Система, що затримується у шлунку

1. Система, яка затримується у шлунку, у формі покритої таблетки, яка містить: (a) ядро у формі таблетки, що містить агент, здатний генерувати вн утрішній тиск на оболонку, і (b) розтяжну оболонку, утворену нанесенням покривної композиції, що містить полімер, який утворює плівку, і один або кілька розтяжних компонентів, на ядрі таблетки для утворення плівки, здатної розтягуватися і зберігати свою фізичну цілісність в шлунковому середовищі. 2. Система, яка затримується у шлунку, за п. 1, де агент, здатний генерувати внутрішній тиск, вибраний з групи, що включає агенти, які генерують газ, полімери, що мають високу здатність до набрякання, супердезінтегранти та їх суміші. 3. Система доставки лікарського засобу, що затримується у шлунку, що містить систему, яка затримується у шлунку, за п. 2 і один або кілька терапевтично активних агентів. 4. Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, за п. 3, де один або кілька терапевтично активних агентів представлені у формі негайного вивільнення та/або в формі модифікованого вивільнення для забезпечення дози негайного вивільнення одного або кількох терапевтично активних агентів та/або дози модифікованого вивільнення такого самого або іншого терапевтично активного агента (агентів). 2 (19) 1 3 85704 4 льнення такого самого або іншого терапевтично активного агента (агентів). 12. Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, за п. 10, де система здатна до миттєвої флотації при поміщенні у водне середовище. 13. Спосіб для покриття таблетки або ядра капсули, що включає нанесення покривної композиції, що містить розтяжні компоненти у формі сухого порошку або суспендованого в середовищі, що не є розчинником. Даний винахід стосується нової системи, що затримується у шлунку, у формі таблетки або капсули, що покрита розтяжною оболонкою, а саме, розтяжною оболонкою, що містить полімер, який утворює плівку, і розтяжний компонент. Системи, що затримуються у шлунку, готують різними способами. Системи, які здатні набуха ти і утримуватися в шлунковому середовищі дають відчуття насичення і можуть бути використані для контролю над апетитом і, таким чином, для боротьби з ожирінням. Іншою областю, де багато працювали над даними системами, є контроль доставки лікарського засобу. Контроль може бути просторовим, часовим або можуть бути використані обидва види контролю. Керовані системи доставки лікарського засобу доставляють лікарський засіб в тіло так, щоб встановити терапевтично ефективні рівні активного інгредієнта у крові, і коли дані рівні у крові досягаються, такі системи продовжують підтримувати стійкість рівнів у крові тривалий час за допомогою доставки лікарського засобу в тіло при повільній швидкості. За допомогою уникнення піків і падінь рівнів у крові, пов'язаного з певними дозованими формами, керовані системи доставки лікарського засобу знижують дію несприятливих або побічних ефектів. Важливо, що керовані системи доставки лікарського засобу знижують частоту прийому лікарського засобу, що є зручним для пацієнта та спрощує дотримування специфічних режимів прийому лікарського засобу. Загальновідомим є той факт, що швидкість, при якій пероральна керована система доставки лікарського засобу доставляє лікарський засіб в шлунково-кишкові рідини, може не відповідати швидкості, при якій лікарський засіб вивільняється в досліджувану водну рідину, оскільки рН шлунково-кишкової рідини, композиція і інтенсивність перемішування змінюються в залежності від специфічного місцерозташування системи доставки лікарського засобу в шлунково-кишковому тракті, тобто по мірі його переміщення зі шлунка в товсту кишку, від стану си тості/голоду, тип у і кількості їжі, що ковтається, і також завдяки варіаціям даних факторів у різних індивідуумів. На додаток, лікарський засіб може абсорбуватися різними способами і різному порядку по мірі просування від шлунку до товстої кишки. Деякі лікарські засоби мають "абсорбційне вікно", тобто вони абсорбуються тільки в верхніх частинах шлунково-кишкового тракту, є й інші засоби, чия абсорбція в товстій кишці не є однорідною або повною. Таким чином, розміщення керованої системи доставки лікарського засобу в шлунково-кишковому тракті, як і швидкість, при якій керована система доставка лікарсь кого засобу рухається від шлунку до товстої кишки, є важливими факторами, які необхідно враховувати при розробці пероральних керованих систем доставки лікарського засобу. Спеціалістам в даній галузі добре відомо, що пероральна керована доставка повинна виконуватися не тільки з контролем швидкості, при якій вивільняється лікарський засіб за період доставки лікарського засобу (часовий контроль), але також з керуванням місця розташування, звідки доставляється лікарський засіб (просторовий контроль). Просторовий контроль може здійснюватися за рахунок збільшення тривалості періоду утримання системи у шлунку. Системи, що затримуються у шлунку, також є корисними, коли лікарський засіб діє локально в шлунку. Лікарські засоби, що абсорбуються у верхній частині шлунково-кишкового тракту, можуть виявляти мінливість в абсорбції завдяки відмінностям у вивільненні зі шлунку та у шлунково-кишковій рухливості, як між окремими індивідуумами, так і в одного й того ж індивідуума. Дана мінливість в абсорбції частково обумовлена системою доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, і додатково може бути обумовлена введенням дозованої форми, що містить такий лікарський засіб, де частина лікарського засобу є доступною для негайного вивільненні, а частина є доступною для уповільненого або керованого вивільнення. Один з підходів, що використовувався для досягнення просторового контролю, включає підвищення тривалого або керованого утримання в шлунку систем доставки лікарського засобу, застосовуючи композицію, що містить полімери, які мають високу здатність до набрякання, з домішком агенту, що генерує газ, для утворення систем більшого розміру, а також систем, здатних до флотації в шлунковій рідині. Спеціалістам в даній галузі відомо, що системи, яки містять полімери, здатні до набрякання, будуть негайно флотувати в шлунковій рідині, тому що генерований і утримуваний всередині системи газ зменшує густину. Набрякання до великого розміру є важливим фактором утримання системи в шлунку. Тверді речовини, що мають розмір менш, ніж 5-7 мм, демонструють уповільнене шлункове захоплення в умовах ситості, але вони усе-таки можуть бути вивільненими зі шлунку, тому що їх розмір менше, ніж пілоричний сфінктер. Навіть флотуючі системи, розміром менш ніж 5-7 мм, можуть бути вивільненими, якщо пацієнт знаходиться в положенні лежачі на спині. Середнє розслаблення пілоричного діаметру складає приблизно 13 + 7 мм, і повідомляється, що дозовані форми з розміром приблизно 12-18 мм в діаметрі в розтягнутому стані, в основному, не будуть проходити крізь пілоричний сфінктер. 5 85704 Система також повинна бути здатною зберігати даний розмір в шлунковій рідині тривалий період при умовах перемішування, створених шлунковою рухливістю. Такі великі інтактні системи не можуть бути вивільненими до того, як у травного міграційного рухового комплексу не почнеться фаза травлення. Поєднання збільшення у розмірі і флотації приводить до посиленого затримування системи в шлунку. Попередня технологія, наявна в даній галузі те хніки, описана нижче. (А) Система доставки лікарського засобу, що затримується у шлунку, на основі здатної до набрякання флотаційної матриці: Термін "система доставки лікарського засобу, що затримується у шлунку, на основі здатної до набрякання флотаційної матриці" тут відноситься до систем, які містять лікарський засіб, і наповнювач в домішку або в матриці, яка не покрита полімерною оболонкою або не поміщена всередині полімерної упаковки або мішечка, і є здатною до набрякання і флотації. Відома попередня технологія, що ілюструє розвиток даного типу систем, описана нижче. Патент США № 4777033 (далі - патент '033, дата пріоритету 11 червня 1985), що належить Teijin Limited, розкриває пероральний фармацевтичний препарат з тривалим вивільненням, що містить нижчий алкіл ефіру целюлози, поліакрилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, лікарський засіб, і ефективну кількість шипучого піноутворювача. Основні недоліки таблеток, що містять дану композицію, полягають в тому, що таблетки не зберігали цілісність при перевірці на розчинність. Таким чином, таблетка, що розпалася, не досягала або не підтримувала розмір, необхідний для тривалого утримання в шлунку. Дана попередня технологія виявляє проблему, яка полягає в тому, що якщо велика кількість агенту, який генерує газ, наприклад, бікарбонат натрію, використовується для суттєвого зниження густини і підтримки зниженої густини протягом достатньо тривалого часу для досягнення флотації системи, то таблетки, що мають такий склад, розпадаються. Патент США № 5651985 (далі - патент '985, дата пріоритету 28 лютого 1994), що належить Bayer AG, розкриває фармакологічно активну композицію, що містить фармакологічно активну сполуку, розподілену в гомогенній суміші на молекулярному рівні полівінілпірролідону полі мера метакрилової кислоти, що має кислотне число між 100 і 1200 мг КОН/г полімеру твердої субстанції, і необов'язково добавки газоутворювача. З використанням добавки газо утворювача густина системи знижується при генерації газу, і система здатна до флотації у водному середовищі. Таблетки не розпадаються у водному середовищі і демонструють значне набрякання і високу просторову стабільність в набряклому стані. Дана просторова стабільність приписується використовуваній в системі матриці, що не руйнується. Проте система використовує відносно низькі кількості агенту, що генерує газ, відповідно патенту '033, і залишається невідомим, чи може просторова стабільність системи підтримуватися при використанні більшої кількості добавок, що генерують газ. 6 Патент США № 5783212 (далі - патент '212, дата пріоритету 2 лютого 1996), що належить Temple University, розкриває фармацевтичну таблетку з керованим вивільненням, що містить перший бар'єрний шар, який включає перший, здатний до набрякання, полімер, що руйнується, шар лікарського засобу, що містить другий, здатний до набрякання полімер, що руйнується, і другий бар'єрний шар, що містить третій, здатний до набрякання полімер, що руйнується, де зазначені перший і другий бар'єрні шари призначені для більш швидкого набрякання і руйнування, ніж зазначений шар лікарського засобу; при цьому зазначена більш висока здатність до набрякання і руйнування зазначених першого і третього шарів призначена для збільшення доставки лікарського засобу від початку розчинення. Патент також охоплює системи, де, як мінімум, один із зазначених шарів містить матеріал, що виділяє газ, який допомагає системі флотува ти і збільшує час затримання таблетки у шлунку. Патент включає приклади, де багатошарові таблетки були отримані пресуванням, а шар, що виділяє газ, містить відносно велику кількість агента, що генерує газ. Було виявлено, що всі таблетки флотують в межах приблизно 15 хвилин. В прикладах в