Спосіб отримання захищених похідних l-аланіну

Реферат: Даний винахід стосується створення нового способу отримання захищених похідних L-аланіну, які можуть знайти застосування як проміжні продукти в синтезі сполук, які застосовують як модулятори мю/дельта-опіоїдних рецепторів. UA 110600 C2 (12) UA 110600 C2 UA 110600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь застосування винаходу Даний винахід спрямований на створення нового способу отримання захищених похідних Lаланіну, які можуть знайти застосування як проміжні продукти в синтезі сполук, застосовних як модулятори мю/дельта-опіоїдних рецепторів. Передумови створення винаходу Опіоїдні рецептори виявили в середині 1970-х років і відразу класифікували на три підтипи рецепторів (мю-, дельта- і каппа-). Пізніше три вихідних типи рецепторів були додатково класифіковані на підгрупи. Також відомо, що сімейство опіоїдних рецепторів належить до суперсімейства рецепторів, зв'язаних з G-білком (GPCR). Велику фізіологічну важливість мають визнані факти про те, що опіоїдні рецептори присутні в центральній і периферичній нервовій системі багатьох видів ссавців, в тому числі людини, і що модуляція відповідних рецепторів може привести до численних, хоча і різних, біологічних ефектів, як бажаних, так і небажаних (D.S. Fries, "Analgesics", в Principles of Medicinal Chemistry, 4th ed.; W.O. Foye, T.L. Lemke і D.A. Williams, Eds.; Williams and Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pp. 247-269; J.V. Aldrich, "Analgesics", Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Volume 3: Therapeutic Agents, John Wiley & Sons, Inc., 1996, pp. 321-441). У більш пізніх виданнях повідомлялося про можливість гетеродимеризації підкласів опіоїдних рецепторів, при цьому відповідні фізіологічні реакції поки ще не визначені (Pierre J.M. Riviere and Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development 2000, pp. 203-238). Ідентифікація різних біологічних дій модуляторів опіоїдних рецепторів привела до створення множини корисних лікарських засобів. Найбільш важливими з них є численні централізовано діючі модулятори-агоністи мю-опіоїдних рецепторів, що надходять на ринок як анальгетики для послаблення болю (наприклад, морфін), а також периферично діючі агоністи мю-рецепторів для регуляції перистальтики (наприклад, лоперамід). Сьогодні продовжуються клінічні дослідження по оцінці можливості медичного застосування селективних модуляторів дельта-, мю- і каппарецепторів, а також сполук, що мають комбіновані модуляційні властивості відносно рецепторів декількох підтипів. Очікується, що дослідження такого роду можуть привести до створення речовин з новими корисними властивостями або речовин з мінімальними побічними ефектами в порівнянні з присутніми сьогодні на ринку препаратами (приклади побічних ефектів морфіну включають запор, пригнічення дихальної функції і потенційну наркотичну залежність). У галузі гастроентерології сьогодні вивчаються можливості застосування опіоїдних модуляторів селективного або змішаного типів для таких цілей, як лікування різних діарейних синдромів, розладів перистальтики (післяопераційна кишкова непрохідність, запори) і внутрішніх болів (післяопераційний больовий синдром, синдром подразненого кишечнику і запальні розлади кишечнику) (Pierre J. M. Riviere і Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development" Drug Development, 2000, pp. 203-238). Практично одночасно з ідентифікацією опіоїдних рецепторів був також ідентифікований набір ендогенних опіоїдних лігандів - енкефалінів (D.S. Fries, "Analgesics", в Principles of Medicinal Chemistry, 4th ed.; W.O. Foye; T.L. Lemke і D.A. Williams, Eds.; Williams and Wilkins: Baltimore, Md., 1995; pp. 247-269). Шиллер виявив, що укорочення вихідних пентапептидних енкефалінів до більш простих дипептидів дало набір сполук, які зберегли опіоїдну активність (P. Schiller, патент WO 96/06855). Однак одним з потенційних недоліків подібних сполук є їх вірогідна природна нестабільність (P.W. Schiller et al., Int. J. Pept. Protein Res. 1993, 41 (3), pp. 313-316). Пізніше був описаний набір опіоїдних псевдопептидів, що містять гетероароматичні або гетероаліфатичні ядра, однак було виявлено, що ці сполуки мають функціональний профіль, що відрізняється від описаного у вказаних вище роботах Шиллера (L.H. Lazarus et al., Peptides 2000, 21, pp. 1663-1671). Крім того, Вентланд et al. опублікували результати своїх робіт з морфіноподібними структурами, в яких були отримані карбоксамідопохідні морфіну і їх аналоги (M.P. Wentland et al., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pp. 1717-1721; M.P. Wentland et al., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, pp. 623-626). Вентланд виявив, що заміщення фенольним фрагментом морфіноподібних структур з первинним карбоксамідом приводить до активностей, від рівних до в 40 разів менших, залежно від опіоїдного рецептора і карбоксаміду. Також було виявлено, що будь-яке додаткове заміщення по атому N карбоксадиду значно знижує бажану зв'язувальну активність. Модулятори, агоністи або антагоністи опіоїдних рецепторів застосовуються для лікування і профілактики різних патологічних станів у ссавців, наприклад больових синдромів і шлунковокишкових розладів, таких як діарейні синдроми, розлади перистальтики, включаючи 1 UA 110600 C2 5 10 15 20 25 післяопераційну непрохідність кишечнику і запор, і внутрішні болі, включаючи післяопераційний больовий синдром, синдром подразненого кишечнику і запальні розлади кишечнику. Бреслін і співавтори, в патенті США 2005/0203143 A1, опублікованому 15 вересня 2005 р., зміст якого повністю включений в дану заявку шляхом посилання, розкрили модулятори опіоїдних рецепторів, фармацевтичні композиції з використанням таких модуляторів і способи лікування із застосуванням таких модуляторів. Даний винахід спрямований на створення способів отримання проміжних продуктів, які можуть знайти застосування в синтезі модуляторів опіоїдних рецепторів, описаних в патенті США 2005/0203143 A1. Короткий опис винаходу Даний винахід спрямований на створення способу отримання сполук формули (I) , де 1 PG являє собою захисну групу для атома азоту; 0 R вибраний з групи, що складається з: водню, C1-4алкілу і бензилу; 6 R вибраний з групи, що складається з: водню і C1-6алкілу; 4 R являє собою арил або гетероарил; причому вказаний арил або гетероарил необов'язково заміщений від одного до п'яти замісниками, які незалежно вибираються з групи, що складається з: C1-6алкілу, C1-6алкокси, арил-C1-6алкокси, арил-C1-6алкілкарбонілокси, гетероарил-C1гетероарилу, гідрокси, галогену, аміносульфонілу, форміламіно, 6алкілкарбонілокси, амінокарбонілу, C1-6алкіламінокарбонілу, ді(C1-6алкіл)амінокарбонілу, гетероциклілкарбонілу, карбокси і ціано; причому вказаний C1-6алкіл необов'язково заміщений аміно, C1-6алкіламіно або (C1-6алкіл)2аміногрупу; і арильний фрагмент вказаного арил-C1-6алкілкарбонілокси необов'язково заміщений від одного до чотирьох замісниками, які незалежно вибираються з групи, що складається з: C1-6алкілу, C1-6алкокси, галогену, ціано, аміно і гідрокси; а також їх фармацевтично прийнятних енантіомерів, фармацевтично прийнятних діастереомерів, фармацевтично прийнятних рацематів і їх фармацевтично прийнятних солей; який включає, складається з і/або по суті складається з наступних стадій: 1 30 взаємодія сполуки формули (X), де PG являє собою захисну групу для атома азоту, з цинком; в присутності джерела йоду; в першому органічному розчиннику або суміші органічних розчинників, причому вказаний перший органічний розчинник нереакційноздатний відносно використовуваного джерела йоду; з отриманням відповідної сполуки формули (XI); 2 UA 110600 C2 1 5 взаємодія сполуки формули (XI) із сполукою формули (XII), де LG являє собою відхідну групу; в присутності паладієвого каталізатора і фосфінової лігандної системи; у другому органічному розчиннику або суміші органічних розчинників; з отриманням відповідної сполуки формули (I). Даний винахід додатково спрямований на створення способу отримання сполуки формули (I-B) , який включає, складається з і/або по суті складається з наступних стадій: 10 взаємодія сполуки формули (X-B) з цинком; в присутності джерела йоду; в першому органічному розчиннику або суміші органічних розчинників, причому вказаний перший органічний розчинник нереакційноздатний відносно використовуваного джерела йоду; з отриманням відповідної сполуки формули (XI-B); 15 взаємодія сполуки формули (XI-B) із сполукою формули (XII-B); в присутності паладієвого каталізатора і фосфінової лігандної системи; у другому органічному розчиннику або суміші органічних розчинників; з отриманням відповідної сполуки формули (I-B). Даний винахід додатково спрямований на створення способу отримання сполуки формули (II-B) 20 25 або її фармацевтично прийнятної солі; який включає, складається з і/або по суті складається з наступних стадій: взаємодія сполуки формули (I-B) з окиснювальним агентом; в присутності неорганічної основи; в третьому органічному розчиннику; з отриманням відповідної сполуки формули (II-B). 