Спосіб отримання [s-(r,s)]-b-[[[1-[1-оксо-3-(4-піперидиніл)пропіл]-3-піперидиніл]карбоніл]аміно]-3-піридинпропанової кислоти та її похідних

1. Спосіб отримання сполуки формули (І):

, (I)

де R1 та R2 незалежно вибрані з групи, що містить атом водню, нижчий алкіл та атом галогену, який відрізняється тим, що проводять реакцію солі формули (II)

 (II)

з сіллю формули (ІІІ):

, (ІІІ)

при рН в межах від 6 до 10, з утворенням сполуки формули (IV)

, (IV)

взаємодію сполуки формули (IV) з утворенням сполуки формули (V)

, (V)

взаємодію сполуки формули (V) зі сполукою формули (VI)

, (VI)

при рН в межах від 7 до 11, з утворенням сполуки формули (VII)

, (VII)

взаємодію сполуки формули (VII) з утворенням сполуки формули (VIII)

 (VIII)

та взаємодію сполуки формули (VІІІ) з воднем в присутності каталізатора гідрування з утворенням сполуки формули (І).

2. Спосіб по п. 1, який відрізняється тим, що в сполуці формули (І) R1 та R2 є атомами водню.

3. Спосіб отримання сполуки формули (VI)

, (VI)

де R1 та R2 незалежно вибрані з групи, що містить атом водню, нижчий алкіл та атом галогену, та R4 - нижчий алкіл або аралкіл, або її солі, який відрізняється тим, що проводять реакцію сполуки формули (XI)

 (XI)

з (+)-винною кислотою з утворенням солі формули (XII)

 (XII)

та взаємодію солі формули (XII) з утворенням сполуки формули (VI) або її солі.

4. Спосіб по п. 3, який відрізняється тим, що в сполуці формули (XI) R4 - метил та (+)-винна кислота, що присутня в кількості 0.25 еквівалента.

5. Спосіб по п. 4, який відрізняється тим, що в сполуці формули (VI) R1 та R2 є атомами водню та R4 - метил.

6. Спосіб по п. 4, який відрізняється тим, що сіль формули (XII) піддають взаємодії з газоподібним НСl в метанолі з утворенням дигідрохлоридної солі формули (VI).

7. Спосіб отримання солі формули (III):

, (ІІІ)

де R3 - нижчий алкіл, який відрізняється тим, що проводять взаємодію сполуки формули (ХІІІ)

 (XIII)

з (+)-винною кислотою у суміші ізопропілового спирту та води.

8. Спосіб по п. 7, який відрізняється тим, що у солі формули (ІІІ) R - етил.

9. Спосіб по п. 8, який відрізняється тим, що у суміші ізопропілового спирту та води ізопропіловий спирт присутній в межах від 90 відсотків ізопропілового спирту до 10 відсотків води до 100 відсотків ізопропілового спирту.

10. Спосіб очищення сполуки формули (І)

, (І)

де R1 та R2 незалежно вибрані з групи, що містить атом водню, нижчий алкіл та атом галогену, який відрізняється тим, що включає взаємодію вільної основи формули (І) при рН у межах від 4 до 12 в присутності органічної амінної основи.

11. Спосіб по п. 10, який відрізняється тим, що у сполуці формули (І) R1 та R2 є атомами водню.

12. Спосіб по п. 11, який відрізняється тим, що органічною амінною основою є триетиламін, циклогексиламін або трет-бутиламін та реакція відбувається при рН у межах від 7 до 11.

13. Спосіб по п. 12, який відрізняється тим, що реакцію здійснюють при рН 7.5.

14. Спосіб по п. 13, який відрізняється тим, що органічною амінною основою є трет-бутиламін.

15. Спосіб отримання сполуки формули (VIII):

, (VIII)

де R1 та R2 незалежно вибрані з групи, що містить атом водню, нижчий алкіл та атом галогену, який відрізняється тим, що проводять взаємодію сполуки формули (V)

, (V)

де Ph - феніл, з сіллю карбонової кислоти із сполукою формули (VI)

, (VI)

де R1 та R2 незалежно вибрані з групи, що містить атом водню, нижчий алкіл та атом галогену, та R4 - нижчий алкіл або аралкіл, в присутності кальцієвої солі в кількості, рівній принаймні 1 еквіваленту при рН в межах 6-10.

16 Спосіб по п. 15, який відрізняється тим, що сіль карбонової кислоти сполуки формули (VI) є тартратною сіллю.

17. Спосіб по п. 15, який відрізняється тим, що кальцієва сіль є гідроксидом кальцію.

18. Спосіб по п. 15, який відрізняється тим, що рН знаходиться в межах 6-7.

19. Кристалічна форма сполуки формули (Іа):

, (Іа)

яка відрізняється тим, що точно характеризується рентгенівською дифракцією її зразка:

Кут, °2θ

d, розмір кристалічної гратки (А)

Відносна інтенсивність (%)

8.77

10.09

17.50

10.52

8.41

16.20

15.57

5.69

100.00

15.90

5.65

22.70

16.52

5.37

48.30

17.48

5.08

25.80

17.72

5.01

24.70

18.32

4.85

58.10

19.62

4.53

21.50

19.98

4.45

47.30

20.28

4.38

41.50

21.08

4.22

67.80

21.36

4.16

18.10

22.82

3.90

23.50

23.26

3.83

50.40

24.01

3.71

57.60

24.73

3.60

24.10

25.62

3.48

9.90

25.99

3.43

8.00

26.37

3.38

4.60

27.37

3.26

13.50

27.98

3.19

23.20

28.62

3.12

15.70

30.20

2.96

19.00

30.71

3.41

17.30

31.29

2.86

32.40

31.40

2.85

33.30

31.73

2.82

25.10

32.71

2.74

12.40

3384

265

9.70

3455

260

10.20