якості полімеру використовується поліетиленоксид (РЕО). Оскільки РЕО може утримувати більшу кількість генерованого газу більшою кількістю використовуваного агента, що генерує газ, обмеженням було те, що патент приводив приклад тільки одного полімеру, який мав такі властивості. Патент США № 6261601 (далі - патент '601, дата пріоритету 17 вересня 1997), що належить Ranbaxy Laboratories, описує застосування супердезінтегрантів в композиції. Відомо, що супердезінтегранти набрякають в кілька разів від свого об'єму, їх здатність до набрякання перевершує традиційні здатні до набрякання полімери, що утворюють гідрогель, такі, як полімери, використовувані в патенті '033. Фармацевтична композиція, заявлена в патенті, містить лікарський засіб, компонент, що генерує газ, агент, що набрякає, агент, що змінює в'язкість, і необов'язково полімер, що утворює гель. В якості агентів, що генерують газ, були використані карбонати або бікарбонати. Система використовує агенти, що змінюють в'язкість, для попередження розпаду системи. Недоліком системи була необхідність оптимізувати кількості супердезінтегранту, в’язкістного агенту і агенту, що генерує газ, які необхідні для попередження розпаду системи. Разом з тим також було необхідно, щоб кількості наповнювачів були такими, щоб система негайно набувала плавучості, негайно досягала великого розтягнутого об'єму і підтримувала ці характеристики протягом періоду часу, необхідного для утримання в шлунку. Досягнення всіх даних цілей одночасно є складним і складач композиції не завжди може це зробити. Крім того гелеутворююча матриця формує на поверхні шар, що руйн ується, тоді як ядро залишається сухим. Таким чином, не всі з агентів, що генерують газ, в системі реагують з кислотою системи. Отже, плавучість системи може бути удосконалено розроб 7 85704 кою систем, де значна кількість агенту, що генерує газ, може реагувати з кислотою середовища. Інші джерела в попередній технології, де використовується система доставки лікарського засобу, що затримуються у шлунку, на основі здатної до набрякання флотаційної матриці, включають документи WO0110419A1, WO0023045A1, WO0110417A1, WO03011255A1 і US 6861072. (В) Композиція, що генерує газ, яка міститься в розтяжній полімерній упаковці або мішечку: Патент США № 3786813 (далі - патент '813, дата пріоритету 27 гр удня 1972), що належить Alza Corporation, розкриває пристрій доставки лікарського засобу для керованого і безперервного введення лікарського засобу в середовище, де він повинен використовуватися, цей пристрій містить порожній закритий елемент, що розширюється, який має ізольований засіб для розширення елементу, при цьому даний елемент прикріплений до засобу доставки для доставки лікарського засобу з керованою швидкістю протягом заданого періоду часу. Цей патент є прикладом системи, де відділення, що генерує газ, з'єднано із балоном таким чином, що газ, який генерується при контакті із шлунковим середовищем, примушує балон розширятися, таким чином примушуючи систему флотувати. Патент США № 4207890 (далі - патент '890, дата пріоритету 4 січня 1977), що належить McNeilab, розкриває пристрій, що розподіляє лікарський засіб, для керованого і тривалого внутрішнього введення лікарського засобу, який містить (а) пресовану, розтяжну, неперфоровану упаковку, зроблену, в основному, з полімерної плівки не здатної до гідратації, проникної для біологічної рідини і лікарського засобу; (b) засоби дозування лікарського засобу, що містять зазначений лікарський засіб і утримуються заданою полімерною упаковкою, за допомогою яких лікарський засіб розподіляється при заданій швидкості; і (с) ефективну кількість розтяжного агента, що міститься всередині заданої упаковки полімеру, при цьому комбінація заданого агенту і заданого лікарського засобу при контакті з біологічною рідиною спричиняє розтягування зазначеної упаковки полімеру до об'єму, при якому пристрій утримуєтеся в середовищі, принаймні мінімально необхідний час. Патент розкриває системи, де плівка полімеру не наноситься безпосередньо на поверхню ядра, що містить лікарський засіб, а знаходиться у формі упаковки. Патент США № 4996058 (далі - патент '058, дата пріоритету 18 вересня 1987), що належить Ciba-Geigy Corporation, відноситься до дозованої форми, що складається із саше, покритого плівкою або включеного в капсули, при цьому саше містить компонент, який розтягується при контакті зі шлунковим соком і агент, здатний вивільняти діоксид вуглецю або азот. Патент не розкриває розтяжну оболонку, утворену нанесенням покривної композиції, що містить полімер, який утворює плівку, і розтяжний компонент на поверхні таблетки або ядрі капсули, або спосіб нанесення такої покривної композиції на поверхню таблетки або ядро капсули. Нами було виявлено, що покривні композиції, 8 що використовують тільки полімер, який утворює плівку, в стані, коли вони нанесені в якості покриття на таблетку або ядро капсули за даним винаходом, не забезпечують необхідну флотацію, набрякання та/або цілісність системи. Патент США № 6290989 (далі - патент '989, дата пріоритету 14 січня 1997), що належить LTS Lohmann Therapie-Systeme AG, розкриває пристрій для керованого вивільнення в шлунковокишковому тракті активних сполук із тривалим проходженням крізь привратник шлунку, такий пристрій є поліпшеним порівняно з пристроями патентів '890 і '058. Патенти '890 і '058 не розкривають того, як можна контролювати швидкість вивільнення активної сполуки незалежно від проникності полімерної плівки, що утворює саше. Патент '989 показує, що активна сполука може міститися в формі безлічі частинок, природа і композиція яких забезпечують засоби для керування швидкістю вивільнення активної сполуки. Безліч частинок можуть бути присутніми всередині саше або в плівці, що утворює саше . Публікація WO 9959637 міжнародної патентної заявки (далі - документ '637, дата пріоритету 18 травня 1998), що належить LTS Lohmann TherapieSysteme AG, відноситься до пристрою для керованого вивільнення в шлунково-кишковому тракті з уповільненим проходженням крізь привратник шлунку активних агентів у формі мішечка, який розтягується, коли компонент системи, що генерує газ, генерує газ при контакті зі шлунковим соком. Мішечок утворений полімерною мембраною з одношарової плівки, яка керує вивільненням активного агенту, що міститься всередені, таким чином система має недоліки, як і в патентах '890 і '058, а саме, пов'язані з тим, що вивільнення активного інгредієнта не може керуватися незалежно від проникності полімерної плівки, що утворює саше. Патент США № 6776999 (далі - патент '999, дата пріоритету 30 жовтня 1998), що належить LTS Lohmann Therapie-Systeme AG, розкриває пристрій, що ковтається і утримується у шлунку, який затримує проходження пристрою крізь привратник шлунку фармацевтичної форми, що перорально ковтається і вивільняє, як мінімум, одну фармацевтично активну сполуку керованим способом, даний пристрій містить: (а) фармацевтичну форму, яка містить, як мінімум, одну фармацевтично активну сполуку; (b) розтяжний компонент, який генерує газ при контакті зі шлунковим соком; і (с) полімерну мембранну систему, яка повністю оточує компоненти (а)і (b) і є здатною до розтягування при генерації газу компонентом (b) при контакті зі шлунковим соком. Таким чином, полімерна мембранна система містить, як мінімум, один елемент, вибраний з групи, що містить мікропористу мембрану, пористу мембрану і комбінацію будьяких з вищезгаданих елементів з мембранною плівкою, що не має пор. Патент розкриває пристрій у формі саше, яке призначене для полегшення введення і застосування, і може бути поміщене в ємкість, зроблену з фізіологічно ухваленого матеріалу, наприклад, у тверді желатинові капсули. 9 85704 Публікація WO 04032906A1 міжнародної патентної заявки (далі - документ '906, дата пріоритету 11 жовтня 2002), що належить до DepoMed Development Limited, розкриває дозовану форму леводопи, що утримується в шлунку, для перорального введення пацієнту, який потребує такого лікування, при цьому зазначена дозована форма містить (а) таблетку, що містить терапевтично ефективну кількість леводопи, компонент, що зв'язує, і фармацевтично принятний агент, що генерує газ, здатний вивільняти діоксид вуглецю при контакті зі шлунковим соком, і (b) розтяжну, гідрофильну, водопроникну і, в цілому, газонепроникну мембрану, що оточує таблетку, при цьому мембрана розтягується в результаті вивільнення діоксиду вуглецю у формі агента, що генерує газ, при контакті зі шлунковим соком, таким чином, дозована форма стає дуже великою для проходження крізь пілоричний сфінктер пацієнта. Хоча дане заявка розкриває системи, де ядро таблетки, що містить лікарський засіб, покрито розтяжною, газонепроникною мембраною, опис і приклади містять системи, де таблетка з лікарським засобом, міститься в саше або мішечок, зроблений з розтяжної, газонепрохідної мембрани з полівінілового спирту. Ця патентна заявка не розкриває розтяжну оболонку, утворену нанесенням покривної композиції, що містить полімер, який утворює плівку, і розтяжний компонент, на поверхню таблетки чи ядра капсули або спосіб покриття такою композицією поверхні таблетки чи ядра капсули (С) Покрита полімерною плівкою композиція, що генерує газ: Патент США № 4101650 (далі - патент '650, дата пріоритету 6 квітня 1977), що належить Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai, розкриває склад, в якому гранули, що містять бікарбонат натрію, лактозу і полівінілпірролідон, покриті шаром гідроксипропілметилцелюлози. Ці гранули далі покриваються суспензією, що містить активний інгредієнт пепстатин і гідроксипропілметилцелюлозу для утворення флотуючи х мінікапсул діаметром від 0,1 до 2 мм. Недоліком даної системи є те, що мінікапсули набагато менші за розміром, ніж це необхідно для тривалого утримання в шлунку. Крім того шар гідроксипропілметилцелюлози на гранулах є не розтяжною плівкою полімеру, а плівкою, яка утворює гель при контакті з водним середовищем. Патент США № 4844905 (далі - патент '905, дата пріоритету 24 лютого 1986), що належить Eisai Co., розкриває гранули, що включають ядро, яке містить лікарський засіб; проміжний шар, що генерує газ, який містить карбонат натрію і органічну кислоту; і зовнішню оболонку плівки розтяжного полімеру. Хоча гранули призначені для утримання у шлунку, їх недоліком є маленький розмір. Тоді як оболонка на гранулах служить для забезпечення флотування гранул, нами було виявлено, що при використанні даних оболонок на таблетці або ядрі капсули, система не флотувала і оболонка розпадалася. Патент США № 6284271 (далі - патент '271, дата пріоритету 1 липня 1997), що належить Astrazeneca AB, розкриває шипучу дозовану фор 10 му, що містить в якості першого компоненту шипучі наповнювачі і як окремий другий компонент безліч індивідуальних елементів, що містять фармацевтично активну сполуку і необов'язково фармацевтично прийнятні наповнювачі, де кожний елемент забезпечений флотуючою системою, що генерується, яка містить, як мінімум, два покритих шара, один з яких шар, що генерує газ, і інший шар є бар'єром, що захищає генерований газ, і