необов'язково у вигляді сольватів і/або гідравідають загальній формулі 1.1 тів. Особливо кращі далі зазначені вище сполуки формули 1, у якій X означає NR2, де R2 означає циклопропілметил, циклопропілетил, циклопентилметил, циклопентилетил, циклогексилметил або циклогексилетил, переважно циклопропілметил, циклопентилметил або циклогексилметил, найУ кращому варіанті здійснення даного винахобільш переважно циклопропілметил, а індекси n і ду в ньому пропонуються сполуки формули 1.1, у m та залишки А, В і R1 можуть мати зазначені виякій n, m, X і R1 можуть мати зазначені вище знаще значення, необов'язково у вигляді окремих чення, необов'язково у вигляді окремих енантіоенантіомерів, сумішей окремих енантіомерів або мерів, сумішей окремих енантіомерів або рацемарацематів, необов'язково у вигляді їх кислотнотів, необов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних адитивних солей з фармакологічно нешкідливими солей з фармакологічно нешкідливими кислотами, кислотами, а також необов'язково у вигляді сольа також необов'язково у вигляді сольватів і/або ватів і/або гідратів. гідратів. До кращих належать далі сполуки формули 1, Сполуки формули 1, у якій А означає СО, а В у якій X означає СН2, a індекси n і m та залишки А, означає СН = СН, відрізняються тим, що вони відВ і R1 можуть мати зазначені вище значення, неповідають загальній формулі 1.2 обов'язково у вигляді окремих енантіомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, необов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей з фармакологічно нешкідливими кислотами, а також необов'язково у вигляді сольватів і/або гідратів. До кращих належать далі сполуки формули 1, у якій X означає СО, а індекси n і m та залишки А, В і R1 можуть мати зазначені вище значення, неУ кращому варіанті здійснення даного винахообов'язково у вигляді окремих енантіомерів, суміду в ньому пропонуються сполуки формули 1.2, у шей окремих енантіомерів або рацематів, необоякій n, m, X і R1 можуть мати зазначені вище знав'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей з чення, необов'язково у вигляді окремих енантіофармакологічно нешкідливими кислотами, а також мерів, сумішей окремих енантіомерів або рацеманеобов'язково у вигляді сольватів і/або гідратів. тів, необов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних До кращих належать далі сполуки формули 1, солей з фармакологічно нешкідливими кислотами, у якій X означає О, а індекси n і m та залишки А, В а також необов'язково у вигляді сольватів і/або 1 і R можуть мати зазначені вище значення, необогідратів. в'язково у вигляді окремих енантіомерів, сумішей 11 88645 Сполуки формули 1, у якій А означає СО, а В означає СН2-СН2, відрізняються тим, що вони відповідають загальній формулі 1.3 12 У кращому варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки формули 1.3, у якій n, m, X і R1 можуть мати зазначені вище значення, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, необов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей з фармакологічно нешкідливими кислотами, а також необов'язково у вигляді сольватів і/або гідратів. Сполуки формули 1, у якій А означає СО, а В означає О, відрізняються тим, що вони відповідають загальній формулі 1.4 У кращому варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки формули 1.4, у якій n, m, X і R1 можуть мати зазначені вище значення, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, необов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей з фармакологічно нешкідливими кислотами, а також необов'язково у вигляді сольватів і/або гідратів. Сполуки формули 1, у якій А означає СО, В означає CR3R4-O, a R3, відповідно R4 означає метил, відрізняються тим, що вони відповідають загальній формулі 1.5 У кращому варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються сполуки формули 1.5, у якій n, m, X і R1 можуть мати зазначені вище значення, необов'язково у вигляді окремих енантіомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, необов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей з фармакологічно нешкідливими кислотами, а також необов'язково у вигляді сольватів і/або гідратів. До особливо кращих належать далі сполуки формули 1, вибрані із групи, що включає де у формулі 1а n означає 2 або 3, а у формулах 1b, 1c, 1d і 1e n означає 2, і представлені необов'язково у вигляді окремих енантіомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, необов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних солей з фармакологічно нешкідливими кислотами, а також необов'язково у вигляді сольватів і/або гідратів. У ще одному варіанті здійснення даного винаходу в ньому пропонуються зазначені вище нові сполуки формули 1 у вигляді окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів. Особливо кращі при цьому сполуки формули 1 у вигляді чистих енантіомерів, а особливе значення відповідно до винаходу мають Rенантіомери сполук формули 1. R-енантіомери сполук формули 1 можна представити загальною формулою R-1 у якій індекси n і m та залишки А, В, X і R1 можуть мати зазначені вище значення. Особливо кращі при цьому сполуки формули R-1, вибрані із групи, що включає 13 88645 14 фіброз, бронхіти різного генезу, бронхоектазії, респіраторний дистрес-синдром у дорослих (РДСД) і усі форми набряку легень. Краще застосування сполук формули 1 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування обструктивних захворювань легень, вибраних із групи, що включає хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), бронхіальну астму, дитячу астму, важку астму, гострий приступ астми та хронічний бронхіт, а особливо краще відповідно до винаходу застосування для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування бронхіальної астми. Краще далі застосування сполук формули 1 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування емфізем легень, причиною яких є ХОЗЛ або дефіцит інгібіторів a1-протеїнази. Краще далі застосування сполук формули 1 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування рестриктивних захворювань легень, вибраних із групи, що включає алергічний альвеоліт, викликані професійними шкідливостями рестриктивні захворювання легень, такі як асбестоз або силікоз, і рестрикцію внаслідок пухлин легень, таких, наприклад, як лімфангіоз (Lymphangiosis carcinomatosa), бронхоальвеолярний рак і лімфоми. Краще далі застосування сполук формули 1 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування інтерстиціальних захворювань легень, вибраних із групи, що включає інфекційні пневмонії, наприклад, внаслідок інфекції вірусами, бактеріями, грибами, найпростішими, гельмінтами або іншими збудниками, пневмоніт різного генезу, такий, наприклад, як аспірація та недостатність лівих відділів серця, променевий пневмоніт або фіброз, колагенози, такі, наприклад, як червоний вовчак, системна склеродермія або саркоїдоз, гранулематози, такі, наприклад, як хвороба Бека, де у формулах R-1a i R-1c n означає 2 або 3, а ідиопатична інтерстиціальна пневмонія або ідіопау формулах R-1b, R-1d і R-1e n означає 2, і предтичний фіброз легень (ІФЛ). ставлені необов'язково у вигляді окремих енантіоКраще далі застосування сполук формули 1 мерів, сумішей окремих енантіомерів або рацемадля приготування лікарського засобу, призначенотів, необов'язково у вигляді їх кислотно-адитивних го для лікування кістозного фіброзу, відповідно солей з фармакологічно нешкідливими кислотами, муковісцидозу. а також необов'язково у вигляді сольватів і/або Краще далі застосування сполук формули 1 гідратів. для приготування лікарського засобу, призначеноМетоди розділення рацематів на індивідуальні го для лікування бронхітів, таких, наприклад, як енантіомери відомі з рівня техніки й аналогічним бронхіт внаслідок бактеріальної або вірусної інфечином можуть використовуватися для одержання кції, алергічний бронхіт і токсичний бронхіт. чистих R-, відповідно S-енантіомерів сполук форКраще далі застосування сполук формули 1 мули 1. для приготування лікарського засобу, призначеноНаступним об'єктом даного винаходу є вищего для лікування бронхоектазій. вказані нові сполуки формули 1 як лікарські засоКраще далі застосування сполук формули 1 би. Даний винахід стосується далі застосування для приготування лікарського засобу, призначеновищевказаних сполук формули 1 для приготування го для лікування РДСД. лікарського засобу, призначеного для лікування Краще далі застосування сполук формули 1 захворювань дихальних шляхів. для приготування лікарського засобу, призначеноВ кращому варіанті даний винахід стосується го для лікування набряків легень, наприклад, токзастосування вищевказаних сполук формули 1 для сичного набряку легень після аспірації або вдиприготування лікарського засобу, призначеного хання токсичних речовин і чужорідних речовин. для лікування захворювань дихальних шляхів, В особливо кращому варіанті даний винахід вибраних із групи, що включає обструктивні захвостосується застосування пропонованих у ньому рювання легень різного генезу, емфіземи легень сполук формули 1 для одержання лікарського зарізного генезу, рестриктивні захворювання легень, собу, призначеного для лікування астми або інтерстиціальні захворювання легень, кістозний ХОЗЛ. Особливе значення має далі зазначене 15 88645 16 вище застосування пропонованих у винаході спопропеніл, бутеніл, пентеніл або гексеніл. Якщо не лук формули 1 для одержання лікарського засобу, зазначене інше, то до перерахованих вище понять призначеного для однократного на добу застосу"пропеніл", "бутеніл", "пентеніл" і "гексеніл" вклювання при лікуванні запальних і обструктивних чені також всі можливі ізомерні форми кожного із захворювань дихальних шляхів, найбільш перевацих залишків. Так, наприклад, до поняття "пропежно для однократного на добу застосування при ніл" включені 1-пропеніл і 2-пропеніл, до поняття лікуванні астми або ХОЗЛ. "бутеніл" включені 1-, 2- та 3-бутеніл, 1-метил-1Даний винахід стосується далі способу лікупропеніл, 1-метил-2-пропеніл і т.