3 UA 110600 C2 5 10 15 20 Даний винахід додатково спрямований на продукти, що отримуються відповідно до будьякого з описаних в даному документі способів. Переважно, сполуки, що отримуються відповідно до описаних в даному документі способів, є по суті чистими. Докладний опис винаходу Даний винахід спрямований на створення нового способу отримання сполук формули (I) , 1 0 4 6 де PG , R , R і R визначені згідно з наведеним описом, а також їх фармацевтично прийнятних енантіомерів, діастереомерів, рацематів і їх солей. Сполукиформули (I) можуть застосовуватися як проміжні продукти при отриманні модуляторів опіоїдних рецепторів, як описано в патенті США US 2005/0203143 A1, опублікованому 15 вересня 2005 р., який повністю включений в дану заявку шляхом посилання. У одному здійсненні даний винахід спрямований на створення способу отримання сполуки формули (I-A) і додатково спрямований на створення способу отримання сполуки формули (I-B) , також відомої як метиловий ефір (S)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4-ціано-2,6диметилфеніл)-пропіонової кислоти. Даний винахід додатково спрямований на створення способу отримання сполуки формули (II-A) або її фармацевтично прийнятної солі; і додатково спрямований на створення способу отримання сполуки формули (II-B) , 4 UA 110600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 також відомої як (S)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4-карбамоїл-2,6-диметилфеніл)пропіонова кислота, або її фармацевтично прийнятної солі. 1 У одному із здійснень даного винаходу захисну групу PG вибирають з групи, що 1 складається з Boc і Cbz. У іншому здійсненні даного винаходу захисна група PG являє собою Boc. 0 У одному із здійснень даного винаходу R вибирають з групи, що складається з C 1-4алкілу і 0 бензилу. У іншому здійсненні даного винаходу R вибирають з групи, що складається з метилу, 0 етилу, ізопропілу, т-бутилу і бензилу. У іншому здійсненні даного винаходу R являє собою 0 метил або бензил. У іншому здійсненні даного винаходу R являє собою метил. У іншому 0 здійсненні даного винаходу R відмінний від атома водню. 6 У одному із здійснень даного винаходу R вибирають з групи, що складається з водню і 6 метилу. У іншому здійсненні даного винаходу R являє собою водень. 4 У одному із здійснень даного винаходу R вибирають з групи, що складається з C6-10арилу і гетероарилу; причому вказаний гетероарил вибирають з групи, що складається з: фурилу, тієнілу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу, індолілу, ізоіндолілу, індолінілу, бензофурилу, бензотієнілу, бензімідазолілу, 4 бензтіазолілу, бензоксазолілу, хінолізинілу хінолінілу, ізохінолінілу і хіназолінілу; і R необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з: C1-6алкілу (причому вказаний C1-6алкіл необов'язково заміщений аміно, C1або ді(C1-6алкіл)аміногрупою); C1-6алкокси; феніл-C1-6алкокси; феніл-C16алкіламіно 6алкілкарбонілокси (причому C1-6алкільний фрагмент необов'язково заміщений аміногрупою; при цьому фенільний фрагмент феніл-C1-6алкілкарбонілоксильного замісника необов'язково заміщений C1-6алкілом, C1-6алкокси, галогеном, ціано, аміно або гідроксигрупою); неконденсованого 5-членного гетероарил-C1-6алкілкарбонілокси; неконденсованого 5-членного гетероарилу; гідрокси; галогену; аміносульфонілу; форміламіно; амінокарбонілу; C 16алкіламінокарбонілу (де C1-6алкільний фрагмент необов'язково заміщений аміно, C 1-6алкіламіно або (C1-6алкіл)2аміногрупою); ді(C1-6алкіл)амінокарбонілу (причому кожний C1-6алкільний фрагмент необов'язково заміщений аміно, C 1-6алкіламіно або (C1-6алкіл)2аміногрупою); гетероциклілкарбонілу (причому вказаний гетероцикліл являє собою 5-7-членне азотовмісне кільце, і вказаний гетероцикліл приєднаний до карбонільного атома вуглецю через атом азоту); карбокси і ціано. 4 У іншому здійсненні даного винаходу R являє собою C6-10арил, який необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з: (C1-3)алкілу, (C1-6)алкокси, феніл-(C1-6)алкокси; гідрокси; галогену; форміламіно; амінокарбонілу; C1-6алкіламінокарбонілу; (C1-6алкіл)2амінокарбонілу; гетероциклілкарбонілу, причому гетероцикліл являє собою 5-7-членне азотовмісне кільце, і вказаний гетероцикліл приєднаний до карбонільного атома вуглецю через атом азоту; карбокси і ціано; за умови, що не більше ніж один із замісників являє собою форміламіно, амінокарбоніл, C 1-6алкіламінокарбоніл, (C16алкіл)2амінокарбоніл, гетероциклілкарбоніл, гідрокси, карбокси або фенілвмісний замісник. 4 У іншому здійсненні даного винаходу R являє собою феніл, який необов'язково заміщений від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з: (C 1-3)алкілу, (C1-3)алкокси, феніл(C1-3)алкокси, гідрокси, C1-6алкіламінокарбонілу і амінокарбонілу; за умови, що не більше ніж один із замісників являє собою амінокарбоніл, C 1-6алкіламінокарбоніл, гідрокси або фенілвмісний замісник. 4 У іншому здійсненні даного винаходу R являє собою феніл, заміщений в 4-ому положенні гідрокси, C1-3алкіламінокарбонілом або амінокарбонілом і додатково необов'язково заміщений від одного до двох замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з метилу, 4 метокси і бензилокси. У іншому здійсненні даного винаходу R являє собою феніл, заміщений в 4-ому положенні гідрокси, C1-3алкіламінокарбонілом або амінокарбонілом і додатково необов'язково заміщений від одного до двох метильними замісниками. У іншому здійсненні 4 даного винаходу R являє собою феніл, заміщений в 4-ому положенні гідрокси, C13алкіламінокарбонілом або амінокарбонілом і додатково заміщений метильними замісниками у 2-ому і 6-ому положенні. У одному із здійснень даний винахід спрямований на створення способу отримання сполуки формули (I), в якій відмічений знаком «*» стереоцентр присутній у вигляді енантіомерного надлишку (R) енантіомера. У іншому здійсненні даний винахід спрямований на створення способу отримання сполуки формули (I), в якій відмічений знаком «*» стереоцентр присутній у вигляді енантіомерного надлишку (S) енантіомера. Якщо інше не обумовлено особливо, термін "алкіл", що використовується в даний заявці самостійно або як частина назви замісника, належить до лінійного або розгалуженого 5 UA 110600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вуглецевого ланцюга, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю або будь-яке число атомів вуглецю в межах зазначеного інтервалу. Використовуваний в даній заявці термін "алкокси" належить до замісника типу -O-алкіл, де "алкіл" застосовується в обумовленому вище значенні. Алкільний і алкоксильний ланцюга можуть бути заміщені на одному атомі вуглецю. У замісниках з декількома алкільними групами, таких як ді(C 1-6алкіл)аміно-, C1-6алкільні групи вказаної діалкіламіногрупи можуть бути однаковими або різними. Використовуваний в даний заявці термін "гетероцикліл" належить до 5-7-членного неароматичного кільця, в якому від 1 до 2 членів являють собою атоми азоту, або до 5-7членного неароматичного кільця, в якому нуль, один або два члени являють собою атоми азоту, і до двох членів являють собою атоми кисню або сірки; причому вказане кільце необов'язково містить від нуля до одного ненасиченого зв'язку, і, необов'язково, якщо кільце складається з 6 або 7 членів, воно містить до двох ненасичених зв'язків. Використовуваний в даній заявці термін "гетероцикліл" включає 5-7-членне моноциклічне гетероциклічне кільце, конденсоване з бензольним кільцем (бензоконденсований гетероцикліл), 5- або 6-членним гетероароматичним кільцем (що містить один з: О, S або N і необов'язково додатково ще один атом азоту), 5-7членним циклоалкільним або циклоалкенільним кільцем, 5-7-членним гетероциклільним кільцем (в визначеному вище значенні, за винятком наявності додаткового конденсованого кільця), або конденсоване по одному атому вуглецю циклоалкільного, циклоалкенільного або гетероциклільного кільця з утворенням спірофрагмента. Для сполук, що становлять предмет даного винаходу, кільцеві атоми вуглецю, які утворюють вказане гетероциклільне кільце, завжди повністю насичені. Інші сполуки відповідно до даного винаходу можуть мати частково насичене гетероциклільне кільце. Використовуваний в даний заявці термін "гетероцикліл" додатково включає 5-7-членний моноциклічний гетероцикліл з місточковими групами, що являють собою біциклічні кільця. Подібні сполуки не вважаються повністю ароматичними і не включаються в поняття гетероароматичної сполуки. Приклади гетероциклільних груп без