де перший компонент відокремлений від другого компоненту шарами флотуючої генеруючої системи. Цей патент є прикладом дозованої форми, де гранули, що містять ядро з активним інгредієнтом, були покриті внутрішнім шаром, що генерує газ, і зовнішнім шаром гідрофобного полімеру, після чого покриті гранули перемішали з шипучими наповнювачами і спресували в таблетовану дозовану форму. Патент не розкриває розтяжну оболонку, утворену покривною композицією, що містить полімер, який утворює плівку, і розтяжний компонент на поверхні таблетки або ядрі капсули, або спосіб покриття такою композицією поверхні таблетки або ядра капсули. Жодна з попередніх технологій, описаних вище, не розкриває і не показує систему доставки лікарського засобу, що затримується у шлунку, в якій таблетка або ядро капсули покриті розтяжною оболонкою, і не показує спосіб приготування такої системи з використанням відповідної покривної композиції. Несподівано ми виявили системи, де таблетка або ядро капсули, які містять агент, що здатний генерувати вн утрішній тиск, були покриті покривною композицією, що містить полімер, який утворює плівку, і один або кілька розтяжних компонентів. Цілі винаходу Метою даного винаходу є забезпечити таку систему доставки лікарського засобу, що затримується у шлунку, у формі покритої таблетки або капсули, покритою розтяжною оболонкою, щоб більшість або всі з наступних необхідних цілей були досягнуті одночасно: - оболонка робить можливим швидке проникнення води в ядро для активації агента, здатного генерувати вн утрішній тиск на оболонку - і ядро, і оболонка здатні до розтягування - або ядро, або оболонка, або обидва цих елементи можуть бути розроблені так, щоб керуватися швидкістю вивільнення терапевтично активного агента - система швидко досягає і плавучості, і високого ступеня набрякання - оболонка підтримує свою фізичну цілісність на відміну від відомих композицій, що утворюють плівку, які можуть розірватися або зруйнуватися при генерації внутрішнього тиску - оболонка підтримує оригінальну форму пристрою при розтягуванні - система може бути призначена для забезпечення терапевтично активного агенту у формі негайного вивільнення і у формі модифікованого вивільнення. Також метою даного винаходу є отримання такої системи, що затримується у шлунку, що буде здатна до миттєвого розтягування і флотації в 11 85704 шлунковому середовищі, так, щоб вона забезпечувала відчуття насичення і могла застосуватися для боротьби з ожирінням. Короткий опис винаходу Даний винахід відноситься до системи, що затримується у шлунку, у формі покритої таблетки або капсули, де оболонка містить один або кілька полімерів, що утворюють плівку, і один або кілька розтяжних компонентів, при цьому система може швидко досягати флотації і розтягуватися до розміру, придатного для утримання системи у шлунку. Детальний опис винаходу Даний винахід забезпечує систему, що затримується у шлунку, у формі покритої таблетки, що містить: (a) ядро у формі таблетки, що містить агент, здатний генерувати вн утрішній тиск на оболонку, і (b) розтяжну оболонку, утворену нанесенням покривної композиції, що містить полімер, що утворює плівку, і один або кілька розтяжних компонентів на ядрі таблетки. Система здатна до швидкого досягнення флотації і здатна розтягуватися до розміру, необхідного для утримання системи у шлунку. Даний винахід також забезпечує систему, що затримується у шлунку, у формі покритої капсули, що містить: (a) ядро у формі капсули, ядро, що включає агент, здатний генерувати вн утрішній тиск на оболонку, і (b) розтяжну оболонку, утворену нанесенням покривної композиції, що містить полімер, що утворює плівку, і один або кілька розтяжних компонентів на ядро капсули. Система здатна до одночасного досягнення двох необхідних властивостей: миттєвої флотації і здатності розтягуватися до розміру, необхідного для утримання системи у шлунку. Система, що затримується у шлунку, за даним винаходом може включати або не включати терапевтично активний агент. Системи, що утримуються у шлунку, за даним винаходом, які не містять терапевтично активний інгредієнт, здатні до набрякання і флотації в шлунковому середовищі. Результатом їх розширення у шлунку є відчуття насичення, що приводить до зниження апетиту і, таким чином, є корисним для боротьби з ожирінням. Даний винахід також забезпечує систему доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, що містить терапевтично активний агент, така система корисна у разі поліпшеної доставки терапевтично активного агента, що міститься всередині системи. Терапевтично активний агент може знаходитися у ядрі, в оболонці або в обох цих елементах. Терапевтично активні агенти, які можуть бути застосовані у системі доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, за даним винаходом, можуть бути вибрані з наступних, а саме агенти для лікування алкоголізму, лікарських засобів, що застосовуються при хворобі Альцгеймера, знеболюючих, агентів акромегалії, анальгетиків, протиасматичних, противопухлинних агентів, антикоагулянтних і антитромботичних агентів, протисудомних засобів, протидіабетичних, протиблю 12 вотних, протиглакуомних засобів, антигістамінів, антисептиків, антипаркінсонічних, антитромбоцитарний агентів, антиревматичних агентів, протиспазматичних і антихолинергичних агентів, протикашлевих препаратів, інгібіторів карбоангідрази, серцево-судинних агентів, антихолінестеразних інгібіторів, препаратів для лікування порушень ЦНС, стимуляторів ЦНС, протизаплідних засобів, препаратів лікування кістозного фіброзу, агоністів допамінового рецептору, препаратів лікування ендометріозу, еректильної дисфункції, засобів покращення фертильності, шлунково-кишкових агентів, імуномодуляторів і імунодепресивів, підсилювачів пам'яті, препаратів від мігрені, м'язових релаксантів, аналогів нуклеозидів, препаратів лікування остеопорозу, парасимпатоміметичних препаратів, простагландинів, психотерапевтичних агентів, болезаспокійливих, гіпнотичних і заспокійливих, лікарських засобів, що використовуються при захворюваннях шкіри, стероїдів і гормонів. Ядро системи, що затримується у шлунку, за даним винаходом містить агент, що здатний генерувати вн утрішній тиск. Агент, що генерує внутрішній тиск, може бути вибраний з агентів, що генерують газ, одного або кількох полімерів, що мають високу здатність до набрякання, супердезінтегрантів та їх сумішей. Агент, що генерує газ, використовуваний в ядрі системи доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, за даним винаходом може включати один компонент, який генерує газ при контакті зі шлунковою рідиною, або може включати пару, що генерує газ. Компоненти, що генерують газ, які можуть бути використані в даному винаході, містять тверді речовини, які виділяють газ, особливо діоксид вуглецю або азот, наприклад під дією рідини біологічного походження або іонів водню, що присутні в рідині. Приклади містять карбонати, наприклад, карбонат кальцію, бікарбонати, наприклад бікарбонат натрію або калію, сульфіти, наприклад, сульфі т натрію, бісульфіт натрію або метабісульфіт натрію і подібне, катіони амонію або азид натрію, а також їх суміші. Ці солі можуть бути використані окремо або в комбінації із джерелом кислоти, як генеруюча газ пара. Джерелом кислоти може бути харчова органічна кислота, сіль харчової органічної кислоти або їх суміші. Приклади органічних кислот, які можуть бути використані, містять лимонну кислоту, яблучну кислоту, сукцинову кислоту, винну кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, аскорбінову кислоту, глутамінову кислоту, альгінову кислоту, акрилову кислоту та їх солі, а також їх суміші. Бікарбонат натрію використовується, як переважний агент, що генерує газ. Органічною кислотою також може бути полімер, наприклад, полімери акрилової кислоти і сополімери, такі як полімери акрилату, доступні під торговою назвою Carbopol®, Eudragit® L-100-55, Eudragit® S-100, Новеон® АА1, які реагують з карбонатами або бікарбонатами лужних або лужноземельних металевих сполук для генерації газу. Вони, в основному, використовуються як допоміжні джерела кислоти і можуть також мати власні властивості, що забезпечують генерування внутрішнього тиску набряканням при контакті з водним середовищем. 13 85704 Агент, що генерує газ, використовується в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 50% маси ядра. Приклади полімерів, що мають високу здатність до набрякання, які можуть використовуватися в даному винаході як агенти, що здатні генерувати внутрішній тиск, містять поліетиленоксид з високою молекулярною масою, полімери акрилової кислоти і сополімери, що мають високу здатність до набрякання, сополімер акрилової кислоти з вінілгліколем, наприклад, такі доступні під торговою назвою Noveon® і подібне, а також їх суміші, але не обмежуються ними Полімери, що мають високу здатність до набрякання, можуть використовуватися в кількості приблизно від 0,5% до приблизно 90% маси ядра. Приклади супердезінтегрантів, які можуть бути використані в якості агентів, здатних генерувати вн утрішній тиск, містять поперечно-зшиту натрій карбоксиметилцелюлозу, поперечно-зшитий полівінілпіролідон, крохмальний гліколят натрію, іонообмінні смоли та їх суміші, але не обмежуються ними. Супердезінтегранти можуть використовуватися в кількості приблизно від 0,5% до приблизно 90% маси ядра. Ядро системи, що затримується у шлунку, за даним винаходом може бути спресованою таблеткою, отриманою спресуванням агенту, здатного генерувати внутрішній тиск, із фармацевтично прийнятними наповнювачами, і необов'язково додатково може містити терапевтично активний агент, або ядро може бути капсулою, що містить суміш агента, здатного генерувати вн утрішній тиск, з фармацевтично прийнятними наповнювачами, і необов'язково містити терапевтично активний агент. Ядро може бути гомогенним або гетерогенним, тобто (і) воно може бути сумішшю активного агента з агентом, здатним генерувати внутрішній тиск, де суміш може бути спресованою, або (іі) воно може мати нашарування, де активний агент і агент, здатний генерувати внутрішній тиск, знаходяться в двох розділених шарах додатково шари можуть бути пластинчастими або концентричними. Капсула або ядро таблетки можуть бути отримані при застосуванні традиційних способів, відомих спеціалістам в даній галузі. Різні пуансони і штампи можуть використовуватися для отримання ядра, наприклад, у формі капсули, стандартних увігнутої, овальної, трикутної та інших форм, традиційно використовуваних в фармацевтиці. Ядро системи, що затримується у шлунку, покрито покривною композицією, що містить полімер, який утворює плівку, і один або кілька розтяжних компонентів. Полімери, які утворюють плівку, що використовуються традиційно і відомі спеціалістам в даній галузі, підходять для застосування в покривній композиції за даним винаходом. Приклади полімерів, що утворюють плівку, які можуть використовуватися в даному винаході, містять похідні целюлози, полімери акрилової кислоти і сополімери, полімери акрилової кислоти, поперечно-зшиті з вінілгліколями та їх сумішами, але не обмежуються ними. Полімер, що утворює