Застосування сигма-лігандів від болю при раку кісток

Реферат: R5 R6 N (CH2)n O R1 N R2 N R3 R4 (I) Винахід стосується застосування сигма-ліганду, зокрема сигма-ліганду формули (І), для профілактики і/або лікування болю, пов'язаного з раком кісток. UA 112638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується лігандів сигма-рецепторів, точніше, деяких похідних індазолу, і фармацевтичних композицій, що містять вказані похідні, для застосування в терапії і/або профілактиці болю, пов'язаній з раком кісток. Рівень техніки Біль при раку кісток є виснажуючим виявом метастатичного раку. На жаль, існуючі методи лікування можуть бути неефективними, а коли такі методи ефективні, тривалість виживання пацієнта, як правило, перевищує тривалість купірування болю. Нові, основані на механізмі дії, методи лікування відчайдушно необхідні. Пацієнти зі злоякісними пухлинами, що метастазують в кістці, часто стикаються з низькою якістю життя. Скелетні ускладнення як наслідок метастатичного процесу виявляються у ~70% пацієнтів із запущеною карциномою молочної залози або передміхурової залози. Скелетні метастази виявляються у >90% пацієнтів, які вмирають від карциноми молочної залози або передміхурової залози. Біль при раку кісток - один з найбільш поширених симптомів, що виявляються у хворих на рак пацієнтів. Метастатичні карциноми молочної залози і передміхурової залози є основними впливаючими факторами поширеності викликаного раком болю в кістках. Таким чином, біль при раку кісток також являє собою найбільш поширений біль у пацієнтів-людей з прогресуючим раком, тому що найбільш поширені пухлини, включаючи ракові пухлини молочної залози, передміхурової залози і легенів, володіють винятковою здатністю до метастазування в кістку. Пацієнти-люди зі злоякісним новоутворенням, захворювання, що знаходяться на пізніх стадіях, особливо з метастазами в кістці, повідомляють, що відчувають значний біль, і інтенсивність болю, мабуть, пов'язана зі мірою руйнування кісток. Онкологічні хворі з кістковим ураженням часто страждають від переломів, гіперкальцемії, зчавлювання спинного мозку і сильного болю, все вищезазначене, як вказано, сприяє підвищеній захворюваності і зниженій якості життя. Біль, виникаючий через скелетні метастази, як правило, зростає по величині інтенсивності у міру розвитку захворювання і звичайно поділяється на дві категорії: безперервний біль і проривний або епізодичний біль. Безперервний біль, який звичайно є першим симптомом раку кісток, починається як тупий, постійний, пульсуючий біль, який зростає по інтенсивності згодом і посилюється за рахунок залучених ділянок скелета. Із зростанням руйнування кісток і часу, біль посилюється і приступи надзвичайного болю, що потім перемежаються, можуть виникати спонтанно або, частіше, після вагового навантаження або руху ураженої кінцівки. Такий біль носить назву "проривного або епізодичного болю". З двох вказаних типів болю, проривний біль важче контролювати, оскільки, наприклад, доза опіоїдів, необхідна для контролювання вказаного болю, часто вище, ніж доза, необхідна для контролювання безперервного болю, і тому супроводжується істотними небажаними побічними ефектами, як коментується нижче. Механічна алодинія означає хворобливе сприйняття механічних стимулів, які звичайно не сприймаються як шкідливі. У випадку такого болю при раку кісток, вказана гостра форма спровокованого рухом болю може бути викликана незначним користуванням кінцівкою, кашлем або повертанням в ліжку, і характеризується зниженим відгуком на загальноприйняту терапію. Інтенсивність болю змінюється серед онкологічних хворих і залежить від чутливості пацієнта до болю, типу раку і місцеположення пухлини. Принципи протипухлинної терапії, встановлені Всесвітньою організацією охорони здоров'я (ВООЗ) використовуються в клініках онкології і лікування болю. Лікування пацієнтів-людей зі злоякісним новоутворенням, включає застосування опіоїдів, нестероїдних протизапальних препаратів (НСПЗП), кортикостероїдів, місцевих анестетиків, антидепресантів і антиконвульсантів, або взятих окремо, або в комбінації. Хронічний біль, що не піддається лікуванню протизапальними засобами, хіміотерапією, радіаційною терапією, хірургією і/або бісфосфонатами, як правило, перемагається сильними знеболюючими. Лікування із застосуванням опіоїдів прогресуючого болю при раку кісток є поширеним і ефективним для полегшення болю. На жаль, дози опіату, необхідні для зменшення болю в кістках (120 мг/кг щоденно), можуть викликати небажані побічні ефекти, такі як сплутаність свідомості, пригноблення дихання, сонливість і запор. Такі побічні ефекти можуть сильно знизити загальну якість життя. Через 4 тижні після огляду лікарем, 73% невиліковно хворих пацієнтів, що проходять лікування опіоїдом, повідомили про біль від помірного до сильного, і 40% вказаних пацієнтів з сильним болем просили про посилення лікування опіоїдами. Зростаючі дози опіатів, необхідні для контролювання болю, можуть відображати або толерантність до опіоїдів, що розвивається, або зростання гостроти болю. Хоча обидва 1 UA 112638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 механізми, ймовірно, залучені до зростаючої дози морфію, необхідної для такого болю, можливість значно знижувати потребу в опіоїдах застосуванням паліативного лікування передбачає, що високі дози опіоїдів, принаймні, частково - відображення інтенсивності, пов'язаної з станом болю при раку кісток. Оскільки опіоїд безпосередньо не спрямований на джерело болю, а діє системно через центральну нервову систему, негативні наслідки для систем органів можуть вносити істотний внесок в низьку якість життя. (Clin. Cancer Res., 2006, 12(20) Supplm., 6231s-6235s; Compar. Med., 2008, 58(3), 220-233; J. Pain and Symp. Manag., 2005, 29(55), S32-S46). Моделі на тваринах болю при раку можуть бути розділені на наступні п'ять категорій: моделі болю при раку кісток, моделі болю при раку, відмінному від раку кісток, моделі болю при інвазивному раку, моделі периферичної нейропатії, викликаної хіміотерапією раку, і моделі спонтанно виникаючого болю при раку. Зокрема, біль при раку кісток був вивчений, серед іншого, з використанням моделі карциноми молочної залози у щурів (MRMT-1), фібросаркоми у мишей (2472), карцином молочної залози у мишей (4T1), гепатоцелюлярних карцином у мишей (HCa-1) і меланоми у мишей (B16). Застосування таких моделей виявило численні особливості, що мають відношення до пов'язаних з болем поведінок, і забезпечило розуміння нейрохімічних і нейрофізіологічних механізмів, що лежать в основі болю при раку. Багато які особливості, що спостерігаються в цих моделях на тваринах, є спільними і для пацієнтів-людей зі злоякісним новоутворенням, що відчувають біль при пухлині, включаючи руйнування кісток, первинне підвищення чутливості аферентного нейрона і перетворення і розвиток центральної сенсибілізації в спинному мозку. Як згадано раніше, основна проблема, що стосується прогресуючого болю при раку кісток, полягає в тому, що якщо опіоїди здатні контролювати безперервний біль, то ті ж самі дози часто недостатні, щоб заблокувати спровокований рухом проривний біль. Хоча існуючі в галузі техніки дані вказують на те, що біль при раку кісток може мати і запальний, і нейропатичний компонент, і навіть при тому, що значні успіхи були недавно досягнуті в експериментальних моделях, що досліджують потенційно нові методи лікування, ясно, що необхідне більше ефективних лікувань з більшою ефективністю проти запального і нейропатичного компонента болю при раку кісток, через те, що мета лікування болю не тільки в полегшенні болю, але також і підтримці хорошого фізіологічного і психологічного стану пацієнта. Короткий опис винаходу Даний винахід стосується застосування сигма-ліганда як допоміжного засобу в терапії болю при раку кісток. Вказаний ефект винаходу більш очевидний, коли сигма-ліганд є, зокрема, антагоністом сигма-1-рецепторів, переважно, в формі (нейтрального) антагоніста, зворотного агоніста або часткового антагоніста. Таким чином, один з аспектів даного винаходу стосується сигма-ліганда для застосування в профілактиці і/або лікуванні болю, пов'язаного з раком кісток. У переважному варіанті здійснення, вказаний сигма-ліганд має загальну формулу (I): де R1 вибирають з групи, що включає: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений ароматичний гетероцикліл, заміщений або 2 UA 112638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галоген; R2 вибирають з групи, що включає: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений, ароматичний або неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галоген; R3 і R4 незалежно вибирають з групи, що включає: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений, ароматичний або неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, NO2, -N=CR8R9 і галоген, або R3 і R4 разом утворюють необов'язково заміщену конденсовану циклічну систему; R5 і R6 незалежно вибирають з групи, що включає: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений, ароматичний або неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, NO2, -N=CR8R9 