д. вання зазначених вище захворювань, який відрізПід терміном "С2-С6алкініл" (у тому числі й коняється тим, що в організм у терапевтично ефекли він є фрагментом інших залишків) маються на тивних кількостях вводять одну або декілька увазі розгалужені та нерозгалужені алкінільні групи вищевказаних сполук загальної формули І. У краз 2-6 атомами вуглецю, а під терміном "С2щому варіанті даний винахід стосується способу С4алкініл" маються на увазі розгалужені та нерозлікування астми або ХОЗЛ, який відрізняється тим, галужені алкінільні групи з 2-4 атомами вуглецю й що в організм у терапевтично ефективних кількосз принаймні одним потрійним зв'язком. Кращі алкітях один раз на добу вводять одну або декілька нільні групи з 2-4 атомами вуглецю. Як приклад вищевказаних сполук загальної формули 1. таких груп можна назвати етиніл, пропініл, бутиніл, Наступним об'єктом даного винаходу є вищепентиніл або гексиніл. Якщо не зазначене інше, то вказані сполуки формули 1. у вигляді їх кислотнодо перерахованих вище понять "пропініл", "бутиадитивних солей з фармакологічно нешкідливими ніл", "пентиніл" і "гексиніл" включені також всі мо(прийнятними) кислотами, а також необов'язково у жливі ізомерні форми кожного із цих залишків. Так, вигляді сольватів і/або гідратів. наприклад, до поняття "пропініл" включені 1Під кислотно-адитивними солями з фармакопропініл і 2-пропініл, до поняття "бутиніл" включені логічно нешкідливими (прийнятними) кислотами 1-, 2- та 3-бутиніл, 1-метил-1-пропініл, 1-метил-2при цьому маються на увазі, наприклад, солі, вибпропініл і т.д. рані із групи, що включає гідрохлорид, гідроброПід терміном "С3-С6циклоалкіл" (у тому числі й мід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідколи він є фрагментом інших залишків) маються рометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, на увазі циклічні алкільні групи з 3-6 атомами вуггідроацетат, гідробензоат, гідроцитрат, гідрофулецю. Як приклад таких груп можна назвати цикмарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, лопропіл, циклопентил або циклогексил. Якщо не гідробензоат і гідро-и-толуолсульфонат, переважзазначене інше, то циклічні алкільні групи можуть но гідрохлорид, гідробромід, гідросульфат, гідробути заміщені одним або декількома залишками, фосфат, гідрофумарат і гідрометансульфонат. вибраними із групи, що включає метил, етил, ізоПід терміном "С1-С6алкіл" (у тому числі й коли пропіл, трет-бутил, гідроксигрупу, фтор, хлор, він є фрагментом інших залишків) маються на увабром та йод. Під алкіленциклоалкільними групами зі розгалужені та нерозгалужені алкільні групи з 1маються на увазі циклоалкільні групи, приєднані 6 атомами вуглецю, а під терміном "С1-С4алкіл" через алкіленовий місток. До таких груп належать маються на увазі розгалужені та нерозгалужені насамперед циклопропілметил. алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю. Кращі при Під терміном "С1-С6галоалкіл" (у тому числі й цьому алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю. Як коли він є фрагментом інших залишків) маються приклад таких груп можна назвати метил, етил, кна увазі розгалужені та нерозгалужені алкільні пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, групи з 1-6 атомами вуглецю, заміщені одним або трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил або декількома атомами галогену. Під терміном "С1гексил. Для позначення подібних груп у деяких С4галоалкіл" маються на увазі розгалужені та невипадках використовуються також відповідні їм розгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю, скорочені назви Me, Et, н-Pr, ізо-Рr, н-Вu, ізо-Вu, заміщені одним або декількома атомами галогену. трет-Вu і т.д. Якщо не зазначено інше, то до поКращі при цьому галоалкільні групи з 1-4 атомами няття "пропіл", "бутил", "пентил" і "гексил" включені вуглецю. До кращих атомів галогену належать також всі можливі ізомерні форми кожного з таких фтор і хлор, найбільш кращий серед яких фтор. Як залишків. Так, наприклад, до поняття "пропіл" приклад таких груп можна назвати CF3, CHF2, включений н-пропіл та ізопропіл, до поняття "буCH2F, CH2CF3. тил" включений ізобутил, втор-бутил і трет-бутил і Під терміном "С6-С10арил" (у тому числі й коли т.д. він є фрагментом інших залишків) маються на уваПід алкіленовими групами згідно з даним визі ароматичні цикли, які можуть містити від 6 до 10 находом маються на увазі місткові алкільні групи, атомів вуглецю. Як приклад при цьому можна натобто алкільні групи, з'єднані із двома іншими грузвати феніл або нафтил. Під алкіленарильними пами. групами маються на увазі арильні групи, приєднані Під терміном "С2-С6алкеніл" (у тому числі й кочерез алкіленовий місток. До таких груп належать ли він є фрагментом інших залишків) маються на насамперед бензил. увазі розгалужені та нерозгалужені алкенільні груПід галогеном у контексті даного опису маєтьпи з 2-6 атомами вуглецю, а під терміном "С2ся на увазі фтор, хлор, бром або йод. Якщо не С4алкеніл" маються на увазі розгалужені та нероззазначене інше, то фтор, хлор і бром є кращими галужені алкенільні групи з 2-4 атомами вуглецю галогенами. та із принаймні одним подвійним зв'язком. Кращі Сполуки загальної формули 1 можуть містити алкенільні групи з 2-4 атомами вуглецю. Як прикислотні групи, переважно карбоксильні групи, клад таких груп можна назвати етеніл або вініл, і/або основні групи, такі, наприклад, як функціона 17 88645 18 льні аміногрупи. З урахуванням цього сполуки завигляді рацематів, відповідно у вигляді (R)гальної формули 1 можуть бути представлені у енантіомерів. вигляді внутрішніх солей, у вигляді солей з фарПропоновані у винаході сполуки можна одермацевтично прийнятними неорганічними кислотажувати аналогічно до вже відомих з рівня техніки ми, такими як соляна кислота, сірчана кислота, способів. Придатні для одержання пропонованих у фосфорна кислота, сульфонова кислота, або орвинаході сполук способи відомі, наприклад, з паганічними кислотами (такими, наприклад, як малетентів US 4460581 та US 4154829, вміст яких щодо їнова кислота, фумарова кислота, лимонна кислоцього в повному обсязі включене в даний опис як та, винна кислота або оцтова кислота), або у посилання. вигляді солей з фармацевтично прийнятними осНижче даний винахід більш докладно розгляновами, такими як гідроксиди або карбонати лужнутий на прикладах, які, однак, носять винятково них або лужноземельних металів, гідроксиди цинілюстративний характер і не обмежують його обсяг ку або амонію або органічні аміни, наприклад, наведеними в них поясненнями. діетиламін, триетиламін, триетаноламін і інші. Приклади Сполуки формули 1 можна, як вказувалося Синтез проміжних сполук вище, переводити в їх солі, насамперед для фарПроміжна сполука 1: трет-Бутиловий ефір (3мацевтичного застосування - у їх фізіологічно суаміно-3-метилбутил)карбамінової кислоти місні та фармакологічно прийнятні солі. Такі солі, з 23,6 г (117 ммоль) трет-бутилового ефіру (1,1одного боку, можуть являти собою фізіологічно диметил-3-оксопропіл)карбамінової кислоти в 700 сумісні та фармакологічно прийнятні кислотномл розчину аміаку в етанолі обробляють у присутадитивні солі сполук формули 1 з неорганічними ності 3,5 г нікелю Ренея при кімнатній температурі або органічними кислотами. Для одержання киста при тиску водню 3 бар до повної за даними лотно-адитивних солей може використовуватися, аналізу тонкошаровою хроматографією витрати наприклад, соляна кислота, бромистоводнева киседукту. Потім каталізатор відфільтровують і шлялота, сірчана кислота, фосфорна кислота, метахом відгону видаляють розчинник. Таким шляхом нсульфонова кислота, оцтова кислота, фумарова одержують темно-зелене масло. кислота, бурштинова кислота, молочна кислота, Вихід: 22,7 г (96%). лимонна кислота, винна кислота або малеїнова Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 203. кислота. Крім цього можливо також використання Проміжна сполука 2: 1-(3-аміно-1,1сумішей вищевказаних кислот. Для одержання диметилпропіл)-6-метил-1,3-дигідробензоімідазолсолей сполуки формули 1 з лужними та лужнозе2-он мельними металами краще використовувати гідроксиди та гідриди лужних і лужноземельних металів, особливо краще гідроксиди та гідриди лужних металів, насамперед натрію та калію, найбільш краще гідроксид натрію та гідроксид калію. Сполуки формули 1 можна при необхідності переводити в їх солі, насамперед для фармацевтичного застосування - у їх фармакологічно нешкіа) трет-Бутиловий ефір [3-метил-3-(5-метил-2дливі кислотно-адитивні солі з неорганічною або нітрофеніламіно)бутил]карбамінової кислоти органічною кислотою. Для одержання таких кисло2,0 г (12,9 ммоль) 3-фтору-4-нітротолуолу, 2,6 тно-адитивних солей може використовуватися, г (13,0 ммоль) трет-бутилового ефіру (3-аміно-3наприклад, бурштинова кислота, бромистоводнева метилбутил)карбамінової кислоти та 2,3 г (16,8 кислота, оцтова кислота, фумарова кислота, малеммоль) карбонату калію перемішують протягом їнова кислота, метансульфонова кислота, молочночі при кімнатній температурі в 20 мл ДМФ. Потім на кислота, фосфорна кислота, соляна кислота, відганяють розчинник і залишок змішують із етисірчана кислота, винна кислота або лимонна кислацетатом. Після цього знову промивають водою, лота. Крім цього можливо також використання сусушать над сульфатом натрію та видаляють розмішей вищевказаних кислот. чинник. Таким шляхом одержують 4,8 г жовтого Об'єктом винаходу є відповідні, пропоновані в масла. ньому сполуки, необов'язково у вигляді окремих Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 338. оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів б) трет-Бутиловий ефір [3-(2-аміно-5або рацематів, у вигляді таутомерів, а також у виметилфеніламіно)-3-метилбутилікарбамінової кисгляді вільних основ або відповідних кислотнолоти адитивних солей з фармакологічно нешкідливими 4,71 г (14,0 ммоль) трет-бутилового ефіру [3кислотами, таких, зокрема, як кислотно-адитивні метил-3-(5-метил-2солі з галогеноводневими кислотами, наприклад, нітрофеніламіно)бутил]карбамінової кислоти розхлористо- або бромистоводневою кислотою, або з чиняють в 110 мл метанолу та гідрують у присуторганічними кислотами, такими, наприклад, як ності 340 мг паладію на вугіллі (10%-вого) при кімщавлева, фумарова, дигліколева або метансульнатній температурі. Після цього каталізатор фонова кислота. відокремлюють і відганяють розчинник. Таким Пропоновані у винаході сполуки можуть бути шляхом одержують коричневу тверду речовину. представлені у вигляді рацематів, однак їх можна Вихід: 3,72 г (87%). одержувати й у вигляді чистих енантіомерів, тобто Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 308. у (R)- або (S)-формі. Кращі сполуки представлені у 19 88645 20 в) трет-Бутиловий ефір [3-метил-3-(6-метил-25,00 г (13,8 ммоль) трет-бутилового ефіру [3оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1(2-аміно-4-трифторметилфеніламіно)-1,1іл)бутил]карбамінової кислоти диметилпропіл]карбамінової кислоти та 6,73 г 1,76 г (5,7 ммоль) трет-бутилового ефіру [3-(2(41,5 ммоль) 1,1’-карбонілдіімідазолу піддають аміно-5-метилфеніламіно)-3взаємодії між собою та наступній переробці аналометилбутил]карбамінової кислоти розчиняють в 35 гічно стадії 2в) одержання проміжної сполуки 2. мл ТГФ, змішують із 2,1 г (12,7 ммоль) 1,1’Таким шляхом одержують білу тверду речовину. карбонілди(1,2,4-триазолу) і залишають перемішуВихід: 4,18 г (78%). ватися на ніч. Mac-спектроскопія: [М-Н]+ = 386. Потім відганяють розчинник і залишок розчиг) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-5-трифторметилняють в етилацетаті. Розчин послідовно промива1,3-дигідробензоімідазол-2-он ють розчином гідросульфату калію та розчином Зазначену сполуку одержують аналогічно стахлориду натрію й сушать над сульфатом натрію. дії 2г) одержання проміжної сполуки 2 з 2,89 г (7,5 Залишок хроматографують (силікагель, дихлормеммоль) трет-бутилового ефіру [1,1-диметил-3-(2тан з 0-16% суміші метанол/аміак у співвідношенні оксо-5-трифторметил-2,3-дигідробензоімідазол-19:1) і одержаний таким шляхом сирий продукт іл)пропіл]карбамінової кислоти. розмішують з діетиловим ефіром. Таким шляхом Вихід: 1,60 г (66%). одержують світло-жовту тверду речовину. Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 288. Вихід: 1,12 г (59%). Проміжна сполука 4: 3-(3-аміно-3-метилбутил)Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 334. 3Н-бензооксазол-2-он г) 1 -(3-аміно-1,1 -диметилпропіл)-6-метил-1,3дигідробензоімідазол-2-он Розчин 1,50 г (4,5 ммоль) трет-бутилового ефіру [3-метил-3-(6-метил-2-оксо-2,3дигідробензоімідазол-1-іл)бутил]карбамінової кислоти в 100 мл діоксану змішують із 10 мл 4а) 1-йод-4-метилнітропентан молярної соляної кислоти в діоксані й потім нагріДо 26,0 г (177 ммоль) 1-метил-4-нітропентан-1вають до 90°С з витримуванням при цій темпераолу та 52,8 г (352 ммоль) йодиду натрію в 350 мл турі протягом 90 хв, що супроводжується випаданацетонітрилу по краплях додають розчин 44,7 мл ням білого осаду. Після охолодження до кімнатної (352 ммоль) хлортриметилсилану в 50 мл ацетонітемператури відганяють розчинник і залишок розтрилу. Потім нагрівають до 50°С з витримуванням мішують у діетиловому ефірі. Таким шляхом одепри цій температурі протягом 4 год., після чого ржують білу тверду речовину. відганяють розчинник і залишок змішують із 500 Вихід: 1,04 г (86%, гідрохлорид). мл діетилового ефіру. Далі послідовно промиваMac-спектроскопія: [М+Н]+ = 234. ють водою, розчином тіосульфату натрію та розПроміжна сполука 3: 1-(3-аміно-3-метилбутил)чином хлориду натрію. Органічну фазу сушать над 5-трифторметил-1,3-дигідробензоімідазол-2-он сульфатом натрію та концентрують. Таким шляхом одержують 34,2 г червоного масла. б) 3-(3-метил-3-нітробутил)-3Н-бензооксазол2-он До розчину 4,50 г (33,3 ммоль) бензооксазол2-ону в 50 мл ДМФ порціями додають 1,70 г (42,5 а) трет-Бутиловий ефір [3-метил-3-(2-нітро-4ммоль) гідриду натрію (60%-вого), підтримуючи трифторметилфеніламіно)бутил]карбамідової киспри цьому температуру шляхом охолодження нилоти жче 0°С. Після перемішування протягом години по Зазначену сполуку одержують аналогічно стакраплях додають розчин 9,61 г (37,4 ммоль) 1-йоддії 2а) одержання проміжної сполуки 2 з у цілому 4-метил-4-нітропентану в 20 мл ДМФ таким чином, 3,25 г (15,5 ммоль) 1-фтор-2-нітро-4щоб температура не піднімалася вище 5°С. Потім трифторметилбензолу та 2,74 г (13,5 ммоль) третсуміш залишають перемішуватися на ніч при кімбутилового ефіру (3-аміно-3натній температурі, після чого відганяють розчинметилбутил)карбамінової кислоти. ник. Залишок розчиняють в етилацетаті, послідовВихід: 6,1 г жовтого масла. но промивають водою та розчином хлориду + Mac-спектроскопія: [М+Н] = 392. натрію, сушать над сульфатом натрію та концентб) трет-Бутиловий ефір [3-(2-аміно-4рують. Таким шляхом одержують 11,0 г масла. трифторметилфеніламіно)-1,1Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 265. диметилпропіл]карбамінової кислоти в) 3-(3-аміно-3-метилбутил)-3Н-бензооксазол6,10 г (15,6 ммоль) трет-бутилового ефіру [32-он метил-3-(2-нітро-411,0 г 3-(3-метил-3-нітробутил)-3Нтрифторметилфеніламіно)бутил] карбамінової бензооксазол-2-ону, одержаного на попередній кислоти гідрують аналогічно стадії 2б) одержання стадії, розчиняють в 130 мл етанолу та гідрують проміжної сполуки 2. протягом 20 год. при тиску 5 бар у присутності ніВихід: 5,05 г (90%). келю Ренея як каталізатора. Потім каталізатор + Mac-спектроскопія: [М+Н] = 362. відфільтровують і з фільтрату видаляють розчинв) трет-Бутиловий ефір [1,1-диметил-3-(2-оксоник. Після цього змішують із 10%-вим розчином 5-трифторметил-2,3-дигідробензоімідазол-1 соляної кислоти в етанолі, відганяють розчинник і іл)пропіл] карбамінової кислоти залишок розмішують у суміші ацетон/діетиловий 21 88645 22 ефір. Таким шляхом одержують білу тверду речоа) 1-(5-бензилокси-2-гідрокси-3вину. нітрофеніл)етанон Вихід: 6,0 г (77% за двома стадіями, гідрохлоДо розчину 81,5 г (0,34 моль) 1-(5-бензилоксирид). 2-гідроксифеніл)етанону (відомого з US 4460581) в Інтервал температур плавлення: 145-147°С. 700 мл оцтової кислоти при охолодженні за допоПроміжна сполука 5: 3-(3-аміно-3-метилбутил)могою льодяної бані по краплях додають 18 мл 3Н-бензооксазол-2-он димлячої азотної кислоти таким чином, щоб температура не піднімалася вище 20°С. Після цього реакційну суміш протягом двох годин перемішують при кімнатній температурі, зливають у суміш води з льодом та фільтрують. Продукт перекристалізовують в ізопропанолі, відокремлюють вакуума) трет-Бутиловий ефір [1,1-диметил-3-(2фільтрацією та промивають ізопропанолом і діізооксобензооксазол-3-іл)пропіл]карбамінової кислопропіловим ефіром. ти Вихід: 69,6 г (72%). 4,0 г (29,6 ммоль) бензооксазол-2-ону розчиMac-спектроскопія [М+Н]+ = 288. няють в 40 мл Ν,Ν’-диметилпропіленсечовини та б) 1-(3-аміно-5-бензилокси-2охолоджують за допомогою льодяної бані. До цьогідроксифеніл)етанон го розчину в атмосфері захисного газу порціями 69,5 г (242 ммоль) 1-(5-бензилокси-2-гідроксидодають 897 мг (35,5 ммоль) гідриду натрію (95%3-нітрофеніл)етанону розчиняють в 1,4 л метанолу вого). Потім реакційну суміш нагрівають до кімнатта гідрують при тиску 3 бар й кімнатній температуної температури й після цього перемішують ще рі в присутності 14 г родію на вугіллі (10%-вого) як протягом години. Далі додають 9,85 г (44,4 ммоль) каталізатора. Після цього каталізатор відфільтротрет-бутилового ефіру (3-аміно-1,1вують і фільтрат концентрують. Залишок без додиметилпропіл)карбамінової кислоти та 1,97 г (5,3 даткового очищення використають у наступній ммоль) тетрабутиламоніййодиду та залишають реакції. перемішуватися на ніч. Потім реакцію припиняють Вихід: 60,0 г (96%). обережним додаванням розчину гідрокарбонату Значення Rf = 0,45 (дихлорметан на силікагенатрію. Після цього змішують із етилацетатом, лі). водну фазу відокремлюють і знову екстрагують її в) 7-ацетил-5-бензилокси-3Н-бензооксазол-2етилацетатом. Об'єднані органічні фази промиваон ють розчином хлориду натрію, сушать над сульУ розчин 121 г (0,47 моль) 1 -(3 -аміно-5 фатом натрію та концентрують. Залишок очищабензилокси-2-гідроксифеніл)етанону в 800 мл піють колонковою хроматографією (силікагель, ридину при 20-40°С вводять 52 г (0,53 моль) фоспетролейний ефір/етилацетат у співвідношенні гену. Потім реакційну суміш нагрівають до 50°С з 7:3), одержуючи необхідний продукт у вигляді мавитримуванням при цій температурі протягом 2 сла. год., після чого зливають на лід і підкисляють конВихід 4,1г (43%). центрованою соляною кислотою. Таким шляхом Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 321. одержують червоно-коричневу тверду речовину, б) 3-(3-аміно-3-метилбутил)-3Н-бензооксазоляку повторно перекристалізовують в етанолі з до2-он даванням активованого вугілля. До розчину 4,0 г (12,5 ммоль) трет-бутиловото Вихід: 67,5 г (50,6%). ефіру [1,1-диметил-3-(2-оксобензооксазол-3Інтервал температур плавлення: 163-166°С. іл)пропіл]карбамінової кислоти в 110 мл дихлорг) 5-бензилокси-7-(2-етокси-2-гідроксіацетил)метану при кімнатній температурі по краплях до3Н-бензооксазол-2-он дають 18 мл трифтороцтової кислоти. Суміш за20 г (71 ммоль) 7-ацетил-5-бензилокси-3Нлишають перемішуватися на ніч, після чого бензооксазол-2-ону та 8 г (72 ммоль) діоксиду севідганяють розчинник. Масло, яке залишилося, лену протягом 8 год. перемішують при кип'ятінні зі розмішують у діетиловому ефірі, що супроводжузворотним холодильником у присутності активовається випаданням в осад твердої речовини, яку ного вугілля в 100 мл діоксану та 3,1 мл води. відфільтровують. Після повторного розмішування Тверду речовину відфільтровують, відганяють з діетиловим ефіром і фільтрації одержують тверрозчинник і залишок змішують із 50 мл етанолу ду речовину бежевого кольору. Після цього суміш протягом 15 хв кип'ятять зі звоВихід: 3,63 г (65%, трифторацетат). ротним холодильником і потім фільтрують через + Mac-спектроскопія: [М+Н] = 221. активоване вугілля. Тверду речовину, яка випала в Проміжна сполука 6: 5-бензилокси-7-(2-етоксиосад при охолодженні, через 3 год. відокремлюють 2-гідроксіацетил)-3Н-бензооксазол-2-он вакуум-фільтрацією та промивають етанолом і діетиловим ефіром. Вихід: 7 г (29%). Інтервал температур плавлення: 140-143°С. Проміжна сполука 7: 6-бензилокси-8-(2-етокси2-гідроксіацетил)-2,2-диметил-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он 23 88645 24 Залишок розчиняють в 150 мл діетилового ефіру й потім осаджують додаванням 800 мл гексану. Тверду речовину відфільтровують, суспендують у суміші діетиловий ефір/гексан і знову відокремлюють вакуум-фільтрацією. Вихід: 118 г (90%). Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 420. б) Метиловий ефір 3-(2-ацетил-4-бензилоксиа) N-(3-ацетил-5-бензилокси-2-гідроксифеніл)6-нітрофеніл)акрилової кислоти 2-бром-2-метилпропіонамід До розчину 100 г (238 ммоль) 2-ацетил-4До розчину 5,15 г (20 ммоль) 1-(3-аміно-5бензилокси-6-нітрофенілового ефіру трифтормебензилокси-2-гідроксифеніл)етанону в 20 мл піритансульфонової кислоти в 360 мл діоксану додадину при 5-20°С по краплях додають 4,64 г (25 ють 5,88 г (6,42 ммоль) трисммоль) 2-бром-2-метилпропіонілхлориду. Після (дибензиліденацетон)дипаладію, 3,50 г (12,01 завершення додавання цієї сполуки суміш переммоль) тетрафторборату три-третмішують протягом 15 хв, змішують із сумішшю вобутилфосфонію, 81,2 мл (371 ммоль) дициклогекди з льодом та 100 мл етилацетату та підкисляють силметиламіну, 105,8 г (286 ммоль) тетрабутилаконцентрованою соляною кислотою. Органічну моніййодиду та 32,6 мл (362 ммоль) метилакрилафазу відокремлюють, промивають водою та суту. Потім реакційну суміш протягом 2 год. шать над сульфатом натрію. Після відгону розчинперемішують при 80°С в атмосфері азоту у присуника одержаний залишок викристалізовують у сутності 100 г молекулярного сита (4 ангстрем) і пісміші діетиловий ефір/петролейний ефір. ля цього змішують із 2 л діетилового ефіру та 500 г Вихід: 6,8 г (84%). силікагелю. Через 10 хв силікагель відокремлюють Інтервал температур плавлення: 88-90°С. вакуум-фільтрацією, після чого знову промивають б) 8-ацетил-6-бензилокси-2,2-диметил-4Ндіетиловим ефіром. Об'єднані органічні фази побензо[1,4]оксазин-3-он слідовно промивають 1н. соляною кислотою, роз6,60 г (16,2 ммоль) N-(3-ацетил-5-бензилоксичином карбонату натрію та розчином хлориду на2-гідроксифеніл)-2-бром-2-метилпропіонаміду та трію. Потім відганяють розчинник, залишок 2,76 г (20 ммоль) карбонату калію протягом 1 год. викристалізовують в етанолі та відфільтровують перемішують в 70 мл ацетонітрилу при кип'ятінні зі тверду речовину, яку промивають етанолом. зворотним холодильником. Тверду речовину відоВихід: 32,2 г (38%). кремлюють вакуум-фільтрацією, фільтрат конценMac-спектроскопія: [М+Н]+ = 356. трують і залишок змішують із 30 мл етилацетату. в) 5-ацетил-7-бензилокси-3,4-дигідро1НПісля повторної фільтрації та відгону розчинника хінолін-2-он сирий продукт викристалізовують у невеликій кіль5,0 г (14,07 ммоль) метилового ефіру 3-(2кості метанолу. ацетил-4-бензилокси-6-нітрофеніл)акрилової кисВихід: 1,00 г (19%). лоти змішують із 100 мл етанолу та гідрують у Mac-спектроскопія [М+Н]+ = 326. присутності нікелю Ренея як каталізатора при тисІнтервал температур плавлення: 148-150°С. ку 4 бар. Потім каталізатор відокремлюють і фільв) 6-бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)трат підкисляють 15 мл 2н. соляної кислоти. Про2,2-диметил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3 -он дукт, який викристалізувався, відокремлюють Зазначену сполуку одержують із 8-ацетил-6вакуум-фільтрацією та сушать. бензилокси-2,2-диметил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3Вихід: 1,0 г (24%). ону аналогічно проміжній сполуці 6 описаним у Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 296. прикладі 6г) способом. г) 5-ацетил-7-бензилокси-1H-хінолін-2-он Проміжна сполука 8: 7-бензилокси-513,0 г (44 ммоль) 5-ацетил-7-бензилокси-3,4оксираніл-1Н-хінолін-2-он дигідро-1Н-хінолін-2-ону суспендують в 130 мл діоксану та змішують із 15,0 г (66 ммоль) 2,3дихлор-5,6-диціанобензохінону. Потім суміш протягом 30 хв кип'ятять зі зворотним холодильником, після чого охолоджують до кімнатної температури й перемішують ще протягом 2 год. Тверду речовину відфільтровують, промивають діоксаном і роза) 2-ацетил-4-бензилокси-6-нітрофеніловий чиняють в 600 мл суміші дихлорметан/метанол (у ефір трифторметансульфонової кислоти співвідношенні 9:1). Одержаний розчин промива92,7 мл (660 ммоль) триетиламіну при -10°С ють розчином гідрокарбонату натрію, сушать над додають до 90 г (313 ммоль) 1-(5-бензилокси-2сульфатом натрію та концентрують. Після цього гідрокси-3-нітрофеніл)етанону в 940 мл дихлормезалишок суспендують у метанолі, суспензію фільтану. Потім повільно по краплях додають розчин трують і осад на фільтрі сушать. 65 мл (394 ммоль) трифторметансульфонового Вихід: 8,3 г (64%). ангідриду в 40 мл дихлорметану. Після 15Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 294. хвилинного перемішування при -5°С реакцію прид) 7-бензилокси-5-(2-хлорацетил)- 1H-хінолінпиняють шляхом обережного додавання 400 мл 2-он розчину хлориду амонію та 400 мл розчину гідро7,0 г (23,9 ммоль) 5-ацетил-7-бензилокси-1Нкарбонату натрію. Органічну фазу відокремлюють, хінолін-2-ону та 19,0 г (54,6 ммоль) бензилтримесушать над сульфатом натрію та концентрують. тиламонійдихлорйодату при 65°С перемішують в 25 88645 26 43 мл оцтової кислоти, 7 мл води та 147 мл дихсушать і видаляють розчинник. Одержаний таким лоретану. Через 4,5 год. реакцію припиняють дошляхом продукт являє собою жовте масло. даванням 400 мл розчину карбонату натрію та 50 Вихід: 56,0 г (80%). мл 5%-вого розчину сульфіту натрію. Компоненти, Мас-спектроскопія: [Μ-ΝO2]+ = 211. які не розчинилися, відокремлюють фільтрацією, в) 2-метокси-6-нітрофеніламін промивають водою та сушать. До розчину 25 г (0,162 моль) 2-аміно-3Вихід: 6,0 г (77%). нітрофенолу в 200 мл ДМФ додають 85%-вий розMac-спектроскопія: [М+Н]+ = 328. чин гідроксиду калію (11,7 г, 0,179 моль). Після е)7-бензилокси-5-оксираніл-1H-хінолін-2-он цього по краплях додають 11,1 мл (0,178 моль) 6,0 г (18,3 ммоль) 7-бензилокси-5-(2йодметану й залишають перемішуватися на ніч хлорацетил)-1H-хінолін-2-ону додають до 150 мл при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш тетрагідрофурану та при 0-5°С змішують із 434 мг зливають на лід і перемішують протягом години. (19,9 ммоль) борогідриду літію. Потім суміш переПродукт, який випав в осад, відфільтровують, мішують протягом 30 хв, після чого додають 43 мл промивають водою та сушать. 2,5-молярного розчину гідроксиду натрію та проВихід: 23,8 г (87%). довжують перемішувати ще протягом 4 год. при Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 169. нагріванні до кімнатної температури. Далі суміш г) Етиловий ефір (2-метокси-6змішують із розчином хлориду натрію, фільтрують нітрофеніл)карбамінової кислоти і знову екстрагують сумішшю етилацеДо розчину 23,8 г (0,142 моль) 2-метокси-6тат/тетрагідрофуран (у співвідношенні 1:1). Відфінітрофеніламіну в 300 мл ТГФ при кип'ятінні зі звольтровану тверду речовину й органічні фази поєдротним холодильником по краплях додають 17,1 нують і видаляють розчинник. Залишок мл (0,141 моль) трихлорметилхлорформіату, після суспендують у метанолі, суспензію піддають вакучого перемішують протягом 4 год. при цій же темум-фільтрації й осад на фільтрі сушать. пературі. Потім відганяють розчинник і залишок Вихід 4,8 г (89%). розмішують із ізопропанолом, що супроводжується Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 294. випаданням в осад жовтої твердої речовини. Проміжна сполука 9: 1-(3-аміно-3-метилбутил)Вихід: 25,0 г (73%). 4-метокси-1,3-дигідробензоімідазол-2-он Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 241. д) Етиловий ефір (2-аміно-6метоксифеніл)карбамінової кислоти 25,0 г (0,104 моль) етилового ефіру (2метокси-6-нітрофеніл)карбамінової кислоти розчиняють в 400 мл метанолу. Потім додають 116,4 г (0,516 моль) SnCl2×2H2O і протягом 3 год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Далі реакційну суміш а) 4-метил-4-нітропентан-1-ол концентрують, змішують із розчином карбонату 50 г (0,285 моль) метилового ефіру 4-метил-4натрію та фільтрують. Водну фазу знову екстрагунітропентанової кислоти розчиняють у суміші ють дихлорметаном і об'єднані органічні фази ТГФ/етанол, взятих у співвідношенні 6:4 (1000 мл). промивають розчином хлориду натрію, сушать і Одержаний розчин охолоджують до -10°С і змішуконцентрують. Залишок, що викристалізувався при ють із 24,2 г (0,571 моль) хлориду літію. Потім стоянні, розмішують із ізопропанолом. порціями додають 21,6 г (0,571 моль) борогідриду Вихід: 13,0 г (59%). літію. Після цього суміш перемішують протягом 30 Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 211. хв при -10°С і потім залишають на ніч нагріватися є) Етиловий ефір 7-метокси-2-оксо-2,3до кімнатної температури. Далі реакційну суміш дигідробензоімідазол-1-карбонової кислоти перемішують протягом 6 год. при 60°С, після чого 13,0 г (0,062 моль) етилового ефіру (2-аміно-6залишають перемішуватися на ніч при кімнатній метоксифеніл)карбамінової кислоти та 10,3 мл температурі. Потім змішують із водою та додаван(0,074 моль) триетиламіну в 100 мл дихлорметану ням розведеної соляної кислоти значення рН при охолодженні льодом додають до розчину 8,20 установлюють на 6. Після цього відганяють розмл (0,068 моль) трихлорметилхлорформіату в 50 чинник і залишок змішують із водою. Далі екстрамл дихлорметану. Після 4-годинного перемішугують дихлорметаном, об'єднані органічні фази вання при кімнатній температурі реакційну суміш промивають водою та розчином хлориду амонію й зливають на лід і екстрагують дихлорметаном. сушать над сульфатом натрію. Після видалення Об'єднані органічні фази промивають водою, сурозчинника одержують продукт у вигляді жовтого шать і видаляють розчинник. Залишок розмішують масла. у діетиловому ефірі. Вихід: 40,0 г (95%). Вихід: 9,0 г (62%). Mac-спектроскопія: [М+Н]+ =148. Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 237. б) 1-йод-4-метил-4-нітропентан є)4-метокси-1-(3-метил-3-нітробутил)-1,3До 40 г (0,272 моль) 4-метил-4-нітропентан-1дигідробензоімідазол-2-он олу та 81,5 г (0,544 моль) йодиду натрію в 350 мл 4,0 г (17 ммоль) етилового ефіру 7-метокси-2ацетонітрилу при кімнатній температурі по краплях оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1-карбонової кислододають 70 мл (0,544 моль) триметилхлорсилану. ти в ДМФ при охолодженні за допомогою льодяної Потім реакційну суміш фільтрують, концентрують і бані змішують із 85%-вим розчином гідроксиду змішують із діетиловим ефіром. Органічну фазу калію (3,3 г, 51 ммоль). Через 30 хв додають розпромивають розчином бісульфіту натрію та водою, чин 5,2 г (21 ммоль) 1-йод-4-метил-4-нітропентану 27 88645 28 в ДМФ і залишають перемішуватися на ніч при рметаном. Об'єднані органічні фази промивають кімнатній температурі. Потім реакційну суміш розводою, сушать і концентрують. Тверду речовину, бавляють водою й екстрагують етилацетатом. яка залишилася, розмішують із діетиловим ефіОб'єднані органічні фази промивають водою, суром. шать і видаляють розчинник. Масло, яке залишиВихід: 4,2 г (45%). лося, очищають хроматографією на силікагелевій Mac-спектроскопія: [М+Н]+= 179. колонці (градієнтне елюювання сумішшю циклогег) 5-метокси-3-метил-1-(3-метил-3-нітробутил)ксан/етилацетат). 