обмежень включають наступні групи: піролініл (включаючи 2H-пірол, 2-піролініл або 3-піролініл), піролідиніл, 2-імідазолініл, імідазолідиніл, 2-піразолініл, піразолідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл і піперазиніл. Використовуваний в даній заявці термін "арил" належить до ненасиченого ароматичного моноциклічного кільця з 6 атомів вуглецю або до ненасиченого ароматичного поліциклічного кільця з 10-14 атомів вуглецю. Приклади подібних арильних кілець включають феніл, нафталеніл або антраценіл. Переважними арильними групами для практичного здійснення даного винаходу є феніл і нафталеніл. Використовуваний в даній заявці термін "гетероарил" належить до 5- або 6-членного ароматичного кільця, причому вказане кільце складається з атомів вуглецю і містить щонайменше один гетероатом. Гетероатоми, що відповідають цілям даного винаходу, включають N, О або S. У випадку 5-членних кілець вказане гетероарильне кільце містить один атом з групи N, О, S і може додатково містити до трьох атомів азоту. У випадку 6-членних кілець вказане гетероарильне кільце може містити від одного до трьох атомів азоту. У тому випадку, коли вказане 6-членне кільце містить три атоми азоту, не більше двох атомів азоту знаходяться в сусідніх положеннях. Крім того, гетероарильне кільце може необов'язково бути конденсоване з бензольним кільцем (бензоконденсований гетероарил), 5- або 6-членним гетероарильним кільцем (що містить один з О, S, N і необов'язково додатково ще один атом азоту), 5-7-членним циклоалкільним кільцем або 5-7-членним гетероциклільним кільцем (у визначеному вище значенні, за винятком наявності додаткового конденсованого кільця). Приклади гетероарильних груп без обмежень включають наступні групи: фурил, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл і піразиніл; конденсовані гетероарильні групи включають індоліл, ізоіндоліл, індолініл, бензофурил, бензотієніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, хінолізиніл, хінолініл, ізохінолініл і хіназолініл. Використовуваний в даній заявці термін "арилалкіл" означає алкільну групу, заміщену арильною групою (наприклад, бензил або фенетил). Схожим чином використовуваний в даній заявці термін "арилалкокси" означає алкоксильну групу, заміщену арильною групою (наприклад, бензилокси). Використовуваний в даній заявці термін "галоген" належить до: фтору, хлору, брому і йоду. Замісники, заміщені галогенами по декількох положеннях, заміняються таким чином, щоб отримати в результаті стійку сполуку. Якщо термін "алкіл" або "арил", або будь-який з утворених від цього коренів префіксів з'являється в назві замісника (наприклад, арилалкіл, алкіламіно), при цьому мається на увазі, 6 UA 110600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 що всі обумовлені вище обмеження для термінів "алкіл" і "арил" переносяться і на похідні назви. Вказування числа атомів вуглецю (наприклад, C1-C6) належить незалежно до числа атомів вуглецю в алкільному фрагменті або алкільній частини більшого замісника, в назві якого корінь алкіл використовується як префікс. Для алкільних і алкоксильних замісників вказане число атомів вуглецю включає всі незалежні члени наведеного діапазону окремо, а також будь-які поєднання діапазонів в межах вказаних границь. Наприклад, показник "C 1-6алкіл" включає метил, етил, пропіл, бутил, пентил і гексил окремо, а також піддіапазони вказаного діапазону (наприклад, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5 і т. д.). Якщо деяка група описується як "заміщена" (наприклад, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл і т. д.), вказана група може нести один або більше замісників, переважно від одного до п'яти замісників, більш переважно від одного до трьох замісників, найбільш переважно від одного до двох замісників, незалежно вибираних з наведеного списку можливих замісників. Відносно замісників термін "незалежно" означає, що при можливості ввести більше одного з подібних замісників замісники, що вводяться, можуть бути однакові або різні. Знак «*», що використовується в даний заявці, означає наявність стереогенного центра. У випадках, коли сполуки відповідно до даного винаходу мають щонайменше один хіральний центр, вони можуть відповідно існувати в формі енантіомерів. У тих випадках, коли сполуки мають два або більше хіральних центрів, вони додатково можуть існувати в формі діастереомерів. Необхідно розуміти, що всі подібні ізомери і їх суміші входять в рамки даного винаходу. Переважно, якщо сполука присутня в формі енантіомера, вказаний енантіомер присутній в енантіомерному надлишку не менше приблизно 80 %, більш переважно в енантіомерному надлишку не менше приблизно 90 %, ще більш переважно в енантіомерному надлишку не менше приблизно 95 %, ще більш переважно в енантіомерному надлишку не менше приблизно 98 %, найбільш переважно в енантіомерному надлишку не менше приблизно 99 %. Схожим чином, коли сполука присутня в формі діастереомеру, вказаний діастереомер присутній в діастереомерному надлишку не менше приблизно 80 %, більш переважно в діастереомерному надлишку не менше приблизно 90 %, ще більш переважно в діастереомерному надлишку не менше приблизно 95 %, ще більш переважно в діастереомерному надлишку не менше приблизно 98 %, найбільш переважно в діастереомерному надлишку не менше приблизно 99 %. Крім того, деякі з кристалічних форм сполук відповідно до даного винаходу можуть існувати у вигляді поліморфів, і як такі вони також вважаються такими, що входять в рамки дії даного винаходу. Крім того, деякі із сполук, що описуються, можуть утворювати сольвати з водою (тобто гідрати) або широко поширеними органічними розчинниками, при цьому вважається, що такі сольвати також входять в рамки дії даного винаходу. У рамках використовуваної в розкритті даного винаходу стандартної номенклатури першою вказується кінцева частина бічного ланцюга, що описується, потім перераховуються наступні функціональні групи в напрямку до точки приєднання замісника. Так, наприклад, опис замісника "феніл-C1-C6алкіламінокарбоніл-C1-C6алкіл" належить до групи наступної формули Наступні скорочення використані в специфікації, зокрема в Схемах і Прикладах: 45 7 UA 110600 C2 AcCN Boc або BOC Cbz DMA або DMAc DMF DMSO EtOAc HPLC MeOH 2-Me-THF NMP Pd2(dba)3 Pd(PPh3)4 Pd(PPh3)2Cl2 Р(o-tol)3 PPh3 THF 5 10 15 20 25 30 35 40 = = = = = = = = = = = = = = = = = Ацетонітрил Трет-бутоксикарбоніл Бензилоксикарбоніл Диметилацетамід N, N-Диметилформамід Диметилсульфоксид Етилацетат Високоефективна рідинна хроматографія Метанол 2-метилтетрагідрофуран N-метилпіролідон Трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) Тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) Біс(трифенілфосфін)паладію(II) хлорид Три-(о-толіл)фосфін Трифенілфосфін Тетрагідрофуран Якщо інше не обумовлено особливо, використовуваний в даній заявці термін "по суті чиста сполука" означає, що мольна частка домішок у виділеній сполуці складає менше ніж приблизно 5 % мол., переважно менше ніж приблизно 2 % мол., більш переважно менше ніж приблизно 0,5 % мол., найбільш переважно менше ніж приблизно 0,1 % мол. У одній із сполук даного винаходу сполука формули (I) отримана у вигляді по суті чистої сполуки. У одному із здійснень даного винаходу сполука формули (I-A) отримана у вигляді по суті чистої сполуки. У іншому здійсненні даного винаходу сполука формули (I-B) отримана у вигляді по суті чистої сполуки. У одному із здійснень даного винаходу сполука формули (II-A) отримана у вигляді по суті чистої сполуки. У іншому здійсненні даного винаходу сполука формули (II-B) отримана у вигляді по суті чистої сполуки. Якщо інше не обумовлено особливо, термін "по суті вільне від відповідної сольової форми (форм)», що використовується в даний заявці для опису сполук формули (I), означає, що мольна частка відповідної сольової форми (форм) у виділеній вільній основі сполуки формули (I) складає менше ніж приблизно 5 % мол., переважно менше ніж приблизно 2 % мол., більш переважно менше ніж приблизно 0,5 % мол., найбільш переважно менше ніж приблизно 0,1 % мол. У одному із здійснень даного винаходу сполука формули (I) отримана в формі, по суті вільній від відповідної сольової форми (форм). У одному із здійснень даного винаходу сполука формули (II-A) отримана в формі, по суті вільній від відповідної сольової форми (форм). У іншому здійсненні даного винаходу сполука формули (II-B) отримана в формі, по суті вільній від відповідної сольової форми (форм). Багато разів такі використовувані в даному письмовому викладі терміни як "взаємодіє" і "піддають взаємодії", з метою даного викладу стосуються хімічної сполуки або форми, які являють собою: (а) вказану в тексті опису хімічну сполуку або форму, і (б) будь-яку з можливих форм даної хімічної сполуки, в яких