плівку, може використовуватися в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 70% маси покривної композиції. Даний винахід також розкриває систему, що затримується у шлунку, де розтяжна оболонка 14 містить (а) першу оболонку, утворену застосуванням покривної композиції, що містить агент, здатний генерувати вн утрішній тиск на оболонку, і (b) другу розтяжну оболонку, утворену застосуванням покривної композиції, що містить полімер, який утворює плівку, і один або кілька розтяжних компонентів на першій оболонці. Агенти, які можуть бути використані для генерації внутрішнього тиску в першій оболонці можуть бути такими ж, як було описано вище. Таким чином, даний винахід розкриває два види систем, що затримуються у шлунку - (1) систему, що затримується у шлунку, що містить таблетку або ядро капсули, і розтяжну оболонку, що містить полімер, що утворює плівку, і один або кілька розтяжних компонентів, і (2) систему, яка затримується у шлунку, що містить таблетку або ядро капсули, першу оболонку, що містить агент, здатний генерувати внутрішній тиск і другу оболонку, що містить полімер, який утворює плівку, і один або кілька розтяжних компонентів. Можна відзначити, що розтяжна оболонка в першій системі подібна другій оболонці в другій системі, і може розглядатися як зовнішня оболонка. Перша оболонка другої системи може розглядатися як підоболонка. Системи є здатними до швидкої флотації і розтягування до розміру, необхідного для утримання системи у шлунку. Розтяжні компоненти, що можуть бути використані в зовнішній покривній композиції, вибрані з групи, яка включає агенти, що генерують газ, полімери, що мають високу здатність до набрякання, супердезінтегранти та їх суміші. Генеруючі газ агенти, які можуть бути використані, і кількості, в яких вони можуть бути використані, описані вище. Приклади полімерів, що мають високу здатність до набрякання, що можуть бути використані в даному винаході, включають: - ефіри целюлози з високою ступінню набрякання, наприклад гідрокси-С1-4 алкіл-С1-4алкілцеллюлоза, карбоксиалкілцелюлоза, гідрокси-С1-4-алкілцелюлоза, переважно гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, більш переважно гідроксиетилцелюлоза з високою ступінню в'язкості; - камідь рослинного, тваринного, мінерального або синтетичного походження, наприклад (і) агар, альгінати, каррагінан, фурцеллеран, отриманий з морських рослин, (іі) гуарова камідь, аравійська камідь, трагакантова камідь, камедь карайа, камідь рожкового дерева, пектиновий похідний з наземних рослин, (ііі) мікробні полісахариди, наприклад декстран, камідь гелю, рамзанова камідь, камідь велану, ксантанова камідь, і (iv) синтетичні або напівсинтетичні каміді, наприклад, альгінат пропіленгліколя, гуар гідроксипропіла і модифіковані крохмалі, як крохмальний гліколят натрію; - полімери акрилової кислоти і сополімери, наприклад поперечно-зшитий полімер акрилової кислоти з вінілгліколем, загальновідомі, як полікарбофіли, полімери, доступні під торговим ім'ям Carbopol®, і подібне; - полімер вінілпіролідону, наприклад поперечно-зшитий полівінілпіролідон або кросповідон; 15 85704 сополімери вінілпіролідону і вінілацетату; або їх суміші. Полімери, що мають високу здатність до набрякання, можуть бути використані в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 40% маси покривної композиції. Приклади супердезінтегрантів, що можуть бути використані, містять поперечно-зшитий полівінілпіролідон, поперечно-зшиту натрій карбоксиметилцелюлозу, карбоксиметиловий крохмаль, крохмальний гліколят натрію, сополімер калію метакрилатдивінілбензолу, полівінілові спирти, амілозу, поперечно-зшиту амілозу, похідні крохмалю, мікрокристалічну целюлозу і похідну целюлозу, альфа-, бета- і гама-циклодекстрин і похідні декстрину, але не обмежуються ними. Супердезінтегрант може бути використаний в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 40% маси покривної композиції. Покриття може наноситися на ядро до досягнення ядром з нанесеною композицією збільшення маси приблизно вдвічі. В одному з варіантів здійснення даного винаходу, оболонку отримують з використанням суміші, що містить крохмальний гліколят натрію, бікарбонат натрію, хоча б один полімер акрилової кислоти і полікарбофіл. Зовнішня покривна композиція може додатково включати фармацевтично прийнятні наповнювачі, такі як каналоутворюючі елементи, вибрані з розчинних у воді наповнювачів, наприклад, манітола, лактози, солі галогену лужних і лужноземельних металів і т.п., а також їх сумішей. Дані каналоутворюючі елементи можуть бути використані в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 95% маси покривної композиції. Покривна композиція може додатково включати модифікатори рН, наприклад, карбонатні і бікарбонатні солі лужних і лужноземельних металевих солей, аміноцукри, наприклад, меглумін, фармацевтично прийнятні кислоти та їх суміші. Дані модифікатори рН можуть бути використані в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 50% маси покривної композиції. Покривна композиція може включати антизв'язуючі агенти, наприклад тальк, колоїдний кремній і подібне. Антизв'язуючі агенти можуть бути використані в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 10% маси покривної композиції. Покривна композиція може додатково включати пластифікатори, наприклад Tweens, діетилфталат, поліетиленгліколі і подібне, а також їх суміші. Дані пластифікатори можуть бути використані в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 20% маси покривної композиції. Покривна композиція може також включати зв'язуючі компоненти, які звичайно використовуються в техніці. Зв'язуючі компоненти можуть бути використані в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 50% маси покривної композиції. Перша оболонка, або підоболонка, як це було відзначено тут, містить агент, що здатний генерувати внутрішній тиск на оболонку. Приклади фармацевтичних композицій, які можуть використовуватися як агент, що здатний генерувати внутрішній тиск, і кількості, в яких ці композиції можуть використовуватися, були описані вище. Перша покривна композиція може додатково включати супердезінтегрант, вибраний з групи, що містить 16 поперечно-зшиту натрій карбоксиметилцелюлозу, поперечно-зшитий полівінілпіролідон, крохмальний гліколят натрію, іонообмінні смоли та їх суміші. Супердезінтегрант може застосовуватися в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 90% маси покривної композиції. Підоболонка покривається для приросту маси приблизно від 15% приблизно до 50% маси ядра. В одному варіанті здійснення для отримання підоболонки застосовується суміш альгінової кислоти, бікарбонату натрію і крохмального гліколяту натрію. Нанесенння першої оболонки на ядро може забезпечуватися шляхом пресування, технології покриття плівкою чи технології покриття порошковим матеріалом, що відомі спеціалістам в даній галузі. Зовнішню оболонку отримують покриттям таблетки або ядра капсули покривною композицією, яка отримана змішуванням полімеру, що утворює плівку, і одного або кілька розтяжних компонентів, наприклад такого розтяжного компоненту (компонентів), що суспендований у середовищі, що не є розчинником. Альтернативно, ядро може бути покрито розчином або суспензією полімеру, що утворює плівку, і сухим порошком, що покриває один або кілька розтяжних компонентів, за допомогою застосування відомої технології покриття порошковим матеріалом. Даний винахід також пропонує новий спосіб покриття. Підоболонка нанесена на таблетку або ядро капсули із застосуванням суспензії в середовищі, що не є розчинником, при цьому суспензія містить агент, що здатний генерувати внутрішній тиск, так, наприклад, пару, що генерує газ. Застосування середовища, що не є розчинником, гарантує, що агент, який генерує газ, не почне реагувати або генерувати газ в той час, коли покривається ядро і система контактує з водним середовищем. Зовнішня оболонка нанесена із застосуванням суспензії полімеру, що утворює плівку, і одного або кількох розтяжних компонентів в носії, що не є розчинником. Плівка, утворена таким чином, є здатною до розтягування, має виняткову механічну прочність і в той самий час формується відносно легко. Новий спосіб покриття, що застосовується в даному винаході, робить можливим нанесення великих кількостей твердих речовин на ядро, що неможливо було зробити традиційними способами покриття плівкою, відомими в техніці. Новий спосіб покриття також робить можливим використання полімерів, що утворюють плівку, які мають високу молекулярну масу і полімерів, що мають високу в'язкість. В традиційних способах покриття використовуються полімери тільки з низькою молекулярною масою, що мають в'язкість від помірної до низької. Використання високої молекулярної маси та/або високої в'язкості полімерів не застосовувалося в техніці для забезпечення безперервної плівки, здатної до розтягування і підтримки своєї фізичної цілісності протягом тривалого періоду часу в умовах використання. Новий спосіб покриття за даним винаходом також можна застосовувати в покритті желатинових капсул, які, як відомо з рівня техніки, було до теперішнього часу складним або неможливим. Таким чином, даний винахід забезпечує нову по 17 85704 кривну композицію і новий спосіб покриття таблеток, а також капсул. Такий спосіб забезпечує можливість нанесення більшої кількості твердих речовин порівняно з традиційними способами покриття і в той самий час забезпечує компактність дозованої форми. Можна відзначити, що хоча застосування такого способу, як покриття оболонкою шляхом пресування, робить можливим нанесення великої кількості твердих речовин на ядро, дозована форма покриття, отримана таким чином, має відносно великі розміри, що може викликати труднощі при ковтанні. Система за даним винаходом може також включати різні фармацевтично прийнятні наповнювачі, наприклад, агенти, що викликають дезинтеграцію, такі як крохмаль, похідні целюлози, клеї, поперечно-зшиті полімери і подібне; зв’язуючі компоненти, такі як крохмаль, желатин, цукор, похідні целюлози, полівінілпіролідон і подібне; змащувальні речовини, такі як тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат амонію, стеаринова кислота, гідрогенізовані масла, колоїдний діоксид кремнію, поліетиленгліколь, похідні целюлози, такі як карбоксиалкіл целюлози і його лужні солі і т.