і галоген, або разом з атомом азоту, до якого приєднані, утворюють заміщену або незаміщену, ароматичну або неароматичну гетероциклільну групу; n вибирають з 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 і 8; t дорівнює 1, 2 або 3; кожний з R8 і R9 незалежно вибирають з групи, що включає: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений, ароматичний або неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений арилокси і галоген; або, відповідно, фармацевтично прийнятної солі, ізомеру, проліків або сольвату. Інший аспект винаходу стосується застосування сигма-ліганда, що відповідає вищенаведеному визначенню, у виготовленні лікарського препарату для профілактики і/або лікування болю, пов'язаного з раком кісток. Інший аспект винаходу складає спосіб лікування пацієнта, страждаючого від болю, пов'язаного з раком кісток, або що може страждати від болю внаслідок раку кісток, який включає введення потребуючому такого лікування або профілактики пацієнту терапевтично ефективної кількості сигма-ліганда, що відповідає вищенаведеному визначенню. Інший аспект винаходу стосується комбінації, щонайменше, одного сигма-ліганда, що відповідає вищенаведеному визначенню, і, щонайменше, однієї опіоїдної або опіатної сполуки для одночасного, роздільного або послідовного введення, для застосування в профілактиці і/або лікуванні болю, пов'язаного з раком кісток. Вказані аспекти і переважні варіанти здійснення також додатково визначені в формулі винаходу. Короткий опис фігур Фігура 1: тест фон Фрея. Визначення оптимального рівня доз морфіну для другої фази (Фаза 2). Фігура 2: тест фон Фрея. Синергетичний ефект морфіну (1,25 мг/кг) і сполуки за прикладом 1 (40 мг/кг) на фазі 2. Фігура 3: тест фон Фрея. Синергетичний ефект морфіну (1,25 мг/кг) і сполуки за прикладом 1 (80 мг/кг) на фазі 2. Докладний опис винаходу У контексті даного винаходу, наступні терміни мають значення, детально розкриті нижче. "Алкіл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, що складається з 1-12 атомів вуглецю, що не містить ненасиченості і сполучений із залишком молекули простим зв'язком, тобто, метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил і т.д. Алкільні радикали необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, такими як арил, галоген, гідрокси, алкокси, карбокси, ціано, карбоніл, ацил, алкоксикарбоніл, аміно, нітро, меркапто, алкілтіо і т.п. Переважні алкільні радикали містять 1-6 атомів вуглецю. У випадку заміщення арилом алкільний радикал являє собою "арилалкільний" радикал, такий як бензил або фенетил. У випадку заміщення гетероциклілом - "гетероциклілалкільний" радикал. 3 UA 112638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Алкеніл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, що складається з 2-12 атомів вуглецю, що містить, щонайменше, одну ненасиченість і сполучений із залишком молекули простим зв'язком. Алкенільні радикали необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, такими як арил, галоген, гідрокси, алкокси, карбокси, ціано, карбоніл, ацил, алкоксикарбоніл, аміно, нітро, меркапто, алкілтіо і т.п. Переважні алкенільні радикали містять 2-6 атомів вуглецю. "Циклоалкіл" означає стійкий 3-10-членний моноциклічний або біциклічний радикал, який є насиченим або частково насиченим і складається тільки з атомів вуглецю і водню, такий як циклогексил або адамантил. Якщо в описі не вказане інше, мається на увазі, що термін "циклоалкіл" включає циклоалкільні радикали, які необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, такими як алкіл, галоген, гідрокси, аміно, ціано, нітро, алкокси, карбокси, алкоксикарбоніл і т.д. "Арил" означає окремі і множинні ароматичні циклічні радикали, включаючи множинні циклічні радикали, що містять окремі і/або конденсовані арильні групи. Типові арильні групи містять від 1 до 3 окремих або конденсованих циклів і від 6 до приблизно 18 атомів вуглецю в циклі, такі як фенільний, нафтильний, інденільний, фенантрильний або антрацильний радикал. Арильний радикал необов'язково може бути заміщений одним або декількома замісниками, такими як гідрокси, меркапто, галоген, алкіл, феніл, алкокси, галогеналкіл, нітро, ціано, діалкіламіно, аміноалкіл, ацил, алкоксикарбоніл і т.д. "Гетероцикліл" означає стійкий 3-15-членний циклічний радикал, що складається з атомів вуглецю і одного-п'яти гетероатомів, які вибирають з групи, що включає азот, кисень і сірку, переважно, 4-8-членний цикл з одним або декількома гетероатомами, більш переважно, 5- або 6-членний цикл з одним або декількома гетероатомами. Вказаний цикл може бути ароматичним або не ароматичним. Для цілей даного винаходу, гетероцикл може являти собою моноциклічну, біциклічну або трициклічну кільцеву систему, яка може включати конденсовані циклічні системи; і атоми азоту, вуглецю або сірки в гетероциклільному радикалі, необов'язково, можуть бути окисненими; атом азоту, необов'язково, може бути четвертинним; і гетероциклільний радикал може бути частково або повністю насиченим або ароматичним. Приклади таких гетероциклів включають, але не в порядку обмеження, азепіни, бензімідазол, бензотіазол, фуран, ізотіазол, імідазол, індол, піперидин, піперазин, пурин, хінолін, тіадіазол, тетрагідрофуран, кумарин, морфолін; пірол, піразол, оксазол, ізоксазол, триазол, імідазол і т.д. "Алкокси" означає радикал формули -ORa, де Ra означає алкільний радикал, що відповідає вищенаведеному визначенню, наприклад, метокси, етокси, пропокси і інш. "Аміно" означає радикал формули -NH2, -NHRa або -NRaRb, необов'язково четвертинний, наприклад, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, пропіламіно і т.п. "Галоген", "гало" або "гал" означає бром, хлор, йод або фтор. Посилання тут на заміщені групи в сполуках за даним винаходом означають певні структурні складові, які можуть бути заміщені по одному або декільком доступним положенням однією або декількома відповідними групами, наприклад, вибираними з групи, що включає: галоген, такий як фтор, хлор, бром і йод; ціано; гідроксил; нітро; азидо; алканоїл, такий як C1-6-алканоїльна група, така як ацил і тому подібне; карбоксамідо; алкільні групи, що включають групи від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю, і більш переважно, 1-3 атоми вуглецю; алкенільні і алкінільні групи, що включають групи, що містять один або декілька ненасичених зв'язків і від 2 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 2 до приблизно 6 атомів вуглецю; алкоксигрупи, що містять один або декілька кисневих зв'язків і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; арилокси, такий як фенокси; алкілтіо групи, що включають ті структурні складові, які містять один або декілька простих тіоефірних зв'язків і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; алкілсульфінільні групи, що включають ті структурні складові, які містять один або декілька сульфінільних зв'язків і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; алкілсульфонільні групи, що включають ті структурні складові, які містять один або декілька сульфонільних зв'язків і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; аміноалкільні групи, такі як групи, що містять один або декілька атомів N і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; карбоциклічний арил з 6 або більше вуглецями, зокрема феніл або нафтил, і аралкіл, таким як бензил. Якщо не вказане інше, необов'язково заміщена група може мати замісник в кожному відповідному положенні групи, і кожне заміщення незалежне від іншого. Термін "сіль" потрібно розуміти, як будь-яку форму активної сполуки, що використовується згідно з даним винаходом, в якій вказана сполука знаходиться в іонній формі або є зарядженою і пов'язаною з протиіоном (катіоном або аніоном), або знаходиться в розчині. Дане визначення 4 UA 112638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включає також четвертинні амонієві солі і комплекси активної молекули з іншими молекулами і іонами, зокрема, комплекси, утворені взаємодією між іонами. Визначення включає, зокрема, фізіологічно прийнятні солі; даний термін потрібно розуміти як еквівалентний "фармакологічно прийнятним солям" або "фармацевтично прийнятним солям". Термін "фармацевтично прийнятні солі" в контексті даного винаходу означає будь-яку сіль, яка фізіологічно переносна (звичайно мається на увазі, що сіль не токсична, особливо, за рахунок протиіона) при використанні належним чином для лікування, що застосовується, або що використовується, зокрема, для людей і/або ссавців. Такі фізіологічно прийнятні солі можуть бути утворені з катіонами або основами і, в контексті даного винаходу, мається на увазі, що є солями, утвореними, щонайменше, однією сполукою, що використовується згідно з винаходом звичайно кислотою (депротонованою) - а саме, аніоном, зокрема, при застосуванні на людях і/або ссавцях. Такі фізіологічно прийнятні солі можуть бути утворені з аніонами або кислотами, і, в контексті даного винаходу, мається на увазі, що є солями, утвореними, щонайменше, однією сполукою, що використовується згідно з винаходом - звичайно протонуванням, наприклад, по