1,3-дигідробензоімідазол-2-он Вихід: 0,5 г (8%). До 2,5 г (14 ммоль) 5-метокси-1-метил-1,3Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 366. дигідробензоімідазол-2-ону в 30 мл ДМФ при охож) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-4-метокси-1,3лодженні за допомогою льодяної бані додають 1,1 дигідробензоімідазол-2-он г (28 ммоль) 60%-вого гідриду натрію. Через 30 хв 1,4 г (4,8 ммоль) 4-метокси-1-(3-метил-3додають розчин 1-йод-4-метил-4-нітропентану в 20 нітробутил)-1,3-дигідробензоімідазол-2-ону розчимл ДМФ і залишають перемішуватися на ніч. Потім няють у метанолі та гідрують у присутності нікелю розбавляють водою та екстрагують етилацетатом. Ренея при тиску 3 бар. Потім каталізатор відокреОб'єднані органічні фази промивають водою, сумлюють, відганяють розчинник і залишок розчиняшать і концентрують. Тверду речовину, яка залиють у розчині соляної кислоти в етанолі. Після шилася, розмішують із діетиловим ефіром. цього відганяють розчинник і тверду речовину, яка Вихід: 2,7 г (63%). залишилася, розмішують із ізопропанолом. Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 308. Вихід: 0,6 г (42%, гідрохлорид). д) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-5-метокси-3Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 300. метил-1,3-дигідробензоімідазол-2-он Проміжна сполука 10: 1-(3-аміно-32,7 г (8,7 ммоль) 5-метокси-3-метил-1-(3метилбутил)-5-метокси-3-метил-1,3метил-3-нітробутил)-1,3-дигідробензоімідазол-2дигідробензоімідазол-2-он ону та 9,93 г (44,0 ммоль) SnCl2×2H2O в 200 мл етанолу протягом 3 год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Потім реакційну суміш концентрують, змішують із розчином карбонату натрію та фільтрують. Фільтрат екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні фази промивають водою, сушать і видаляють розчинник. Залишок розчиняють а) (5-метокси-2-нітрофеніл)метиламін в етанолі й одержаний розчин змішують із розчиДо 14,3 г (83,56 ммоль) 3-фтор-4-нітроанізолу ном соляної кислоти в діетиловому ефірі. Тверду та 12,71 г (92,02 ммоль) карбонату калію в 200 мл речовину, яка залишилася після відгону розчиннидихлорметану по краплях додають 83,5 мл (167,0 ка, розмішують із діізопропіловим ефіром. ммоль) 2-молярного розчину метиламіну в ТГФ. Вихід: 0,7 г (29%). Потім суміш залишають перемішуватися на ніч, Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 278. після чого змішують із водою. Органічну фазу поПроміжна сполука 11: 3-(4-аміно-4слідовно промивають водою та розчином хлориду метилпентил)-5-фтор-1-метил-1,3амонію, сушать і концентрують. Тверду речовину, дигідробензоімідазол-2-он яка залишилася жовтою, розмішують із гексаном. Вихід: 12,7 г (84%). Mac-спектроскопія: [М+Н]+= 183. б) 4-метокси-N-2-метилбензол-1,2-діамін 12,5 г (68,6 ммоль) (5-метокси-2нітрофеніл)метиламіну та 77,39 г (343,0 ммоль) SnCl2×2H2O в 200 мл етанолу протягом 6 год. кип'ятять зі зворотним холодильником. Потім реакційну суміш промивають розчином карбонату наа) (4-фтор-2-нітрофеніл)метиламін трію, фільтрують і концентрують. Залишок До 25 г (157 ммоль) 2,4-дифторнітробензолу змішують із водою та екстрагують етилацетатом. та 23,9 г (173 ммоль) карбонату калію в 300 мл Об'єднані органічні фази промивають водою, судихлорметану при охолодженні по краплях додашать та видаляють розчинник. Таким шляхом одеють 157 мл (314 ммоль) 2-молярного розчину мержують продукт у вигляді масла. тиламіну в ТГФ. Далі суміш залишають перемішуВихід: 8,0 г (77%). ватися на ніч при кімнатній температурі, після чого + Mac-спектроскопія: [М+Н] =153. змішують із водою. Органічну фазу промивають в) 5-метокси-1 -метил-1,3водою, сушать і концентрують. Залишок розмішудигідробензоімідазол-2-он ють із діетиловим ефіром. 8,0 г (52,56 ммоль) 4-метокси-N-2Вихід: 18 г (69%). метилбензол-1,2-діаміну та 8,7 мл (63,00 ммоль) Mac-спектроскопія [М+Н]+ =171. триетиламіну розчиняють в 100 мл дихлорметану б) 4-фтор-Ν-1 -метилбензол-1,2-діамін й по краплях додають до 7 мл (58,00 ммоль) трих22 г (0,12 моль) (4-фтор-2лорметилхлорформіату в 50 мл дихлорметану. нітрофеніл)метиламіну в 250 мл етанолу гідрують Потім реакційну суміш залишають перемішуватися у присутності паладію на вугіллі як каталізатора на ніч при кімнатній температурі, після чого злипри тиску водню 4 бар. Потім каталізатор відокревають у суміш води з льодом і екстрагують дихломлюють і відганяють розчинник. Масло, яке зали 29 88645 30 шилося, очищають хроматографією (силікагель, Одержаний таким шляхом продукт являє собою градієнтне елюювання сумішшю гекчервоне масло. сан/етилацетат). Таким шляхом одержують проВихід: 4,5 г (68%). дукт у вигляді масла. Mac-спектроскопія: [М+Н]+= 141. Вихід: 9 г (50%). в) 4-фтор-1 -метил-1,3-дигідробензоімідазол-2Mac-спектроскопія [М+Н]+ =141. он в) 5-фтор-1 -метил-1,3-дигідробензоімідазол-2Зазначену сполуку одержують аналогічно стаон дії 10в) одержання проміжної сполуки 10 з 4,5 г 13,0г (92,1ммоль) 4-фтор-Ν-1-метилбензол(32,1 ммоль) 3-фтор-N-1-метилбензол-1,2-діаміну. 1,2-діаміну піддають взаємодії із трихлорметилхОдержаний таким шляхом продукт являє собою лорформіатом аналогічно стадії 10в) одержання коричневу тверду речовину. проміжної сполуки 10. Після розмішування в діетиВихід: 1,4 г (26%). ловому ефірі виділяють продукт у вигляді твердої Mac-спектроскопія: [М+Н]+= 167. речовини. г) 4-фтор-1-метил-3-(4-метил-4-нітропентил)Вихід: 6,0 г (39%). 1,3-дигідробензоімідазол-2-он Mac-спектроскопія: [М+Н]+= 167. Зазначену сполуку одержують аналогічно стаг) 5-фтор-1-метил-3-(4-метил-4-нітропентил)дії 10г) одержання проміжної сполуки 10 з 1,4 г 1,3-дигідробензоімідазол-2-он (8,42 ммоль) 4-фтор-1-метил-1,3До розчину 2,1 г (12,6 ммоль) 5-фтор-1-метилдигідробензоімідазол-2-ону. Одержаний таким 1,3-дигідробензоімідазол-2-ону в ДМФ спочатку шляхом продукт являє собою жовте масло. додають 0,624 г (13,9 ммоль) 60%-вого гідриду Вихід: 1,7 г (68%). натрію, а потім при охолодженні додають 4,6 г Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 296. (17,8 ммоль) 1-йод-4-метил-4-нітропентану в 10 мл д) 3-(4-аміно-4-метилпентил)-4-фтор-1 -метилДМФ. Далі реакційну суміш залишають перемішу1,3-дигідробензоімідазол-2-он ватися на ніч при кімнатній температурі, після чого Розчин 2 г (6,7 ммоль) 4-фтор-1-метил-3-(4зливають у воду та екстрагують діетиловим ефіметил-4-нітропентил)-1,3-дигідробензоімідазол-2ром. Органічні фази концентрують і залишок переону в метанолі гідрують у присутності нікелю Рекристалізовують у ізопропіловому ефірі. нея при тиску водню 3 бар. Після відділення катаВихід: 1,8 г (48%). лізатора додають соляну кислоту в діетиловому Mac-спектроскопія [М+Н]+ = 296. ефірі. Гідрохлорид, який випав в осад, відфільтрод) 3 -(4-аміно-4-метилпентил)-5-фтор-1 вують і сушать. метил-1,3-дигідробензоімідазол-2-он Вихід: 1,5 г (83%, гідрохлорид). 1,8 г (6,09 ммоль) 5-фтор-1-метил-3-(4-метилІнтервал температур плавлення: 230-232°С. 4-нітропентил)-1,3-дигідробензоімідазол-2-ону в 50 Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 303. мл метанолу гідрують у присутності нікелю Ренея Синтез кінцевих сполук як каталізатора при тиску водню 3 бар. Потім каЗагальна методика 1 талізатор відокремлюють і відганяють розчинник. 1 ммоль гліоксальальдегіду або -ацеталю та 1 Для одержання гідрохлориду залишок змішують із ммоль аміну протягом 30 хв перемішують при етанолом і соляною кислотою у діетиловому ефірі. 50°С в 5 мл тетрагідрофурану. Потім охолоджують Вихід: 1,5 г (83%, гідрохлорид). до 0°С і в атмосфері аргону по краплях додають Інтервал температур плавлення: 225-228°С. 1,5 мл 2-молярного розчину борогідриду літію в Mac-спектроскопія [М+Н]+ = 303. тетрагідрофурані. Далі перемішують протягом 30 Проміжна сполука 12: 3-(4-аміно-4хв при 0°С, змішують із 10 мл дихлорметану та 3 метилпентил)-4-фтор-1-метил-1,3мл води, перемішують ще протягом години при дигідробензоімідазол-2-он кімнатній температурі й потім фільтрують через кізельгур, елююючи при цьому дихлорметаном. З елюату видаляють розчинник і залишок при необхідності очищають хроматографією. Одержаний таким шляхом бензиловий ефір розчиняють у метанолі та гідрують у присутності паладію на вугіллі (10%-вого) як каталізатора при тиску 2,5 бар та кімнатній температурі. Після цього каталізатор відокремлюють і сирий продукт очищають хромаа) (3-фтор-2-нітрофеніл)метиламін Зазначену сполуку одержують аналогічно статографією (обернена фаза, градієнтне елюювання дії 10а) одержання проміжної сполуки 10 взаємодісумішшю ацетонітрил/вода з 0,1% трифтороцтової єю 2,0 г (2,6 ммоль) 2,6-дифторнітробензолу з 2кислоти) або викристалізовують в ацетонітрилі. молярним розчином метиламіну в ТГФ. ОдержаЗагальна методика 2 1 ммоль гліоксальальдегіду або -ацеталю та 1 ний таким шляхом продукт являє собою червону ммоль аміну суспендують в 5 мл етанолу й нагрітверду речовину. вають до 70°С. Одержаний розчин протягом годиВихід: 1,8 г (86%). ни перемішують при 70°С, після чого охолоджують Mac-спектроскопія: [М+Н]+= 171. до кімнатної температури. Після додавання 113 мг б) 3-фтор-Ν-1 -метилбензол-1,2-діамін Зазначену сполуку одержують аналогічно ста(3 ммоль) борогідриду натрію перемішують протядії 10б) одержання проміжної сполуки 10 відновгом 3 та при кімнатній температурі, змішують із 0,7 ленням 8,0 г (47,0 ммоль) (3-фтор-2мл насиченого розчину карбонату калію та перемішують ще протягом 30 хв. Далі фільтрують ченітрофеніл)метиламіну за допомогою SnCl2×2H2O. 31 88645 32 рез оксид алюмінію (основний), знову промивають Приклад 4: 8-{2-[1,1-диметил-3-(3-метил-2сумішшю дихлорметан/метанол у співвідношенні оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1-іл)пропіламіно]-115:1, концентрують і хроматографують (силікагель, гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он дихлорметан з 0-10% суміші метанол/аміак у співвідношенні 9:1). Одержану таким шляхом бензильну сполуку розчиняють в 10 мл метанолу та гідрують у присутності паладію на вугіллі як каталізатора при тиску водню 1 бар. Після цього каталізатор відфільтровують і фільтрат концентрують. Зазначену в заголовку сполуку одержують відПриклад 1: 8-{2-[1,1-диметил-3-(6-метил-2повідно до загальної методики 2 з 357 мг (1 оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1-іл)пропіламіно]-1ммоль) 6-бензилокси-8-(2-етокси-1,2гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он дигідроксіетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 233 мг (1 ммоль) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-3-метил1,3-дигідробензоімідазол-2-ону. Вихід: 270 мг (61%). Мас-спектроскопія: [М+Н]+ = 441. Приклад 5: 8- {2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-2,3дигідробензоімідазол-1-іл)пропіламіно]-1Зазначену в заголовку сполуку одержують відгідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он повідно до загальної методики 1 з 357 мг (1 ммоль) 6-бензилокси-8-(2-етокси-1,2дигідроксіетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 233 мг (1 ммоль) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-6-метил1,3-дигідробензоімідазол-2-ону. Вихід: 170 мг (31%, трифторацетат). Мас-спектроскопія: [М+Н]+ = 441. Необхідну, зазначену в заголовку сполуку Приклад 2: 8-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-5одержують відповідно до загальної методики 2 з трифторметил-2,3-дигідробензоімідазол-1357 мг (1 ммоль) 6-бензилокси-8-(2-етокси-1,2іл)пропіламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ндигідроксіетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 219 бензо[1,4]оксазин-3 -он мг (1 ммоль) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-1,3дигідробензоімідазол-2-ону. Вихід: 187мг(44%). Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 427. Приклад 6: 8-{2-[1,1-диметил-4-(2-оксо-2,3дигідробензоімідазол-1-іл)бутиламіно]-1гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он Зазначену в заголовку сполуку одержують відповідно до загальної методики 1 з 357 мг (1 ммоль) 6-бензилокси-8-(2-етокси-1,2дигідроксіетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 287 мг (1 ммоль) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-5трифторметил-1,3 -дигідробензоімідазол-2-ону. Вихід: 76 мг (13%, трифторацетат). Зазначену в заголовку сполуку одержують відМас-спектроскопія: [М+Н]+ = 495. повідно до загальної методики 2 з 357 мг (1 Приклад 3: 8-{2-[1,1-диметил-4-(2ммоль) 6-бензилокси-8-(2-етокси-1,2оксобензооксазол-3-іл)бутиламіно]-1-гідроксіетил}дигідроксіетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 233 6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он мг (1 ммоль) 1-(4-аміно-4-метилпентил)-1,3дигідробензоімідазол-2-ону. Вихід: 192 мг (44%). Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 441. Приклад 7: 8-(2-[1,1-диметил-3-(2оксобензооксазол-3-іліпропіламіно]-1гідроксіетил)-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он 357 мг (1 ммоль) 6-бензилокси-8-(2-етокси-1,2дигідроксіетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 287 мг (1 ммоль) 3-(4-аміно-4-метилпентил)-3Нбензооксазол-2-ону піддають взаємодії між собою відповідно до загальної методики 1. Після гідрогенолітичного відщіплення бензильної захисної групи одержують масло, з якого розмішуванням у суміші ацетон/діетиловий ефір одержують необЗазначену в заголовку сполуку одержують відхідний продукт. повідно до загальної методики 1 з 357 мг (1 Вихід: 161 мг (29%, трифторацетат). ммоль) 6-бензилокси-8-(2-етокси-1,2Мас-спектроскопія: [М+Н]+ = 442. 33 88645 34 дигідроксіетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 220 шають перемішуватися на ніч при кімнатній теммг (1 ммоль) 3-(3-аміно-3-метилбутил)-3Нпературі в диметилсульфоксиді. бензооксазол-2-ону. Одержаний у результаті цієї взаємодії як проВихід: 227 мг (42%, трифторацетат). дукт алкілування трет-бушловий ефір [3-(3-бензилMac-спектроскопія: [М+Н]+ = 428. 2-оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1-іл)-1,1Приклад 8: 7-(2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-2,3диметилпропіл]карбамінової кислоти для видадигідробензоімідазол-1-іл)пропіламіно]-1лення захисної групи обробляють потім трифторогідроксіетил}-5-гідрокси-3Н-бензооксазол-2-он цтовою кислотою у дихлорметані. Mac-спектроскопія [М+Н]+ = 310. б) 8-{2-[3-(3-бензил-2-оксо-2,3дигідробензоімідазол-1-іл)-1,1диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси2,2-диметил-4Н-бензо[1,4] оксазин-3 -он 385 мг (1 ммоль) 6-бензилокси-8-(2-етокси-2гідроксіацетил)-2,2-диметил-4Н-бензо[1,4]оксазина) 5-бензилокси-7-{2-[1,1 -диметил-3-(2-оксо3-ону та 423 мг (1 ммоль) 1-(3-аміно-32,3-дигідробензоімідазол-1 -іл)пропіламіно]-1метилбутил)-3-бензил-1,3-дигідробензоімідазол-2гідроксіетил}-3Н-бензооксазол-2-он ону піддають взаємодії між собою та переробці 343 мг (1 ммоль) 5-бензилокси-7-(2-етокси-2відповідно до загальної методики 1. гідроксіацетил)-3Н-бензооксазол-2-ону та 219 мг (1 Вихід: 39 мг (6%, трифторацетат). ммоль) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-1,3Mac-спектроскопія [М+Н]+ = 545. дигідробензоімідазол-2-ону протягом 1,5 год. пеПриклад 10: 8-{2-[3-(3-циклопропілметил-2ремішують прй 80°С в 15 мл етанолу. Після охооксо-2,3-дигідробензоімідазол-1-іл)-1,1лодження до кімнатної температури додають 80 мг диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси(2 ммоль) борогідриду натрію та перемішують про4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он тягом 2 год. Потім реакційну суміш підкисляють 3 мл 1-молярного розчину соляної кислоти, перемішують протягом 10 хв і підлуговують розчином карбонату калію. Далі екстрагують етилацетатом, органічні фази сушать над сульфатом натрію та відганяють розчинник. Залишок очищають хроматографією на силікагелевій колонці (градієнтне елюювання сумішшю дихлорметан/метанол). Таким шляхом одержують бежеву тверду речовину. а) 1 -(3 -аміно-3 –метилбутил)-3 Вихід: 340 мг (68%). циклопропілметил-1,3 - дигідробензоімідазол-2-он + Mac-спектроскопія [М+Н] = 503. Взаємодією трет-бутилового ефіру [1,1б) 7-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-2,3диметил-3-(2-оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1дигідробензоімідазол-1-іл)пропіламіно]-1іл)пропіл]карбамінової кислоти з (хлормегідроксіетил}-5-гідрокси-3Н-бензооксазол-2-он тил)циклопропаном і трет-бутилатом калію в ди320 мг (0,64 ммоль) 5-бензилокси-7-{2-[1,1метилсульфоксиді при кімнатній температурі одедиметил-3-(2-оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1ржують трет-бутиловий. ефір [3-(3іл)пропіламіно]-1-гідроксіетил}-3Н-бензооксазол-2циклопропілметил-2-оксо-2,3ону розчиняють в 12 мл метанолу та гідрують у дигідробензоімідазол-1-іл)-1,1присутності паладію на вугіллі як каталізатора при диметилпропіл]карбамінової кислоти. Потім від кімнатній температурі. Потім каталізатор відокреодержаного продукту алкілування обробкою тримлюють і з фільтрату видаляють розчинник. Таким фтороцтової кислотою у дихлорметані відщепляшляхом одержують бежеву тверду речовину. ють захисну групу. Вихід: 150мг (57%). Mac-спектроскопія [M+H]+ = 274. + Mac-спектроскопія [М-Н] = 411. б) 8-{2-[3-(3-циклопропілметил-2-оксо-2,3Приклад 9: 8-{2-[3-(3-бензил-2-оксо-2,3дигідробензоімідазол-1–іл)-1,1дигідробензоімідазол-1-іл)-1,1диметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідроксидиметилпропіламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он 2,2-диметил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он 165 мг (0,5 ммоль) 6-бензилокси-8-(2-етокси-2гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 194 мг (0,5 ммоль) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-3циклопропілметил-1,3-дигідробензоімідазол-2-ону розчиняють в 8 мл етанолу та протягом 1,5 год. перемішують при 80°С. Потім суміші дають охолонути до кімнатної температури, після чого змішують із 19 мг (0,5 ммоль) борогідриду натрію та перемішують ще протягом 2 год. Далі реакційну а) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-3-бензил-1,3суміш підкисляють 1-молярною соляною кислотою, дигідробензоімідазол-2-он перемішують протягом 10 хв і підлуговують розчитрет-Бутиловий ефір [1,1-диметил-3-(2-оксоном карбонату калію. Після цього додають етила2,3-дигідробензоімідазол-1-іл)пропіл]карбамінової цетат і фільтрацією через кізельгур відокремлюкислоти, бензилхлорид і трет-бутил калію залиють водну фазу. З органічної фази видаляють 35 88645 36 розчинник і залишок суспендують у суміші ацетоні200 мг (0,667 ммоль) гідрохлориду 1-(3-амінотрил/вода. Наступне дебензилювання здійснюють 3-метилбутил)-4-метокси-1,3аналогічно загальній методиці 1. дигідробензоімідазол-2-ону та 120 мкл (0,733 Вихід: 77 мг (26%, трифторацетат). ммоль) триетиламіну в 5 мл ТГФ перемішують Mac-спектроскопія [М+Н]+ = 481. протягом 30 хв, після чого змішують із 200 мг Приклад 11: 5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-2,3(0,666 ммоль) 6-бензилокси-8-(2-етокси-2дигідробензоімідазол-1-іл)пропіламіно]-1гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону. Через гідроксіетил}-7-гідрокси-1Н-хінолін-2-он 2 год. реакційну суміш охолоджують до 10°С і додають 60 мг (2,76 ммоль) борогідриду літію. Потім суміш перемішують протягом години при кімнатній температурі, після чого охолоджують до 10°С і змішують із 15 мл води. Органічну фазу екстрагують дихлорметаном, об'єднані органічні екстракти сушать і видаляють розчинник. Масло, яке залишилося, розчиняють в етилацетаті й додаванням а) 7-бензилокси-5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксосоляної кислоти в етилацетаті значення рН уста2,3-дигідробензоімідазол-1-іл)пропіламіно] -1 – новлюють на 2. Потім відганяють розчинник і загідроксіетил}-1Н-хінолін-2-он лишок розмішують із сумішшю дихлормеДо 121 мг (0,413 ммоль) 7-бензилокси-5тан/діетиловий ефір. оксираніл-1H-хінолін-2-ону додають 125 мг (0,570 Вихід: 130 мг (35%, гідрохлорид). ммоль) 1-(3-аміно-3-метилбутил)-1,3Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 561. дигідробензоімідазол-2-ону та 0,4 мл ізопропанолу б) 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[4-(4-метокси-2й протягом 30 хв піддають при 135°С впливу НВЧоксо-2,3-дигідробензоімідазол-1-іл)-1,1випромінюванню. Потім реакційну суміш змішують диметилбутиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3із етилацетатом і 0,5-молярною винною кислотою, он що супроводжується випаданням в осад твердої 130 мг (0,213 ммоль) гідрохлориду 6речовини. Це тверду речовину та водну фазу відобензилокси-8-{1-гідрокси-2-[4-(4-метокси-2-оксокремлюють і додають воду, дихлорметан і невели2,3-дигідробензоімідазол-1-іл)-1,1ку кількість метанолу. Водну фазу екстрагують диметилбутиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3дихлорметаном, об'єднані дихлорметанові фази ону розчиняють у метанолі та гідрують у присутносушать і видаляють розчинник. Залишок змішують сті