п.; та їх суміші. Система за даним винаходом може додатково включати верхню оболонку навколо зовнішньої оболонки, де верхня оболонка отримана нанесенням покривної композиції, що містить полімер, що утворює плівку, і терапевтично активний агент з негайним вивільненням. Терапевтично активний агент на верхній оболонці може бути таким самим, як терапевтично активний агент, що може бути присутнім в ядрі системи, або іншим. Для верхньої оболонки застосовують полімери, що утворюють плівку, які відомі спеціалістам в даній галузі і традиційно використовуються у фармацевтичній покривній техніці. Додатково система може включати інертну ізоляційну оболонку між зовнішньою оболонкою і верхньою оболонкою. Ізоляційну оболонку отримують застосуванням покривної композиції, що містить відомі агенти, що утворюють плівку. Ізоляційна оболонка також може знаходитися між ядром і підоболонкою або зовнішньою оболонкою. Система даного винаходу швидко набрякає, при цьому підтримує свою фізичну цілісність в шлунково-кишковій рідині, не розривається і не лопається. Низька густина досягається утриманням генерованого газу агентом, що генерує газ, така система флотує в шлунковій рідині. Набрякання і утримання газу може відбуватися швидко, так, що система, де ядро є таблеткою, здатна до досягнення флотації менш, ніж за 30 хвилин, переважно, менш, ніж за 15 хвилин при поміщені у водне середовище. Система, що затримується у шлунку, де ядро є капсулою, здатна до миттєвої флотації при поміщені у водне середовище. Система, що затримується у шлунку, за даним винаходом, здатна до набрякання, як мінімум, вдвічі від свого початкового об'єму за 30 хвилин при поміщенні у водне середовище. Зовнішня оболонка є розтяжною за природою і зберігає свою жорсткість при розтягуванні, таким чином, зберігає початкову форму пристрою, хоча ядро може розпадатися. Поєднання набрякання, флотації і фізичної ціліс 18 ності зовнішньої оболонки системи забезпечують і збільшують час утримання системи в шлунковому середовищі. Терапевтично активний агент, що знаходиться в системі доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, за даним винаходом може бути доступний у формі негайного вивільнення або у формі модифікованого вивільнення, або комбінації форми негайного вивільнення і форми модифікованого вивільнення. Система може включати один або кілька терапевтично активних агентів. У разі систем, які забезпечують кероване вивільнення терапевтично активного агенту (агентів), фармацевтично прийнятні наповнювачі, що керують швидкістю вивільнення, присутні в домішці з терапевтично активним агентом (агентами). Термін "в домішці з", визначає тут фізичну суміш наповнювача, що керує швидкістю, з активним агентом в ядрі, а також мембрану, що керує швидкістю, яка покриває композицію терапевтично активного агента. Наприклад, терапевтично активний агент може бути у формі безлічі частинок з керованим вивільненням, тобто у формі гранул, таблеток, драже або мінітаблеток, що містять терапевтично активний агент в домішці з одним або кількома наповнювачів, що керують швидкістю вивільнення. Безліч частинок можуть бути присутніми в ядрі або в оболонці системи доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку за даним винаходом. Безліч частинок корисні в забезпеченні незалежного керування вивільнення терапевтично активного агента, і також забезпечують ізоляцію терапевтично активного агента від несумісних наповнювачів. Наповнювачі, що керують швидкістю, які використовуються в даному винаході, є добре відомими спеціалісту в даній галузі і застосовуються традиційно. Даний винахід можна резюмувати наступними основними моментами: А1. Система, що затримується у шлунку, у формі покритої таблетки містить: (a) ядро у формі таблетки, що містить агент, здатний генерувати вн утрішній тиск на оболонку, і (b) розтяжну оболонку, утворену застосуванням покривної композиції, що містить полімер, що утворює плівку, і один або кілька розтяжних компонентів на ядрі таблетки. В1. Система, що затримується у шлунку, як описано в А1, де агент, здатний генерувати внутрішній тиск, вибраний з групи, що містить агенти, що генерують газ, полімери, що мають високу здатність до набрякання, супердезінтегранти та їх суміші. С1. Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, як описано у В1, і один або кілька терапевтично активних агентів. D1. Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, як описано в С1, де терапевтично активні агенти знаходяться в ядрі або в оболонці, або в обох цих компонентах. Е1. Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, як описано в D1, де терапевтично активні агенти, які знаходяться в ядрі і в оболонці, є однаковими або різними. 19 85704 F1. Система, що затримується у шлунку, як описано у В1, де агент, здатний генерувати внутрішній тиск, є агентом, що генерує газ, вибраним з групи, що містить карбонати, бікарбонати, сульфіти, катіони амонію, азид натрію та їх суміші. G1. Система, що затримується у шлунку, як описано в F1, де агент, здатний генерувати газ, знаходиться в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 50% маси ядра. Н1. Система, що затримується у шлунку, як описано в F1, де агент, здатний генерувати внутрішній тиск, є бікарбонатом натрію. I1. Система, що затримується у шлунку, як описано в F1, де агент, здатний генерувати внутрішній тиск, додатково містить джерело кислоти, вибране з групи, що містить органічні кислоти, наприклад лимонну кислоту, яблучн у кислоту, сукцинову кислоту, винну кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, аскорбінову кислоту, глутамінову кислоту, альгінову кислоту, акрилову кислоту або їх солі, полімери і сополімери акрилової кислоти, а також їх суміші. J1. Система, що затримується у шлунку, як описано у В1, де агент, здатний генерувати внутрішній тиск, є супердезінтегрантом, вибраним з групи, що включає поперечно-зшиту натрій карбоксиметилцелюлозу, поперечно-зшитий полівінілпірролідон, крохмальний гліколят натрію, іонообмінні смоли та їх суміші. K1. Система, що затримується у шлунку, як описано в J1, де супердезінтегранти знаходиться в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 90% маси ядра. L1. Система, що затримується у шлунку, як описано у В1, де агент, здатний генерувати внутрішній тиск, є полімером, що має високу здатність до набрякання, вибраним з групи, що містить поліетиленоксид з високою молекулярною масою, полімери акрилової кислоти і сополімери, що мають високу здатність до набрякання, сополімер акрилової кислоти з вінілгліколем, і подібне, а також їх суміші. М1. Система, що затримується у шлунку, як описано в L1, де полімер, високо здатний до набрякання, знаходиться в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 90% маси ядра. N1. Система, що затримується у шлунку, як описано в А1, де оболонка містить полімер, що утворює плівку, вибраний з групи, що містить похідні целюлози, полімери і сополімери акрилової кислоти , полімери акрилової кислоти, поперечнозшиті з вінілгліколями та їх суміші. O1. Система, що затримується у шлунку, як описано в N1, де полімер, що утворює плівку, використовується в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 70% маси покривної композиції. Р1. Система, що затримується у шлунку, як описано в А1, де розтяжний компонент вибраний з агенту, здатного генерувати газ, полімеру, що має високу здатність до набрякання, супердезінтегранту та їх сумішей. Q1. Система, що затримується у шлунку, як описано в Р1, де агент, здатний генерувати газ, вибраний з групи, що містить карбонати, бікарбо 20 нати, сульфіти , катіони амонію, азид натрію та їх суміші. R1. Система, що затримується у шлунку, як описано в Q1, де агент, здатний генерувати газ додатково містить джерело кислоти, вибране з групи, що містить органічні кислоти, наприклад лимонну кислоту, яблучн у кислоту, сукцинову кислоту, винну кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, аскорбінову кислоту, глутамінову кислоту, альгінову кислоту, акрилову кислоту чи їх солі або їх суміші. S1. Система, що затримується у шлунку, як описано в Q1, де агент, здатний генерувати газ, знаходиться в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 30% маси покривної композиції. Т1. Система, що затримується у шлунку, як описано в Q1, де агент, здатний генерувати газ, є бікарбонатом натрію. U1. Система, що затримується у шлунку, як описано в Т1, де оболонка додатково містить альгінову кислоту. V1. Система, що затримується у шлунку, як описано в Р1, де полімер, що має високу здатність до набрякання, вибраний з групи, що містить похідні целюлози, полімери і сополімери акрилової кислоти, полімери акрилової кислоти, поперечнозшиті з вінілгліколями та їх суміші. W1. Система, що затримується у шлунку, як описано в V1, де полімер, що має високу здатність до набрякання, знаходиться в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 40% маси покривної композиції. X1 Система, що затримується у шлунку, як описано в Р1, де супердезінтегрант вибраний з групи, що включає поперечно-зшиту натрій карбоксиметилцелюлозу, поперечно-зшитий полівінілпірролідон, крохмальний гліколят натрію, іонообмінні смоли та їх суміші. Y1. Система, що затримується у шлунку, як описано в X1, де супердезінтегрант знаходиться в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 40% маси покривної композиції. Z1. Система, що затримується у шлунку, як описано в Р1, де розтяжний компонент є сумішшю, що містить хоча б один полімер акрилової кислоти, крохмальний гліколят натрію, бікарбонат натрію і полікарбофіл. А2. Система, що затримується у шлунку, як описано в А1, де покривна композиція наноситься до досягнення приросту маси вдвічі від маси ядра. В2. Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, як описано в С1, де один або кілька терапевтично активних агентів присутні у формі негайного вивільнення та/або у формі модифікованого вивільнення для забезпечення дози негайного вивільнення одного або кількох терапевтично активних агентів та/або дози модифікованого вивільнення такого ж або іншого терапевтично активного агенту (агентів). С2. Система, що затримується у шлунку, як описано в А1, де система має час флотації менше ніж 30 хвилин після поміщення у водне середовище. D2. Система, що затримується у шлунку, як описано в С2, де система має час флотації менше 21 85704 ніж 15 хвилин, після поміщення у водне середовище. Е2. Система, що затримується у шлунку, як описано в А1, де система здатна до набрякання як мінімум вдвічі від свого оригінального об'єму приблизно за 30 хвилин після поміщення у водне середовище. F2. Система, що затримується у шлунку у формі покритої таблетки, як описано в А1, де розтяжна оболонка містить: (а) першу оболонку, утворену застосуванням покривної композиції на ядро таблетки, включаючого агент, здатний генерувати внутрішній тиск на оболонку, і (b) другу оболонку, утворену нанесенням га першу оболонку покривної композиції, що містить полімер, що утворює плівку, і один або кілька розтяжних компонентів. G2. Система, що затримується у шлунку, як описано в F2, де агент, здатний генерувати внутрішній тиск в першій оболонці, вибраний з групи, яка включає агенти, що генерують газ, полімери, що мають високу здатність до набрякання, супердезінтегранти та їх суміші. Н2. Система доставки лікарського засобу, що затримується у шлунку, як описано в G2 і один або кілька терапевтично активних агентів. I2. Система, що затримується у шлунку, як описано в G2, де перша покривна композиція, додатково містить супердезінтегрант, вибраний з групи, що містить поперечно-зшиту натрій карбоксиметилцелюлозу, поперечно-зшитий полівінілпірролідон, крохмальний гліколят натрію, іонообмінні смоли та їх суміші. J2. Система, що затримується у шлунку, як описано в G2, де перша покривна композиція покривається до досягнення приросту маси приблизно від 15% приблизно до 50% від маси ядра. К2. Система, що затримується у шлунку, як описано в G2, де друга покривна композиція покривається до досягнення приросту маси вдвічі від маси ядра, покритого першою оболонкою. L2. Система доставки лікарського засобу, що затримується у шлунку, як описано в С1, де система додатково містить верхню оболонку, що містить полімер, що утворює плівку, і терапевтично активний агент, що негайно вивільняється. М2. Система доставки лікарського засобу, що затримується у шлунку, як описано в Н2, де система додатково містить верхню оболонку, що містить полімер, що утворює плівку, і терапевтично активний агент, що негайно вивільняється. N2. Система доставки лікарського засобу, що затримується у шлунку, як описано в С1, де система додатково містить терапевтично активний агент у формі частинок, вбудованих в оболонку. O2. Система доставки лікарського засобу, що затримується у шлунку, як описано в С1, де система додатково містить безліч частинок з керованим вивільненням, що містять один або кілька терапевтично активних агентів. Р2. Система доставки лікарського засобу, що затримується у шлунку, як описано в O2, де безліч частинок можуть знаходитися в ядрі, в оболонці або в обох цих компонентах. 