азоту - а саме, катіоном, і, щонайменше, одним фізіологічно переносимим аніоном, зокрема, при застосуванні на людях і/або ссавцях. Дане визначення, зокрема, включає, в контексті даного винаходу, сіль, утворену фізіологічно переносимою кислотою, тобто солі специфічного активної сполуки з фізіологічно переносимими органічними або неорганічними кислотами - зокрема, при застосуванні на людях і/або ссавцях. Приклади такого типу солей є солі, утворені з: хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, метансульфоновою кислотою, мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, щавлевою кислотою, янтарною кислотою, яблучною кислотою, винною кислотою, мигдалевою кислотою, фумаровою кислотою, молочною кислотою або лимонною кислотою. Термін "сольват", згідно з даним винаходом, потрібно розуміти, як такий, що означає будьяку форму активної сполуки за винаходом, в якій вказана сполука пов'язана нековалентним зв'язком з іншою молекулою (звичайно, полярним розчинником), включаючи, особливо, гідрати і алкоголяти, як наприклад, метанолят. Переважним сольватом є гідрат. Будь-яка сполука, що є проліками сигма-ліганда, зокрема, проліки сполуки формули (I), також входить в рамки об'єму винаходу. Термін "проліки", використовується в широкому значенні і охоплює ті похідні, які перетворюються в сполуки за винаходом in vivo. Приклади проліків включають, але не в порядку обмеження, похідні і метаболіти сполук формули I, ті, що включають біогідролізовані похідні, такі як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбамати, біогідролізовані карбонати, біогідролізовані уреїди і біогідролізовані фосфатні аналоги. Переважно, проліками сполук з карбоксильними функціональними групами є нижчі алкілові ефіри карбонової кислоти. Карбоксилатні ефіри звичайно утворюються етерифікацією будь-якої з груп карбонових кислот, присутніх в молекулі. Проліки, як правило, можуть бути отримані із застосуванням добре відомих методик, таких, як описані в "Burger Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley), "Design and Applications of Prodrugs" (Н. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) і KrogsgaardLarsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (April 2002). Сполуки за даним винаходом, представлені вищезгаданою формулою (I), можуть включати енантіомери, в залежності від наявності хиральних центрів, або ізомери, в залежності від наявності багаторазових зв'язків (наприклад, Z, Е). Окремі ізомери, енантіомери або діастереоізомери і відповідні суміші входять в рамки об'єму даного винаходу. Крім того, будь-яка згадана тут сполука може існувати у вигляді таутомерів. Зокрема, термін таутомер стосується одного з двох або декількох структурних ізомерів сполуки, які існують в рівновазі і легко переходять з однієї ізомерної форми в іншу. Загальновідомими таутомерними парами є амін-імін, амід-імідокислота, кето-енол, лактам-лактим і т.п. Якщо не вказане інше, мається на увазі також, що сполуки за винаходом включають ізотопно-мічені форми, тобто сполуки, відмінні тільки наявністю одного або декількох ізотопнозбагачених атомів. Наприклад, сполуки, що мають представлені структури, за винятком заміни, щонайменше, одного атома водню дейтерієм або тритієм, або, щонайменше, одного вуглецю на 1 C C N 3 - або 14 -збагачений вуглець, або заміни, щонайменше, одного азоту на 15 -збагачений азот, входять в рамки об'єму даного винаходу. Сигма-ліганди, зокрема, сполуки формули (I) або відповідні солі або сольвати, знаходяться переважно в фармацевтично прийнятній або по суті чистій формі. Під фармацевтично прийнятною формою розуміють, в числі іншого, наявність фармацевтично прийнятного рівня чистоти, за винятком звичайних фармацевтичних добавок, таких як розріджувачі і носії, і відсутність речовин, що вважаються токсичними при нормальних рівнях дозування. Рівні чистоти лікарської речовини переважно складають більше 50%, більш переважно, більше 70%, 5 UA 112638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 найбільш переважно, більше 90%. У переважному варіанті здійснення, рівні чистоти складають більше 95% для сполуки формули (I), або відповідних солей, сольватів або проліків. Як відмічалося раніше, термін "фармацевтично прийнятні солі, сольвати, проліки" означає будь-яку сіль, сольват або будь-яку іншу сполуку, яка при введенні реципієнту здатна забезпечувати (прямо або непрямо) описану тут сполуку. Однак, потрібно мати на увазі, що солі, сольвати і проліки, які не є фармацевтично прийнятними також входять в рамки об'єму винаходу, оскільки можуть бути корисні в отриманні фармацевтично прийнятних солей, сольватів і проліків. Отримання солей, сольватів і проліків може бути здійснено відомими з рівня техніки способами. Як використано тут, терміни "лікувати", що "лікує" і "лікування" включають ліквідацію, усунення, повернення до колишнього стану, пом'якшення, зміну або контролювання болю, пов'язаного з раком кісток. Як використано тут, терміни "сигма-ліганд" або "ліганд сигма-рецепторів" означають будьяку сполуку, зв'язуючу сигма-рецептори. Як сказано вище, сигма-ліганд переважно є антагоністом сигма-рецепторів в формі (нейтрального) антагоніста, зворотного агоніста або часткового антагоніста. "Агоніст" визначається як сполука, яка зв'язується з рецептором і має власний ефект, і, таким чином, підвищує базальну активність рецептора при контакті з рецептором. "Антагоніст" визначається як сполука, яка конкурує з агоністом або зворотним агоністом за зв’язування з рецептором, тим самим блокуючи дію агоніста або зворотного агоніста на рецептор. Однак, антагоніст (також відомий як "нейтральний" антагоніст) не надає дії на конститутивну активність рецепторів. Антагоністи опосередковують свої ефекти зв’язуванням з активною ділянкою або алостеричними ділянками на рецепторах, або можуть взаємодіяти по унікальних зв'язуючих ділянках, що звичайно не залучаються до біологічного регулювання активності рецептора. Антагоністична активність може бути оборотною або безповоротною в залежності від довговічності комплексу антагоніст-рецептор, яка, в свою чергу, залежить від природи антагоністичного рецепторного зв’язування. "Частковий антагоніст" визначається як сполука, яка зв'язується з рецептором і викликає антагоністичну реакцію у відповідь; однак, частковий антагоніст не викликає повної антагоністичної реакції. Часткові антагоністи є слабкими антагоністами, внаслідок чого частково блокують дію агоніста або зворотного агоніста на рецептор. "Зворотний агоніст" визначається як сполука, яка впливає, зворотно впливу агоніста, займаючи той самий рецептор і, таким чином, знижуючи базальну активність рецептора (тобто, передачу сигналу, опосередковану рецептором). Такі сполуки відомі також як негативні антагоністи. Зворотний агоніст є лігандом для рецептора, який примушує рецептор приймати неактивний стан відносно базального стану, виникаючого за відсутності будь-якого роду ліганду. Таким чином, в той час як антагоніст може інгібувати активність агоніста, зворотний агоніст є лігандом, який може змінити конформацію рецептора за відсутності агоніста. "Сигма-рецептор/и", як використано в даному описі, є добре відомими і визначаються наступною цитатою: "дана ділянка зв’язування являє собою типовий білок, відмінний від опіоїдного, NMDA-, допамінергічного і інших відомих сімейств нейромедіаторних рецепторів або рецепторів гормонів" (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Фармакологічні дані, основані на дослідженнях зв’язування лігандів, анатомічному розподілі і біохімічних особливостях, дозволяють встановити, щонайменше, два підтипи -рецепторів (R. Quiron et al., Trends Pharmacol. Sci. 13, 85-86 (1992); M.L. Leitner, Eur. J. Pharmacol. 259, 65-69 (1994); S.B. Hellewell and W. D. Bowen; Brain Res. 527, 244-253 (1990)) (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Білкові послідовності сигма-рецепторів (сигма-1  1) і сигма-2  2)) відомі з рівня техніки (наприклад, Prasad, P.D. et al., J. Neurochem. 