вона може бути присутньою в середовищі, що розглядається при описі сполуки. Фахівець в даній галузі визначить, що, якщо не вказано інше, для отримання необхідного продукту всі стадії реакції проводяться згідно з відомими способами в належних умовах. Фахівець в даній галузі додатково визначить, що в представленому описі і пунктах формули винаходу, коли деякий реагент або клас/тип реагенту (наприклад, основа, розчинник і т. д.) згадується для більше ніж однієї стадії процесу, індивідуальні реагенти вибирають незалежно для кожної з стадій, і вони можуть співпадати або відрізнятися. Наприклад, якщо при описі двох стадій деякого процесу як реагент вказується органічна або неорганічна основа, органічна або неорганічна основа, що вибирається для першої стадії процесу, може співпадати з або відрізнятися від органічної або неорганічної основи, що використовується для другої стадії. Далі фахівець в даній галузі визначить, що, якщо деяка реакційна стадія відповідно до даного винаходу може бути проведена в різних розчинниках або системах розчинників, то вказана реакційна стадія може також бути проведена і в суміші відповідних розчинників або систем розчинників. Фахівець в даній галузі додатково визначить, що, якщо дві послідовні стадії реакції або процесу проводяться без виділення проміжного продукту (тобто продукту першої з двох послідовних стадій реакції або процесу), то вказані перша і друга стадії реакції або процесу можуть проводитися в одному і тому ж розчиннику або системі розчинників; або, альтернативно, 8 UA 110600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 вони можуть проводитися в різних розчинниках або системах розчинників після заміни розчинника, яка може бути виконана будь-якими відомими способами. Для більшого скорочення опису деякі з кількісних виразів, що використовуються в даний заявці, не супроводжуються модифікатором "приблизно". При цьому мається на увазі, що незалежно від того, чи використовується явно термін "приблизно", чи ні, кожна кількість, що наводиться в даний заявці, має на увазі дійсне числове значення, а також має на увазі розумне наближення до такого числового значення, основане на знаннях, що є у фахівця, включаючи наближення, основане на експериментальних умовах і/або вимірюваннях, що стосуються такого числового значення. Для більшого скорочення опису ряд кількісних виразів, що наводяться в даній заявці, дається у вигляді діапазону від приблизно кількості X до приблизно кількості Y. Мається на увазі, що при вказуванні діапазону значень вказаний діапазон не обмежується вказаними верхнім і нижнім межами, але включає повний діапазон від приблизно кількості X до приблизно кількості Y або будь-який менший діапазон, що входить в нього. Приклади розчинників, основ, температур і інших умов проведення реакції і використовуваних компонентів, які відповідають цілям даного винаходу, даються в наведених нижче докладних описах. Фахівець в даній галузі визначить, що список вказаних прикладів не покликаний і ні в якій мірі не повинен сприйматися як обмеження суті даного винаходу, викладеного в наведених далі пунктах формули винаходу. Якщо інше не обумовлено особливо, використовуваний в даній заявці термін "відхідна група" означає заряджений або незаряджений атом або групу атомів, які відходять в ході реакції заміщення або витіснення. Відповідні приклади відхідних груп без обмежень включають Cl, Br, I, мезилат, тозилат і т. п. У ході процесів отримання сполук, що становлять предмет даного винаходу, може виникнути необхідність в захисті чутливих або реакційноздатних груп на будь-якій з молекул, що розглядаються. Для цих цілей можуть використовуватися відповідні захисні групи, наприклад, описані в книгах Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; і T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Введені захисні групи можуть бути в подальшому видалені на будь-якій зручній для цього стадії із застосування відомих фахівцям способів. Якщо інше не обумовлено особливо, використовуваний в даній заявці термін "захисна група для атома азоту" належить до деякої групи, яка може бути приєднана до атома азоту для захисту вказаного атома азоту від участі в реакції і яка може бути легко знята після проведення реакції. Захисні групи для атома азоту, що відповідають цілям даного винаходу, включають карбамати - групи із загальною формулою -C(О)O-R, де R являє собою, наприклад, метил, етил, т-бутил, бензил, фенілетил, CH2=CH-CH2- і т. п.; аміди - групи із загальною формулою -C(О)-R', де R' являє собою, наприклад, метил, феніл, трифторметил і т. п.; N-сульфонільні похідні групи із загальною формулою -SO2-R", де R" являє собою, наприклад, толіл, феніл, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-іл, 2,3,6-триметил-4-метоксибензол і т. п. Інші захисні групи для атома азоту, що відповідають цілям даного винаходу, можуть бути знайдені в таких посібниках, як T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Фахівець в даній галузі визначить, що, якщо деяка реакційна стадія відповідно до даного винаходу може бути проведена в різних розчинниках або системах розчинників, то вказана реакційна стадія може також бути проведена і в суміші відповідних розчинників або систем розчинників. У тих випадках, коли способи отримання сполук відповідно до даного винаходу приводять до утворення суміші стереоізомерів, ці ізомери можуть бути розділені за допомогою стандартних способів, таких як препаративна хроматографія. Сполуки можуть бути отримані в формі рацематів, або індивідуальні енантіомери можуть бути отримані в результаті енантіоспецифічного синтезу або за допомогою розділення. Сполуки можуть, наприклад, бути розділені на енантіомери, що їх складають, за допомогою стандартних способів, таких як формування діастереомерних пар шляхом утворення солей з оптично активними кислотами, як, наприклад, (-)-ди-п-толуоїл-D-виннокам'яна кислота і/або (+)-ди-п-толуоїл-L-виннокам'яна кислота, з подальшою фракційною кристалізацією і відновленням вільної основи. Сполуки можуть також бути розділені за допомогою утворення діастереомерних ефірів або амідів з подальшим хроматографічним розділенням і видаленням хірального партнера. Альтернативно такі сполуки можуть бути розділені за допомогою хіральної колонки для ВЕРХ. 9 UA 110600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Крім того, хіральна ВЕРХ в порівнянні зі стандартом може також застосовуватися для визначення процентного енантіомерного надлишку (% ee). Енантіомерний надлишок розраховується таким чином: [(Rмоль-Sмоль)/(Rмоль+Sмоль)]×100 %, де Rмоль і Sмоль являють собою мольні частки R і S енантіомерів, так що Rмоль+Sмоль = 1. Альтернативно енантіомерний надлишок може бути таким чином розрахований з величин питомого обертання шуканого енантіомера і отриманої суміші: ee=([α-obs]/[α-max])×100. Для використання в медичних цілях солі сполук, що становлять предмет даного винаходу, належать до нетоксичних "фармацевтично прийнятних солей". Однак для отримання сполук, що складають предмет даного винаходу, або їх фармацевтично прийнятних солей можуть застосовуватися і інші солі. Фармацевтично прийнятні солі, що відповідають цілям даного винаходу, включають солі приєднання до кислот, які можуть бути отримані, наприклад, шляхом змішування розчину сполуки з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як соляна кислота, сірчана кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, винна кислота, вугільна кислота і фосфорна кислота. Далі, якщо в сполуці відповідно до даного винаходу присутній кислотний фрагмент, відповідні фармацевтично прийнятні солі такої сполуки можуть включати солі лужних металів, наприклад солі натрію або калію; солі лужноземельних металів, наприклад солі кальцію або магнію; і солі з відповідними органічними лігандами, наприклад четвертинні амонієві солі. Так, типові приклади фармацевтично прийнятних солей включають наступні солі: ацетати, бензолсульфонати, бензоати, бікарбонати, бісульфати, бітартрати, борати, броміди, кальцію едетати, камсилати, карбонати, хлориди, клавуланати, цитрати, дигідрохлориди, едетати, едисилати, естолати, есилати, фумарати, глуцептати, глюконати, глутамати, гліколіларсанілати, гексилрезорцінати, гідрабаміни, гідроброміди, гідрохлориди, гідроксинафтоати, йодиди, ізотіонати, лактати, лактобіонати, лаурати, малати, малеати, манделати, мезилати, метилброміди, метилнітрати, метилсульфати, мукати, напсилати, нітрати, N-метилглюкаміну амонієві солі, олеати, памоати (ембонати), пальмітати, пантотенати, фосфати/дифосфати, полігалактуронати, саліцилати, стеарати, сульфати, субацетати, сукцинати, танати, тартрати, теоклати, тозилати, триетіодиди і валерати. Типові кислоти, які можуть застосовуватися для отримання фармацевтично прийнятних солей, включають