22 Q2. Система, що затримується у шлунку, як описано в А1, де розтяжна оболонка така, що підтримує початкову форму системи при розширенні. R2. Система, що затримується у шлунку, у формі покритої капсули містить: (a) ядро у формі капсули, ядро, що містить агент, здатний генерувати вн утрішній тиск на оболонку, і (b) розтяжну оболонку, утворену застосуванням покривної композиції, що містить полімер, що утворює плівку, і один або кілька розтяжних компонентів на ядрі капсули. S2. Система, що затримується у шлунку, як описано в R2, де агент, здатний генерувати внутрішній тиск, вибраний з групи, що включає агенти, що генерують газ, полімери, високо здатні до набрякання, супердезінтегранти та їх суміші. Т2. Система доставки лікарського засобу, що затримується у шлунку, що містить систему, що затримується у шлунку, як описано в S2, і один або кілька терапевтично активних агентів. U2. Система доставки лікарського засобу, що затримується у шлунку, як описано в Т2, де терапевтично активний агент присутній в ядрі і в оболонці. U2. Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, як описано в Т2, де терапевтично активні агенти, що знаходяться в ядрі або в оболонці, є однаковими чи різними. V2. Система, що затримується у шлунку, як описано в S2, де агент, здатний генерувати внутрішній тиск, є агентом, що генерує газ, вибраним з групи, що включає карбонати, бікарбонати, сульфіти, катіони амонію, азид натрію та їх суміші. W2. Система, що затримується у шлунку, як описано в V2, де агент, здатний генерувати газ, присутній в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 50% маси ядра. Х2. Система, що затримується у шлунку, як описано в W2, де агент, здатний генерувати вн утрішній тиск, є бікарбонатом натрію. Y2. Система, що затримується у шлунку, як описано в Х2, де агент, здатний генерувати внутрішній тиск, додатково містить джерело кислоти, вибране з групи, що включає органічні кислоти, наприклад лимонну кислоту, яблучну кислоту, сукцинову кислоту, винну кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, аскорбінову кислоту, глутамінову кислоту, альгінову кислоту, акрилову кислоту або їх солі, полімери і сополімери акрилової кислоти, а також їх суміші. Z2. Система, що затримується у шлунку, як описано в S2, де агент, здатний генерувати внутрішній тиск, є полімером, що має високу здатність до набрякання, вибраний з групи, що включає поперечно-зшиту натрій карбоксиметилцелюлозу, поперечно-зшитий полівінілпірролідон, крохмальний гліколят натрію, іонообмінні смоли та їх суміші. A3. Система, що затримується у шлунку, як описано в Z2, де полімер, що має високу здатність до набрякання, присутній в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 70% маси ядра. В3. Система, що затримується у шлунку, як описано в R2, де оболонка що містить полімер, який утворює плівку, вибрана з групи, що містить 23 85704 похідні целюлози, полімери акрилової кислоти і сополімери, полімери акрилової кислоти, поперечно-зшиті з вінілгліколями та їх суміші. С3. Система, що затримується у шлунку, як описано у В3, де полімер, що утворює плівку, використовується в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 70% маси покривної композиції. D3. Система, що затримується у шлунку, як описано в R2, де оболонка містить розтяжний компонент, вибраний з агента, здатного генерувати газ, полімер, що має високу здатність до набрякання, супердезінтегрант та їх суміші. Е3. Система, що затримується у шлунку, як описано в D3, де агент, здатний генерувати газ, вибраний з групи, що включає карбонати, бікарбонати, сульфіти , катіони амонію, азид натрію та їх суміші. F3. Система, що затримується у шлунку, як описано в Е3, де агент, здатний генерувати внутрішній тиск, додатково містить джерело кислоти, вибране з групи, що включає органічні кислоти, наприклад лимонну кислоту, яблучну кислоту, сукцинову кислоту, винну кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, аскорбінову кислоту, глутамінову кислоту, альгінову кислоту, акрилову кислоту чи їх солі або їх суміші. G3. Система, що затримується у шлунку, як описано в Е3, де агент, здатний генерувати газ, представлений в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 30% маси покривної композиції. Н3. Система, що затримується у шлунку, як описано в Е3, де агент, здатний генерувати газ, є бікарбонатом натрію. І3. Система, що затримується у шлунку, як описано в D3, де супердезінтегрант вибраний з групи, що включає поперечно-зшиту натрій карбоксиметилцелюлозу, поперечно-зшитий полівінілпірролідон, крохмальний гліколят натрію, іонообмінні смоли та їх суміші. J3. Система, що затримується у шлунку, як описано в І3, де супердезінтегрант представлений в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 40% маси покривної композиції. К3. Система, що затримується у шлунку, як описано в D3, де полімер, що має високу здатність до набрякання, вибраний з групи, що містить похідні целюлози, полімери акрилової кислоти і сополімери, полімери акрилової кислоти, поперечнозшиті з вінілгліколями та їх суміші. L3. Система, що затримується у шлунку, як описано в К3, де полімер, що має високу здатність до набрякання, представлений в кількості приблизно від 0,5% приблизно до 40% маси покривної композиції. М3. Система, що затримується у шлунку, як описано в D3, де розтяжний компонент є сумішшю, що містить хоча б один полімер акрилової кислоти, крохмальний гліколят натрію, бікарбонат натрію і полікарбофіл. N3. Система, що затримується у шлунку, як описано в R2, де покривна композиція покриває до досягнення приросту маси вдвічі від маси ядра. O3. Система доставки лікарського засобу, що затримується у шлунку, як описано в Т2, де один або кілька терапевтично активних агентів предста 24 влені у формі негайного вивільнення та/або в формі модифікованого вивільнення для забезпечення дози негайного вивільнення одного або кількох терапевтично активних агентів, та/або дози модифікованого вивільнення такого ж або іншого терапевтично активного агенту (агентів). Р3. Система, що затримується у шлунку, як описано в R2, де система є здатною до набрякання як мінімум удвічі від свого оригінального об'єму приблизно за 30 хвилин після поміщення у водне середовище. Q3. Система, що затримується у шлунку, як описано в R2, де система є здатною до миттєвої флотації після поміщення у водне середовище. R3. Система, що затримується у шлунку, у формі покритої капсули, як описано в R2, де розтяжна оболонка містить: (a) першу оболонку, сформовану застосуванням покривної композиції, що містить агент, здатний генерувати вн утрішній тиск на оболонку, і (b) другу розтяжну оболонку, сформовану застосуванням покривної композиції, що містить полімер, що утворює плівку, і один або кілька розтяжних компонентів на першій оболонці. S3. Система, що затримується у шлунку, як описано в R3, де агент, здатний генерувати внутрішній тиск в першій покривній композиції, вибраний з агенту, здатного генерувати газ, полімеру, високо здатного до набрякання, супердезінтегранту та їх сумішей. Т3. Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, як описано в S3 і один або кілька терапевтично активних агентів. U3. Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, як описано в Т3, де терапевтично активний агент знаходиться в ядрі, в оболонці або в обох цих компонентах. V3. Система, що затримується у шлунку, як описано в S3, де супердезінтегрант вибраний з групи, що містить поперечно-зшиту натрій карбоксиметилцелюлозу, поперечно-зшитий полівінілпірролідон, крохмальний гліколят натрію, іонообмінні смоли та їх суміші. W3. Система, що затримується у шлунку, як описано в R3, де перша покривна композиція покривається до досягнення приросту маси приблизно від 15% приблизно до 50% маси ядра. Х3. Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, як описано в R3, де друга покривна композиція покриває до досягнення приросту маси вдвічі від маси ядра, покритого першою оболонкою. Y3. Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, як описано в Т2, де система додатково містить верхню оболонку, що містить полімер, що утворює плівку і терапевтично активний агент, який негайно вивільняється. Z3. Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, як описано в Т3, де система додатково містить верхню оболонку, що містить полімер, що утворює плівку, і терапевтично активний агент, який негайно вивільняється. А4. Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, як описано в Т2, де систе 25 85704 ма додатково містить терапевтично активний агент у формі частинок, вбудованих в оболонку. В4. Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, як описано в Т2, де система додатково містить безліч частинок з керованим вивільненням, що містять один або кілька терапевтично активних агентів. С4. Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, як описано у В4, де безліч частинок можуть бути присутні в ядрі, в оболонці або в обох цих компонентах. D4. Система, що затримується у шлунку, як описано в R2, де розтяжна оболонка є такою, що підтримує оригінальну форму системи при набряканні. Е4. Спосіб покриття таблетки або ядра капсули, що містить застосування покривної композиції, містить розтяжні компоненти у формі сухого порошку або суспендованих в середовищі, що не розчиняє. F4. Спосіб, як описано в Е4, де розтяжний компонент вибраний з агента, здатного генерувати газ, полімеру, що має високу здатність до набрякання, супердезінтегранту та їх сумішей. G4. Спосіб, як описано в F4, де агент, здатний генерувати газ, вибраний з групи, що містить карбонати, бікарбонати, сульфіти, катіони амонію, азид натрію та їх суміші. Н4. Спосіб, як описано в G4, де агент, здатний генерувати внутрішній тиск, додатково містить джерело кислоти, вибране з групи, що містить органічні кислоти, наприклад лимонну кислоту, яблучну кислоту, сукцинову кислоту, винну кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, аскорбінову кислоту, глутамінову кислоту, альгінову кислоту, акрилову кислоту чи їх солі або їх суміші. 