70 (2), 443-451 (1998)). Вказані послідовності виявляють високу спорідненість до різних анальгетиків (наприклад, пентазоцину). "Сполука/сполуки, зв'язуючі сигма-рецептори" або "сигма-ліганд", як використано в даному описі означає сполуку, що має величину IC505000 нМ, більш переважно, 1000 нМ, ще більш переважно, 500 нМ на сигма-рецепторі. Більш переважно, величина IC50 становить 250 нМ. Переважніше, величина IC50 становить 100 нМ. Найбільш переважно, величина IC50 становить 50 нМ. Половина максимальної інгібуючої концентрації (IC50) є мірою ефективності сполуки в інгібуванні біологічної або біохімічної функції. IC50 - концентрація конкуруючого ліганда, який заміняє 50% специфічного зв’язування радіоліганда. Крім того, формулювання "сполука/сполуки, зв'язуючі сигма-рецептори", як використане в даному описі, визначається як такі, що мають щонайменше 50% заміщення при використанні 10 нМ радиоліганда, 3 специфічного відносно сигма-рецептора (наприклад, переважно, [ H]-(+)-пентазоцину), при 6 UA 112638 C2 5 10 умові, що сигма-рецептором може бути будь-який підтип сигма-рецепторів. Переважно, щоб вказані сполуки зв'язували підтип сигма-1-рецепторів. Сполуки, зв'язуючі сигма-рецептори, які звичайно також називаються сигма-лігандами, добре відомі з рівня техніки. Багато які з таких сполук охоплюються наведеним вище визначенням "сполука/сполуки, зв'язуючі сигма-рецептори". Хоча існує безліч відомих застосувань сигма-лігандів, таких як як антипсихотичні препарати, анксіолітики, антидепресанти, для лікування раптового нападу, як протиепілептичні засоби і при багатьох інших показаннях, включаючи застосування проти мігреневого і загального болю, в даній галузі відсутні згадки про застосування таких сполук, як корисних для лікування болю, пов'язаного з раком кісток. У таблиці 1 наведений список деяких сигма-лігандів, відомих з рівня техніки (тобто таких, що мають IC50≤5000 нМ). Деякі з вказаних сполук можуть зв'язувати сигма-1- і/або сигма-2рецептори. Такі сигма-ліганди включають також відповідні солі, основи і кислоти. Таблиця 1 (-)-Ціанопіндололгеміфумарат (-)-(1R,2S)-цис-N-[2-(3,4-Дихлорфеніл)етил]-2піролідиноциклогексиламін (-)-1-[1-(3-Хлорфеніл)піролідин-2-ілметил]-4-(2фенілетил)піперазин Пентагідрат (-)-спартеїнсульфату (+)-Гімбацин ()-1-Циклогексил-4-[3-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін1-іл)пропіл]піперазин (1S,5R)-3-[2-(2-Адамантил)етил]-1,8,8-триметил-3азабіцикло[3.2.1]октангідрохлорид 2-(4-Бензофуран-2-ілметилпіперазин-1-іл)етиловий ефір (2дибутиламіноетил)карбамінової кислоти 1-(3-Метокси-2-нітробензил)піперидин-3-ілметиловий ефір (4[1,2,3]тіадіазол-4-ілбензил)карбамінової кислоти (4a-альфа,8a-альфа)-6-(4-Фторфеніл)-2-(4-піридилметил)-6гідроксидекагідроізохінолін; (4a,8a-цис)-6-(4-Фторфеніл)-2(піридин-4-ілметил)пергідроізохінолін-6-ол (4a-альфа,8a-бета)-2-Бензил-6-(4-фторфеніл)-6гідроксидекагідроізохінолін (6aR,9R)-5-Бром-7-метил-N-(2-пропініл)-4,6,6a,7,8,9гексагідроіндоло[4,3-fg]хінолін-9-карбоксамід (S)-(-)-N-(2-Аміно-3-фенілпропіл)-2-(3,4-дихлорфеніл)-Nметилацетамідгідрохлорид (S)-Метамфетамін HCl 1-(3-Бензилокси-4-метоксибензил)піперидин-3-ілметиловий ефір [1-(9-етил-9H-карбазол-3-ілметил)піролідин-3іл]карбамінової кислоти 2-(трет-Бутоксикарбонілнафталін-1-ілметиламіно)етиловий ефір [1-(9-етил-9H-карбазол-3-ілметил)піролідин-3іл]карбамінової кислоти [4-(4-Етил-3,5-диметилпіразол-1-іл)феніл]-[4-(3фенілаліл)піперазин-1-іл]метанон (+/-)-1-(1,2-Дифенілетил)піперидинмалеат 1-(1,4-Етано-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилметил)-4метилпіперазингідрат; 1-(Бензобіцикло[2.2.2]октен-2-ілметил)-4метилпіперазингідрат 1-(1-Адамантил)-2-[4-(2H-нафто[1,8-cd]ізотіазол-2ілметил)піперидин-1-іл]етанон-S,S-діоксидгідрохлорид 1-(1-Нафтил)піперазин·HCl 1-(2-Бензилоксіетил)-4-(3фенілпропіл)піперазиндигідрохлорид 7 Кутамезину гідрохлорид Циклобензаприн HCl Циклогексімід Ципрогептадин HCl Darrow Red HCl Демекарійбромід Денатонію бензоат Дептропінцитрат Дезлоратадин Дексбромфеніраміну малеат Дексхлорфеніраміну малеат Дексфенфлурамін HCl Дицикломін HCl Діетилпропіон HCl Диметізохин HCl Диметіндену малеат Дифеманілу метилсульфат Дифенідол HCl Дифеноксилат HCl Дифенілпіралін HCl Дипропілдопамін HBr Доксепін HCl UA 112638 C2 Таблиця 1 (-)-Ціанопіндололгеміфумарат 1-(2-Фенілетил)піперидиноксалат 1-(3-Хлорфеніл)піперазин·HCl 1-(3-Хлортієн-2-іл)-2-[4-(4-фторбензил)піперидин-1-іл]етанол 1-(4-Бромбензолсульфоніл)-4-(2-третбутилсульфанілбензил)піперазин 1-(4-Хлор-3-гідроксифеніл)-2-[4-(4-фторбензил)піперидин-1іл]етанол 1-(4-Хлорфеніл)-3-(гексагідроазепін-1-ілметил)піролідин-2-он (-)-D-тартрат 1-(4-хлорфеніл)-3(R)-[4-(2-метоксіетил)-1піперазинілметил]піролідин-2-ону 1-(4-Хлорфеніл)-3(R)-[4-(2-метоксіетил)піперазин-1ілметил]піролідин-2-ондигідрохлорид 1'-(4-Фторбензил)-1,3-дигідроспіро[2-бензофуран-1,4'піперидин] 1-(4-Фторфеніл)-4-[4-(5-фтор-2-пирімідиніл)-1піперазиніл]бутан-1-олгідрохлорид 1-(4-Фторфеніл)-4-[4-(5-фторпіримідин-2-іл)піперазин-1іл]бутан-1-ол; 1-[4-(4-Фторфеніл)-4-гідроксибутил]-4-(5фторпирімідин-2-іл)піперазин 1'-(4-Фенілбутил)спіро[1,3-дигідроізобензофуран-1,4'піперидин] 1-(Циклобутилметил)-2-[3-феніл-2(E)пропеніл]піролідингідрохлорид 1-(Циклогексилметил)-3'-метокси-5'-феніл-4',5'-дигідро-3'Hспіро[піперидин-4,1'-пірано[4,3-c]піразол] 1-(Циклопропілметил)-4-[2-(4-фторфеніл)-2оксоетил]піперидингідробромід 1,4-Біс[спіро[ізобензофуран-1(3H),4'-піперидин]-1'-іл]бутан 1-[(1R,3R)-2,2-Диметил-3-(2феноксіетил)циклобутилметил]піперидин 1-[2-(3,4-Дихлорфеніл)етил]-3-(піролідин-1-іл)піперидин 1-[2-(3,4-Дихлорфеніл)етил]-4-(3-фенілпропіл)піперазин 1-[2-(3,4-Дихлорфеніл)етил]-4-метилпіперазин 1-[2-(4-Фторфеніл)етил]-4,4диметилгексагідроазепінгідрохлорид 1-[2-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3ілсульфаніл]етил]піперидиноксалат 1-[2-Бензилокси-1(R)-фенілетил]-4циклогексилпіперазиндигідрохлорид 1-[3-(2-Оксо-3-фенілімідазолін-1-іл)пропіл]спіро[піперидин4,1'(3H)-ізобензофуран]гідрохлорид; 1-Феніл-3-[3[спіро[піперидин-4,1'(3H)-ізобензофуран]-1іл]пропіл]імідазолин-2-онгідрохлорид 1-[3-(3,4-Диметоксифеніл)пропіл]-4-(4-фенілбутил)пергідро1,4-діазепіндигідрохлорид 1-[3-(4-Хлорфенокси)пропіл]-4-метилпіперидингідрохлорид 1-[3-(4-Феніл-2H-1,2,3-триазол-2-іл)пропіл]піперидин 1-[4-(6-Метоксинафталін-1-іл)бутил]-3,3диметилпіперидингідрохлорид 1-[4-[2-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-1H-піразол-3ілокси]етил]піперазин-1-іл]етаноноксалат 11-[5-(4-Фторфеніл)-5-оксопентил]-5,6,7,8,9,10-гексагідро7,10-іміноциклогерт[b]індол 1-Бензил-3-бета-[3-(циклопропілметокси)пропіл]-2-альфа,3альфа,4-бета-триметилпіперидин 8 Кутамезину гідрохлорид Диклонин HCl Ебастин Еконазолу нітрат Епінастин HCl Етаверин HCl Етопропазин HCl Етиклоприд HCl, S(-)Етофенамат Етонітазенілу ізотіоціанат Фемоксетин HCl Фенфлурамін HCl Фентиконазолу нітрат Фіпексид HCl Флавоксат HCl Флунаризин ди-HCl Флуоксетин-родинна сполука B Флуперлапін Флуфеназину деканоат ди-HCl Флуфеназина енантат ди-HCl Флуфеназин HCl Флуфеназину N-мустард ди-HCl Флуразепам-родинна сполука C Флуспірилен GBR 12783 ди-HCl GBR 12909 ди-HCl GBR 13069 ди-HCl GBR-12935 ди-HCl Фумарат GR 89696 Гуанабензацетат Гуанадрелсульфат Галофантрин HCl UA 112638 C2 Таблиця 1 (-)-Ціанопіндололгеміфумарат 1-Бензил-3-метокси-3',4'-дигідроспіро(піперидин-4,1'тієнo[3,2-c]піран) 1'-Бензил-3-метокси-4-феніл-3,4-дигідроспіро[фуро[3,4c]піразол-1,4'-піперидин] 1-Бензил-4-(4-фторфеноксиметил)піперидин 1-Бензил-4-[2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил]піперидинмалеат 1-Бензил-4-[3-феніл-2(E)пропенілоксиметил]піперидингідрохлорид Гемігідрат 1-бензил-4-[4-(4-фторфеніл)-3-циклогексен-1іл]піперазиндигідрохлориду 1'-Бензилспіро[1,2,3,4-тетрагідронафталін-1,4'-піперидин] 1'-Бензилспіро[індан-1,4'-піперидин] 1'-Бутил-3-метокси-4-феніл-3,4-дигідроспіро[фуро[3,4c]піразол-1,4'-піперидин] 1-Циклогексил-4-(3-феноксипропіл)піперазиндигідрохлорид 1-Гідрокси-1'-(2-фенілетил)спіро[1,2,3,4-тетрагідронафталін2,4'-піперидин]гідрохлорид 1-Метил-4-[2-(4-фенілпіперидин-1-іл)етил]-4,5,6,7-тетрагідро1H-індазолоксалат 1-Феніл-3-(1-пропіл-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3-іл)-1пропаноноксимоксалат 1-Феніл-4-(піролідин-1-ілметил)-1,4,6,7-тетрагідропірано[4,3c]піразол 2-(2-{[1-(3-Хлорбензил)піролідин-3-іл]метилкарбамоил}-2метилпропіл)-4,6-диметилбензойна кислота 2-(3,4-Дихлорфеніл)-N-метил-N-[2-(1,2-альфа,3-альфа,4бета-тетраметилпіперидин-3-бета-іл)етил]ацетамід 2-(Циклогексилметиламінометил)-8-метокси-3,4-дигідро-2H-1бензопірангідрохлорид Етиловий ефір 2(S)-[(3aS,6aR)-5-бутил-4-оксо-1,2,3,3a,4,6aгексагідроциклопента[c]пірол-2-іл]пропіонової кислоти 2-[2-[5-Метил-1-(2-нафтил)-1H-піразол-3ілокси]етиламіно]етанолгідрохлорид 2-[2-[N-(Циклобутилметил)-N-метиламіно]етил]-1,2,3,4тетрагідронафталін-2-он 2-[3-[4-(2-Метоксифеніл)піперазин-1-іл]пропокси]-9Hкарбазол 2-[4-(4-Метоксибензил)піперазин-1-ілметил]-4H-1-бензопіран4-он 2-[N-[2-(3,4-Дихлорфеніл)етил]-N-метиламінометил]-1етилпіролідин Етиловий ефір 2-бензил-3,4,8-триметил-2азабіцикло[2.2.2]октан-6-карбонової кислоти 2-Бутил-2,3,4,4a,9,9a-гексагідро-1H-індено[2,1-c]піридин 2-Хлор-11-(4-метилпіперазинo)дибенз[B,F]оксепінмалеат Гідрохлорид етилового ефіра 3-(1-бензил-2r,3c,4tтриметилпіперидин-3t-іл)пропіонової кислоти 3-(3-Хлор-4-циклогексилфеніл)-1-(гексагідроазепін-1-іл)-1(Z)пропенгідрохлорид; 1-[3-(3-Хлор-4-циклогексилфеніл)-2(Z)пропеніл]гексагідроазепінгідрохлорид 3-(4-Метилфеніл)-5-(1-пропіл-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3іл)ізоксазолоксалат 3-(N-Бензил-N-метиламіно)-1-(4-нітрофеніл)піперидин 3,3'-Діетилтіакарбоціанінйодид 9 Кутамезину гідрохлорид HEAT HCl Гексилкаїн HCl Гікантон Гідроксихлорохіну сульфат S(-)-IBZM ICI-199,441 HCl Іфенпродилу тартрат Індатралін HCl Іофетамін HCl Ізамолтану геміфумарат Ізоксуприн HCl Кетотифену фумарат сіль Малеат L-693,403 L-741,626 L-741,742 HCl L-745,870 три-HCl R(-)-Леветимід HCl, Левобунолол HCl Лідофлазин Лобелін HCl Іомерезин ди-HCl Локсапіну сукцинат LY-53,857 Малеат Мапротилін HCl Мазіндол MDL 12,330A HCl Мебгідролін 1,5нафталендисульфонат сіль Меклізин HCl Мефлохін HCl Меприлкаїн HCl Мезоридазину безилат UA 112638 C2 Таблиця 1 (-)-Ціанопіндололгеміфумарат 