наступні кислоти: оцтову кислоту, 2,2-дихлороцтову кислоту, ациловані амінокислоти, адипінову кислоту, альгінову кислоту, аскорбінову кислоту, L-аспарагінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бензойну кислоту, 4-ацетамідобензойну кислоту, (+)камфорну кислоту, камфорсульфонову кислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфонову кислоту, капринову кислоту, капронову кислоту, каприлову кислоту, коричну кислоту, лимонну кислоту, цикламову кислоту, додецилсірчану кислоту, етан-1,2-дисульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 2-гідроксіетансульфонову кислоту, мурашину кислоту, фумарову кислоту, галактарову кислоту, гентизинову кислоту, глюкогептонову кислоту, D-глюконову кислоту, D-глюкоронову кислоту, L-глутамінову кислоту, α-оксоглутарову кислоту, гліколеву кислоту, гіпурову кислоту, бромистоводневу кислоту, соляну кислоту, (+)-L-молочну кислоту, (±)-DL-молочну кислоту, лактобіонову кислоту, малеїнову кислоту, (-)-L-яблучну кислоту, малонову кислоту, (±)-DLмигдалеву кислоту, метансульфонову кислоту, нафталін-2-сульфонову кислоту, нафталін-1,5дисульфонову кислоту, 1-гідрокси-2-нафтойну кислоту, нікотинову кислоту, азотну кислоту, олеїнову кислоту, оротову кислоту, щавлеву кислоту, пальмітинову кислоту, памову кислоту, фосфорну кислоту, L-піроглутамінову кислоту, саліцилову кислоту, 4-аміносаліцилову кислоту, себацинову кислоту, стеаринову кислоту, янтарну кислоту, сірчану кислоту, дубильну кислоту, (+)-L-винну кислоту, роданистоводневу кислоту, п-толуолсульфонову кислоту і ундеценову кислоту. Типові основи, які можуть застосовуватися для отримання фармацевтично прийнятних солей, включають наступні основи: аміак, L-аргінін, бенетамін, бензатин, гідроксид кальцію, холін, динол, діетаноламін, діетиламін, 2-(діетиламіно)етанол, етаноламін, етилендіамін, Nметилглюкамін, гідрабамін, 1H-імідазол, L-лізин, гідроксид магнію, 4-(2-гідроксіетил)морфолін, піперазин, гідроксид калію, 1-(2-гідроксіетил)піролідин, вторинні аміни, гідроксид натрію, триетаноламін, трометамін і гідроксид цинку. Даний винахід спрямований на створення способу отримання сполук формули (I), більш детально показаного на Схемі 1 нижче. 10 UA 110600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Відповідно до Схеми 1, відповідним чином заміщена сполука формули (X), відома сполука 1 або сполука, отримана відомими способами, де PG являє собою відповідним чином вибрану захисну групу для атома азоту, таку як Boc, Cbz і т. п., переважно Boc; піддається взаємодії з цинком, переважно з цинковим пилом; причому цинк, переважно, присутній в кількості в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 3,0 мольних еквівалентів, більш переважно присутній в кількості в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 1,5 мольних еквівалентів, більш переважно в кількості приблизно 1,1 мольних еквівалентів; в присутності джерела йоду, переважно, йоду; причому джерело йоду, переважно, присутнє в кількості в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 1,0 мольних еквівалентів, більш переважно присутнє в кількості в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 0,5 мольних еквівалентів, більш переважно в кількості приблизно 0,3 мольних еквівалентів, більш переважно в каталітичній кількості, достатній для активації цинку; в першому органічному розчиннику або суміші розчинників, причому перший органічний розчинник нереакційноздатний відносно джерела йоду і являє собою, наприклад, DMAc, суміш DMAc і 2-метил-THF, THF, толуол, DMF і т. п., більш переважно DMAc; переважно при температурі в діапазоні від приблизно -20ºС до приблизно 10ºС, більш переважно при температурі меншій ніж приблизно 10ºС, більш переважно при температурі приблизно -8ºС; з отриманням відповідної сполуки формули (XI). Переважно, сполуку формули (XI) не виділяють з реакційної суміші. Переважно, цинк і джерело йоду змішують перед додаванням до сполуки формули (X) для активації цинку. Сполуку формули (XI) потім піддають взаємодії з відповідним чином заміщеною сполукою 1 формули (XII), де LG являє собою відповідним чином вибрану відхідну групу, таку як Cl, Br, I і т. п., переважно Br; причому сполука формули (XII), переважно, присутня в кількості в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 3,0 мольних еквівалентів, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 0,25 до приблизно 1,0 мольних еквівалентів, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 1,1 мольних еквівалентів; в присутності паладієвого каталізатора і фосфінової лігандної системи, таких як Pd 2(dba)3 в поєднанні з Р(otol)3, хлорид паладію в поєднанні з PPh3, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4 і т. п., більш переважно Pd2(dba)3 в поєднанні з Р(o-tol)3, де паладієвий каталізатор і фосфінова лігандна система, переважно, присутні в каталітичній кількості; у другому органічному розчиннику або суміші розчинників, такому як DMAc, суміш DMAc і 2-метил-THF, THF, DMF, толуол і т. п., більш переважно DMAc; переважно, в тому ж розчиннику, який використовувався на попередній стадії; переважно, при температурі в діапазоні від приблизно 50ºС до приблизно 100ºС, більш переважно при температурі приблизно 80ºС; з отриманням відповідної сполуки формули (I). Переважно, сполуку (XI) додають до суміші сполуки формули (XII), паладієвого каталізатора і фосфінового агента. Даний винахід додатково спрямований на створення способу отримання сполук формули (IA), більш детально показаного на Схемі 2 нижче. Схема 2 11 UA 110600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Відповідно до Схеми 2, відповідним чином заміщену сполуку формули (X-A), відому сполуку 1 або сполуку, отриману відомими способами, де PG являє собою відповідним чином вибрану захисну групу для атома азоту, таку як Boc, Cbz і т. п., переважно Boc; піддають взаємодії з цинком, переважно з цинковим пилом; причому цинк, переважно, присутній в кількості в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 3,0 мольних еквівалентів, більш переважно присутній в кількості в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 1,5 мольних еквівалентів, більш переважно в кількості приблизно 1,1 мольних еквівалентів; в присутності джерела йоду, переважно йоду; причому джерело йоду, переважно, присутнє в кількості в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 1,0 мольних еквівалентів, більш переважно присутнє в кількості в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 0,5 мольних еквівалентів, більш переважно в кількості приблизно 0,3 мольних еквівалентів, більш переважно в каталітичній кількості, достатній для активації цинку; в першому органічному розчиннику або суміші розчинників, причому перший органічний розчинник нереакційноздатний відносно джерела йоду і являє собою, наприклад, DMAc, суміш DMAc і 2-метил-THF, THF, толуол, DMF і т. п., більш переважно DMAc; переважно при температурі в діапазоні від приблизно -20ºС до приблизно 10ºС, більш переважно при температурі меншій ніж приблизно 10ºС, більш переважно при температурі приблизно -8ºС; з отриманням відповідної сполуки формули (XI-A). Переважно, сполуку формули (XI-A) не виділяють з реакційної суміші. Переважно, цинк і джерело йоду змішують перед додаванням до сполуки формули (X-A) для активації цинку. Сполуку формули (XI-A) потім піддають взаємодії з відповідним чином заміщеною сполукою 1 формули (XII-A), де LG являє собою відповідним чином вибрану відхідну групу, таку як Cl, Br, I і т. п., переважно Br; причому сполука формули (XII-A), переважно, присутня в кількості в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 3,0 мольних еквівалентів, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 0,25 до приблизно 1,0 мольних еквівалентів, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 1,1 мольних еквівалентів; в присутності паладієвого каталізатора і фосфінової лігандної системи, таких як Pd 2(dba)3 в поєднанні з Р(otol)3, хлорид паладію в поєднанні з PPh3, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4 і т. п., більш переважно Pd2(dba)3 в поєднанні з Р(o-tol)3, де паладієвий каталізатор і фосфінова лігандна система, переважно, присутні в каталітичній кількості; у другому органічному розчиннику або суміші розчинників, такому як DMAc, суміш DMAc і 2-метил-THF, THF, DMF, толуол і т. п., більш переважно DMAc; переважно, в тому ж розчиннику, який використовувався на попередній стадії; переважно при температурі в діапазоні від приблизно 50ºС до приблизно 100ºС, більш переважно при температурі приблизно 80ºС; з отриманням відповідної сполуки формули (I-A). Переважно, сполуку (XI-A) додають до суміші сполуки формули (XII-A), паладієвого каталізатора і фосфінового агента. Даний винахід додатково спрямований на створення способу отримання сполук