паладію на вугіллі як каталізатора при нормаіз соляною кислотою в етилацетаті, відганяють льному тиску. Після цього каталізатор відокремрозчинник і залишок розмішують в етилацетаті. люють фільтрацією через целіт, з фільтрату Таким шляхом одержують білу тверду речовину. видаляють розчинник і залишок розмішують із Вихід: 87 мг (38%, гідрохлорид). етилацетатом. Таким шляхом одержують продукт Мас-спектроскопія: [М+Н]+ = 513. у вигляді твердої речовини. б) 5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-2,3Вихід: 50 мг (45%, гідрохлорид). дигідробензоімідазол-1-іл)пропіламіно]-1 – Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 471. гідроксіетил} -7-гідрокси-1Н-хінолін-2-он Приклад 13: 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[4-(571 мг (0,129 ммоль) гідрохлориду 7метокси-3-метил-2-оксо-2,3-дигідробензоімідазолбензилокси-5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-2,31 -іл)-1,1 – диметилбутиламіно]етил}-4Ндигідробензоімідазол-1 -іл)пропіламіно]-1 бензо[1,4]оксазин-3-он гідроксіетил} -1Н-хінолін-2-ону розчиняють у метанолі та гідрують у присутності паладію на вугіллі як каталізатора при нормальному тиску. Потім каталізатор відокремлюють шляхом фільтрації через целіт і з фільтрату видаляють розчинник. Розмішуванням залишку з етилацетатом одержують продукт у вигляді твердої речовини. Вихід: 31 мг (52%, гідрохлорид). Зазначену в заголовку сполуку одержують Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 423. аналогічно прикладу 13 з 1-(3-аміно-3Приклад 12: 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[4-(4метилбутил)-5-метокси-3-метил-1,3метокси-2-оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1-іл)-1,1дигідробензоімідазол-2-ону та 6-бензилокси-8-(2диметилбутиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3он ону. Мас-спектроскопія: [М+Н]+ = 485. Приклад 14: 8-(2-[4-(6-фтор-3-метил-2-оксо2,3-дигідробензоімідазол-1-іл)-1,1диметилбутиламіно]-1-гідроксіетил} -6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 6-бензилокси-8-{1-гідрокси-2-[4-(4-метокси2-оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1-іл)-1,1диметилбутиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3он 37 88645 38 бензо[1,4]оксазин-3-ону дебензилюють аналогічно прикладу 136. Для очищення сирий продукт розмішують в етилацетаті. Вихід: 60 мг. Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 474. Як приклад лікарських форм, придатних для введення в організм у їх складі сполук формули 1, можна назвати таблетки, капсули, супозиторії, а) 6-бензилокси-8-{2-[4-(6-фтор-3-метил-2розчини, порошки і т.д. На частку фармацевтично оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1 -іл)-1,1 активної(-их) сполуки(-лук) у таких лікарських фодиметилбутиламіно]-1 –гідроксіетил}-4Нрмах повинно припадати в кожному випадку від бензо[1,4]оксазин-3-он 0,05 до 90 мас.%, переважно від 0,1 до 50 мас.%, 200 мг (0,754 ммоль) гідрохлориду 3-(4-аміновід загальної маси препарату. 4-метилпентил)-5-фтор-1-метил-1,3Відповідні таблетки можна виготовляти, надигідробензоімідазол-2-ону та 237 мг (0,663 приклад, змішуванням діючої речовини або діючих ммоль) 6-бензилокси-8-(2-етокси-2речовин з відомими допоміжними речовинами, гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону підданаприклад, інертними розріджувачами, такими як ють взаємодії між собою аналогічно прикладу 13 а. карбонат кальцію, фосфат кальцію або лактоза, Продукт очищають потім хроматографією на силірозпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль кагелевій колонці. або альгінова кислота, сполучними, такими як кроВихід: 164мг(44%). + хмаль або желатин, змащувальними речовинами, Mac-спектроскопія: [М+Н] = 563. такими як стеарат магнію або тальк, і/або засобаб) 8-{2-[4-(6-фтор-3-метил-2-оксо-2,3ми для забезпечення депо-ефекту, такими як кардигідробензоімідазол-1-іл)-1,1боксиметилцелюлоза, ацетофталат целюлози або диметилбутиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нполівінілацетат. Таблетки можуть також складатибензо[1,4]оксазин-3-он ся з декількох шарів. 164 мг (0,274 ммоль) 6-бензилокси-8-{2-[4-(6Відповідним чином можна виготовляти драже фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1 нанесенням на одержані аналогічно таблеткам іл)-1,1 -диметилбутиламіно]-1 -гідроксіетил} -4Нядра покриттів зі звичайно застосовуваних у цих бензо[1,4]оксазин-3-ону дебензилюють аналогічно цілях матеріалів, наприклад, колідону або шелаку, прикладу 136. Для очищення сирий продукт розгуміарабіку, тальку, діоксиду титану або цукрів. мішують із етилацетатом. Ядра драже для забезпечення депо-ефекту або Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 473. щоб уникнути несумісності також можна виготовПриклад 15: 8-{2-[4-(7-фтор-3-метил-2-оксоляти багатошаровими. Так само й оболонка драже 2,3-дигідробензоімідазол-1-іл)-1,1 – диметилбутитакож може складатися для забезпечення деполаміно] -1 –гідроксіетил} -6-гідрокси-4Н-бензо[1,4] ефекту з декількох шарів, при цьому можна викооксазин-3 -он ристовувати допоміжні речовини, зазначені вище для таблеток. До складу мікстур із пропонованими у винаході діючими речовинами, відповідно комбінаціями діючих речовин додатково можуть входити також, підсолоджувальна речовина, така як сахарин, цикламат, гліцерин або цукор, а також поліпшувач смаку, наприклад, ароматизатор, такий як ванілін або апельсиновий екстракт. Крім цього мікстури а) 6-бензилокси-8-{2-[4-(7-фтор-3-метил-2можуть містити суспендуючі допоміжні речовини оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1 -іл)-1,1 – або загусники, такі як натрійкарбоксиметилцелюдиметилбутиламіно]-1 –гідроксіетил} -4Нлоза, змочувальні речовини, наприклад, продукти бензо[1,4]оксазин-3 -он конденсації жирних спиртів з етиленоксидом, або 200 мг (0,663 ммоль) гідрохлориду 3-(4-амінозахисні речовини (консерванти), такі як n4-метилпентил)-4-фтор-1-метил-1,3гідроксибензоати. дигідробензоімідазол-2-ону та 237 мг (0,663 Розчини приготовляють за відомою технологіммоль) 6-бензилокси-8-(2-етокси-2єю, наприклад, з додаванням агентів, що надають гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону піддаізотонічності, консервантів, таких як nють взаємодії між собою аналогічно прикладу 13 а. гідроксибензоати, або стабілізаторів, таких як солі Продукт очищають потім хроматографією на силіетилендіамінтетраоцтової кислоти з лужними мекагелевій колонці. талами, і при необхідності із застосуванням емульВихід: 68 мг (17%). гаторів і/або диспергаторів, при цьому, наприклад, Mac-спектроскопія: [М+Н]+ = 563. при застосуванні води як розріджувача при необб) 8-{2-[4-(7-фтор-3-метил-2-оксо-2,3хідності можна використовувати органічні розчиндигідробензоімідазол-1-іл)-1,1ники як гідротропні солюбілізатори, відповідно диметилбутиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ндопоміжні розчинники, і потім розливають по плябензо[1,4]оксазин-3-он шках для ін'єкцій, ампулам або пляшкам для інфу68 мг (0,121 ммоль) 6-бензилокси-8-{2-[4-(7зії. фтор-3-метил-2-оксо-2,3-дигідробензоімідазол-1 Капсули, що містять одну або кілька діючих іл)-1,1 -диметилбутиламіно]-1 -гідроксіетил} -4Нречовин, відповідно комбінацій діючих речовин, 39 88645 40 можна виготовляти, наприклад, змішуванням діюза, мальтоза), оліго- і полісахариди (наприклад, чих речовин з інертними носіями, такими як лактодекстрани), поліспирти (наприклад, сорбіт, маніт, за або сорбіт, і розфасовуванням одержаної суміксиліт), солі (наприклад, хлорид натрію, карбонат ші в желатинові капсули. кальцію) або суміші цих допоміжних речовин між Відповідні супозиторії можна виготовляти, насобою. Краще використовувати моно- або дисахаприклад, змішуванням діючої речовини або діючих риди, при цьому особливо краще застосування речовин з передбаченими для цієї мети носіями, лактози або глюкози, насамперед, але не виняткотакими як нейтральні жири або поліетиленгліколь, во, у вигляді їх гідратів. Особливо кращим відповівідповідно його похідні. дно до винаходу є застосування як допоміжної Як приклад допоміжних речовин, які можна виречовини лактози, найбільш краще моногідрату користовувати при виготовленні лікарських форм, лактози. можна назвати воду, фармацевтично прийнятні Максимальний середній розмір частинок до(нешкідливі) органічні розчинники, такі як парафіни поміжних речовин, застосовуваних у складі пропо(наприклад, фракції мінерального масла), олії ронованих у винаході інгаляційних порошків, станослинного походження (наприклад, арахісова або вить аж до 250 мкм, переважно від 10 до 150 мкм, кунжутна олія), моно- або поліфункціональні спирнайбільш переважно від 15 до 80 мкм. За певних ти (наприклад, етанол або гліцерин), носії, такі як умов може виявитися доцільним домішувати до природне борошно гірських порід (наприклад, каозазначених вище допоміжних речовин їх же фраклін, глиноземи, тальк, крейда), синтетичне борошції з меншим середнім розміром частинок, таким, но гірських порід (наприклад, високодисперсна що становить від 1 до 9 мкм. Подібні допоміжні кремнієва кислота та силікати), цукри (наприклад, речовини з меншим розміром частинок також витростинний, молочний і виноградний цукор), емубирають із описаної вище групи допоміжних речольгатори (наприклад, лігнін, сульфітний луг, мевин, застосовуваних в інгаляційних порошках. Крім тилцелюлоза, крохмаль і полівінілпіролідон) і ковцього при одержанні пропонованих у винаході інзні речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк, галяційних порошків пропонується домішувати до стеаринова кислота та лаурилсульфат натрію). суміші допоміжних речовин мікронізовану діючу До складу призначених для прийому усередиречовину формули 1, середній розмір частинок ну таблеток крім вищевказаних носіїв можна, як якої переважно становить від 0,5 до 10 мкм, найочевидно, включати також такі добавки, як, наприбільш переважно від 1 до 5 мкм. Способи одерклад, цитрат натрію, карбонат кальцію та дикальжання пропонованих у винаході інгаляційних поційфосфат, разом з різного роду наповнювачами, рошків шляхом розмелу та мікронізації такими як крохмаль, переважно картопляний крокомпонентів з наступним їх змішуванням відомі з хмаль, желатин і т.