3-[1-(Бензоциклобутан-1-ілметил)піперидин-4-іл]-6-фтор-1,2бензізоксазол 3-[2-(2-Адамантил)етил]-3-азабіцикло[3.2.2]нонан 3-[3-(4-Метилфеніл)ізоксазол-5-іл]-1-пропіл-1,2,5,6тетрагідропіридин 3a,6-Епокси-2-[2-(4-фторфеніл)етил]-2,3,3a,6,7,7a-гексагідро1H-ізоіндол 3a,6-Епокси-2-[2-(4-фторфеніл)етил]пергідроізоіндол Сіль 3-меркапто-2-метилпропанової кислоти з 1,2дифенілетиламіном 3-Феніл-1-(1-пропіл-1,2,5,6-тетрагідро-3-піридил)-1пропаноноксимоногідрохлорид 3-Хінуклидинілбензилат 3-Тропаніл-3,5-дихлорбензоат 3-Тропаніліндол-3-Карбоксилат·HCl 2-(5-Бром-2-етоксифеніламіно)циклогексилметиловий ефір 4(1H-індол-4-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти 2-Тіофен-2-ілетиловий ефір 4-(2-третбутилсульфанілбензил)піперазин-1-карбонової кислоти 1-(2-фторбензил)піперидин-2-ілметиловий ефір 4-(3,5диметоксифеніл)піперазин-1-карбонової кислоти 1-(2-Фтор-5-метоксибензил)піперидин-3-ілметиловий ефір 4(3-нітро-5-сульфамоїлтіофен-2-іл)піперазин-1-карбонової кислоти Кутамезину гідрохлорид Метафіту метансульфонат Метафіт Метантеліну бромід Метдіазин Метіотепіну мезилат Метиксен HCl Метилен віолет 3Rax HCl Метипранолол Міансерин HCl Міконазол ML-9 HCl Морантел гідроген L-тартрат MR 16728 HCl MT-210 N-(2-Адамантил)-N-[2-(24-(4-Бензилпіперазин-1-ілметил)-7-метокси-2H-1-бензопіранадамантил)етил]-N2-он метиламінгідрохлорид Фумарат ізобутилового ефіра N4-(4-Бромфеніл)-5-[2-(дигексиламіно)етил]тіазол-2[1-(2-інданіл)піперидин-4-іл]-Nаміндигідрохлорид метилкарбамінової кислоти N-[1-[4-Метокси-3-(24-(4-Фторбензоїл)-1-(4-фенілбутил)піперидиноксалат фенілетокси)бензил]-4метилпентил]-N-пропіламін N-[2-(3,4-Дихлорфеніл)етил]-N4-(4-Метилфеніл)-1-(3-морфолінопропіл)-1,2,3,6етил-N-[2-(1тетрагідропіридин піролідиніл)етил]амін Дигідробромід N-[2-(3,4Пент-2-иніловий ефір 4-(5-трифторметилпіридин-2дихлорфеніл)етил]-N-метил-N-(2іл)піперазин-1-карбонової кислоти піролідиноетил)аміну N-[4-[4-(Діетиламіно)піперидин-14-(Диметиламіно)-1-фенілциклогексанол іл]феніл]метансульфонамід 4,7-Епокси-2-[2-(4-фторфеніл)етил]-2,3,3a,4,7,7a-гексагідро- N1-(1-Адамантил)-N2-(21H-ізоіндол метилфеніл)ацетамідин N1-[2-(3,4-Дихлорфеніл)етил]4-[1-(3-[18F]фторпропіл)піперидин-4-ілметокси]бензонітрил N1,N2,N2-триметил-1,2етандіамін 4-[1-(4-Хлорбензил)-4-(бензилпіперидин-4-іл]-2-гідрокси-4Нафроніл оксалат сіль оксобут-2-енова кислота 4-[1-(4-Фторфеніл)-1-гідроксиметил]-1-[3-(4Нафтифін фторфенокси)пропіл]піперидин 4-[2-(Дипропіламіно)етил]-2-(2Нафтопідил ди-HCl фенілетокси)анізолгідрохлорид 4-[2-(Дипропіламіно)етил]-5,8-диметилкарбазолгідрохлорид Налтрибену мезилат 4-[2-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3NE-100 ілокси]етил]морфолін 10 UA 112638 C2 Таблиця 1 Кутамезину гідрохлорид (-)-Ціанопіндололгеміфумарат 4-[2-[1-(Циклопропілметил)піперидин-4іл]ацетил]бензонітрилфумарат Нефазодон 4-[4-(N-Бензил-N-метиламіно)піперидин-1-іл]бензонітрил 4-[N-[2-[N'-(4-Фторбензил)-N'-метиламіно]етил]-Nметиламіно]-1-(4-фторфеніл)-1-бутанондигідрохлорид 4-Бензил-1-[4-(4-фторфеніл)-4гідроксибутил]піперидингідрохлорид 4-Бром-N-[1-(9-етил-9H-карбазол-3-ілметил)піролідин-3-іл]-2трифторметоксибензолсульфонамід 4'-Хлор-3-альфа-(дифенілметокси)тропан·HCl 2-{4-[3-(2-Трифторметилфенотіазин-10-іл)пропіл]піперазин-1іл}етиловий ефір 4-фуран-2-ілметилпіперазин-1-карбонової кислоти 4-Метокси-1-[2-(4-фенілпіперазин-1-іл)етил]-6Hдибензо[b,d]пірангідрохлорид 4-Метокси-N-[1-(7-метоксибензо[1,3]діоксол-5-ілметил)піролідин-3-іл]бензолсульфонамід 4-Феніл-1-(3-фенілпропіл)-4-(піролідин-1ілкарбоніл)піперидин 5-(2-Піролідиноетил)-4-(2,4,6-триметоксифеніл)тіазол-2аміндигідрохлорид 5-(N-Етил-N-ізопропіл)амілорид 6-[1-Гідрокси-2-[4-(2-фенілетил)піперидин-1-іл]етил]-1,2,3,4тетрагідрохінолін-2-он 6-[2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)етил]-3-метилбензотіазол-2(3H)он 6-[2-[4-(2-Фенілетил)піперидин-1-іл]етил]-1,2,3,4тетрагідрохінолін-2-он 6-[3-(Морфолін-4-іл)пропіл]бензотіазол-2(3H)-он 6-[6-(4-Гідроксипіперидин-1-іл)гексилокси]-3-метил-2-феніл4H-1-бензопіран-4-он 7-(4-Метоксифеніл)-4-[4-(4-піридил)бутил]гексагідро-1,4тіазепін 7-[3-[4-(4-Фторбензоил)піперидин-1-іл]пропокси]-4H-1бензопіран-4-онгідрохлорид 9-[4-({[4'-(трифторметил)-1,1'-біфеніл-2іл]карбоніл}аміно)піперидин-1-іл]-N-(2,2,2-трифторетил)-9Hфлуорен-9-карбоксамід 9-Гідрокси-2,3,6,7,7a,8,12b,12c-октагідро-1H,5H-нафто[1,2,3ij]хінолізин Ацетофеназину малеат Акринол Аймалін Алапроклат HCl Алое-емодин Гідрат солі D-тартрат алпренололу Алпренолол HCl AMI-193 Амінобензтропін Аміодарон HCl Амодіахін HCl Аморолфін HCl Амоксапін 11 N-Етил-N-[2-(1-піперидиніл)етил]N-[2-[4(трифторметокси)феніл]етил]амін Ницерголін (+/-)-Нігулдипін HCl, Нізоксетин HCl NP-07 Нілідрин HCl (±)- Октоклотепіну малеат Оксамніхін Оксамніхін-родинна сполука A Оксамніхін-родинна сполука B Оксатомід Оксиконазолу нітрат Панамезину гідрохлорид Панаксатриол PAPP Пароксетин Паксилін п-Хлорбензгідрилпіперазин Пенбутололу сульфат Пентамідину ізетіонат Перголіду метансульфонат Пероспірон Фенамілу метансульфонат Феносафранін HCl Пібосерод Пімозид Пінаціанолу хлорид (+/-)-Піндобінд Піперацетазин Піперидолат HCl Піренперон (±)-PPHT HCl Прениламіну лактат сіль UA 112638 C2 Таблиця 1 (-)-Ціанопіндололгеміфумарат AN2/AVex-73; AE-37; ANAVEX 2-73; N-(2,2Дифенілтетрагідрофуран-3-ілметил)-N,N-диметиламін Анавекс 1-41; AE-14; N-(5,5-Дифенілтетрагідрофуран-3ілметил)-N,N-диметиламінгідрохлорид Анавекс 19-144; AE-37met; AN19/AVex-144 Анавекс 7-1037 Анізотропіну метилбромід Анпіртолін ARC 239 ди-HCl Аурамін O HCl Азаперон Азатадину малеат Азеластин HCl Баметану сульфат BD 1008 ди-HBr BD-1063 Бенекстрамін тетра-HCl Бенфлуорекс HCl Бенидипін HCl Беноксатіан HCl Бенпроперину фосфат Бензододецинію бромід Бензфетамін HCl Бензтропіну мезилат Бефенію гідроксинафтоат Бепридил HCl Берберину хлорид Бетаксолол HCl Біфемелан BMY 7378 ди-HCl Бопіндололу малонат BP 554 Малеат Бромгексин HCl Бромдифенгідрамін HCl Бромперидол Бромфеніраміну малеат BTCP HCl Буклізин HCl Буфломедил HCl Бупропіон HCl Буспірон HCl Бутакаїну сульфат (±)-Бутакламол HCl Бутенафін HCl Бутоконазолу нітрат BW 723C86 HCl Карбетапентану Цитрат Карбіноксаміну малеат Карпіпрамін ди-HCl ди-H2O Карведилол 12 Кутамезину гідрохлорид Придинолу метансульфонат сіль Проциклідин HCl Профлавіну гемісульфат сіль Пропафенон HCl Пропаракаїн HCl Пропіомазин Протокілол Протриптилін HCl Пириламіна малеат Піриметамін 1-[1-(4Алілоксибензил)піперидин-2ілметил]овий ефір, 2-бензиловий ефір піролідин-1,2-дикарбонової кислоти Пирвінію памоат Кветіапіну фумарат Квінакрин HCl Квіналдин червоний Квіпазину дималеат 6-Нітро-квіпазину малеат Ралоксифен Римантадин HCl Римказолу гідрохлорид Рисперидон Ритансерин Ритодрин HCl RS 23597-190 HCl RS 67333 HCl RS 67506 HCl Сафранін O HCl Салметерол SB203186 R(+)-SCH-23390 HCl Сертаконазолу нітрат Сертіндол Сертралін Сибутрамін HCl Сирамезину гідрохлорид SKF-525A HCl SKF-96365 HCl SNC 121 Спіперон HCl T-226296 Тегасероду малеат Тербінафін HCl Терконазол Терфенадин Терфенадин-родинна сполука A Тетріндолу мезилат Тіетилперазину малат Тіопераміду малеат UA 112638 C2 Таблиця 1 (-)-Ціанопіндололгеміфумарат Цефапірину бензатин Малеат CGS-12066A Хлорпрокаїн HCl Хлорфеніраміну малеат Хлорфеноксамін HCl Хлорпротиксен Цинансерин HCl Цинаризин Циразолін HCl Цис-(+/-)-N-метил-N-[2-(3,4-дихлорфеніл)етил]-2-(1піролідиніл)циклогексамін·ди-HBr цис-2-(Циклопропілметил)-7-(4фторбензоїл)пергідропіридо[1,2-a]піразин цис-2-[4-(Трифторметил)бензил]-3a,4,7,7aтетрагідроізоіндолін Цизaприду гідрат Циталопрам HBr Клемастину фумарат Клемізол HCl Кленбутерол HCl Клідинію бромід Клобенпропіт 2HBr Клофазимін Тридигексетилу хлорид Трифлуоперазин HCl Трифлуперидол HCl Тригексифенідил HCl Тримепразину гемі-L-тартрат Тримипраміну малеат Трипеленамін HCl Трипролідин HCl Z-Ізомер трипролідину Тропанілу 3,5-диметилбензоат Малеат тропін-2-(4хлорфенокси)бутаноату (-)-U-50488 HCl U-62066 (+)-UH 232 малеат Везамікол HCl Вінпоцетин W-7 HCl WB-4101 HCl Клофілію тозилат Кломіфену цитрат Кломіфен-родинна сполука A Кломіпрамін Клоперастин HCl Клоргілін HCl Клозапін Конесин 10 15 20 Трамазолін HCl (±)-Транс-U-50488 метансульфонат Цис(Z)-флупентиксол·ди-HCl 5 Кутамезину гідрохлорид Тіопроперазин Тіоридазин Тіотиксен (E)-Тіотиксен Тонзонію бромід Тіоконазол-родинна сполука A TMB-8 HCl Толтероїдину L-тартрат Тореміфену цитрат Переважно, вищезгадана таблиця включає також відновлений галогенперидол. Відновлений галогенперидол є активним метаболітом галогенперидолу, що продукується у людей, виявляє високу спорідненість (у вузькому наномолярному діапазоні) до сигма-1-рецепторів, і створює безповоротну блокаду сигма-1-рецепторів як в експериментальних тварин, так і в клітинах людини. Приклади добре відомих способів отримання проліків даної діючої сполуки відомі фахівцям в даній галузі (наприклад, Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug design and Discovery, Taylor & Francis (April 2002)). У переважному варіанті здійснення, сигма-ліганд, в контексті даного винаходу, має загальну формулу (I), як визначено вище. У переважному варіанті здійснення, R1 в сполуках формули (I) вибирають з Н, -COR8 і заміщеного або незаміщеного