формули (IB), більш детально показаного на Схемі 3 нижче. Відповідно до Схеми 3, відповідним чином заміщену сполуку формули (X-B), відому сполуку або сполуку, отриману відомими способами, піддають взаємодії з цинком, переважно з цинковим пилом; причому цинк, переважно, присутній в кількості в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 3,0 мольних еквівалентів, більш переважно присутній в кількості в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 1,5 мольних еквівалентів, більш переважно в кількості приблизно 1,1 мольних еквівалентів; в присутності джерела йоду, переважно йоду; причому джерело йоду, переважно, присутнє в кількості в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 1,0 мольних 12 UA 110600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 еквівалентів, більш переважно присутнє в кількості в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 0,5 мольних еквівалентів, більш переважно в кількості приблизно 0,3 мольних еквівалентів, більш переважно в каталітичній кількості, достатній для активації цинку; в першому органічному розчиннику або суміші розчинників, причому перший органічний розчинник нереакційноздатний відносно джерела йоду і являє собою, наприклад, DMAc, суміш DMAc і 2-метил-THF, THF, толуол, DMF і т. п., більш переважно DMAc; переважно при температурі в діапазоні від приблизно -20ºС до приблизно 10ºС, більш переважно при температурі меншій ніж приблизно 10ºС, більш переважно при температурі приблизно -8ºС; з отриманням відповідної сполуки формули (XI-B). Переважно, сполуку формули (XI-B) не виділяють з реакційної суміші. Переважно, цинк і джерело йоду змішують перед додаванням до сполуки формули (X-B) для активації цинку. Сполуку формули (XI-B) потім піддають взаємодії з відповідним чином заміщеною сполукою формули (XII-B), причому сполука формули (XII-B), переважно, присутня в кількості в діапазоні від приблизно 0,1 до приблизно 3,0 мольних еквівалентів, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 0,25 до приблизно 1,0 мольних еквівалентів, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 1,1 мольних еквівалентів; в присутності паладієвого каталізатора і фосфінової лігандної системи, таких як Pd 2(dba)3 в поєднанні з Р(otol)3, хлорид паладію в поєднанні з PPh3, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4 і т. п., більш переважно Pd2(dba)3 в поєднанні з Р(o-tol)3, де паладієвий каталізатор і фосфінова лігандна система, переважно, присутні в каталітичній кількості; у другому органічному розчиннику або суміші розчинників, такому як DMAc, суміш DMAc і 2-метил-THF, THF, DMF, толуол і т. п., більш переважно DMAc; переважно, в тому ж розчиннику, який використовувався на попередній стадії; переважно при температурі в діапазоні від приблизно 50ºС до приблизно 100ºС, більш переважно при температурі приблизно 80ºС; з отриманням відповідної сполуки формули (I-B). Переважно, сполуку формули (XI-B) додають до суміші сполуки формули (XII-B), паладієвого каталізатора і фосфінового агента. Даний винахід додатково спрямований на створення способу отримання сполук формули (IIA), більш детально показаного на Схемі 4 нижче. 0 Відповідно до Схеми 4, відповідним чином заміщена сполука формули (I-A), де R , 1 переважно, відмінний від водню, і де PG являє собою відповідним чином вибрану захисну групу 1 для атома азоту, таку як Boc, Cbz і т. п., переважно PG являє собою Boc, піддається взаємодії з відповідним чином вибраним окиснювальним агентом, таким як перекис водню, LiOH, LiOOH і т. п., переважно 30 % перекисом водню; причому окиснювальний агент, переважно, присутній в надмірній кількості; в присутності неорганічної основи, такої як карбонат калію, карбонат натрію, перкарбонат натрію і т. п., переважно карбонату калію; причому неорганічна основа, переважно, присутня в кількості в діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 3,0 мольних еквівалентів, більш переважно в кількості приблизно 1,6 мольних еквівалентів; в третьому органічному розчиннику, такому як DMSO, DMF, DMAc, NMP і т. п., переважно DMSO; при температурі в діапазоні від приблизно кімнатної температури до приблизно 60ºС, переважно при температурі приблизно 45ºС; з отриманням відповідної сполуки формули (II-A). У одному із здійснень даний винахід спрямований на створення способу отримання сполук формули (II-B), більш детально показаного на Схемі 5 нижче. 13 UA 110600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Відповідно до Схеми 5, відповідним чином заміщену сполуку формули (I-B) піддають взаємодії з відповідним чином вибраним окиснювальним агентом, таким як перекис водню, LiOH, LiOOH і т. п., переважно 30 % перекисом водню; причому окиснювальний агент, переважно, присутній в надмірній кількості; в присутності неорганічної основи, такої як карбонат калію, карбонат натрію, перкарбонат натрію і т. п., переважно карбонату калію; причому неорганічна основа, переважно, присутня в кількості в діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 3,0 мольних еквівалентів, більш переважно в кількості приблизно 1,6 мольних еквівалентів; в третьому органічному розчиннику, такому як DMSO, DMF, DMAc, NMP і т. п., переважно DMSO; при температурі в діапазоні від приблизно кімнатної температури до приблизно 60ºС, переважно при температурі приблизно 45ºС; з отриманням відповідної сполуки формули (II-B). Наступні приклади пропонуються для полегшення розуміння суті даного винаходу і ні в якій мірі не покликані обмежити будь-яким чином рамки даного винаходу, що розкривається в пунктах його формули, що йдуть далі. У подальших прикладах деякі синтетичні продукти згадуються як ізольовані у вигляді залишків. Фахівець в даній галузі визначить, що термін "залишок" не обмежує фізичний стан, в якому продукт був отриманий, і може включати, наприклад, твердий продукт, масло, піну, смолу, сироп і т. п. Приклад 1 Отримання метилового ефіру 2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4-карбамоїл-2,6диметилфеніл)-пропіонової кислоти СТАДІЯ А: У чотиригорлу круглодонну колбу об'ємом 3 л зі встановленими краплинною лійкою, механічною мішалкою, нагрівальною сорочкою, холодильником і термопарою в атмосфері азоту помістили сухий DMAc (300 мл), 2-Me-THF (150 мл), I2 (25,4 г, 0,10 моль) і цинковий пил (294,3 г, 4,5 моль). Отриману суспензію перемішали до зникнення червоного забарвлення I 2 (приблизно 2 хвилини). У процесі додавання спостерігали підвищення температури реакційної суміші (від 23ºС до 43ºС). Отриману суміш охолодили на бані лід/NaCl до температури в діапазоні приблизно від -5ºС до -2ºС. Підтримуючи реакційну суміш при вказаній температурі, протягом 2 годин повільно додали розчин Boc-β-йодаланін-OCH3 (також відомого як метиловий ефір 2-третбутоксикарбоніламіно-3-йодпропіонової кислоти 658,3 г, 2,0 моль), в суміші DMAc (250 мл) і 2Me-THF (500 мл). Підтримуючи температуру нижчу ніж 10ºС, суміш витримали протягом приблизно 1-2 годин на льодяній бані і потім прогріли до температури приблизно 15ºС, отримавши підсумкову суміш. Отриману охолоджену суміш використали на наступній стадії без подальшої обробки. СТАДІЯ В: У чотиригорлу круглодонну колбу об'ємом 5 л зі встановленими механічною мішалкою, нагрівальною сорочкою, холодильником, термопарою і вводом для газоподібного азоту помістили 4-йод-3,5-диметилбензамід (275 г, 1,0 моль), 2-Me-THF (500 мл) і DMA (200 мл). Потім додали Р(o-tol)3 (24,5 г, 0,08 моль) і Pd2(dba)3 (36,6 г, 0,04 моль) і підігріли отриману суспензію до температури 45-50ºС. Підтримуючи реакційну суміш при вказаній температурі, протягом 1,5-2 годин по трубочці додали отриману на СТАДІЇ А суміш. Потім реакційну суміш охолодили до кімнатній температурі. У суміш додали окис кремнію (275 г) і перемішали отриману суспензію протягом приблизно 30 хвилин. Отриманий шар окислу кремнію промили 2Me-THF (3×500 мл) і EtOAc (3×1 л). Отриманий розчин погасили 2 л 1,0 Н водної HCl і розділили фази. Кислотну фазу екстрагували EtOAc (2×1 л). Органічну фазу упарили до об'єму приблизно 5,0 л на роторному випарнику і промили водою (3×1 л) і потім 50 % сольовим розчином (2,0 л). 