п. Крім цього при виробництві рівня техніки. таблеток можуть використовуватися також ковзні Для введення пропонованих у винаході інгаречовини, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат ляційних порошків в організм можуть використовунатрію та тальк. У випадку водних суспензій діючі ватися відомі з рівня техніки інгалятори. речовини крім вищеописаних допоміжних речовин У пропонованих у винаході препаратах із проможна також змішувати з різного роду поліпшувапелентом для аерозольної інгаляції діючі речовини чами смаку або барвниками. формули 1 можуть бути присутніми у розчиненому При передбаченому відповідно до винаходу або в диспергованому у пропеленті вигляді. Викозастосуванні сполук формули 1 для терапії захвористовувані для одержання препаратів для аерорювань дихальних шляхів найбільш краще викозольної інгаляції пропеленти відомі з рівня техніки. ристовувати лікарські форми, відповідно фармаПридатні для цієї мети пропеленти вибирають із цевтичні композиції, які вводять в організм шляхом групи, що включає вуглеводні, такі як н-пропан, нінгаляції. Як приклад лікарських форм для інгаляції бутан або ізобутан, і галогеновані вуглеводні, такі можна назвати інгаляційні порошки, дозовані аеяк фторовані похідні метану, етану, пропану, бутарозолі із пропелентом або інгаляційні розчини без ну, циклопропану або циклобутану. Зазначені випропеленту. Відповідно до даного винаходу під ще пропеленти можуть при цьому використовувавиразом "інгаляційні розчини без пропеленту" матися індивідуально або у вигляді їх сумішей. ються на увазі також концентрати або стерильні, Найбільш кращими пропелентами є галогеновані готові до застосування інгаляційні розчини. Подібні похідні алканів, вибрані із групи, що включає використовувані згідно з даним винаходом лікарTG134a та TG227, а також їх суміші. ські форми більш докладно розглянуті в наступній До складу препаратів із пропелентом для аечастині опису. розольної інгаляції можуть входити також інші В застосовних відповідно до винаходу інгалякомпоненти, такі як співрозчинники, стабілізатори, ційних порошках сполуки формули 1 можуть містиповерхнево-активні речовини (ПАР), антиокисники, тися або індивідуально, або в суміші із прийнятнизмащувальні речовини, а також засоби для регуми фізіологічно нешкідливими допоміжними лювання значення рН. Всі такі компоненти відомі з речовинами. Якщо діючі речовини формули 1 місрівня техніки. тяться в пропонованих у винаході інгаляційних Для введення описаних вище препаратів із порошках у суміші з фізіологічно нешкідливими пропелентом в організм шляхом аерозольної інгадопоміжними речовинами, то для одержання таких ляції можуть використовуватися відомі з рівня техінгаляційних порошків можуть використовуватися ніки інгалятори (інгалятори з дозувальною шканаступні фізіологічно нешкідливі допоміжні речолою). вини: моносахариди (наприклад, глюкоза або араПропоновані у винаході діючі речовини форбіноза), дисахариди (наприклад, лактоза, сахаромули 1 можна також вводити в організм у складі 41 88645 42 інгаляційних розчинів і інгаляційних суспензій без даному контексті мається на увазі будь-яка фарпропеленту. Як такі розчини можуть використовумакологічно прийнятна речовина, що не є діючою ватися водні або спиртові, переважно етанольні, речовиною, але яку можна включати до складу розчини. Розчинником при цьому може бути тільки препарату разом з діючою(-ими) речовиною(-ами) вода або суміш води з етанолом. Відносний вміст у фармакологічно прийнятному розчиннику для етанолу в перерахунку на кількість води не обмеполіпшення якісних характеристик такого препаражений якими-небудь конкретними межами, краще, ту. Ці речовини не повинні проявляти будь-якої однак, щоб максимальний вміст етанолу становив або з урахуванням цільового терапевтичного ефедо 70 об.%, насамперед до 60 об.%, найбільш пекту будь-якої значної або принаймні будь-якої нереважно до 30 об.%. Решта кількості, якої бракує бажаної фармакологічної дії. До подібних допомідо 100 об.%, припадає на воду. Значення рН розжних речовин і добавок належать, наприклад, чинів або суспензій, які містять діючі речовини поверхнево-активні речовини, такі як соєвий лециформули 1, встановлюють за допомогою придаттин, олеїнова кислота, сорбітановий ефір, зокрема них для цієї мети кислот на 2-7, переважно на 2-5. полісорбати, полівінілпіролідон, інші стабілізатори, Для регулювання значення рН з метою його устакомплексоутворювачі, антиокисники і/або консерновки на зазначені вище значення можуть викориванти, які забезпечують збереження готового лістовуватися кислоти із числа неорганічних або карського препарату або які дозволяють продоворганічних кислот. Як приклад кращих щодо цього жити строк його придатності, смакові речовини, неорганічних кислот можна назвати соляну кисловітаміни і/або інші відомі з рівня техніки добавки. ту, бромистоводневу кислоту, азотну кислоту, сірДо таких добавок належать також фармакологічно чану кислоту і/або фосфорну кислоту. Як приклад нешкідливі солі, такі, наприклад, як хлорид натрію, найбільш придатних для застосування в зазначеяк агенти, що надають ізотонічності. них цілях органічних кислот можна назвати аскорДо числа кращих допоміжних речовин налебінову кислоту, лимонну кислоту, яблучну кислоту, жать антиокисники, такі, наприклад, як аскорбінова винну кислоту, малеїнову кислоту, бурштинову кислота, якщо тільки вона вже не використається кислоту, фумарову кислоту, оцтову кислоту, мудля регулювання значення рН, вітамін А, вітамін Е, рашину кислоту і/або пропіонову кислоту, а також токофероли та аналогічні вітаміни і провітаміни, інші кислоти. Кращими неорганічними кислотами є що зустрічаються в організмі людини. соляна кислота та сірчана кислота. Можливо таКонсерванти можуть використовуватися для кож використання кислот, які з одним з діючих резахисту лікарського препарату від зараження паточовин вже утворюють кислотно-адитивну сіль. Сегенними мікроорганізмами. Як подібні консерванти ред органічних кислот кращі аскорбінова кислота, можуть використовуватися відомі з рівня техніки фумарова кислота та лимонна кислота. За певних речовини, насамперед цетилпіридинійхлорид, беумов припустимо використання й сумішей зазнанзалконійхлорид або бензойна кислота, відповідно чених кислот, насамперед у випадку тих кислот, бензоати, такі як бензоат натрію, у відомих з рівня які поряд з властивістю підвищувати кислотність техніки концентраціях. Концентрація зазначених мають і інші властивості, наприклад, вони можуть вище консервантів бажано повинна становити до використовуватися як смакові речовини, антиокис50 мг на 100 мл розчину, найкраще від 5 до 20 мг ники або комплексоутворювачі, як, наприклад, на 100 мл розчину. лимонна кислота або аскорбінова кислота. Для Кращі лікарські препарати крім розчинника, регулювання значення рН найбільш краще відпояким є вода, і діючої речовини формули 1, містять відно до винаходу використовувати соляну кислотакож тільки бензалконійхлорид і едетат натрію. В ту. іншому кращому варіанті пропонується повністю Відповідно до винаходу можна відмовитися від відмовитися від застосування едетату натрію. включення до складу таких препаратів едитинової Призначувана доза пропонованих у винаході кислоти (ЕДТК) або однієї з її відомих солей, зоксполук в істотному ступені залежить, як очевидно, рема едетату натрію, як стабілізатора або комплевід методу їх введення в організм і захворювання, ксоутворювача. Однак в інших варіантах передбащо підлягає лікуванню. При введенні сполук форчається використання цієї(цих) сполуки(сполук). В мули 1 в організм шляхом інгаляції виражений одному з таких кращих варіантів, у якому передбаефект від їх застосування проявляється вже при їх чене застосування едетату натрію, його концентвведенні в організм у дозах, що знаходяться у мікрація в розчині становить менш ніж 100 мг на 100 рограмовому діапазоні. Однак сполуки формули 1 мл, переважно менш ніж 50 мг на 100 мл, найдоцільно застосовувати й у дозах, що перевищубільш переважно менш ніж 20 мг на 100 мл. У ціють мікрограмовий діапазон. При цьому відповідна лому ж кращі такі інгаляційні розчини, вміст у яких доза може, наприклад, знаходитися в міліграмоедетату натрію становить від 0 до 10 мгна 100 мл. вому діапазоні. До інгаляційних розчинів, що не містять проЩе одним об'єктом даного винаходу є описані пелент, можна додавати співрозчинники і/або інші вище фармацевтичні композиції (лікарські препадопоміжні речовини. Як такі співрозчинники краще рати), які відрізняються тим, що вони містять сповикористовувати такі, які містять гідроксильні грулуку формули 1 як таку, найбільш переважно опипи або інші полярні групи, наприклад, спирти, насані вище фармацевтичні композиції для введення самперед ізопропіловий спирт, гліколі, насамперед в організм шляхом інгаляції. пропіленгліколь, поліетиленгліколь, поліпропіленгНижче винахід проілюстрований на прикладах, ліколь, гліколевий ефір, гліцерин, поліоксіетиленоу яких представлені склади деяких лікарських ві спирти та ефіри поліоксіетилену та жирних кисформ і які не обмежують його обсяг. лот. Під допоміжними речовинами та добавками в 43 88645 44 А) Розчин в ампулах Порція суспензії, яка видається за однократне надіюча речовина формули 1 25 мг тискання на такий клапан, переважно становить 50 хлорид натрію 50 мг мкл. При необхідності діючу речовину можна ввовода з розрахунку на одну ін'єкцію 5 мл дити в організм і у більш високих дозах. В) Дозований аерозоль (розчин) Діючу речовину при власному значенні рН або діюча речовина формули 1 0,3 мас.% за певних умов при рН від 5,5 до 6,5 розчиняють у етанол, абс. 20 мас.% воді та змішують із хлоридом натрію як агентом, що надає ізотонічності. Від одержаного розчину водна НСl, 0,01 моль/л 2,0 мас.% пропелент HFA134a 77,7 мас.% відфільтровують пірогенні продукти і фільтрат в асептичних умовах розливають по ампулах, які Розчин такого складу приготовляють за звипотім стерилізують і запаюють. Такі ампули мочайною технологією змішуванням окремих компожуть містити 5 мг, 25 мг та 50 мг діючої речовини. нентів. Б) Дозований аерозоль (суспензія) Г) Інгаляційний порошок діюча речовина формули 1 0,3 мас.% діюча речовина формули 1. 80 мкг сорбітантриолеат 0,6 мас.% моногідрат лактози до 10 мг суміш пропелентів Інгаляційний порошок зазначеного складу HFA134a/HFA227 у співвідно99,1 одержують за звичайною технологією змішуваншенні 2:1 мас.% ням окремих компонентів. Суспензію заливають у звичайний аерозольний балончик, обладнаний дозуючим клапаном. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601