алкілу. Більш переважно, R1 вибирають з Н, метилу і ацетилу. Ще переважніше варіант здійснення, коли R1 означає Н. В іншому переважному варіанті здійснення, R2 в сполуках формули (I) означає Н або алкіл, більш переважно, метил. У ще одному переважному варіанті здійснення винаходу, R3 і R4 в сполуках формули (I) є заміщеними в мета- і пара- положеннях фенільної групи, і переважно R3 і R4 незалежно вибирають з галогену і заміщеного або незаміщеного алкілу. В особливо переважному варіанті здійснення винаходу, в сполуках формули (I) обидва, R 3 і R4, разом з фенільною групою утворюють необов'язково заміщену, конденсовану циклічну 13 UA 112638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 систему (наприклад, заміщена або незаміщена арильна група або заміщена або незаміщена, ароматична або неароматична гетероциклільна група може бути конденсована), більш переважно, нафтильну циклічну систему. Також в сполуках формули (I), варіанти здійснення, де n вибирають з 2, 3, 4 є переважними в контексті даного винаходу, більш переважно, n дорівнює 2. Нарешті, в іншому варіанті здійснення переважно, щоб в сполуках формули (I) R5 і R6, кожний незалежно, означали C1-6-алкіл, або разом з атомом азоту, до якого приєднані, утворювали заміщену або незаміщену гетероциклільну групу, зокрема, групу, яку вибирають з морфолінільної, піперидинільної і піролідинільної групи. Більш переважно, R 5 і R6 разом утворюють морфолін-4ільну групу. У переважних варіантах винаходу, сигма-ліганд формули (I) вибирають з групи, що включає: [1] 4-{2-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси)етил}морфолін [2] 2-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанамін [3] 1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразол [4] 1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1H-піразол [5] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперидин [6] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}-1H-імідазол [7] 3-{1-[2-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси)етил]піперидин-4-іл}-3Hімідазо[4,5-b]піридин [8] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}-4-метилпіперазин [9] Етил-4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперазинкарбоксилат [10] 1-(4-(2-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси)етил)піперазин-1-іл)етанон [11] 4-{2-[1-(4-Метоксифеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфолін [12] 1-(4-Метоксифеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразол [13] 1-(4-Метоксифеніл)-5-метил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1H-піразол [14] 1-[2-(1-(4-Метоксифеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси)етил]піперидин [15] 1-{2-[1-(4-Метоксифеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}-1H-імідазол [16] 4-{2-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-феніл-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфолін [17] 1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-феніл-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразол [18] 1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-феніл-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1H-піразол [19] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-феніл-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперидин [20] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-феніл-1H-піразол-3-ілокси]етил}-1H-імідазол [21] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1H-піразол-3-ілокси]етил}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін [22] 4-{4-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}морфолін [23] 1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-3-[4-(піролідин-1-іл)бутокси]-1H-піразол [24] 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}піперидин [25] 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}-4-метилпіперазин [26] 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}-1H-імідазол [27] 4-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилбутан-1-амін [28] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}-4-фенілпіперидин [29] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}-6,7-дигідро-1H-індол4(5H)-он [30] 2-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}-1,2,3,4тетрагідроізохінолін [31] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфолін [32] 2-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1H-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанамін [33] 1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-ізопропіл-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразол [34] 1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-ізопропіл-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1H-піразол [35] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперидин [36] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1H-піразол-3-ілокси]етил}-1,2,3,4тетрагідроізохінолін [37] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфолін [38] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанамін [39] 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразол [40] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперидин [41] 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1H-піразол [42] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперазин [43] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]етил}піролідин-3-амін [44] 4-{2-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-4,5-диметил-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфолін [46] 2-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-4,5-диметил-1H-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанамін 14 UA 112638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [47] 1-(3,4-Дихлорфеніл)-4,5-диметил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразол [48] 1-(3,4-Дихлорфеніл)-4,5-диметил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1H-піразол [49] 1-{2-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-4,5-диметил-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперидин [50] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]бутил}морфолін [51] (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]бутил}-2,6-диметилморфолін [52] 1-{4-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]бутил}піперидин [53] 1-(3,4-Дихлорфеніл)-3-[4-(піролідин-1-іл)бутокси]-1H-піразол [55] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилбутан-1-амін [56] N-бензил-4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]-N-метилбутан-1-амін [57] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]-N-(2-метоксіетил)-N-метилбутан-1-амін [58] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1H-піразол-3-ілокси]бутил}тиоморфолін [59] 1-[1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-3-(2-морфоліноетокси)-1H-піразол-4-іл]етанон [60] 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразол-4-іл}етанон [61] 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піперидин-1-іл)етокси]-1H-піразол-4-іл}етанон [62] 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[2-(діетиламіно)етокси]-5-метил-1H-піразол-4-іл}етанон [63] 4-{2-[5-Метил-1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфолін [64] N,N-Діетил-2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3-ілокси]етанамін [65] 1-{2-[5-Метил-1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3-ілокси]етил}піперидин [66] 5-Метил-1-(нафталін-2-іл)-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1H-піразол або відповідні фармацевтично прийнятні солі, ізомери, проліки або сольвати. У переважному варіанті здійснення винаходу, сигма-ліганд формули (I) являє собою 4-{2-[5метил-1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфолін. Дана конкретна сполука позначена в прикладах за винаходом як сполука № 63. У більш переважному варіанті здійснення, сигма-ліганд формули (I) являє собою 4-{2-[5метил-1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфолінгідрохлорид. Дана конкретна сполука позначена в прикладах за винаходом як сполука за прикладом № 1. Сполуки формули (I) і відповідні солі або сольвати можуть бути отримані, як описано в попередній заявці WO2006/021462. Як вказано вище, один з аспектів даного винаходу стосується застосування сигма-ліганда, що відповідає вищенаведеному визначенню, у виготовленні лікарського препарату для профілактики і/або лікування болю, пов'язаного з раком кісток (тобто болю при раку кісток). Переважно, біль вибирають з гострого і/або хронічного болю, що розвивається внаслідок раку кісток, переважно такий, як невропатичний біль, невралгія, алодинія, каузалгія, гіпералгезія, гіперестезія, гіперпатія, неврит або нейропатія на фоні оперативного втручання. Виявлено також, що існує значний синергетичний ефект при комбінуванні сигма-ліганда і опіоїдної або опіатної сполуки: для лікування, підпорогова доза морфіну була введена із сполукою за прикладом 1, і привела до посилення знеболення через 30 хвилин після застосування, і ефект продовжився, принаймні 24 години (позитивний контроль, 5 мг/кг морфію, не показав ефекту через 24 години після застосування). Таким чином, винахід