26 I4. Спосіб, як описано в G4, де агент, здатний генерувати газ, представлений в кількості приблизно від 0,5% до приблизно 30% маси покривної композиції. J4. Спосіб, як описано в G4, де агент, здатний генерувати газ, є бікарбонатом натрію. К4. Спосіб, як описано в F4, де супердезінтегрант вибраний з групи, що містить поперечнозшиту натрій карбоксиметилцелюлозу, поперечнозшитий полівінілпірролідон, крохмальний гліколят натрію, іонообмінні смоли та їх суміші. L4. Спосіб, як описано в К4, де супердезінтегрант представлений в кількості приблизно від 0,5% до приблизно 40% маси покривної композиції. M4. Спосіб, як описано в F4, полімер, що має високу здатність до набрякання, вибраний з групи, що містить похідні целюлози, полімери акрилової кислоти і сополімери, полімери акрилової кислоти поперечно-зшиті з вінілгліколями та їх суміші. N4. Спосіб, як описано в М4, де полімер, що має високу здатність до набрякання, представлений в кількості приблизно від 0,5% до приблизно 40% маси покривної композиції. O4. Спосіб, як описано в F4, де розтяжний компонент є сумішшю, що містить хоча б один полімер акрилової кислоти, крохмальний гліколят натрію, бікарбонат натрію і полікарбофіл. Приклади, які наведені нижче, не обмежують об'єм даного винаходу і використовуються просто в якості ілюстрації. Порівняльний приклад 1 Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, що містить метформін, була отримана як описано в таблиці 1 нижче. 27 85704 28 Таблиця 1 Кількість (мг/таблетка) Інгредієнти Ядро Метформінгідрохлорид Гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС Е50 LV) Полівінілпірролідон (PVP К-90F) Кросповідон Бікарбонат натрію Силікатизована мікрокрокристалічна целюлоза (Prosolv SMCC 90) Колоїдний діоксид кремнію Тальк Стеарат магнію Підоболонка Альгінова кислота Бікарбонат натрію Крохмальний гліколят натрію Манітол SD 25 Полівінілпірролідон (PVP К-90F) Тальк Tween 20 Зовнішня оболонка Еудрагіт L-100-55 Tween 20 Поліетиленгліколь(РЕG 400) Тальк 1000,0 20,0 20,0 40,0 15,0 100,0 7,0 9,0 9,0 107,81 21,56 53,9 26,95 25,15 6,47 2,16 105,78 0,74 1,86 2,97 Метформінгідрохлорид, НРМС E50LV, кросповідон і PVP K-90F були змішані і гранульовані, застосовуючи очищен у воду. Гранули, отримані таким чином, висушили, перемололи і змішали з бікарбонатом натрію, кросповідоном, Prosolv SMCC 90, колоїдним діоксидом кремнію, тальком і стеаратом магнію. Суміш, отримана таким чином, була спресована для отримання ядра. Потім для отримання підоболонки дане ядро було покрито суспензію, що містить альгінову кислоту, бікарбонат натрію, крохмальний гліколят натрію, манітол, PVP K-90F, тальк і Tween 20 в ізопропіловому спирті до досягнення приросту маси на 20% від маси ядра. Далі його було покрито покривною композицією, що містить Eudragit L-100-55, Tween 20, PEG 400 і тальк в ізопропіловому спирті до досягнення приросту маси приблизно на 8,5% від маси ядра з підоболонкою. Кількість (% в/в) 81,97 1,64 1,64 3,28 1,23 8,19 0,57 0,74 0,74 Покрито до досягнення приросту маси на 20% від маси ядра Покрито до досягнення приросту маси на 8,5% від маси ядра з підоболонкою Таблетки, отримані таким чином, коли були поміщені в 100 мл 0,01N гідрохлоридної кислоти, не флотують протягом 8 годин. Також таблетки не набухали достатньою мірою, тому що було виявлено, що вони набрякають приблизно в 1,5 рази від початкового об'єму по закінченню 20 годин. Таким чином, таблетки даного прикладу не володіють потрібними характеристиками для стійкого і тривалого утримання у шлунку. Порівняльний приклад 2 Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, що містить ядро, як згадувалося в порівняльному прикладі 1, і яке покрито підоболонкою, як згадувалося в порівняльному прикладі 1, була покрита зовнішньою оболонкою, як згадувалося в таблиці 2 нижче. Таблиця 2 Інгредієнти Зовнішня оболонка Гідроксипропілметилцелюлоза Е5) Еудрагіт L-100-55 Tween 20 PEG 400 Тальк Кількість (% в/в) (НРМС 13,04 73,91 0,59 1,49 2,39 Таблетку з підоболонкою було виготовлено, як згадувалося в порівняльному прикладі 1 вище. Зовнішня оболонка була отримана покриттям роз Покрито до досягнення приросту маси на 8,5% від маси ядра з підоболонкою чином НРМС Е5, Eudragit L-100-55 і покривним засобом в ізопропіловому спирті і діхлорметані, до 29 85704 досягнення приросту маси на 8,5% від маси ядра з підоболонкою. Таблетки, отримані таким чином, були оцінені відносно часу, необхідного для флотування, тобто 30 часу плавучості, і індексу набрякання, тобто збільшення об'єму дозованої форми. Результати записано в таблиці 3 нижче. Таблиця 3 Використовуване середовище 0,01N HCI Буфер з рН 4,5 Індекс набрякання при закінченні 30 хвилин Не флотують біля ~ 7 годин 1,1 Не флотують біля ~7 годин 1,1 формі бульбашок. Отже, така оболонка не буде Таблетки не флотують приблизно біля 7 гопідходить для системи, що затримується у шлунку. дин. Маленькі пухирці було видно на оболонці по Приклад 1 закінченню 30 хвилин, оболонка розірвалася в Система доставки лікарського засобу, яка замежах 1 години, і спостерігався газ, що виходить у тримується у шлунку, що містить метформін, була отримана, як згадувалося в таблиці 4 нижче. Час плавучості (хвилини) Таблиця 4 Інгредієнти Кількість (мг/таблетка) Ядро Метформінгідрохлорид 750,0 Пдроксипропілметилцелюлоза (НРМС Е50 15,0 LV) Полівінілпірролідон (PVP K-90F) 15,0 Кросповідон 30,0 Бікарбонат натрію 11,25 Силікатизована мікрокристалічна целюлоза 75,0 (Prosolv SMCC 90) Колоїдний діоксид кремнію 5,25 Тальк 6,75 Стеарат магнію 6,75 Підоболонка Альгінова кислота 76,00 Бікарбонат натрію 15,30 Крохмальний гліколят натрію 38,00 Манітол SD 25 19,00 Полівінілпірролідон (PVP K-90F) 17,70 Тальк 4,50 Tween 20 1,50 Зовнішня оболонка Новеон АА1 5,64 Бікарбонат натрію 11,30 Еудрагіт L-100-55 45,12 Манітол SD 25 45,12 Крохмальний гліколят натрію 13,16 Tween 20 0,75 PEG 400 1,90 Тальк 3,01 Верхня оболонка Метформінгідрохлорид 250,0 Opadry YS-2-7013 світлий 35,0 Ядро з підоболонкою було отримано, як згадувалося в порівняльному прикладі 1 вище. Воно додатково було покрито покривною композицією, що містить Noveon АА1, бікарбонат натрію, Eudragit L-100-55, манітол, крохмальний гліколят натрію, Tween 20, PEG 400, тальк і ізопропіловий спирт до досягнення приросту маси приблизно на 8,5% маси. Таблетки, отримані таким чином, були покриті зовнішньою оболонкою, що містить фрак Кількість (% в/в) 81,97 1,64 1,64 3,28 1,23 8,19 0,57 0,74 0,74 Покрито до досягнення приросту маси на 20% від маси ядра Покрито до досягнення приросту маси на 8,5% Покрито до досягнення приросту маси на 24% цію негайного вивільнення метформінгидрохлориду до досягнення приросту маси приблизно на 24% із застосуванням покривного розчину, що містить метформінигидрохлорид і Opadry. Покривні розчини, що використовувалися для отримання підоболонки і зовнішньої оболонки, в даному і у всіх інши х прикладах, було виготовлено змішуванням інгредієнтів покривної композиції і суспендуванням у відповідному носії, з перемішу 31 85704 ванням суміші верхньою мішалкою, з подальшим введенням суміші в колоїдний млин. Суміш мололи приблизно 30 хвилин і дисперсія, що була отримана таким чином, була використана для оболонки. 32 Таблетки піддавалися вивченню розчинення, застосовуючи апарат розчинення фармакопеї США, тип II, при 50 обертах в хвилину при застосуванні 1000 мл середовища розчинення. Результати записано в таблиці 5 нижче. Таблиця 5 Час (години) Використовуване середовище розчинення 0 1 2 4 8 12 16 20 24 Загальний % розчинення 0,01N HCI Буфер з рН 3,0 0 19 23 36 63 82 89 93 96 Для таблеток, отриманих таким чином, були оцінені час, потрібний для досягнення флотування, тобто час плавучості, і індекс набрякання, тобто збільшення об'єму дозованої форми. Таблетки були введені в 100 мл 0,01N HCl і буфер з рН 4,5 для оцінки цих параметрів. Індекс набрякання форм дозування даного винаходу був порахований, як вказано нижче. Виготовлена дозована форма, капсула чи таблетка у вигляді капсули, має об'єм, еквівалентний тривимірній, твердій речовині 0 23 24 35 65 81 89 96 97 Буфер з рН 4,5 0 21 24 44 80 92 96 98 100 у формі циліндру, тобто викривлені краї капсули/таблетки у вигляді капсули були проігноровані, і об'єм був порахований відповідно. Індекс набрякання був порахований як збільшення об'єму дозованої форми по закінченні 30, 60, 120 і 240 хвилин, враховуючи, що набрякла маса також може бути у формі циліндра. Результати записані в таблиці 6 нижче, де час плавучості - це хвилини, а індекс набрякання є числом разів збільшення об'єму дозованої форми як функції часу. Таблиця 6 Використовуване середо- Час плавучост і вище (хвилини) 0,01N HCl Буфер з рН 3,0 Буфер з рН 4,5 Індекс набрякання 30хв ~1,8 ~1,8 33 27 12 З описаного вище прикладу є очевидним, що композиція зовнішньої оболонки значно впливає на плавучість і індекс набрякання системи доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, за даним винаходом. Приклад 2 60хв ~2,14 ~1,9 ~2,26 120хв ~2,5 ~2,5 ~3,15 Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, що містить ядро з підоболонкою, подібне тому, яке використовується в прикладі 1, була покрита зовнішньою покривною композицією, що згадується в таблиці 7 нижче. Таблиця 7 Інгредієнти Зовнішня оболонка Новеон АА1 Еудрагіт L-100-55 Манітол SD 25 Крохмальний гліколят трію Tween 20 PEG 400 Тальк Кількість (% в/в) 13,46 45,28 22,64 на 13,46 Покрито до досягнення приросту маси на 8,5% від маси ядра з підоболонкою 0,59 1,49 2,39 Для таблеток, отриманих таким чином, були оцінені час, необхідний для флотування, тобто час плавучості, і індекс набрякання, тобто збільшення 33 85704 об'єму дозованої форми. Результати записано в 34 таблиці 8 нижче. Таблиця 8 Використовуване середовище Час плавучості (хвилини) 0,01N HCl Буфер з рН 4,5 30 хв 2,3 4 ~10-12 ~8-9 Приклад 3 Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, що містить ядро з підоболо Індекс набрякання 60 хв 2,3 5,38 120 хв 2,4 9,9 нкою, подібне тому, яке використовується в прикладі 1, була покрита зовнішньою покривною композицією, як указано в таблиці 9 нижче. Таблиця 9 Інгредієнти Зовнішня оболонка Еудрагіт L-100-55 Манітол SD 25 Крохмальний гліколят натрію Tween 20 PEG 400 Тальк Кількість (% в/в) 52,17 26,08 15,21 0,59 1,49 2,39 Для таблеток, отриманих таким чином, були оцінені час, необхідний для флотування, тобто час плавучості, і індекс набрякання, тобто збільшення Покрито до досягнення приросту маси на 8,5% від маси ядра з підоболонкою об'єму дозованої форми. Результати записано в таблиці 10 нижче. Таблиця 10 Використовуване середовище Час плавучості (хвилини) 0,01N HCl Буфер з рН 4,5 ~13-14 ~13-14 Індекс набрякання 30 хв 2,6 2,5 Приклад 4 Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, що містить ядро з підоболо 60 хв 2,4 2,5 120 хв 3 3 24 години 16,6 11,2 нкою, подібне тому, яке використовується в прикладі 1, була покрита зовнішньою покривною композицією, як указано в таблиці 11 нижче. Таблиця 11 Інгредієнти Зовнішня оболонка Новеон АА1 Бікарбонат натрію Еудрагіт L-100-55 Манітол SD 25 Крохмальний гліколят натрію Tween 20 PEG 400 Тальк Для таблеток, отриманих таким чином, були оцінені час, необхідний для флотування, тобто час плавучості, і індекс набрякання, тобто збільшення Кількість (% в/в) 2,29 9,16 36,64 36,64 10,69 0,59 1,49 2,39 Покрито до досягнення приросту маси на 8,5% від маси ядра з підоболонкою об'єму дозованої форми. Результати записано в таблиці 12 нижче. 