14 UA 110600 C2 5 10 15 20 25 30 35 Потім розчинники відігнали на роторному випарнику і отримали тверду речовину сірувато-білого кольору. Шукану сполуку кристалізували з EtOAc (2 л) і гептану (2 л). Через 16 годин отриману суміш на 2 години помістили на льодяну баню і додали ще порцію гептану (500 мл) для завершення осадження. Тверду речовину, що випала в осад, відфільтровувати і висушили у вакуумній печі при температурі 55ºС протягом 48 годин, отримавши шукану сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору. Приклад 2 Отримання метилового ефіру (S)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4-ціано-2,6диметилфеніл)-пропіонової кислоти У тригорлу круглодонну колбу об'ємом 50 мл зі встановленими краплинною лійкою, магнітною мішалкою, нагрівальною сорочкою і термопарою в атмосфері азоту помістили сухий DMAc (2 мл), I2 (38,1 мг, 0,15 ммоль) і активований цинковий пил (промитий 10 % HCl, потім H2O і ацетоном) (393 мг, 6 ммоль). Отриману суспензію перемішали при температурі 23ºС до зникнення червоного забарвлення I2 (2 хвилини). Повільно додали розчин метилового ефіру Boc-β-йодаланіну (1 г, 3 ммоль) в DMAc (2 мл), (температура при цьому піднялася з 21ºС до 29ºС), перемішали отриману суміш при температурі 80ºС протягом 0,5-1 години і потім охолодили її до температури 35ºС. В отриману суміш послідовно додали 4-бром-3,5диметилбензонітрил (315 мг, 1,5 ммоль) в DMAc (6 мл), Р(o-tol)3 (36,5 мг, 0,12 ммоль) і Pd2(dba)3 (55 мг, 0,06 ммоль). Отриману суміш протягом 1 години перемішували при температурі 70ºС і потім охолодили до кімнатної температури. Отриману суміш розбавили EtOAc (15 мл) і профільтрували через целіт STAND SUPER-CEL 815520. Отриманий розчин в EtOAc погасили 1 Н розчином HCl (40 мл) і екстрагували етилацетатом (20 мл). Об'єднані органічні фази промили H2O (2×50 мл) і потім 50 % сольовим розчином, висушили над Na2SO4, профільтрували і упарили досуха при зниженому тиску, отримавши тверду речовину коричневого кольору. Шукану сполуку кристалізували з EtOAc (5 мл) і гептану (40 мл), отримавши тверду речовину білого кольору. Приклад 3 Отримання метилового ефіру (S)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4-ціано-2,6диметилфеніл)-пропіонової кислоти СТАДІЯ А: Метиловий ефір Boc-β-йодаланіну У чотиригорлу круглодонну колбу об'ємом 2 л зі встановленими вводом для газоподібного азоту, механічною мішалкою, краплинною лійкою і термопарою помістили безводний DMAc (500 15 UA 110600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 мл) і йод (16,8 г, 0,06 моль), отримавши розчин червоного кольору. До отриманого розчину при перемішуванні додали цинковий пил (143,9 г, 2,2 моль). Після додавання цинкового пилу червоне забарвлення розчину зникло протягом приблизно 2 хвилин, при цьому спостерігалося розігрівання суміші (з 22 ºС до приблизно 36ºС). Отриману суміш охолодили до температури 8ºС і протягом 2 годин без перемішування повільно додали розчин метилового ефіру N-(третбутоксикарбоніл)-3-йод-L-аланіну (658 г, 2,0 моль) в безводному DMAc (500 мл), підтримуючи температуру суміші нижче приблизно 10ºС. Отриману охолоджену суміш використали на наступній стадії без подальшої обробки. СТАДІЯ В: Метиловий ефір (S)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4-ціано-2,6-диметилфеніл)пропіонової кислоти У тригорлу круглодонну колбу об'ємом 5 л зі встановленими вводом для газоподібного азоту, механічною мішалкою, краплинною лійкою і термопарою помістили 4-йод-3,5диметилбензонітрил (210 г, 1,0 моль) і DMAc (750 мл). Отриману суспензію при перемішуванні підігріли до температури 35ºС для розчинення твердих речовин. До отриманої суміші потім додали Р(o-tol)3 (6,0 г, 0,02 моль), Pd2(dba)3 (9,2 г, 0,01 моль) і нагріли отриману суміш до температури приблизно 75-80ºС. Потім через трубочку повільно додали отриману на СТАДІЇ А вище охолоджену суміш зі швидкістю, при якій температура реакційної суміші підтримувалася на рівні приблизно 75-80ºС (протягом приблизно 2 годин). Отриману суспензію охолодили до кімнатної температури і витримали ніч при помірному перемішуванні. Потім отриману суспензію нагріли до температури приблизно 35-40ºС і профільтрували через окис кремнію (540 г). Отриманий шар окису кремнію промили DMAc (400 мл × 2), об'єднані розчини в DMAc охолодили до температури приблизно 0-5ºС і потім повільно додали їх до суміші льоду і деіонізованої води. Отриману суміш витримали на холоді протягом 2 годин, при цьому з розчину почав випадати твердий осад білого кольору. Отриману суміш потім прогріли до кімнатної температури і витримали ніч. Твердий осад, що випав, зібрали вакуумною фільтрацією на воронці Бюхнера. Осад на фільтрі промили деіонізованою водою (1 л × 3), висушили протягом ночі на повітрі і потім протягом ночі у вакуумній печі. До отриманої твердої речовини додали MeOH (1 л), отриману суспензію охолодили до температури приблизно 0-5ºС і витримали при вказаній температурі протягом 1 години при перемішуванні. Тверду речовину, що випала в осад, зібрали фільтруванням, промили холодним метанолом (400 мл) і висушили у вакуумній печі при температурі 45ºС, отримавши шукану сполуку у вигляді твердої речовини сіруватобілого кольору. Приклад 4 Отримання 4-бром-3,5-диметилбензонітрилу У тригорлу круглодонну колбу об'ємом 2 л зі встановленими краплинною лійкою, механічною мішалкою і термопарою помістили 4-бром-3,5-диметилфенол (50,0 г, 0,25 моль, Aldrich 99 %) і піридин (250 мл). Отриману суміш охолодили до 0ºС і протягом 2 годин по краплях додали трифторметансульфоновий ангідрид (80,5 г, 0,285 моль, Aldrich 99 %). По закінченні додавання отриману суміш витримали при 0ºС протягом 15 хвилин і потім залишили на ніч при кімнатній температурі. Через 16 годин отриману суміш охолодили на льодяній бані і погасили H 2O (1,7 л) і EtOAc (1,7 л). Шари двофазної суміші, що утворилася, розділили, органічну фазу обробили 2Н розчином HCl (2×1,0 л), потім промили один раз водою (1,0 л) і один раз 50 % сольовим розчином. Потім органічну фазу висушили над Na 2SO4, упарили досуха на роторному випарнику і отримали 4-бром-3,5-диметилфеніловий ефір трифторметансульфонової кислоти у вигляді густого масла. У тригорлу круглодонну колбу об'ємом 2 л зі встановленими механічною мішалкою, вводом для газоподібного азоту, нагрівальною сорочкою і термопарою помістили 4-бром-3,5диметилфеніловий ефір трифторметансульфонової кислоти (79,8 г, 0,24 моль) і AcCN (500 мл). Потім в отриманий розчин додали Pd(PPh3)4 (27,7 г, 0,024 моль), CuI (9,2 г, 0,048 моль) і Zn(CN) 2 (79,8 г, 0,24 моль). Отриману суміш перемішали протягом 45 хвилин при температурі 50ºС, додали DMAc (150 мл), підняли температуру до 80-88 °C і залишили реакційну суміш при цій температурі на ніч. Отриману суміш охолодили до кімнатної температури, розбавили EtOAc (200 мл) і профільтрували через целіт STAND SUPER-CEL 815520. Отриманий шар целіту промили EtOAc (200 мл × 6). Отримані розчини в EtOAc об'єднали і погасили сумішшю 4:1:4 насиченого NH4Cl: концентрованого NH4OH: H2O (240 мл: 60 мл: 240 мл). Шари розділили і 16 UA 110600 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 органічну фазу промили один раз водою (500 мл) і один раз сольовим розчином (500 мл), потім упарили досуха при зниженому тиску, отримавши густе масло червоного кольору. Шукану сполуку кристалізували з EtOAc (135 мл) і гептану (500 мл), отримавши кристал жовтуватобілого кольору. Приклад 5 Отримання (S)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4-карбамоїл-2,6-диметилфеніл)-пропіонової кислоти У тригорлу круглодонну колбу об'ємом 50 мл зі встановленими магнітною мішалкою і термопарою в атмосфері азоту помістили метиловий ефір (S)-2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4ціано-2,6-диметилфеніл)-пропіонової кислоти (166,2 мг, 0,5 ммоль), DMSO (5,0 мл) і K2CO3 (75 мг, 0,5 ммоль) і охолодили отриману суміш на льодяній бані. Потім до отриманої суміші по краплях через шприц додали 30 % H2O2 (110 мкл). Отриманій суміші дали прогрітися до кімнатної температури, при цьому тверді речовини розчинилися з утворенням прозорого розчину. Після перемішування протягом приблизно 2 годин при температурі 45-50ºC додали воду (10 мл), суміш охолодили і фільтруванням зібрали продукт, що випав в осад. Зібрану тверду речовину білого кольору промили водою (2×25 мл) і потім висушили протягом 24 годин на насосі високого вакууму, отримавши шукану сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору. Приклад 6 Отримання 2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4-карбамоїл-2,6-диметилфеніл)-пропіонової кислоти У тригорлу круглодонну колбу об'ємом 5 л зі встановленими краплинною лійкою, механічною мішалкою, нагрівальною сорочкою, зворотним холодильником, термопарою і вводом для газоподібного азоту помістили метиловий ефір 2-трет-бутоксикарбоніламіно-3-(4-карбамоїл-2,6диметилфеніл)-пропіонової кислоти (250 г, 0,713 моль), DMSO (750 мл) і 30 % H2O2 (250 мл). Карбонат калію (158 г, 1,14 моль, 1,6 екв.) розчинили у воді (750 мл) і додали по краплях протягом 30 хвилин. У процесі додавання температура суміші піднялася з 23ºС до 34ºС. Отриману суміш нагріли до температури приблизно 42-45ºС, за ходом реакції стежили з допомогою ВЕРХ. Через 3 години в теплу суміш додали активоване вугілля (ECOSORB-941) (37,5 г, 15 % ваг.). Отриману суспензію протягом 1 години кип'ятили із зворотним холодильником і потім гарячою профільтрували через целіт. Отриманий шар целіту промили H2O (1,5 л). Отриману суміш охолодили до температури приблизно 10ºС і погасили 2,0 Н розчином HCl (pH 2, 1,22 л), отримавши суміш з твердим продуктом білого кольору, що випав в осад. Отриману суміш при перемішуванні витримали на льодяній бані протягом приблизно 4 годин, потім відфільтровувати і висушили протягом 48 годин у вакуумній печі, отримавши шукану сполуку у вигляді твердої кристалічної речовини білого кольору. Наведений вище технічний опис містить відомості про принципи, що лежать в основі даного винаходу, і ілюструючі його приклади, однак потрібно розуміти, що практичне застосування винаходу розповсюджується на всі звичайні варіації, адаптації і/або модифікації, відповідно до нижченаведених пунктів формули винаходу і їх еквівалентів. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 45 1. Спосіб отримання сполуки формули (І) 17 UA 110600 C2 PG 1 NH O OR 5 10 15 20 25 30 R * 0 R 4 6 , (I) де 1 PG являє собою захисну групу для атома азоту; 0 R вибраний з наступної групи, що складається з: водню, С1-4алкілу і бензилу; 6 R вибраний з наступної групи, що складається з: водню і С1-6алкілу; 4 R являє собою арил або гетероарил; де арил заміщений від двох до п'яти замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з: С1-6алкілу, С1-6алкокси, арил-С1-6алкокси, арил-С1-6алкілкарбонілокси, гетероарил-С1гетероарилу, гідрокси, галогену, аміносульфонілу, форміламіно, 6алкілкарбонілокси, амінокарбонілу, С1-6алкіламінокарбонілу, ді(С1-6алкіл)амінокарбонілу, гетероциклілкарбонілу, карбокси і ціано; причому вказаний С1-6алкіл необов'язково заміщений аміно, С1-6алкіламіно або (С1-6алкіл)2аміногрупою; і де арильний фрагмент вказаного арил-С1-6алкілкарбонілокси необов'язково заміщений від одного до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з: С1-6алкілу, С1-6алкокси, галогену, ціано, аміно і гідрокси; або арил заміщений одним замісником, вибраним з групи, що складається з: арил-С1-6алкокси, арилС1-6алкілкарбонілокси, гетегоарил-С1-6алкілкарбонілокси, гетероарилу, гідрокси, аміносульфонілу, форміламіно, амінокарбонілу, С1-6алкіламінокарбонілу, ді(С1алкіл)амінокарбонілу, гетероциклілкарбонілу, карбокси і ціано; причому вказаний С 1-6алкільний 6 фрагмент необов'язково заміщений аміно, С 1-6алкіламіно або (С1-6алкіл)2аміногрупою; і де арильний фрагмент вказаного арил-С1-6алкілкарбонілокси необов'язково заміщений від одного до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з: С 1-6алкілу, С16алкокси, галогену, ціано, аміно і гідрокси; і гетероарил необов’язково заміщений від одного до п'яти замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з: С1-6алкілу, С1-6алкокси, арил-С1-6алкокси, арил-С1-6алкілкарбонілокси, гетероарил-С1-6алкілкарбонілокси, гетероарилу, гідрокси, галогену, аміносульфонілу, форміламіно, амінокарбонілу, С1-6алкіламінокарбонілу, ді(С1-6алкіл)амінокарбонілу, гетероциклілкарбонілу, карбокси і ціано; причому вказаний С 1-6алкіл необов'язково заміщений аміно, С1-6алкіламіно або (С1-6алкіл)2аміногрупою; і арильний фрагмент вказаного арил-С16алкілкарбонілокси необов'язково заміщений від одного до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з: С1-6алкілу, С1-6алкокси, галогену, ціано, аміно і гідрокси; а також її фармацевтично прийнятного енантіомера, фармацевтично прийнятного діастереомеру, фармацевтично прийнятного рацемату або фармацевтично прийнятної солі; в якому здійснюють наступні стадії, за якими: PG 1 PG NH R0O 40 I R (X) 35 NH * O 1 6 R0O Znl * O R 6 (XI) 1 здійснюють взаємодію сполуки формули (X), де PG являє собою захисну групу для атома азоту, з цинком; в присутності від приблизно 0,1 до приблизно 0,5 мольного еквівалента йоду; в першому органічному розчиннику або суміші органічних розчинників, причому вказаний перший органічний розчинник нереакційноздатний відносно йоду; з одержанням відповідної сполуки формули (XI); 18 UA 110600 C2 PG 1 PG NH R0O NH R4-LG1 Znl * O 1 R0O * (XII) R 6 R O (XI) R 4 6 (I) 1 5 10 15 20 25 здійснюють взаємодію сполуки формули (XI) із сполукою формули (XII), де LG являє собою відхідну групу; в присутності паладієвого каталізатора і фосфінової лігандної системи; у другому органічному розчиннику або суміші органічних розчинників; з одержанням відповідної сполуки формули (І). 1 2. Спосіб за п. 1, де PG являє собою Вос. 0 3. Спосіб за п. 1, де R являє собою метил. 4. Спосіб за п. 1, де цинк являє собою цинковий пил. 5. Спосіб за п. 4, де цинковий пил використовують в кількості в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 1,5 мольного еквівалента. 6. Спосіб за п. 1, де перший органічний розчинник являє собою DMAc. 7. Спосіб за п. 1, де сполуку формули (X) піддають взаємодії з цинком при температурі, меншій ніж приблизно 10 °C. 8. Спосіб за п. 1, де цинк і йод змішують перед додаванням до сполуки формули (X). 1 9. Спосіб за п. 1, де LG являє собою бром. 10. Спосіб за п. 1, де сполуку формули (XII) використовують в кількості в діапазоні від приблизно 0,25 до приблизно 1,0 мольного еквівалента. 11. Спосіб за п. 1, де паладієвий каталізатор і фосфінова лігандна система являють собою поєднання Рd2(dbа)3 і P(o-tol)3. 12. Спосіб за п. 1, де другий органічний розчинник являє собою DMAc. 13. Спосіб за п. 1, де сполуку формули (X) піддають взаємодії зі сполукою формули (XII) при температурі в діапазоні від приблизно 50 °C до приблизно 100 °C. 14. Спосіб за п. 1, де сполуку формули (XI) додають до суміші сполуки формули (XII), паладієвого каталізатора і фосфінової лігандної системи. 15. Спосіб отримання сполуки формули (І-В) Boc NH H3 C CN O (s) CH3 OCH3 30 , (I-B) в якому здійснюють наступні стадії, за якими: Boc Boc NH NH O (R) I O (R) Znl OCH3 OCH3 (XI-B) (X-B) здійснюють взаємодію сполуки формули (Х-В) з цинком; в присутності від приблизно 0,1 до приблизно 0,5 мольного еквівалента йоду; в першому органічному розчиннику або суміші 19 UA 110600 C2 органічних розчинників, причому вказаний перший органічний розчинник нереакційноздатний відносно йоду; з отриманням відповідної сполуки формули (ХІ-В); CN Boc Boc CN H3C NH Br NH O (R) O Znl (XII-B) 10 15 20 CH3 OCH3 OCH3 5 (s) (XI-B) здійснюють взаємодію отриманої сполуки формули (ХІ-В) із сполукою формули (XII-В); в присутності паладієвого каталізатора і фосфінової лігандної системи; у другому органічному розчиннику або суміші органічних розчинників; з отриманням відповідної сполуки формули (І-В). 16. Спосіб за п. 15, де цинк являє собою цинковий пил. 17. Спосіб за п. 16, де цинковий пил використовують в кількості в діапазоні від приблизно 0,5 до приблизно 1,5 мольного еквівалента. 18. Спосіб за п. 15, де перший органічний розчинник являє собою DMAc. 19. Спосіб за п. 15, де сполуку формули (Х-В) піддають взаємодії з цинком при температурі, меншій ніж приблизно 10 °C. 20. Спосіб за п. 15, де цинк і йод змішують перед додаванням до сполуки формули (Х-В). 21. Спосіб за п. 15, де сполуку формули (ХІІ-В) використовують в кількості в діапазоні від приблизно 0,25 до приблизно 1,0 мольного еквівалента. 22. Спосіб за п. 15, де паладієвий каталізатор і фосфінова лігандна система являють собою поєднання Pd2(dba)3 i P(o-tol)3. 23. Спосіб за п. 15, де другий органічний розчинник являє собою DMAc. 24. Спосіб за п. 15, де сполуку формули (Х-В) піддають взаємодії із сполукою формули (ХІІ-В) при температурі в діапазоні від приблизно 50 °C до приблизно 100 °C. 25. Спосіб за п. 15, де сполуку формули (ХІ-В) додають до суміші сполуки формули (ХІІ-В), паладієвого каталізатора і фосфінової лігандної системи. 26. Спосіб отримання сполуки формули (ІІ-В) Boc NH O H3C NH2 O (s) CH3 OH 25 , (II-B) а також її фармацевтично прийнятної солі, в якому здійснюють наступні стадії, за якими: Boc NH H3 C Boc CN NH O H3 C NH2 O (s) (s) CH3 OCH3 CH3 OH (I-B) 30 O (II-B) здійснюють взаємодію сполуки формули (І-В) з окиснювальним агентом; в присутності неорганічної основи; в третьому органічному розчиннику; з отриманням відповідної сполуки формули (ІІ-В). 27. Спосіб за п. 26, де окиснювальний агент вибирають з групи, яка складається з перекису водню, LiOH і LiOOH. 28. Спосіб за п. 27, де окиснювальний агент являє собою перекис водню. 20 UA 110600 C2 5 29. Спосіб за п. 26, де окиснювальний агент являє собою 30 % перекис водню і присутній в надлишковій кількості. 30. Спосіб за п. 26, де неорганічна основа являє собою карбонат калію. 31. Спосіб за п. 26, де неорганічну основу використовують в кількості в діапазоні від приблизно 1,0 до приблизно 3,0 мольного еквівалента. 32. Спосіб за п. 26, де третій органічний розчинник являє собою ДМСО. 33. Спосіб за п. 26, де сполуку формули (І-В) піддають взаємодії з вказаним окиснювальним агентом при температурі в діапазоні від приблизно кімнатної температури до приблизно 60 °C. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 21