також стосується комбінації щонайменше одного сигма-ліганда, що відповідає вищенаведеному визначенню, і щонайменше однієї опіоїдної або опіатної сполуки для одночасного, роздільного або послідовного введення, призначеної для застосування в профілактиці і/або лікуванні болю, пов'язаного з раком кісток. Сполуки, що зв'язуються з опіоїдним рецептором, що охоплюються рамками об'єму даного винаходу, включають природні опіати, такі як морфін, кодеїн і тебаїн; напівсинтетичні опіати, отримані з природних опіоїдів, такі як гідроморфон, гідрокодон, оксикодон, оксиморфон, дезоморфін, діацетилморфін, нікоморфін, дипропаноїлморфін, бензилморфін і етилморфін; повністю синтетичні опіоїди, такі як фентаніл, петидин, метадон, трамадол і пропоксифен; і ендогенні опіоїдні пептиди, природньо продуковані в організмі, такі як ендорфіни, енкефаліни, динорфіни і ендоморфіни, і відповідні аналоги. Переважно, комбінація за даним винаходом включає морфін або відповідні аналоги. Комбінація за винаходом може бути формульована для одночасного, роздільного або послідовного введення, з щонайменше фармацевтично прийнятним носієм, добавкою, допоміжною речовиною або середовищем для ліків. Мається на увазі, що комбінація з двох активних сполук може бути введена: a) Як комбінація, що є частиною одного і того ж лікарського складу, тоді дві активних сполуки завжди вводяться одночасно. b) Як комбінація з двох складаючих одиниць, кожна з яких з одним активним інгредієнтом, що обумовлює можливість одночасного, послідовного або роздільного введення. У конкретному варіанті здійснення, сигма-ліганд вводять незалежно від опіоїду або опіату (тобто у вигляді двох складаючих одиниць), але в один і той же час. В іншому конкретному варіанті здійснення, 15 UA 112638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 спочатку вводять сигма-ліганд і потім - опіоїд або опіат вводять роздільно або послідовно. У ще одному конкретному варіанті здійснення, спочатку вводять опіоїд або опіат і потім вводять сигма-ліганд, роздільно або послідовно, як вказано. Допоміжні речовини або добавки для фармацевтичної композиції за даним винаходом (тобто композиції, що містить, щонайменше, один сигма-ліганд, або композиції, що містить, щонайменше, один сигма-ліганд і, щонайменше, одну опіоїдну або опіатну сполуку) можуть бути вибрані з числа носіїв, допоміжних речовин, речовин-основ, змащувальних речовин, наповнювачів, розчинників, розріджувачів, барвників, покращувачів смаку, таких як цукор, антіоксидантів, зв'язуючих речовин, терпких речовин, розпушувачів, антиадгезивів, сприяючих ковзанню речовин і/або склеюючих речовин. У випадку супозиторіїв, такі допоміжні речовини або добавки можуть означати воски або ефіри жирних кислот, або консерванти, емульгатори і/або носії для парентерального застосування. Вибір вказаних допоміжних речовин і/або добавок, і кількостей, що використовуються, буде залежати від форми застосування фармацевтичної композиції. Фармацевтична композиція за винаходом може бути адаптована до будь-якої форми введення, будь то пероральна або парентеральна форма, наприклад, введенню пульмонально, назально, ректально і/або внутрішньовенно. Крім того, склад за винаходом може бути призначений для місцевого або системного застосування, зокрема, для дермального, трансдермального, підшкірного, внутрішньом'язового, інтраартикулярного, інтраперитонеального, внутрішньовенного, інтраартеріального, інтравезикального, внутрішньокісткового, інтракавернозного, пульмонального, трансбукального, сублінгвального, окулярного, інтравитреального, інтраназального, черезшкірного, ректального, вагінального, перорального, епідурального, інтратекального, інтравентрикулярного, інтрацеребрального, інтрацеребровентрикулярного, інтрацистернального, інтраспінального, периспінального, інтракраніального, доставкою через голки або катетер, за допомогою або без допомоги нагнітальних пристроїв, або інших способів застосування. Зручними препаратами для перорального застосування є таблетки, пілюлі, каплети, гелеві капсули, жувальні гумки, капсули, гранули, краплі або сиропи. Зручними препаратами для парентерального застосування є розчини, суспензії, відновлювальні сухі препарати, аерозолі або спреї. Композиція за винаходом може бути формульована як депозит в розчиненій формі або у вигляді пластирів, для черезшкірного введення. Нашкірні аплікації включають мазі, гелі, креми, лосьйони, суспензії або емульсії. Зручною формою ректального застосування є супозиторії. Крім того, композиція може бути представлена в формі, придатній для введення раз на добу, раз на тиждень або раз на місяць. Відповідно, інший аспект винаходу стосується способу лікування пацієнта, особливо, людини, страждаючої від болю, пов'язаного з раком кісток, або що може страждати від болю внаслідок раку кісток, який включає введення, потребуючому такого лікування або профілактики, пацієнту терапевтично ефективної кількості сигма-ліганда, що відповідає вищенаведеному визначенню. В одному з варіантів винаходу переважно використати сигма-ліганд в терапевтично ефективних кількостях. Лікар визначить найбільш відповідне дозування терапевтичних засобів, що розглядаються, яке буде змінюватися в залежності від форми введення і конкретної вибраної сполуки, і, крім того, дозування буде змінюватися в залежності від пацієнта, що лікується, віку пацієнта, типу стану, що лікується. Звичайно лікар розглядає можливість почати лікування з малого дозування, істотно меншого оптимальної дози сполуки, і збільшувати дозування малими приростами, поки не буде досягнутий оптимальний ефект при даних обставинах. При пероральному введенні складу будуть потрібні великі кількості активного компонента, щоб викликати той же ефект, який викликає менша кількість, що вводиться парентерально. Сполуки корисні так само, як порівнянні терапевтичні засоби, і рівень дозування має той же порядок величини, який звичайно використовується для таких інших терапевтичних засобів. Наприклад, дозовий режим, який потрібно призначати пацієнту, буде залежати від ваги пацієнта, способу застосування, стану і тяжкості захворювання. Переважний дозовий режим включає введення сполуки за даним винаходом в діапазоні від 0,01 до 300 мг/кг, переважніше, від 0,01 до 100 мг/кг і, найбільш переважно, від 0,01 до 50 мг/кг. Наступні приклади мають чисто ілюстративний характер відносно деяких варіантів здійснення винаходу і не можуть розглядатися як такі, що обмежують яким-небудь чином. Приклади 16 UA 112638 C2 Приклад 1. Синтез 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1H-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну (сполука 63) і відповідна сіль-гідрохлориду 5 10 15 20 25 30 35 40 Сполука 63 може бути отримана як описано в попередній заявці WO2006/021462. Відповідний гідрохлорид може бути отриманий по наступній методиці: Сполуку 63 (6,39 г) розчиняють в етанолі, насиченому HCl, потім суміш перемішують протягом декількох хвилин і упарюють досуха. Залишок кристалізують з ізопропанолу. Маточну рідину від першої кристалізації піддають повторній кристалізації концентруванням. Продукти обох кристалізацій об'єднують, отримуючи 5,24 г (63%) відповідної солі-гідрохлориду (т.пл.=197199°C). 1 H-ЯМР (ДМСО-d6)  5 м.д.: 10,85 (уш.с, 1H), 7,95 (м, 4H), 7,7 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1H), 7,55 (м, 2H), 5,9 (с, 1H), 4,55 (м, 2H), 3,95 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,55-3,4 (м, 4H), 3,2 (м, 2H), 2,35 (с, 3H). Чистота по ВЕРХ: 99,8%. Фармакологічні дані У даному випробуванні, застосування сполуки за прикладом 1 для лікування викликаного пухлиною болю в кістках оцінюють, використовуючи сингенну модель викликаного раком болю в кістках на щурах. Клітинну лінію карциноми молочної залози щурів, MRMT-1, вводять парентерально в простір кісткового мозку проксимального відділу великогомілкової кістки, і тварин обробляють на 18 день середовищем для ліків, еталонним препаратом (морфін) або сполукою за прикладом 1. Ефективність сполуки за прикладом 1 визначають, використовуючи тест фон Фрея для вимірювання тактильної алодинії, на початковому рівні, напередодні і після 18 дня дозованого введення на фазі 1 і на початковому рівні, напередодні і після 18 дня і після 19 дня (24 години) дозованого введення на фазі 2. Дане дослідження проводять двома частинами; на першій фазі визначають оптимальний рівень дози для другої фази. На другій фазі вивчають потенційний синергетичний ефект лікування морфіном і сполукою за прикладом 1. На першій фазі дослідження, різні дози морфіну (фігура 1) вводять на 18 день, і тільки дози 2,5 і 5 мг/кг здатні полегшити алодинію зі статистичною значущістю. На основі отриманих результатів вибрана підпорогова доза 1,25 мг/кг для фази дослідження 2, для перевірки потенційного ефекту синергії при спільному лікуванні із сполукою за прикладом 1. Морфін при 5 мг/кг вибраний як позитивний контроль на фазі дослідження 2. На другій фазі дослідження, окремо взята сполука за прикладом 1 здатна виявити статистично значуще полегшення алодинії через 30 хвилин після введення, при 80 мг/кг (подібно 5мг/кг морфіну), але не при 40 мг/кг. Підпорогова доза морфіну (1,25 мг/кг) була введена при спільній обробці із сполукою за прикладом 1 (80 і 40 мг/кг) і привела до зростання анальгезії через 30 хвилин після введення і ефекту, що триває, щонайменше, 24 години. Навпаки, 5 мг/кг морфіну не демонструють значущого ефекту через 24 години після введення. Таким чином, сполука за прикладом 1 в комбінації з морфіном викликає синергетичний анальгезуючий ефект, що триває, щонайменше, 24 години, на моделі болю при раку кісток. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 45 1. Застосування сигма-ліганду в профілактиці і/або лікуванні болю при раку кісток, де сигмаліганд має загальну формулу (І): 17 UA 112638 C2 R5 R6 N (CH2)n O R1 N R2 N R3 R4 (I) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , де R1 вибирають з групи, що включає: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщеиий ароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, S(O)t-R8, -NR8R9,-NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галоген; R2 вибирають з групи, що включає: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений ароматичний або неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -СH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 і галоген; R3 і R4 незалежно вибирають з групи, що включає: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений ароматичний або неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, NO2, -N=CR8R9 і галоген, або R3 і R4 разом утворюють необов'язково заміщену конденсовану циклічну систему; R5 і R6 незалежно вибирають з групи, що включає: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений ароматичний або нeароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, NO2, -N=CR8R9 і галоген, або разом з атомом азоту, до якого приєднані, утворюють заміщену або незаміщену ароматичну або неароматичну гетероциклільну групу; n вибирають з 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 і 8; t дорівнює 1, 2 або 3; кожний з R8 і R9 незалежно вибирають з групи, що включає: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений ароматичний або неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений арилокси і галоген; або його фармацевтично прийнятної солі, енантіомера, діастереомеру або сольвату. 2. Застосування за п. 1, де біль вибирають з гострого і/або хронічного болю, що розвивається внаслідок раку кісток, переважно такого як невропатичний біль, невралгія, алодинія, каузалгія, гіпералгезія, гіперестезія, гіперпатія, неврит або нейропатія на фоні оперативного втручання. 3. Застосування за п. 1 або 2, де сигма-ліганд вибирають з антагоніста сигма-рецепторів, переважно вибираного з нейтрального антагоніста, зворотного агоніста або часткового антагоніста. 4. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де R1 вибирають з Н, -COR8 і заміщеного або незаміщеного алкілу. 5. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де R2 означає H або алкіл. 18 UA 112638 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де R3 і R4 разом утворюють конденсовану систему нафтилового циклу. 7. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де R5 і R6 разом утворюють морфолін-4ілову групу. 8. Застосування за п. 1, де сигма-ліганд вибирають з групи сполук, що включає: 4-{2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі)етил}морфолін, 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанамін, 1-(3,4-диxлopфeнiл)-5-мeтил-3-[2-(пipoлiдин-1-iл)eтoкcи]-1H-пipaзoл, 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразол, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперидин, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}-1Н-імідазол, 3-{1-[2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі)етил]піперидин-4-іл}-3H-імідазо[4,5b]піридин, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}-4-метилпіперазин, етил-4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперазинкарбоксилат, 1-(4-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі)етил)піперазин-1-іл)етанон, 4-{2-[1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфолін, 1-(4-метоксифеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразол, 1-(4-метоксифеніл)-5-метил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразол, 1-[2-(1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі)етил]піперидин, 1-{2-[1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}-1Н-імідазол, 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфолін, 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразол, 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразол, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперидин, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}-1Н-імідазол, 2-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1H-піразол-3-ілоксі]етил}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}морфолін, 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[4-(піролідин-1-іл)бутокси]-1Н-піразол, 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси]бутил}піперидин, 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-4-метилпіперазин, 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-1Н-імідазол, 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилбутан-1-амін, 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-4-фенілпіперидин, 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-6,7-дигідро-1Н-індол-4(5Н)-он, 2-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфолін, 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанамін, 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразол, 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразол, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперидин, 2-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфолін, 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанамін, 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразол, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперидин, 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразол, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперазин, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піролідин-3-амін, 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфолін, 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанамін, 1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразол, 1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразол, 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперидин, 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}морфолін, (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-2,6-диметилморфолін, 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}піперидин, 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[4-(піролідин-1-іл)бутокси]-1Н-піразол, 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилбутан-1-амін, N-бензил-4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N-метилбутан-1-амін, 19 UA 112638 C2 5 10 15 20 25 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N-(2-метоксіетил)-N-метилбутан-1-амін, 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}тіоморфолін, 1-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-(2-морфоліноетокси)-1Н-піразол-4-іл]етанон, 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразол-4-іл}етанон, 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піперидин-1-іл)етокси]-1Н-піразол-4-іл}етанон, 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[2-(діетиламіно)етокси]-5-метил-1Н-піразол-4-іл}етанон, 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфолін, N,N-діетил-2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етанамін, 1-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперидин і 5-метил-1-(нафталін-2-іл)-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразол; або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату. 9. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де сигма-ліганд являє собою 4-{2-[5-метил-1(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфолін або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват. 10. Застосування за п. 9, де сигма-ліганд являє собою 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Нпіразол-3-ілоксі]етил}морфолінгідрохлорид. 11. Застосування сигма-ліганду, охарактеризованого в будь-якому з пп. 1-10, для отримання лікарського засобу для профілактики і/або лікування болю при раку кісток. 12. Спосіб лікування пацієнта, який страждає від болю, пов'язаного з раком кісток, або може страждати від болю внаслідок раку кісток, що включас введення пацієнту, який потребує такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості сигма-ліганду, охарактеризованого в будь-якому з пп. 1-10. 13. Застосування комбінації щонайменше одного сигма-ліганду, охарактеризованого в будьякому з пп. 1-11, і щонайменше однієї опіоїдної або опіатної сполуки для одночасного, окремого або послідовного введення, призначеної для застосування в профілактиці і/або лікуванні болю, пов'язаного з раком кісток. 14. Застосування за п. 13, де опіоїдом є морфін. 20 UA 112638 C2 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 21