35 85704 36 Таблиця 12 Використовуване середовище Час плавучості (хвилини) 0,01N HCl Буфер з рН 4,5 ~7 ~7 Індекс набрякання 30 хв 2 2,7 Приклад 5 Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, що містить ядро з підоболо 60 хв 2,8 4,1 120 хв 3,5 5 24 години 5,5 10,5 нкою, подібне тому, яке використовується в прикладі 1, була покрита зовнішньою покривною композицією, що згадується в таблиці 13 нижче. Таблиця 13 Інгредієнти Зовнішня оболонка Еудрагіт L-100-55 Бікарбонат натрію Крохмальний гліколят натрію Манітол SD 25 Tween 20 PEG 400 Тальк Кількість (% в/в) 40,68 10,17 16,95 27,12 0,59 1,49 2,39 Для таблеток, отриманих таким чином, були оцінені час, необхідний для флотування, тобто час плавучості, і індекс набрякання, тобто збільшення Покрито до досягнення приросту маси на 8,5% від маси ядра з підоболонкою об'єму дозованої форми. Результати записано в таблиці 14 нижче. Таблиця 14 Використовуване середовище 0,01N НСl Буфер з рН 4,5 Час плавучості (хвилини) Індекс набрякання 24 години 8,2 9,1 ~1 -5-6 Приклад 6 Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, що містить ядро з підоболо нкою, подібне тому, яке використовується в прикладі 1, була покрита зовнішньою покривною композицією, що згадується в таблиці 15 нижче. Таблиця 15 Інгредієнти Зовнішня оболонка Еудрагіт L-100-55 Гідроксипропілметилцелюлоза Бікарбонат натрію Крохмальний гліколят натрію Манітол SD 25 Tween 20 PEG 400 Тальк Для таблеток, отриманих таким чином, були оцінені час, необхідний для флотування, тобто час плавучості, і індекс набрякання, тобто збільшення Кількість (% в/в) 33,89 11,86 10,17 11,86 27,12 0,59 1,49 2,39 Покрито до досягнення приросту маси на 8,5% від маси ядра з підоболонкою об'єму дозованої форми. Результати записано в таблиці 16 нижче. 37 85704 38 Таблиця 16 Використовуване середо- Час плавучості (хвивище лини) 0,01N НСl Буфер з рН 4,5 ~6 ~6 Приклад 7 Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, що містить ядро з підоболо Індекс набрякання 30 хв 2,6 2,8 60 хв 2,7 2,9 120 хв 3,6 3,6 нкою, подібне тому, яке використовується в прикладі 1, була покрита зовнішньою покривною композицією, що згадується в таблиці 17 нижче. Таблиця 17 Інгредієнти Зовнішня оболонка Еудрагіт L-100-55 Новеон АА1 Бікарбонат натрію Крохмальний гліколят натрію Манітол SD 25 Tween 20 PEG 400 Тальк Кількість (% в/в) 32,88 4,11 8,22 9,59 41,09 0,59 1,49 2,39 Для таблеток, отриманих таким чином, були оцінені час, необхідний для флотування, тобто час плавучості, і індекс набрякання, тобто збільшення Покрито до досягнення приросту маси на 8,5% від маси ядра з підоболонкою об'єму дозованої форми. Результати записано в таблиці 18 нижче. Таблиця 18 Використовуване середо- Час плавучості (хвивище лини) 0,01N HCl Буфер з рН 4,5 ~8-12 ~8-9 Приклад 8 Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, що містить ядро з підоболо Індекс набрякання 30 хв 1,7 1,7 60 хв 2,8 4,2 120 хв 3,5 5 нкою, подібне тому, яке використовується в прикладі 1, була покрита зовнішньою покривною композицією, як указано в таблиці 19 нижче. Таблица19 Інгредієнти Зовнішня оболонка Еудрагіт L-100-55 Новеон АА1 Бікарбонат натрію Крохмальний гліколят натрію Манітол SD 25 Tween 20 PEG 400 Тальк Для таблеток, отриманих таким чином, були оцінені час, необхідний для флотування, тобто час плавучості, і індекс набрякання, тобто збільшення Кількість (% в/в) 40,68 5,08 10,17 11,86 27,12 0,59 1,49 2,39 Покрито до досягнення приросту маси на 8,5% від маси ядра з підоболонкою об'єму дозованої форми. Результати записано в таблиці 20 нижче. 39 85704 40 Таблиця 20 Використовуване середовище Час плавучості (хвилини) 0,01N HCl Буфер з рН 4,5 Індекс набрякання 30 хв 2,8 3,5 ~8 ~8 Приклад 9 60 хв 2,5 3,5 120 хв 3,3 5,9 Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, що містить баклофен, була приготовлена, як згадується в таблиці 21 нижче. Таблиця 21 Інгредієнти Ядро Баклофен Фумарова кислота Манітол SD 200 Гидроксипропілцеллюлоза (HXF) Бікарбонат натрію Колоїдний діоксид кремнію Тальк Стеарат магнію Підоболонка Альгінова кислота Бікарбонат натрію Крохмальний гліколят натрію Манітол SD 25 Полівінілпірролідон (PVP K-90F) Тальк Tween 20 Зовнішня оболонка Новеон АА1 Бікарбонат натрію Еудрагіт L-100-5 5 Еудрагіт S-100 Манітол SD 25 Крохмальний гліколят натрію Tween 20 Поліетиленгліколь(РЕG 400) Тальк Діетилфталат Верхня оболонка Баклофен Полівінілпірролідон (Повідон К-30) Тальк Tween 20 Баклофен, фумарова кислота, манітол, гідроксипропілцелюлоза, бікарбонат натрію, колоїдний діоксид кремнію, тальк і стеарат магнію були змішані для отримання суміші і це було заповнено в розмір 0 твердих желатинових капсул. Заповнені капсули були покриті покривною суспензією, що містить альгінову кислоту, бікарбонат натрію, крохмальний гліколят натрію, манітол, повідон, тальк, Tween 20 в ізопропіловому спирті до досягнення приросту маси приблизно на 25% від маси ядра капсул. Після цього проводилось введення зовні Кількість (мг/капсула) 22,5 10,0 264,5 68,0 30,0 5,0 5,0 5,0 Кількість (% в/в) 5,49 2,44 64,5 16,59 7,32 1,22 1,22 1,22 54,35 10,87 27,17 13,59 16,30 3,26 1,09 Покрито до досягнення приросту маси на 25% від маси ядра 4,41 8,82 35,29 8,82 35,29 10,29 0,59 1,47 2,35 6,62 Покрито до досягнення приросту маси на 18% від маси 7,5 1,50 2,25 0,40 Покрито до досягнення приросту маси на 1,5% шньої оболонки за допомогою застосування покривного розчину, що містить новеон АА1, бікарбонат натрію, еудрагіт L-100-55, еудрагіт S-100, манітол, крохмальний гліколят натрію, Tween 20, PEG, тальк і діетилфталат в ізопропіловому спирті, цим розчином було покрито приблизно 18% мас. Після цього верхню оболонку, що містить баклофен, повідон К-30, тальк і Tween 20 нанесли на капсули до досягнення приросту маси приблизно на 1,5%, застосовуючи покривний розчин в чистій воді. 41 85704 Було виявлено, що капсули, отримані таким чином, починають флотувати негайно при зануренні у водне середовище. Капсули були оцінені, 42 відносно індексу набрякання, тобто збільшення об'єму дозованої форми. Результати записано в таблиці 22 нижче. Таблиця 22 Використовуване середовище 0,01N HCl Буфер з рН 4,5 Індекс набрякання 60 хв ~2,5 ~3,15 30 хв ~2,12 ~2,84 Приклад 10 Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, що містить карбідопу і лево 120 хв ~3,0 ~3,53 допу, була приготовлена, як згадується в таблиці 23 нижче. Таблиця 23 Інгредієнти Ядро Карбідопа моногідрат Леводопа Фумарова кислота Манітол SD 200 Кросповідон Колоїдний діоксид кремнію Силікатизована мікрокристалічна целюлоза (Prosolv SMCC90) Тальк Стеарат магнію Підоболонка Альгінова кислота Бікарбонат натрію Крохмальний гліколят натрію Манітол SD 25 Полівінілпірролідон (PVP K-90F) Тальк Tween 20 Зовнішня оболонка Новеон АА1 Бікарбонат натрію Еудрагіт L-100-55 Еудрагіт S-100 Манітол SD 25 Крохмальний гліколят натрію Tween 20 Поліетиленгліколь(РЕG 400) Тальк Діетилфталат Ізоляційне покриття Opadry білий YS-1-7003 Верхня оболонка Карбідопа Леводопа Полівінілпірролідон (PVP К-30) Тальк Tween 20 Кількість (мг/капсула) Кількість (% в/в) 41,3 150,0 10,0 161,7 25,0 3,0 7,5 27,27 1,82 29,4 4,55 0,55 150,0 27,27 4,5 4,5 0,82 0,82 54,35 10,87 27,17 13,59 16,30 3,26 1,09 Покрито до досягнення приросту маси на 20% від маси ядра 4,41 8,82 32,35 2,94 44,11 10,29 0,59 1,47 2,35 5,29 Покрито до досягнення приросту маси на 14,5% від маси ядра, покритого підоболонкою Покрито до досягнення приросту маси на 3% 12,50 50,0 12,50 20,83 3,33 Покриті капсули були приготовлені, як згадується в прикладах вище. Приклад 11 Покрито до досягнення приросту маси на 11% від маси покритого ізоляційною оболонкою ядра Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, що містить баклофен, була приготовлена, як згадується в таблиці 24 нижче. 43 85704 44 Таблиця 24 Інгредієнти Ядро Баклофен Фумарова кислота Манітол SD 200 Новеон АА1 Бікарбонат натрію Колоїдний діоксид кремнію Тальк Стеарат магнію Кількість (мг/капсула) 22,5 10,0 200,5 108,0 54,0 5,0 5,0 5,0 Ядро було отримано змішуванням наповнювачів з баклофеном і його поміщенням в тверду желатинову капсулу. Потім капсула була покрита підоболонкою і зовнішньою оболонкою, подібно прикладам вище. Кількість (% в/в) 5,49 2,44 48,90 26,34 13,17 1,22 1,22 1,22 Приклад 12 Система доставки лікарського засобу, яка затримується у шлунку, що містить баклофен, була отримана, як згадується в таблиці 25 нижче. Таблиця 25 Інгредієнти Ядро Баклофен Фумарова кислота Манітол SD 200 Кроспов ідон Бікарбонат натрію Силікатизов ана мікрокристалічна (Prosolv SMCC 90) Полів інілпірролідон (PVP К-30) Колоїдний діоксид кремнію Тальк Стеарат магнію Ізоляційне покриття Кількість (мг/таблетка) 22,5 10,0 264,50 55,0 30,0 целюлоза Гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС 5 cps) Підоболонка Альгінов а кислота Бікарбонат натрію Крохмальний гліколят натрію Манітол SD 25 Полів інілпірролідон (PVP K-90F) Тальк Tw een 20 Зов нішня оболонка Нов еон АА1 Бікарбонат натрію Еудрагіт L-100-55 ЕудрагітБ-S-100 Манітол SD 25 Крохмальний гліколят натрію Tw een20 Поліетиленгліколь (РЕG 400) Тальк Діетилфталат Верхня оболонка Баклофен Полів інілпірролідон (PVP К-30) Тальк Tw een 20 Кількість (% в /в) 3,38 1,50 39,77 8,27 4,51 253,0 38,05 15,0 5,0 5,0 5,0 2,26 0,75 0,75 0,75 20,49 Покрито до досягнення приросту маси на 3% в ід маси ядра 60,39 12,08 30,20 15,10 18,12 3,62 1,21 Покрито до досягнення приросту маси на 20% в ід маси покритого ізоляційною оболонкою ядра 4,00 8,00 31,99 8,00 31,99 9,33 0,53 1,33 2,13 4,00 Покрито до досягнення приросту маси на 12% в ід маси ядра з ізоляційною оболонкою і під оболонкою 7,5 1,50 2,25 0,40 Покрито до досягнення приросту маси на 1,2% в ід маси покритого ядра Покриті таблетки були отримані, як згадано в прикладах вище. Ядро, покрите підоболонкою, було поміщено в 100 мл 0,01Ν НСl і буфер з рН 4,5. Було виявлено, що таблетки з підоболонкою залишалися на дні і починали розпадатися при 45 85704 близно через 3 хвилини, і повністю розпадалися приблизно через 6 хвилин. Ядра з підоболонкою були покриті зовнішньою оболонкою і поміщені в 100 мл 0,01Ν НСl і буфером з рН 4,5. Для таблеток були оцінені час, необ 46 хідний для флотування, тобто час плавучості, і індекс набрякання, тобто збільшення об'єму дозованої форми. Результати записано в таблиці 26 нижче. Таблиця 26 Використовуване середо- Час плавучості (хвивище лини) 0,01Ν НСl Буфер з рН 4,5 9 9 Оскільки винахід був описаний з посиланнями на певні варіанти здійснення, указані варіанти Комп’ютерна в ерстка І.Скворцов а Індекс набрякання 30 мін ~2,44 ~3,08 120 мін ~3,50 ~4,93 180 мін ~3,82 ~5,25 210 мін ~4,20 ~6,77 здійснення наведені тільки в якості ілюстрації і не обмежують сутність або об’єм винаходу. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601